RU2799966C1

RU2799966C1 - Способ получения дифенилфосфинилметангидразида

Info

Publication number: RU2799966C1
Application number: RU2023100405A
Authority: RU
Inventors: Мукаттис Бариевич Газизов; Рафаиль Асрарович Хайруллин; Лилия Рашитовна Шайхутдинова; Михаил Юрьевич Волков; Светлана Юрьевна Иванова; Роза Фиаловна Каримова; Ольга Данилевна Хайруллина
Filing date: 2023-01-12
Publication date: 2023-07-14

Abstract

Изобретение относится к химической промышленности, а именно к способу получения дифенилфосфинилметангидразида формулы Ph₂P(O)C(O)NHNH₂. Способ включает добавление диметилового ацеталя изомасляного альдегида при охлаждении и перемешивании к смеси дифенилхлорофосфина и алкилхлорметаноата в среде толуола или без него, повышение температуры до комнатной и перемешивание до полного израсходования дифенилхлорфосфина, удаление легколетучих компонентов путем вакуумирования, добавление бензола и при охлаждении гидразина к образовавшемуся алкилдифенилфосфинилметаноату и выдерживание реакционной смеси при комнатной температуре до завершения реакции. Технический результат: усовершенствование способа получения дифенилфосфинилметангидразида за счет in situ синтеза О-метилдифенилфосфинита и проведения синтеза «в одном котле». 2 пр.

Description

Изобретение относится к химической промышленности, а именно, к способу получения дифенилфосфинилметангидразида, обладающего биологической активностью.

Дифенилфосфинилметангидразид обладает биологической активностью, которая включает анксиолитическую, противовоспалительную активность и корригирующее нарушенное поведение при аутизме.

Наиболее близким по технической сущности является способ получения дифенилфосфинилметангидразида формулы Ph₂P(O)C(O)NHNH₂ путем взаимодействия этилдифенилфосфинита с этилхлорметаноатом при температуре 70°С до прекращения выделения этилхлорида, полученный этилдифенилфосфинилметаноат при температуре 50°С вводят в реакцию в этаноле с гидразин-гидратом, взятым в избытке, с последующим удалением легко летучих компонентов в вакууме и перекристаллизацией из диоксана (см. патент RU №2783121, С07С 243/26,C07F 9/50, A61K 31/662, А61Р 29/00, А61Р 25/00, опуб. 2022).

Недостатком указанного способа является сложность технологического процесса, заключающаяся в необходимости получения этилдифенилфосфинита непосредственно перед использованием из-за того, что он чрезвычайно легко окисляется, а также использования основания для связывания в соль хлористого водорода, выделяющегося в синтезе этилдифенилфосфинита из дифенилхлорофосфина и спирта, необходимость ее утилизации.

Техническая проблема заключается в упрощении способа получения дифенилфосфинилметангидразида.

Техническая проблема решается способом получения дифенилфосфинилметангидразида, в котором к смеси дифенилхлорофосфина и алкилхлорометаноата, где алкил представляет собой метил или этил, без растворителя или в толуоле сначала при охлаждении и перемешивании добавляют диметиловый ацеталь изомасляного альдегида, повышают температуру до комнатной и перемешивают реакционную смесь до полного израсходования дифенилхлорфосфина, вакуумируют для удаления легколетучих компонентов, затем к кристаллическому остатку образовавшегося алкилдифенилфосфинилметаноата добавляют бензол и порциями при охлаждении гидразин, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре до полного завершения реакции, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают бензолом и сушат в вакууме.

Решение технической проблемы позволяет по сравнению с прототипом упростить способ получения за счет in situ синтеза О-метилдифенилфосфинита и проведения синтеза «в одном котле». Краткая характеристика реагентов, используемых в способе: Дифенилхлорофосфин - Ph₂PCl, бесцветная жидкость, температура кипения 170-171°С при давлении 10 мм рт. ст., плотность 1,1801 г/см³, показатель преломления n_D ²⁰ 1.6340, растворим в эфире, бензоле, разлагается водой.

Диметиловый ацеталь изомасляного альдегида (2-метил-1,1-диметоксипропан) Ме₂СНСН(ОМе)₂ - бесцветная жидкость, температура кипения 103-104°С.

Алкилхлорометаноат ClC(O)OR, где алкил представляет собой метил или этил. Использование метилхлорометаноата или этилхлорометаноата обусловлено тем, что в процессе реакции необходимо удалять в вакууме избыток алкилхлорметаноата, а метил- или этилхлорметаноат легче удаляется из реакционной массы.

R=Me. Метилхлорометаноат ClC(O)ОМе - бесцветная жидкость с резким запахом, температура кипения 71.4°С, плотность d₄ ¹⁵ 1.236 г/см³.

R=Et. Этилхлорометаноат ClC(O)OEt - бесцветная жидкость, смешивается с бензолом, хлороформом, диэтиловым эфиром, этанолом, нерастворим в воде. Молярная масса 108,52 г/моль, плотность 1,135 г/см³, температура кипения 95°С.

Гидразин NH₂NH₂- бесцветная, сильно гигроскопичная жидкость с неприятным запахом. Смешивается в любых соотношениях с водой, жидким аммиаком, этанолом; плохо растворяется в неполярных растворителях. Плотность 1,01 г/см³, температура кипения 114°С, температура плавления 2°С. Гидразин использовали в виде 98% водного раствора.

Синтез дифенилфосфинилметангидразида «в одном котле» протекает по следующей схеме:

Изобретение иллюстрируют следующие примеры конкретного выполнения.

Пример 1 (без растворителя). В качестве алкилхлорометаноата использовали метилхлорометаноат (2а).

В колбу загружали 6.6 г (0.033 моль) дифенилхлорофосфина (1) и 8.5 г (0.078 моль) метилхлорометаноата (2а), к полученной смесив токе сухого аргона при перемешивании добавляли по каплям 3.9 г (0.033 моль) диметилового ацеталя изомасляного альдегида (3), поддерживая температуру реакционной смеси 5-8°С, т.к. реакция экзотермична. Доводили температуру реакционной смеси до комнатной и перемешивали в течение 8 часов до полного израсходования дифенилхлорофосфина, что определяли по исчезновению в спектре ЯМР ³¹Р реакционной массы резонансного сигнала атома фосфора исходного дифенилхлорофосфина (1) при δ_Р 81 м.д. По окончании реакции удаляли легко летучие компоненты в вакууме (10 мм.рт.ст). К кристаллическому остатку метилдифенилфосфинилметаноата (4а) с чистотой 94% (по данным спектра ЯМР ³¹Р) добавляли 30 мл бензола и порциями 2.5 г (0.050 моль) гидразина (5), поддерживая температуру реакционной массы 5-10°С охлаждением, т.к. реакция экзотермична. Для завершения реакции реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 30 часов. Завершение реакции определяли по исчезновению резонансного сигнала протонов метоксикарбонила СООМе при δ 3.58 м. д., синглет. Выпавшие кристаллы отфильтровали, промыли бензолом и сушили в вакууме.

Получили 5.44 г дифенилфосфинилметангидразида (6) с температурой плавления 164-165°С. Выход продукта составил 64%.

Структуру дифенилфосфинилметангидразида подтверждали спектрами ЯМР на ядрах ¹Н, ¹³С и ³¹Р и элементным анализом.

Спектры ЯМР ¹Н регистрировали на спектрометрах «Tesla BS-567A» (рабочая частота 100 МГц) и «Bruker AVANCE 400 WB» (рабочая частота 400.13 МГц). Спектры ЯМР ³¹Р регистрировали на приборе «Bruker MSL-400» с рабочей частотой 162 МГц. Химические сдвиги ядер водорода и углерода указаны относительно ТМС, фосфора - 85%-ной Н₃РО₄. Спектры ЯМР записывали при 20°С.

Температуры плавления определяли в стеклянных капиллярах на приборе «StuartSMP10».

Элементный анализ проводили на анализаторе «Euro ЕА3000 CHNS-О» («EuroVectorS.p.A.», Милан, Италия).

Содержание фосфора определяли методом пиролиза на несерийном приборе.

Спектр ЯМР ¹Н (d-ДМСО, δ, м.д.): 4.87 (уш.с, 2Н, NH₂); 7.51-7.58 (м, 4Н, мета-CH_Ar), 7.62-7.67 (м, 2Н, пара-CH_Ar), 7.78-7.84 (м, 4Н, орто-CH_Ar); 8.51 (уш. с, 1H, NH). Спектр ЯМР ¹³С (d-ДМСО, δ_С, м.д., J/Гц): 130.88 (д, Саром, ¹J_P,C=99.2); 129.17, 129.29, 131.68, 131.77, 133.00 (с, СНаром); 166.13 (д, C=O, ¹J_P,C=123.Спектр ЯМР ³¹Р (162 МГц, d-ДМСО, δ_Р, м.д.): 16.76.

Элементный анализ. Найдено, %: С 60.28; Н 5.17; N 10.61; Р 11.78. C₁₃H₁₃N₂O₂P. Вычислено, %: С 60.00; Н 5.04; N 10.77; Р 11.90.

Пример 2 (с растворителем). В качестве алкилхлорометаноата использовали этилхлорометаноат (26).

В колбу загружали 4.3 г (0.019 моль) дифенилхлорофосфина и 5.6 г (0.051 моль) этилхлорометаноата (26) в 20 мл толуола, к полученной смеси в токе сухого аргона при перемешивании добавляли по каплям 2.7 г (0.022 моль) диметилового ацеталя изомасляного альдегида (3), поддерживая температуру реакционной смеси 10°С. Доводили температуру реакционной смеси до комнатной и перемешивали в течение 12 часов до полного израсходования дифенилхлорфосфина, что определяли по исчезновению в спектре ЯМР 31Р реакционной массы резонансного сигнала атома фосфора исходного дифенилхлорофосфина (1) при δр 81 м.д. Удаляли растворитель и легколетучие компоненты в вакууме (10 мм рт. ст.). К кристаллическому остатку этилдифенилфосфинилметаноата (46) с чистотой 90% (по данным спектра ЯМР ³¹Р) добавляли 20 мл бензола и по каплям 2 г (0.040 моль) гидразина, поддерживая температуру реакционной массы 5-10°С охлаждением. Для завершения реакции реакционную смесь выдерживали при комнатной температуре в течение 24 часов. Завершение реакции определяли по исчезновению резонансных сигналов протонов этоксикарбонила COOEt при δ1.45 м. д. триплет (Me) и 4.50 м. д. квартет (ОСН₂). Выпавшие кристаллы отфильтровали, промыли бензолом и сушили в вакууме.

Получали 3.2 г дифенилфосфинилметангидразида с температурой плавления 164-165°С. Выход продукта составил 65%.

Спектр ЯМР ¹Н (d-ДМСО, δ, м.д.): 4.86 (уш. с, 2Н, NH₂); 7.52-7.59 (м, 4Н, мета-CH_Ar), 7.60-7.65 (м, 2Н, пара-CH_Ar), 7.79-7.85 (м, 4Н,орто-CH_Ar); 8.60 (уш. с, 1H, NH). Спектр ЯМР ³¹Р (d-ДМСО, δ_Р, м.д.): 16.69.

Элементный анализ. Найдено, %: С 59.81; Н 5.11; N 10.90; Р 12.01. C₁₃H₁₃N₂O₂P. Вычислено, %: С 60.00; Н 5.04; N 10.77; Р 11.90.

Таким образом, заявленный объект изобретения позволяет упростить способ получения за счет in situ синтеза О-метилдифенилфосфинита и реализации процесса трансформации дифенилхлорофосфина в искомый гидразид «в одном котле».

Claims

Способ получения дифенилфосфинилметангидразида формулы Ph₂P(O)C(O)NHNH₂, характеризующийся тем, что к смеси дифенилхлорофосфина и алкилхлорометаноата, где алкил представляет собой метил или этил, без растворителя или в толуоле сначала при охлаждении и перемешивании добавляют диметиловый ацеталь изомасляного альдегида, повышают температуру до комнатной и перемешивают реакционную смесь до полного израсходования дифенилхлорофосфина, вакуумируют для удаления легколетучих компонентов, затем к кристаллическому остатку образовавшегося алкилдифенилфосфинилметаноата добавляют бензол и порциями при охлаждении гидразин, реакционную смесь выдерживают при комнатной температуре до полного завершения реакции, выпавшие кристаллы отфильтровывают, промывают бензолом и сушат в вакууме.