RU2795235C2

RU2795235C2 - Hepatitis b vaccine transnasal system

Info

Publication number: RU2795235C2
Application number: RU2020142983A
Authority: RU
Inventors: Таидзоу КАМИСИТА; Такаси МИЯДЗАКИ; Йоити ХИАСА; Фазле Акбар ШЕЙХ МОХАММАД; Осаму ЙОСИДА; Хулио Сесар АГИЛАР РУБИДО; Херардо Энрике Гильен Ньето; Эдуардо Пентон Ариас
Original assignee: Токо Якухин Когио Ко., Лтд.; Нэшнл Юниверсити Корпорейшн Эхиме Юниверсити; Сентро Де Инхеньерия Хенетика И Биотекнолохия
Priority date: 2018-06-05
Filing date: 2019-06-04
Publication date: 2023-05-02

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: group of inventions relates to a rhinovaccination system for the prevention and treatment of hepatitis B, containing a vaccine composition against hepatitis B for administration to the nasal mucosa in combination with a medical nozzle device. The rhinovaccination system includes a syringe-based injection device filled with a hepatitis B vaccine composition that contains a hepatitis B surface antigen (HBs antigen) and/or hepatitis B nucleocapsid antigen (HBc antigen), and a gel base material containing a carboxyvinyl polymer that has been treated with applying an external shear force to ensure spray characteristics.

EFFECT: claimed group of inventions provides the prevention and treatment of hepatitis B and is easy to use.

18 cl, 7 dwg, 5 tbl, 2 ex

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИFIELD OF TECHNOLOGY

[0001][0001]

Настоящее изобретение относится к системе риновакцинации для введения вакцинной композиции против гепатита B на слизистую оболочку носа для предупреждения и лечения гепатита B, которую используют в комбинации с медицинским устройством насадки.The present invention relates to a rhinovaccination system for administering a hepatitis B vaccine composition to the nasal mucosa for the prevention and treatment of hepatitis B, which is used in combination with a handpiece medical device.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION

[0002][0002]

Гепатит B представляет собой гепатит, вызываемый инфекцией вирусом гепатита B (HBV), которым инфицируются через кровь или жидкость организма. Персистирующая инфекция посредством HBV может вызывать хронический гепатит, цирроз печени, печеночно-клеточную карциному.Hepatitis B is hepatitis caused by infection with the hepatitis B virus (HBV), which is contracted through blood or body fluid. Persistent infection by HBV can cause chronic hepatitis, liver cirrhosis, and hepatocellular carcinoma.

[0003][0003]

Лечение хронического гепатита B (CHB) в настоящее время проводят в основном с использованием препарата интерферонов (IFN) или препарата нуклеозидных аналогов (NA) в качестве терапии первой линии. Для терапии IFN описаны некоторые эффективные примеры повышения иммунитета для эффективного способствования ингибированию роста вируса, однако, как правило, терапия IFN имеет низкий уровень устранения HBV и выраженные побочные эффекты, которые являются значительной проблемой. С другой стороны, терапия NA имеет высокий уровень устранения HBV приблизительно 95%, однако терапевтический эффект является временным и он не может обеспечить полного излечения. Таким образом, является необходимым введение на протяжении всей жизни. Таким образом, терапия NA также имеет значительные проблемы соблюдения режима лечения и медицинской экономии, и также описано появление резистентного к лекарственному средству вируса. Таким образом, является желательной новая терапия против CHB.Chronic hepatitis B (CHB) is currently treated primarily with an interferon (IFN) drug or a nucleoside analog (NA) drug as first-line therapy. For IFN therapy, some effective examples of boosting immunity to effectively contribute to the inhibition of viral growth have been described, however, in general, IFN therapy has a low rate of elimination of HBV and severe side effects, which are a significant problem. On the other hand, NA therapy has a high HBV elimination rate of approximately 95%, however, the therapeutic effect is temporary and cannot provide a complete cure. Thus, lifelong administration is necessary. Thus, NA therapy also has significant compliance and medical cost issues, and the emergence of drug-resistant virus has also been described. Thus, a new therapy against CHB is desirable.

[0004][0004]

Одобренная в Японии вакцина против гепатита B является единственным способом, при котором антиген HBs (поверхностный антиген гепатита B) вируса гепатита B вводят подкожно или внутримышечно, который достиг некоторых хороших результатов в отношении крупного сокращения количества носителей HBV. Для лечения CHB также в прошлом пытались проводить иммунотерапию вакциной против HBV, однако она не была достаточно успешной в отношении лечения.The hepatitis B vaccine approved in Japan is the only method in which the HBs antigen (hepatitis B surface antigen) of the hepatitis B virus is administered subcutaneously or intramuscularly, which has achieved some good results in a major reduction in the number of HBV carriers. For the treatment of CHB, immunotherapy with the HBV vaccine has also been tried in the past, but it has not been sufficiently successful in terms of treatment.

Для описанной выше проблемы вакцинации против гепатита B до настоящего времени было проведено широкое множество испытаний, в которых вакцина для назального введения привлекла внимание в качестве нового способа вакцинации против гепатита B. Однако было описано, что невозможно индуцировать высокий иммунный ответ на вирус гепатита B и обеспечить достаточный терапевтический эффект, даже при введении вакцины для подкожной или внутримышечной вакцинации, которую широко используют в современной клинической практике, непосредственно назальным путем экспериментальным животным или людям.For the problem of hepatitis B vaccination described above, a wide variety of trials have been carried out so far in which the nasal vaccine has attracted attention as a novel hepatitis B vaccination method. However, it has been described that it is not possible to induce a high immune response to the hepatitis B virus and provide a sufficient therapeutic effect, even when the vaccine for subcutaneous or intramuscular vaccination, which is widely used in modern clinical practice, is administered directly nasally to experimental animals or humans.

[0005][0005]

Со временем, Center for Genetic Engineering and Biotechnology (CIGB) на Кубе разработал назальную вакцину для лечения гепатита B, которая содержит два типа антигенов, антиген HBs и антиген HBc, а затем успешно выпустил продукт в продажу под торговым названием: HeberNasvac (непатентный документ 1), после клинических испытаний в Бангладеш. Однако в способе проведения этой вакцинации необходимо, чтобы она использовалась совместно с подкожной вакцинацией для достижения достаточного иммунного ответа, т.е. она представляет собой вакцинацию из двух циклов, а не полную вакцинацию для введения на слизистую оболочку носа.Over time, the Center for Genetic Engineering and Biotechnology (CIGB) in Cuba developed a nasal hepatitis B vaccine that contains two types of antigens, HBs antigen and HBc antigen, and then successfully marketed the product under the trade name: HeberNasvac (non-patent document 1 ), after clinical trials in Bangladesh. However, the method of carrying out this vaccination requires that it be used in conjunction with subcutaneous vaccination in order to achieve a sufficient immune response, ie. it is a two-cycle vaccination and not a full nasal mucosal vaccination.

[0006][0006]

Как упоминалось выше, является желательной разработка вакцины против гепатита B для назального введения в качестве вакцинации против гепатита B следующего поколения, и внедрение ее в практическое применение, и она может заменить общепринятую вакцину против гепатита B для подкожного или внутримышечного введения. Однако эффективная вакцина B для назального введения еще не разработана. Следовательно, существуют различные проблемы для практического применения.As mentioned above, it is desirable to develop a hepatitis B vaccine for nasal administration as the next generation hepatitis B vaccination and put it into practice, and it can replace the conventional hepatitis B vaccine for subcutaneous or intramuscular administration. However, an effective nasal B vaccine has not yet been developed. Therefore, there are various problems for practical application.

УРОВЕНЬ ТЕХНИКИBACKGROUND OF THE INVENTION

[0007][0007]

[Патентный документ 1] WO 2010/114169[Patent document 1] WO 2010/114169

[Патентный документ 2] WO 2007/012319[Patent document 2] WO 2007/012319

СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯSUMMARY OF THE INVENTION

[0008][0008]

(Техническая проблема)(Technical problem)

Одной из целей настоящего изобретения является предоставление системы для введения вакцины против гепатита B, которую используют в комбинации с устройством для введения и которая, как ожидается, полностью вылечит гепатит B.One of the objectives of the present invention is to provide a system for administering a hepatitis B vaccine which is used in combination with an administration device and which is expected to completely cure hepatitis B.

[0009][0009]

(Решение проблемы)(Solution to the problem)

Авторы настоящего изобретения провели тщательное исследование описанной выше проблемы, а затем обнаружили, что комбинация (i) гелевой основы (материал) для введения посредством распыления на слизистую оболочку носа, содержащей карбоксивиниловый полимер, который обработан с применением внешнего усилия сдвига для обеспечения характеристик распыления, и (ii) антиген HBs и антиген HBc, может индуцировать индукцию иммунитета у человека без адъюванта; и, кроме того, изготовили систему введения посредством помещения описанной выше комбинации в впрыскивающее устройство на основе шприца с отмеренной дозой, имеющее оптимизированную форму/конфигурацию насадки, которое может повышать титр антител против вируса гепатита B для обеспечения превосходного эффекта терапии гепатита B. Исходя из этого нового открытия, было осуществлено настоящее изобретение. Настоящее изобретение может иметь следующие варианты осуществления.The inventors of the present invention made a thorough investigation of the problem described above, and then found that the combination of (i) a gel base (material) for administration by spraying to the nasal mucosa, containing a carboxyvinyl polymer that has been treated with an external shear to ensure spray characteristics, and (ii) HBs antigen and HBc antigen, can induce immunity induction in humans without adjuvant; and furthermore, an administration system was made by placing the above-described combination in a metered-dose syringe-based injection device having an optimized nozzle shape/configuration, which can increase the anti-hepatitis B virus antibody titer to provide an excellent hepatitis B therapy effect. new discovery, the present invention has been carried out. The present invention may have the following embodiments.

[0010][0010]

[1] Система риновакцинации вакциной против гепатита B, включающая впрыскивающее устройство на основе шприца, заполненное вакцинной композицией против гепатита B, которая содержит (i) поверхностный антиген гепатита B (антиген HBs) и/или нуклеокапсидный антиген гепатита B (антиген HBc), и (ii) материал гелевой основы, содержащий карбоксивиниловый полимер, который обработан с применением внешнего усилия сдвига для обеспечения характеристик распыления.[1] A hepatitis B vaccine rhinovaccination system comprising a syringe-based injection device filled with a hepatitis B vaccine composition that contains (i) hepatitis B surface antigen (HBs antigen) and/or hepatitis B nucleocapsid antigen (HBc antigen), and (ii) a gel base material containing a carboxyvinyl polymer that has been treated with an external shear to provide spray characteristics.

[0011][0011]

[2] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно [1], где впрыскивающее устройство на основе шприца представляет собой медицинский шприц, имеющий отверстие наконечника, находящееся в гидравлическом сообщении с цилиндром шприца, который оборудован насадкой для распыления в нос, содержащей[2] The hepatitis B vaccine rhinovaccination system according to [1], wherein the syringe-based injection device is a medical syringe having a tip opening in fluid communication with the syringe barrel, which is equipped with a nasal spray nozzle containing

полый корпус насадки, имеющий часть насадки с отверстием насадки на ней,a hollow nozzle body having a nozzle part with a nozzle opening thereon,

твердый упаковочный стержень, находящийся в корпусе насадки, иa hard packing rod located in the nozzle body, and

камеру насадки между упаковочным стержнем и корпусом насадки, чтобы обеспечить гидравлическое сообщение между отверстием наконечника и отверстием насадки,a nozzle chamber between the packing rod and the nozzle body to provide hydraulic communication between the nozzle opening and the nozzle opening,

где отверстие насадки имеет диаметр в диапазоне от 0,25 мм до 0,30 мм.where the orifice of the nozzle has a diameter in the range from 0.25 mm to 0.30 mm.

[0012][0012]

[3] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно [1] или [2], где количество (i) каждого антигена в вакцине против гепатита B составляет 0,01-10 мг/мл.[3] Hepatitis B vaccine rhinovaccination system according to [1] or [2], wherein the amount (i) of each antigen in the hepatitis B vaccine is 0.01-10 mg/ml.

[0013][0013]

[4] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [1]-[3], где вакцинная композиция против гепатита B содержит от 0,1 масс./об.% до 1,0 масс./об.% карбоксивинилового полимера.[4] The hepatitis B vaccine rhinovaccination system according to any one of [1] to [3], wherein the hepatitis B vaccine composition contains 0.1 w/v% to 1.0 w/v% of a carboxyvinyl polymer.

[0014][0014]

[5] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [1]-[4], где характеристики распыления предназначены для контроля (1) распределения размера частиц распыляемой композиции, (2) однородности плотности распыления и/или (3) угла распыления.[5] The hepatitis B vaccine rhinovaccination system according to any one of [1] to [4], wherein the spray characteristics are designed to control (1) particle size distribution of the spray composition, (2) spray density uniformity, and/or (3) spray angle.

[0015][0015]

[6] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [1]-[3], где вакцинная композиция против гепатита B получена путем обработки материала гелевой основы, содержащей от 0,5 масс./об.% до 2,0 масс./об.% карбоксивинилового полимера, путем применения внешнего усилия сдвига для контроля (1) распределения размера частиц распыляемой композиции, (2) однородности плотности распыления и/или (3) угла распыления в качестве характеристик распыления, с получением материала гелевой основы, а затем[6] The hepatitis B vaccine rhinovaccination system according to any one of [1] to [3], wherein the hepatitis B vaccine composition is obtained by processing a gel base material containing from 0.5 wt./vol.% to 2.0 wt. /vol.% carboxyvinyl polymer, by applying an external shear force to control (1) particle size distribution of the spray composition, (2) spray density uniformity and/or (3) spray angle as spray characteristics, to obtain a gel base material, and then

смешения полученного материала гелевой основы с исходным раствором вируса, содержащим поверхностный антиген гепатита B (антиген HBs) и/или нуклеокапсидный антиген гепатита B (антиген HBc) в однородную смесь в течение короткого периода времени без стрессового воздействия.mixing the obtained gel base material with the initial virus solution containing hepatitis B surface antigen (HBs antigen) and/or hepatitis B nucleocapsid antigen (HBc antigen) into a homogeneous mixture for a short period of time without stress.

[0016][0016]

[7] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [1]-[6], где вакцинная композиция против гепатита B изготовлена с материалом гелевой основы, содержащим карбоксивиниловый полимер, который обработан применением внешнего усилия сдвига для обеспечения характеристик распыления, которые предназначены для контроля следующего: (1) что касается распределения размера частиц распыляемой композиции, средний размер частиц находится в диапазоне от 30 мкм до 80 мкм, и распределение частиц от 10 мкм до 100 мкм составляет 80% или более,[7] The hepatitis B vaccine rhinovaccination system according to any one of [1] to [6], wherein the hepatitis B vaccine composition is made with a gel base material containing a carboxyvinyl polymer that has been treated by applying an external shear force to provide nebulization characteristics that are designed to controlling the following: (1) regarding the particle size distribution of the spray composition, the average particle size is in the range of 30 µm to 80 µm, and the distribution of particles from 10 µm to 100 µm is 80% or more,

(2) плотность распыления является однородной для формирования однородной формы полного конуса, и(2) the spray density is uniform to form a uniform full cone shape, and

(3) угол распыления доведен до диапазона от 30° до 70°.(3) the spray angle is adjusted to a range of 30° to 70°.

[0017][0017]

[8] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [1]-[6], где вакцинная композиция против гепатита B изготовлена с материалом гелевой основы, содержащим карбоксивиниловый полимер, который обработан применением внешнего усилия сдвига для обеспечения характеристик распыления, которые предназначены для контроля следующего: (1) что касается распределения размера частиц распыляемой композиции, средний размер частиц находится в диапазоне от 40 мкм до 70 мкм, и распределение частиц от 10 мкм до 100 мкм составляет 90% или более,[8] The hepatitis B vaccine rhinovaccination system according to any one of [1] to [6], wherein the hepatitis B vaccine composition is made with a gel base material containing a carboxyvinyl polymer that has been treated by applying an external shear force to provide nebulization characteristics that are designed to controlling the following: (1) regarding the particle size distribution of the spray composition, the average particle size is in the range of 40 µm to 70 µm, and the distribution of particles from 10 µm to 100 µm is 90% or more,

(3) угол распыления доведен до диапазона от 40° до 60°.(3) the spray angle is adjusted to a range of 40° to 60°.

[0018][0018]

[9] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [2]-[8], где отверстие насадки по существу не включает изогнутой части.[9] The hepatitis B vaccine rhinovaccination system according to any one of [2] to [8], wherein the orifice of the nozzle substantially does not include a curved portion.

[0019][0019]

[10] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [2]-[9], где часть наконечника, определяющая отверстие насадки, имеет толщину вдоль направлении инъекции состава, которая находится в диапазоне от 0,20 мм до 0,30 мм.[10] The hepatitis B vaccine rhinovaccination system according to any one of [2] to [9], wherein the tip portion defining the nozzle opening has a thickness along the composition injection direction that is in the range of 0.20 mm to 0.30 mm.

[0020][0020]

[11] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [2]-[10],[11] Hepatitis B vaccine rhinovaccination system according to any one of [2]-[10],

где корпус насадки включает внутреннюю стенку, имеющую по меньшей мере часть, сформированную в виде цилиндра, и упаковочный стержень включает наружную стенку, по меньшей мере частично сформированную в форме цилиндра, имеющего множество находящихся по окружности бороздок,where the nozzle body includes an inner wall having at least a part formed in the form of a cylinder, and the packaging rod includes an outer wall at least partially formed in the form of a cylinder having a plurality of grooves located around the circumference,

где камера насадки определяется по меньшей мере частью внутренней стенки корпуса насадки и по меньшей мере частью наружной стенки упаковочного стержня, и where the nozzle chamber is defined by at least a portion of the inner wall of the nozzle body and at least a portion of the outer wall of the packaging rod, and

где упаковочный стержень включает часть, генерирующую вихревой поток, напротив части наконечника корпуса насадки.where the packaging rod includes a part that generates a vortex flow, opposite the tip part of the body of the nozzle.

[0021][0021]

[12] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно [11], где часть, генерирующая вихревой поток, сформирована так, чтобы направление потока состава из бороздок упаковочного стержня сдвигалось к центральной оси, тем самым генерируя вихревой поток состава.[12] The hepatitis B vaccine rhinovaccination system according to [11], wherein the vortex flow generating part is formed so that the flow direction of the composition from the grooves of the packing rod is shifted to the central axis, thereby generating the vortex flow of the composition.

[0022][0022]

[13] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно [11] или [12], где по меньшей мере часть внутренней стенки корпуса насадки образована так, чтобы иметь поперечное сечение, по существу перпендикулярное направлению впрыскивания, которое непрерывно или поэтапно снижается в направлении впрыскивания.[13] The hepatitis B vaccine rhinovaccination system according to [11] or [12], wherein at least a portion of the inner wall of the nozzle body is formed to have a cross section substantially perpendicular to the injection direction, which continuously or stepwise decreases in the injection direction.

[0023][0023]

[14] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [1]-[13] для предупреждения и/или лечения гепатита B.[14] Hepatitis B vaccine rhinovaccination system according to any one of [1]-[13] for preventing and/or treating hepatitis B.

[0024][0024]

[15] Способ предупреждения и/или лечения гепатита B, включающий введение вакцинной композиции против гепатита B пациенту, нуждающемуся в этом, с использованием системы риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [1]-[13].[15] A method for preventing and/or treating hepatitis B, comprising administering a hepatitis B vaccine composition to a patient in need thereof using a hepatitis B vaccine rinovaccination system according to any one of [1]-[13].

[0025][0025]

[16] Система риновакцинации вакциной против гепатита B согласно любому из [1]-[13] для применения для предупреждения и/или лечения гепатита B.[16] Hepatitis B vaccine rhinovaccination system according to any one of [1]-[13] for use in the prevention and/or treatment of hepatitis B.

[0026][0026]

(Эффект изобретения)(Invention effect)

Настоящее изобретение сделало возможным предоставление назальной вакцинной композиции против гепатита B, содержащей поверхностный антиген гепатита B (антиген HBs) и нуклеокапсидный антиген гепатита B (антиген HBc) в качестве активного ингредиента, но не требующей адъюванта, которая индуцирует высокий иммунный ответ, несмотря на низкий уровень антигена, и низкие побочные эффекты, поскольку композиция не содержит адъюванта. Ожидается, что с использованием системы введения, оборудованной впрыскивающим устройством на основе шприца с отмеренной дозой, имеющим насадку для назального распыления оптимизированной формы, вакцинную композицию против гепатита B будет удобно применять для лечения и предупреждения гепатита B.The present invention has made it possible to provide a hepatitis B nasal vaccine composition containing hepatitis B surface antigen (HBs antigen) and hepatitis B nucleocapsid antigen (HBc antigen) as an active ingredient, but not requiring an adjuvant, which induces a high immune response despite a low level of antigen, and low side effects because the composition does not contain an adjuvant. Using an administration system equipped with a metered-dose syringe injection device having an optimized nasal spray nozzle shape, the hepatitis B vaccine composition is expected to be conveniently applied to the treatment and prevention of hepatitis B.

Вакцинная композиция против гепатита B для назального введения по настоящему изобретению может широко распределяться, удерживаться и сохраняться в течение длительного времени на слизистой оболочке носа, поскольку композиция содержит материал гелевой основы, содержащий карбоксивиниловый полимер, который обработан с применением внешнего усилия сдвига для обеспечения характеристик распыления, таким образом вакцинная композиция против гепатита B по настоящему изобретению может индуцировать высокий иммунный ответ, несмотря на низкий уровень антигена.The hepatitis B vaccine composition for nasal administration of the present invention can be widely distributed, retained and maintained for a long time on the nasal mucosa, because the composition contains a gel base material containing a carboxyvinyl polymer, which is processed using an external shear force to ensure spray characteristics, thus, the hepatitis B vaccine composition of the present invention can induce a high immune response despite a low level of antigen.

Ожидается, что вакцинная композиция против гепатита B для назального введения по настоящему изобретению не только будет предотвращать, но также и лечить гепатит B, с использованием системы введения, оборудованной впрыскивающим устройством на основе шприца с отмеренной дозой, имеющим насадку для распыления в нос оптимизированной формы.The hepatitis B nasal vaccine composition of the present invention is expected to not only prevent but also treat hepatitis B using an administration system equipped with a metered-dose syringe-based injection device having an optimized nasal spray nozzle shape.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ЧЕРТЕЖЕЙBRIEF DESCRIPTION OF THE DRAWINGS

[0027][0027]

На фиг.1 представлено частично фрагментированный вид сбоку общей структуры медицинского шприца, содержащего насадку для распыления в нос согласно одному варианту осуществления в соответствии с настоящим изобретением.Figure 1 is a partially fragmented side view of the overall structure of a medical syringe containing a nasal spray nozzle according to one embodiment in accordance with the present invention.

На фиг.2(a) и 2(b) представлен частично фрагментированный вид в перспективе общей структуры насадки для распыления в нос согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, демонстрирующий конфигурации до и после установки упаковочного стержня в корпус насадки, соответственно.2(a) and 2(b) are partially fragmented perspective views of the overall structure of a nasal spray nozzle according to one embodiment of the present invention, showing the configurations before and after insertion of the packing rod into the nozzle body, respectively.

На фиг.3(a) представлено вертикальное поперечное сечение насадки для распыления в нос согласно фиг.2(b), и на фиг.3(b), 3(c) и 3(d) представлено горизонтальное поперечное сечение насадки для распыления в нос, сделанное вдоль линии B-B, линии C-C и линии D-D на фиг.3(a), соответственно.Fig. 3(a) shows a vertical cross-section of the nasal spray nozzle according to Fig. 2(b), and Fig. 3(b), 3(c) and 3(d) shows a horizontal cross-section of the nasal spray nozzle nose taken along line B-B, line C-C and line D-D in Fig. 3(a), respectively.

На фиг.4(a) и 4(b) представлено увеличенное поперечное сечение части наконечника корпуса насадки, где часть наконечника предоставлена с изогнутой частью на фиг.4(a) но не на фиг.4(b).Figures 4(a) and 4(b) are enlarged cross-sections of the tip portion of the nozzle body, where the tip portion is provided with a curved portion in Figure 4(a) but not in Figure 4(b).

На фиг.5 представлен результат измерения распределения размера частиц состава согласно примеру 4 с использованием анализатора размера частиц с лазерной дифракцией, который распыляли с использованием впрыскивающего устройства на основе шприца по настоящему изобретению.Figure 5 shows the result of measuring the particle size distribution of the composition according to Example 4 using a laser diffraction particle size analyzer, which was sprayed using a syringe-based injection device of the present invention.

На фиг.6 представлен результат измерения угла распыления состава согласно примеру 4 с использованием высокоскоростного микроскопа, который распылялся из вершины насадки впрыскивающего устройства на основе шприца по настоящему изобретению. Угол распыления распыляемого состава составлял 52,27°.Figure 6 shows the result of measuring the angle of spraying the composition according to example 4 using a high-speed microscope, which was sprayed from the top of the nozzle of the injection device based on the syringe of the present invention. The spray angle of the spray composition was 52.27°.

На фиг.7 представлен результат определения поведения спрея состава согласно примеру 4 с использованием листа для тестирования паттерна распыления, который распыляли с использованием впрыскивающего устройства на основе шприца по настоящему изобретению. Он представлял собой однородную окружность конуса сплошного распыла.FIG. 7 shows the result of determining the spray behavior of the composition according to Example 4 using a spray pattern test sheet that was sprayed using a syringe-based injection device of the present invention. It was a uniform circle of continuous spray cone.

ОПИСАНИЕ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯDESCRIPTION OF EMBODIMENTS

[0028][0028]

Настоящее изобретение относится к системе риновакцинации вакциной против гепатита B, содержащейThe present invention relates to a rhinovaccination system with a hepatitis B vaccine containing

медицинский шприц, имеющий отверстие наконечника в гидравлическом сообщении с цилиндром шприца, который оборудован насадкой для распыления в нос, содержащей полый корпус насадки, имеющий часть наконечника, определяющую отверстие насадки на ней, твердый упаковочный стержень, находящийся в корпусе насадки, и камеру насадки между упаковочным стержнем и корпусом насадки, чтобы обеспечить гидравлическое сообщение между отверстием наконечника и отверстием насадки, где отверстие насадки имеет диаметр в диапазоне от 0,25 мм до 0,30 мм,a medical syringe having a nozzle opening in fluid communication with a syringe barrel that is equipped with a nozzle for nasal spraying, comprising a hollow nozzle body having a tip portion defining the nozzle opening thereon, a solid packing rod located in the nozzle body, and a nozzle chamber between the packaging the rod and the body of the nozzle to provide hydraulic communication between the nozzle hole and the nozzle hole, where the nozzle hole has a diameter in the range from 0.25 mm to 0.30 mm,

который заполнен назальной вакцинной композицией против гепатита B, которая содержит (i) материал гелевой основы, содержащий карбоксивиниловый полимер, который обработан с применением внешнего усилия сдвига для обеспечения характеристик распыления, и (ii) поверхностный антиген гепатита B (антиген HBs) и нуклеокапсидный антиген гепатита (антиген HBc), который характеризуется тем, что он не требует адъюванта.which is filled with a hepatitis B nasal vaccine composition that contains (i) a gel base material containing a carboxyvinyl polymer that has been externally sheared to provide nebulization characteristics, and (ii) hepatitis B surface antigen (HBs antigen) and hepatitis nucleocapsid antigen (HBc antigen), which is characterized in that it does not require an adjuvant.

Термин "система риновакцинации вакциной против гепатита B", используемый в настоящем описании, означает комбинацию вакцинной композиции и устройства для введения, т.е. настоящего впрыскивающего устройства на основе шприца, заполненного вакцинной композицией против гепатита B по настоящему изобретению.The term "hepatitis B vaccine rhinovaccination system" as used herein means the combination of a vaccine composition and an administration device, i.e. of the present injection device based on a syringe filled with the hepatitis B vaccine composition of the present invention.

[0029][0029]

Термин "материал гелевой основы, содержащий карбоксивиниловый полимер, который обработан с применением внешнего усилия сдвига для обеспечения характеристик распыления", используемый в настоящем описании, означает, например, "материал на гелевой основе, содержащий прилипающее к коже/слизистой оболочке вещество", описанный в WO 2007/123193, который представляет собой материал основы, содержащий карбоксивиниловый полимер и необязательно содержащий геллановую камедь, вязкость которой скорректирована добавлением внешнего усилия сдвига. Фактическое внешнее усилие сдвига, описанное в WO 2007/123193, не просто является перемешиванием или встряхиванием, т.е. действие, обеспечивающее усилие сдвига в рамках настоящего изобретения, можно проводить с использованием устройства, известного специалисту в данной области, например, в качестве устройства, обеспечивающего усилие сдвига, можно использовать высокоскоростное эмульгирущее устройство вращающегося типа, эмульгирующее устройство типа коллоидной мельницы, эмульгирующее устройство высокого давления, эмульгирующее устройство типа вальцовой мельницы, эмулдьгирующее устройство ультразвукового типа и эмульгирующее устройство мембранного типа. В частности, предпочтительными являются устройства типа смесителя-гомогенизатора, гребенчатого типа и периодически генерирующего струйное течение типа, высокоскоростного вращающегося типа. Материал основы характеризуется тем, что его вязкость можно доводить до различной вязкости добавлением внешнего усилия сдвига, и угол распределения спрея из контейнера и плотность распыления можно контролировать, чтобы они удовлетворяли назначению. Кроме того, использование системы риновакцинации по настоящему изобретению, оборудованной впрыскивающим устройством на основе шприца с отмеренной дозой, имеющим насадку для распыления в нос оптимизированной формы, может обеспечить высокую пригодность состава для распыления (распыляемость спрея, единообразие размера частиц состава и т.д.), как в случае с устройством для распыления насосного типа, такого как устройство для распыления безвоздушнного типа, описанное в WO 2007/123193, и, таким образом, его применение может обеспечивать широкое и долговременное распределение частиц антигена гепатита B по слизистой оболочке носа, повышая иммуногенность вакцины.The term "gel base material containing a carboxyvinyl polymer that has been processed with an external shear to provide spray characteristics" as used herein means, for example, "a gel base material containing a skin/mucosal adhesive" described in WO 2007/123193, which is a base material containing a carboxyvinyl polymer and optionally containing gellan gum, the viscosity of which is adjusted by adding an external shear force. The actual external shear force described in WO 2007/123193 is not just mixing or shaking, i. the shearing action of the present invention can be carried out using a device known to a person skilled in the art, for example, a high-speed rotary type emulsifying device, a colloid mill type emulsifying device, a high pressure emulsifying device can be used as a shearing device , a roller mill type emulsifying device, an ultrasonic type emulsifying device, and a membrane type emulsifying device. Particularly preferred are mixer-homogenizer type, comb type and intermittent jet type, high speed rotary type. The base material is characterized in that its viscosity can be adjusted to various viscosities by adding an external shear force, and the angle of distribution of the spray from the container and the spray density can be controlled to suit the purpose. In addition, the use of the rhinovaccination system of the present invention equipped with a metered-dose syringe-based injection device having an optimized nasal spray nozzle shape can provide high nebulization suitability (spray sprayability, formulation particle size uniformity, etc.) , as is the case with a pump-type spray device such as the airless type spray device described in WO 2007/123193, and thus its use can provide a broad and long-term distribution of hepatitis B antigen particles over the nasal mucosa, increasing immunogenicity vaccines.

[0030][0030]

Карбоксивиниловый полимер, который представляет собой ингредиент материала гелевой основы по настоящему изобретению, представляет собой гидрофильный полимер, полученный посредством полимеризации акриловой кислоты в качестве основного ингредиента. К материалу гелевой основы можно добавлять любые ингредиенты, которые могут быть выбраны из фармацевтических добавок, которые обычно используют для получения водного гелевого агента, без ограничений.The carboxyvinyl polymer, which is an ingredient of the gel base material of the present invention, is a hydrophilic polymer obtained by polymerizing acrylic acid as a main ingredient. Any ingredients can be added to the gel base material, which can be selected from pharmaceutical additives that are commonly used to prepare an aqueous gel agent, without limitation.

Содержание материала гелевой основы, содержащего карбоксивиниловый полимер, который обработан с применением внешнего усилия сдвига для обеспечения характеристик распыления, составляет 0,1-1,0 масс./об.%, предпочтительно 0,3-0,7 масс./об.% в расчете на содержание карбоксивинилового полимера.The content of the gel base material containing carboxyvinyl polymer, which is processed using external shear to provide spray characteristics, is 0.1-1.0 wt./vol.%, preferably 0.3-0.7 wt./vol.% based on the content of carboxyvinyl polymer.

[0031][0031]

Вакцина по настоящему изобретению характеризуется тем, что она содержит поверхностный антиген гепатита B (антиген HBs) и нуклеокапсидный антиген гепатита B (антиген HBc) в качестве антигенов. Антиген гепатита B, используемый в рамках настоящего изобретения, означает поверхностный антиген гепатита B и нуклеокапсидный антиген гепатита B, которые получают в дрожжах посредством технологии рекомбинантных ДНК.The vaccine of the present invention is characterized in that it contains hepatitis B surface antigen (HBs antigen) and hepatitis B nucleocapsid antigen (HBc antigen) as antigens. The hepatitis B antigen used in the present invention means hepatitis B surface antigen and hepatitis B nucleocapsid antigen, which are produced in yeast by recombinant DNA technology.

[0032][0032]

В качестве упомянутого выше антигена гепатита B, в рамках настоящего изобретения используют его исходный раствор вируса, который является очищенным или концентрированным для смешения с материалом гелевой основы для введения спрея на слизистую оболочку носа. Что касается вакцины по настоящему изобретению, концентрация каждого антигена вируса гепатита B предпочтительно составляет 0,01-10 мг/мл, более предпочтительно 0,05-5 мг/мл.As the hepatitis B antigen mentioned above, within the framework of the present invention, its original virus solution is used, which is purified or concentrated to be mixed with a gel base material for spraying on the nasal mucosa. As for the vaccine of the present invention, the concentration of each hepatitis B virus antigen is preferably 0.01-10 mg/ml, more preferably 0.05-5 mg/ml.

[0033][0033]

Поверхностный антиген гепатита B (антиген HBs) имеет форму частиц (диаметр: приблизительно 50-60 нм), где на липидной мембране находится множество антигенных белков. Антигенные белки в первоначальном виде состоят из трех доменов (S, Pre-S1, Pre-S2). Различают следующие антигенные белки: антиген, имеющий все три домена, представляет собой L-белок HBsAg, антиген, лишенный Pre-S1, представляет собой M-белок HBsAg, и антиген, лишенный Pre-S1 и Pre-S2, представляет собой S-белок HBsAg. Все антигены можно получать с использованием рекомбинантных дрожжей.The hepatitis B surface antigen (HBs antigen) is in the form of particles (diameter: about 50-60 nm) where a plurality of antigenic proteins are located on the lipid membrane. Antigenic proteins in their original form consist of three domains (S, Pre-S1, Pre-S2). The following antigenic proteins are distinguished: the antigen having all three domains is the HBsAg L protein, the antigen lacking Pre-S1 is the HBsAg M protein, and the antigen lacking Pre-S1 and Pre-S2 is the S protein HBsAg. All antigens can be obtained using recombinant yeast.

[0034][0034]

Адъювант является общим термином для веществ, обладающих активностью модулирования иммунного ответа, такой как усиление и подавление, и его используют в качестве иммунопотенциирующего агента для добавления в вакцину для повышения иммуногенности антигена. До настоящего времени исследовалось множество адъювантов. Применение адъюванта усиливает иммунный эффект вакцины, однако оно имеет недостатки в виде побочных эффектов, таких как воспаление. Некоторые адъюванты могут быть выбраны в качестве кандидатов для применения в вакцине для назального введения, однако отсутствует какая-либо одобренная вакцина для назального введения, содержащая адъювант, поскольку отсутствуют адъюванты, обладающие полной безопасностью.Adjuvant is a general term for substances having immune response modulating activities such as enhancement and suppression, and is used as an immunopotentiating agent to be added to a vaccine to increase the immunogenicity of an antigen. So far, many adjuvants have been investigated. The use of an adjuvant enhances the immune effect of the vaccine, however, it has disadvantages in terms of side effects such as inflammation. Some adjuvants may be selected as candidates for use in a nasal vaccine, but there is no approved nasal vaccine containing an adjuvant because there are no adjuvants that are completely safe.

[0035][0035]

Авторы настоящего изобретения обнаружили, что можно получить вакцину, обладающую высокой эффективностью и низкими побочными эффектами, несмотря на отсутствие адъюванта и более низкий уровень антигена, которая не требует введения совместно с другим способом введения, таким как подкожная вакцинация, когда с упомянутой выше вакциной против гепатита B используют материал гелевой основы, который имеет вышеупомянутые полезные характеристики распыления, такие как свойство высокой адгезивности к слизистой оболочке носа. Кроме того, авторы настоящего изобретения также обнаружили, что с использованием устройства, которое может распылять даже материал гелевой основы, обладающий высокой вязкостью, вакцинную композицию против гепатита B можно распылять на слизистую оболочку носа, где средний размер частиц распыляемой композиции находится в подходящем диапазоне от 50 мкм до 120 мкм (предпочтительно в диапазоне от 70 мкм до 100 мкм), распределение размера частиц от 10 мкм до 100 мкм составляет 50% или более (предпочтительно, 60% или более), угол распыления из устройства имеет диапазон от 30° до 70° (предпочтительно, диапазон от 40° до 60°), так что композицию можно вводить в желаемую область полости носа, и плотность распыления является однородной, формируя однородную форму сплошного конуса. Кроме того, авторы настоящего изобретения также обнаружили процесс и способ для предупреждения и лечения гепатита B с использованием композиции. На основе новых данных было осуществлено настоящее изобретение.The inventors of the present invention have found that it is possible to obtain a vaccine having high efficacy and low side effects despite the absence of an adjuvant and a lower level of antigen, which does not need to be co-administered with another route of administration such as subcutaneous vaccination, when with the above hepatitis vaccine B, a gel base material is used which has the aforementioned advantageous spray characteristics such as the property of being highly adhesive to the nasal mucosa. In addition, the present inventors have also found that by using a device that can spray even a gel base material having a high viscosity, the hepatitis B vaccine composition can be sprayed onto the nasal mucosa, where the average particle size of the sprayed composition is in a suitable range of 50 µm to 120 µm (preferably in the range of 70 µm to 100 µm), the particle size distribution of 10 µm to 100 µm is 50% or more (preferably 60% or more), the spray angle of the device has a range of 30° to 70 ° (preferably a range of 40° to 60°) so that the composition can be administered to the desired region of the nasal cavity and the spray density is uniform, forming a uniform solid cone shape. In addition, the authors of the present invention also found a process and method for the prevention and treatment of hepatitis B using the composition. Based on the new data, the present invention has been carried out.

[0036][0036]

Термин "форма сплошного конуса", который используют для обозначения несмещенной и однородной плотности распыления, является одним из паттернов формы распыления, и форма сплошного конуса означает однородный сплошной круг. Противоположным словом является "полый конус", который имеет форму пончика.The term "solid cone shape", which is used to denote an unbiased and uniform spray density, is one of the spray pattern patterns, and the solid cone shape means a uniform solid circle. The opposite word is "hollow cone", which is shaped like a doughnut.

[0037][0037]

Вакцина по настоящему изобретению может содержать дополнительный фармацевтически приемлемый носитель(и) помимо антигенов вируса гепатита B и материал гелевой основы для введения посредством распыления на слизистую оболочку носа. Носитель, используемый в рамках настоящего изобретения, может представлять собой носитель, который обычно используют для получения вакцины или состава для введения в полость носа, который включает, например, солевой раствор, забуференный солевой раствор, декстрозу, воду, глицерин, изотонический водный буферный раствор и их комбинацию. Кроме того, вакцина по настоящему изобретению необязательно может включать консервант (например, тимеросал), изотоническое средство, регулятор pH, поверхностно-активное вещество, стабилизатор (например, динатрийэдетата гидрат) и инактивирующий агент (например, формалин).The vaccine of the present invention may contain additional pharmaceutically acceptable carrier(s) in addition to hepatitis B virus antigens and a gel base material for nasal spray administration. The carrier used in the present invention may be a carrier commonly used in the preparation of a vaccine or formulation for administration to the nasal cavity, which includes, for example, saline, buffered saline, dextrose, water, glycerol, isotonic aqueous buffer and their combination. Additionally, the vaccine of the present invention may optionally include a preservative (eg, thimerosal), an isotonic agent, a pH adjuster, a surfactant, a stabilizer (eg, disodium edetate hydrate), and an inactivating agent (eg, formalin).

[0038][0038]

Вакцину по настоящему изобретению используют для введения посредством распыления в полость носа.The vaccine of the present invention is used for administration by spray into the nasal cavity.

Вакцина по настоящему изобретению может предупреждать или лечить гепатит B.The vaccine of the present invention can prevent or treat hepatitis B.

[0039][0039]

Для введения вакцины распыление проводят в одну или обе ноздри с помощью оптимизированной насадки для распыления в нос по настоящему изобретению, которую можно использовать в качестве одноразового устройства.For vaccine administration, spraying is carried out in one or both nostrils using the optimized nasal spray nozzle of the present invention, which can be used as a disposable device.

[0040][0040]

Дозировка вакцины должна быть определена с учетом возраста, пола и массы тела пациента или других факторов, и концентрация каждого антигена вируса гепатита B предпочтительно составляет 0,01-10 мг/мл, более предпочтительно 0,05-5 мг/мл. Количество каждого антигена, подлежащее введению, предпочтительно составляет 0,1-5 мг/мл, более предпочтительно 0,5-2 мг/мл.The dosage of the vaccine should be determined according to the age, sex and body weight of the patient or other factors, and the concentration of each hepatitis B virus antigen is preferably 0.01-10mg/ml, more preferably 0.05-5mg/ml. The amount of each antigen to be administered is preferably 0.1-5 mg/ml, more preferably 0.5-2 mg/ml.

[0041][0041]

Что касается прилагаемых чертежей, варианты осуществления насадки для распыления в нос, используемой для впрыскивающего устройства на основе шприца с отмеренной дозой, имеющего насадку для распыления в нос в соответствии с настоящим изобретением, описаны в настоящем описании далее. В описании ниже направительные термины, такие как "передний", "задний", "верхний" и "нижний" используют в целях удобства для лучшего понимания, однако эти термины не предназначены для ограничения объема настоящего изобретения. Также на прилагаемых чертежах подобные компоненты обозначаются подобными ссылочными позициями.With reference to the accompanying drawings, embodiments of a nasal spray nozzle used for a metered dose syringe injection device having a nasal spray nozzle in accordance with the present invention are described hereinafter. In the description below, guiding terms such as "anterior", "rear", "upper", and "lower" are used for the purpose of convenience for better understanding, however, these terms are not intended to limit the scope of the present invention. Also in the accompanying drawings, like components are identified by like reference numerals.

[0042][0042]

(Медицинский шприц)(Medical syringe)

На фиг.1 представлено частично фрагментированный вид сбоку медицинского шприца 1, содержащего насадку 10 для распыления в нос согласно варианту осуществления в соответствии с настоящим изобретением. Как проиллюстрировано на фиг.1, медицинский шприц 1, как правило, содержит корпус 4 шприца, изготовленный из синтетической смолы или стекла, имеющий цилиндр 3 шприца, способной вмещать в себя фармацевтический состав, и шток 5 поршня, находящийся в цилиндре 3 шприца корпуса 4 шприца. Медицинский шприц 1 также содержит поршень 7, имеющий фиксирующую часть 5a, находящуюся на дистальном конце штока 5 поршня и скользящую в цилиндре 3 шприца, выкачивая состав в цилиндре 3 шприца из нижнего горлышка наконечника 6 корпуса 4 шприца, упор 8 для пальцев, находящийся на верхнем конце корпуса шприца 4, и концевую часть 9 поршня, передающую силу, прилагаемую практикующим специалистом, таким как медицинский врач, на шток 5 поршня. Медицинский шприц 1 может быть сходным с впрыскивающим устройством на основе шприца с отмеренной дозой, описанным в WO 2013/145789. Figure 1 shows a partially fragmented side view of a medical syringe 1 containing a nozzle 10 for spraying into the nose according to an embodiment in accordance with the present invention. As illustrated in FIG. 1, the medical syringe 1 generally comprises a syringe body 4 made of synthetic resin or glass, having a syringe barrel 3 capable of receiving a pharmaceutical composition, and a piston rod 5 located in the syringe barrel 3 of the body 4. syringe. The medical syringe 1 also includes a piston 7 having a locking part 5a located at the distal end of the piston rod 5 and sliding in the cylinder 3 of the syringe, pumping out the composition in the cylinder 3 of the syringe from the lower neck of the tip 6 of the syringe body 4, the stop 8 for fingers located on the upper the end of the body of the syringe 4, and the end portion 9 of the piston transmitting the force applied by a practitioner such as a medical doctor to the piston rod 5. The medical syringe 1 may be similar to the metered dose syringe injection device described in WO 2013/145789.

[0043][0043]

Следует отметить, что насадка 10 для распыления в нос по настоящему изобретению может быть применима к любому типу медицинских шприцов 1, который выкачивает состав в цилиндре 3 шприца посредством нажимания на шток 5 поршня (и поршень 7), и, таким образом, настоящее изобретение не ограничивается известными конфигурациями медицинского шприца. Таким образом, в настоящем описании отсутствует дальнейшее описание детальной структуры медицинского шприца 1 (или впрыскивающего устройства на основе шприца с отмеренной дозой), и более подробно обсуждается строение и функция насадки 10 для распыления в нос, используемой для медицинского шприца. Следует отметить, что описание WO 2013/145789 включено в настоящую заявку в качестве ссылки.It should be noted that the nasal spray nozzle 10 of the present invention can be applied to any type of medical syringe 1 that pumps out the composition in the syringe barrel 3 by pressing the plunger rod 5 (and piston 7), and thus the present invention does not limited to known medical syringe configurations. Thus, in the present description, there is no further description of the detailed structure of the medical syringe 1 (or injection device based on a metered dose syringe), and the structure and function of the nasal spray nozzle 10 used for the medical syringe are discussed in more detail. It should be noted that the description of WO 2013/145789 is incorporated into this application by reference.

[0044][0044]

(Насадка для распыления в нос)(Nose nozzle)

Как показано на фиг.1, медицинский шприц 1 дополнительно содержит насадку 10 для распыления в нос напротив отверстия 6 наконечника корпуса 4 шприца, и защитную крышку 50 для защиты стерилизованной части наконечника 22 насадки 10 для распыления в нос от контаминирующего и механического воздействия. Фиг.2(a) и 2(b) представляют собой частично фрагментированные виды в перспективе, демонстрирующие общую структуру насадки 10 для распыления в нос согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения. Как показано, насадка 10 для распыления в нос обычно содержит полый корпус 20 насадки, имеющий часть 22 наконечника с отверстием 21 насадки и твердый упаковочный стержень (упаковочный столбик) 30, находящийся в корпусе 20 насадки. На фиг.2(a) и 2(b) представлена насадка 10 для распыления в нос до и после того, как упаковочный стержень 30 размещают или вставляют в корпус 20 насадки, соответственно. Часть 22 наконечника корпуса 20 насадки имеет форму кольца и предоставляется с отверстием 21 насадки в ее центре.As shown in FIG. 1, the medical syringe 1 further comprises a nasal spray nozzle 10 opposite the tip opening 6 of the syringe body 4, and a protective cap 50 for protecting the sterilized portion of the nasal spray nozzle 10 tip 22 from contaminating and mechanical impact. 2(a) and 2(b) are partially fragmented perspective views showing the overall structure of a nasal spray nozzle 10 according to one embodiment of the present invention. As shown, the nasal spray nozzle 10 typically comprises a hollow nozzle body 20 having a tip portion 22 with a nozzle opening 21 and a solid packing stalk (packing bollard) 30 contained in the nozzle body 20. 2(a) and 2(b) show the nasal spray nozzle 10 before and after the packing rod 30 is placed or inserted into the nozzle body 20, respectively. The tip portion 22 of the nozzle body 20 is ring-shaped and provided with a nozzle hole 21 at its center.

[0045][0045]

На фиг.3(a) представлено вертикальное поперечное сечение насадки 10 для распыления в нос согласно фиг.2(b). На фиг.3(b), 3(c) и 3(d) представлено горизонтальное поперечное сечение насадки 10 для распыления в нос, проведенное вдоль линии B-B, линии C-C и линии D-D согласно фиг.3(a), соответственно. Полый корпус 20 насадки определяет внутреннее пространство 24 по существу цилиндрической формы. Как показано на фиг.3(c) и 3(d), внутреннее пространство 24 включает часть 25 малого диаметра насадки вблизи отверстия 21 насадки полого корпуса 20 насадки, часть 26 большого диаметра насадки напротив отверстия 6 наконечника корпуса 4 шприца, и плечо 27 насадки, которое сконструировано так, чтобы оно имело диаметр, непрерывно или поэтапно уменьшающийся от части 26 большого диаметра насадки к части 25 малого диаметра насадки.Figure 3(a) shows a vertical cross-section of the nozzle 10 for spraying into the nose according to figure 2(b). Figures 3(b), 3(c) and 3(d) show a horizontal cross-section of the nasal spray nozzle 10 taken along line B-B, line C-C and line D-D of figure 3(a), respectively. The hollow body 20 of the nozzle defines an interior space 24 of a substantially cylindrical shape. As shown in FIGS. 3(c) and 3(d), the inner space 24 includes a small diameter portion 25 of the nozzle near the nozzle opening 21 of the hollow nozzle body 20, a large diameter portion 26 opposite the tip opening 6 of the syringe body 4, and a nozzle shoulder 27 , which is designed to have a diameter continuously or stepwise decreasing from the large diameter part 26 of the nozzle to the small diameter part 25 of the nozzle.

[0046][0046]

С другой стороны, твердый упаковочный стержень 30 для вставки в корпус 20 насадки имеет наружную стенку 33, имеющую конфигурацию, по существу взаимодополняющую форму внутренней стенки 23 корпуса 20 насадки (внутреннее пространство 24). Как показано на фиг.2(a), 3(c) и 3(d), часть 35 малого диаметра стержня и часть 36 большого диаметра стержня включает плечо стержня 37, которое сконструировано так, чтобы оно имело диаметр, непрерывно или поэтапно снижающийся от части 36 большого диаметра стержня к части 35 малого диаметра стержня.On the other hand, the hard packing rod 30 for insertion into the nozzle body 20 has an outer wall 33 having a substantially complementary shape to the inner wall 23 of the nozzle body 20 (inner space 24). As shown in FIGS. 2(a), 3(c) and 3(d), the small rod diameter part 35 and the large rod diameter part 36 include a rod arm 37 that is designed to have a diameter continuously or stepwise decreasing from part 36 of the large diameter of the rod to part 35 of the small diameter of the rod.

[0047][0047]

Предпочтительно, как проиллюстрировано на фиг.3(a), внутренняя стенка 23 корпуса 20 насадки предоставлена с выступом 23a, в то время как наружная стенка 33 упаковочного стержня 30 предоставлена с углублением 33a для вмещения выступа 23a. Когда упаковочный стержень 30 полностью вставлен во внутреннее пространство 24 корпуса 20 насадки, выступ 23a может плотно вмещаться в углубление 33a для обеспечения соединения между упаковочным стержнем 30 и корпусом 20 насадки.Preferably, as illustrated in FIG. 3(a), the inner wall 23 of the nozzle body 20 is provided with a protrusion 23a, while the outer wall 33 of the packing rod 30 is provided with a recess 33a to receive the protrusion 23a. When the packing rod 30 is fully inserted into the interior 24 of the nozzle body 20, the protrusion 23a can fit snugly into the recess 33a to provide a connection between the packing rod 30 and the nozzle body 20.

[0048][0048]

Также как проиллюстрировано на фиг.2(a)-2(b) и 3(a)-3(d), упаковочный стержень 30 включает множество бороздок 38 и 39, расположенных по окружности на расстоянии друг от друга как на части 35 малого диаметра стержня 35, так и на части 36 большого диаметра стержня. Также упаковочный стержень 30 вставлен в корпус 20 насадки, определяя зазор 40 между плечом 27 насадки и плечом 37 стержня (фиг.3(a)). Таким образом, насадка 10 для распыления в нос, собранная, как проиллюстрировано на фиг.2(b), имеет камеру 42 насадки, определяемую бороздками 38, 39 и зазором 40, которая позволяет гидравлическое сообщение состава 2, доставляемого из отверстия 6 наконечника корпуса 4 шприца, через камеру 42 насадки к части 22 наконечника насадки 10 для распыления в нос.Also as illustrated in FIGS. 2(a)-2(b) and 3(a)-3(d), the packing rod 30 includes a plurality of grooves 38 and 39 spaced circumferentially apart as on a small diameter portion 35 rod 35, and on the part 36 of the large diameter of the rod. Also, the packing rod 30 is inserted into the nozzle body 20, defining a gap 40 between the nozzle arm 27 and the rod arm 37 (FIG. 3(a)). Thus, the nasal spray nozzle 10, assembled as illustrated in FIG. syringe, through the nozzle chamber 42 to the tip portion 22 of the nasal spray nozzle 10.

[0049][0049]

Более того, как показано на фиг.3(b), упаковочный стержень 30 включает часть 44, генерирующую вихревой поток, напротив части 22 наконечника насадки 10 для распыления в нос. Часть 44, генерирующая вихревой поток, организована для генерирования вихревого потока состава 2, который обеспечивается каждой из бороздок 38 части 35 малого диаметра стержня до впрыскивания через отверстие 21 насадки корпуса 20 насадки. Более конкретно, концевые участки части 35 малого диаметра стержня, которые определяют часть 44, генерирующую вихревой поток, формируют так, чтобы увеличить изгиб вертикальной центральной оси отверстия 21 насадки. Благодаря генерированию вихревого течения состава 2 до впрыскивания из отверстия 21 насадки, угол распыления состава 2 может быть расширен для распыления его более однородным образом.Moreover, as shown in FIG. 3(b), the packing rod 30 includes a swirling flow generating portion 44 opposite the tip portion 22 of the nasal spray nozzle 10 . The vortex flow generating part 44 is arranged to generate the vortex flow of composition 2, which is provided by each of the grooves 38 of the small diameter rod part 35 before being injected through the nozzle hole 21 of the nozzle body 20. More specifically, the end portions of the small diameter portion 35 of the rod, which define the vortex flow generating portion 44, are formed so as to increase the curvature of the vertical central axis of the nozzle opening 21. By generating a swirling flow of the composition 2 prior to injection from the orifice 21 of the nozzle, the spray angle of the composition 2 can be widened to spray it in a more uniform manner.

[0050][0050]

Как проиллюстрировано на фиг.3(c)-3(d), является предпочтительным конструирование бороздок 38 части 35 малого диаметра стержня, чтобы они были меньшими, чем бороздки 39 части 36 большого диаметра стержня, чтобы увеличить давление состава 2 в части 44, генерирующей вихревой поток, перед впрыскиванием через отверстие 21 насадки. Также, благодаря диаметрам части 36 большого диаметра стержня и части 35 малого диаметра стержня, которые сконструированы для непрерывного или пошагового уменьшения от первого ко второй, легче помещать насадку 10 для распыления в нос глубоко в полость носа и распылять состав в направлении нижней носовой раковины и даже в более глубокие области пациента. Таким образом предпочтительно, диаметр части 35 малого диаметра стержня является в достаточной степени меньшим, чем отверстие полости носа пациента, чтобы минимизировать опасения пациента.As illustrated in FIGS. 3(c)-3(d), it is preferable to design the grooves 38 of the small diameter rod part 35 to be smaller than the grooves 39 of the large diameter rod part 36 in order to increase the pressure of composition 2 in the generating part 44. vortex flow, before injection through the hole 21 of the nozzle. Also, due to the diameters of the large shaft diameter portion 36 and the small shaft diameter portion 35, which are designed to continuously or incrementally decrease from the first to the second, it is easier to place the nasal spray nozzle 10 deep into the nasal cavity and spray the composition towards the inferior turbinate and even to deeper areas of the patient. Thus, preferably, the diameter of the small diameter portion 35 of the rod is sufficiently smaller than the opening of the patient's nasal cavity to minimize patient apprehension.

ПримерыExamples

[0051][0051]

Далее, изобретение проиллюстрировано на основе примеров, но оно не ограничивается ими.Further, the invention is illustrated on the basis of examples, but it is not limited to them.

Согласно способам, показанным ниже, получали материалы гелевой основы для введения посредством распыления и исходные растворы вируса гепатита B, и каждый материал гелевой основы и каждый раствор вируса раствор смешивали, как показано ниже, с получением вакцинных композиций против гепатита B для введения на слизистую оболочку носа.According to the methods shown below, gel base materials for spray administration and hepatitis B virus stock solutions were prepared, and each gel base material and each virus solution were mixed as shown below to prepare hepatitis B vaccine compositions for nasal mucosal administration. .

[0052][0052]

<Получение материала гелевой основы><Obtaining Gel Base Material>

Пример материала гелевой основы для введения посредством распыления (1)An example of a gel base material for spray administration (1)

ИнгредиентыIngredients КоличествоQuantity Процесс полученияReceipt process Карбоксивиниловый полимерCarboxyvinyl polymer 11,0 мг11.0 mg Все ингредиенты, указанные в левом столбце, смешивали в соотношении, соответствующем каждой массе, показанной в данной таблице, и перемешивали до однородного состояния. Затем к смеси применяли внешнее усилие сдвига посредством высокоскоростного вращения с использованием эмульгирующего устройства, генерирующего периодический струйный поток, высокоскоростного вращающегося типа. Полученный материал основы, вязкость которого была доведена до подходящего уровня с использованием внешнего усилия сдвига, нагревали при 90°C в течение 20 минут с получением материала гелевой основы.
Внешний вид: прозрачный и бесцветный материал гелевой основы, практически без запаха.
pH: 7,29
Вязкость: 3,800 мПа⋅сAll ingredients listed in the left column were mixed in the ratio corresponding to each mass shown in this table, and mixed until homogeneous. Then, an external shear force was applied to the mixture by high-speed rotation using a high-speed rotation type intermittent jet flow emulsifier. The obtained base material, the viscosity of which was adjusted to a suitable level using an external shear force, was heated at 90° C. for 20 minutes to obtain a gel base material.
Appearance: transparent and colorless gel base material, practically odorless.
pH: 7.29
Viscosity: 3,800 mPa⋅s L-аргининL-arginine 24,0 мг24.0 mg Концентрированный глицеринConcentrated glycerin 20,0 мг20.0 mg Очищенная водаPurified water q.s.q.s. ИтогоTotal 1,0 мл1.0 ml

[0053][0053]

Пример материала гелевой основы для введения посредством распыления (2)Example of a gel base material for injection by spray (2)

ИнгредиентыIngredients КоличествоQuantity Процесс полученияReceipt process Карбоксивиниловый полимерCarboxyvinyl polymer 30,0 мг30.0 mg Все ингредиенты, указанные в левом столбце, смешивали в соотношении, соответствующем каждой массе, показанной в данной таблице, и перемешивали до однородного состояния. Затем к смеси применяли внешнее усилие сдвига посредством высокоскоростного вращения с использованием эмульгирующего устройства, генерирующего периодический струйный поток, высокоскоростного вращающегося типа. Полученный материал основы, вязкость которого была доведена до подходящего уровня с использованием внешнего усилия сдвига, нагревали при 90°C в течение 20 минут с получением материала гелевой основы.
Внешний вид: прозрачный и бесцветный материал гелевой основы, практически без запаха.
pH: 6,32
Вязкость: 21,230 мПа⋅сAll ingredients listed in the left column were mixed in the ratio corresponding to each mass shown in this table, and mixed until homogeneous. Then, an external shear force was applied to the mixture by high-speed rotation using a high-speed rotation type intermittent jet flow emulsifier. The obtained base material, the viscosity of which was adjusted to a suitable level using an external shear force, was heated at 90° C. for 20 minutes to obtain a gel base material.
Appearance: transparent and colorless gel base material, practically odorless.
pH: 6.32
Viscosity: 21.230 mPa⋅s L-аргининL-arginine 55,0 мг55.0 mg Концентрированный глицеринConcentrated glycerin 50,0 мг50.0 mg Очищенная водаPurified water q.s.q.s. ИтогоTotal 1,0 мл1.0 ml

[0054][0054]

<Получение исходного раствора вируса, содержащего антиген вируса гепатита B><Obtaining a Virus Stock Solution Containing Hepatitis B Antigen>

Пример исходного раствора вируса (1)Sample virus stock solution (1)

ИнгредиентыIngredients КоличествоQuantity Антиген HBs HBs antigen 0,2 мг0.2 mg Антиген HBcHBc antigen 0,2 мг0.2 mg Хлорид натрияSodium chloride 7,9 мг7.9 mg Гидрофосфат натрия (Na₂HPO₄)Sodium hydrogen phosphate (Na ₂ HPO ₄ ) 1,12 мг1.12 mg Гидрофосфат натрия дигидрат (Na₂HPO₄·2H₂O)Sodium hydrogen phosphate dihydrate (Na ₂ HPO ₄ 2H ₂ O) 1,25 мг1.25 mg Динатрия эдетат гидратDisodium edetate hydrate 2,23 мг2.23 mg Очищенная водаPurified water Total 1 млTotal 1 ml

[0055][0055]

Пример исходного раствора вируса (2)Example of virus stock solution (2)

ИнгредиентыIngredients КоличествоQuantity Антиген HBsHBs antigen 0,1 мг0.1 mg Антиген HBcHBc antigen 0,1 мг0.1 mg Хлорид натрияSodium chloride 7,9 мг7.9 mg Гидрофосфат натрия (Na₂HPO₄)Sodium hydrogen phosphate (Na ₂ HPO ₄ ) 1,12 мг1.12 mg Гидрофосфат натрия дигидрат (Na₂HPO₄·2H₂O)Sodium hydrogen phosphate dihydrate (Na ₂ HPO ₄ 2H ₂ O) 1,25 мг1.25 mg Динатрия эдетат гидратDisodium edetate hydrate 2,23 мг2.23 mg Очищенная водаPurified water Итого 1 млTotal 1 ml

[0056][0056]

<Смесь материала гелевой основы и исходного раствора вируса><Mixture of gel base material and virus stock solution>

Пример материала гелевой основы (1) и пример исходного раствора вируса (1), упоминаемого выше, смешивали в соотношении 1:1 при перемешивании с получением однородной вакцинной композиции против гепатита B для введения на слизистую оболочку носа (пример 1). Аналогичным образом материал гелевой основы примера (2) и исходный раствор вируса примера (2), упоминаемый выше, смешивали в соотношении 2:8 при перемешивании с получением однородной вакцинной композиции против гепатита B для введения на слизистую оболочку носа (пример 2). Смешение при перемешивании можно проводить постепенно и в течение короткого периода времени без стрессового воздействия, такого как нагревание и давление, на вакцинный антиген гепатита B. Количества каждого ингредиента в полученной вакцинной композиции против гепатита B для введения на слизистую оболочку носа, ее физические свойства и ее характеристики распыления, полученные путем распыления композиций с использованием подходящего устройства, также представлены ниже.An example of the gel base material (1) and an example of the virus stock solution (1) mentioned above were mixed in a ratio of 1:1 with stirring to obtain a homogeneous hepatitis B vaccine composition for administration to the nasal mucosa (Example 1). Similarly, the gel base material of Example (2) and the virus stock solution of Example (2) mentioned above were mixed in a ratio of 2:8 with stirring to obtain a homogeneous hepatitis B vaccine composition for administration to the nasal mucosa (Example 2). Mixing with stirring can be carried out gradually and over a short period of time without stress, such as heat and pressure, on the hepatitis B vaccine antigen. The amounts of each ingredient in the resulting hepatitis B vaccine composition for administration to the nasal mucosa, its physical properties and its spray characteristics obtained by spraying the compositions using a suitable device are also presented below.

[0057][0057]

Пример 1Example 1

ИнгредиентыIngredients КоличествоQuantity Физическое свойство/характеристики распыления Physical property/spray characteristics Антиген HBsHBs antigen 0,1 мг0.1 mg pH: 7,15
Вязкость: 517 мПа·с
Характеристики распыления при распылении 250 мкл раствора с использованием устройства для распыления, которое не имеет насосной функции:
·Средний размер частиц распыляемого состава:
55,9 мкм
Доля частиц размером от 10 мкм до 100 мкм: 87,3%
Угол распыления из устройства: 53°
Плотность распыления: однородный круг сплошного конусаpH: 7.15
Viscosity: 517 mPa s
Nebulization characteristics when nebulizing 250 µl of solution using a nebulization device that does not have a pumping function:
The average particle size of the sprayed composition:
55.9 µm
The proportion of particles with a size of 10 µm to 100 µm: 87.3%
Spray angle from device: 53°
Spray Density: Uniform circle solid cone Антиген HBcHBc antigen 0,1 мг0.1 mg Карбоксивиниловый полимерCarboxyvinyl polymer 5,50 мг5.50 mg L-аргининL-arginine 12,00 мг12.00 mg Концентрированный глицеринConcentrated glycerin 25,00 мг25.00 mg Хлорид натрияSodium chloride 3,95 мг3.95 mg гидрофосфат натрия (Na₂HPO₄)sodium hydrogen phosphate (Na ₂ HPO ₄ ) 0,56 мг0.56 mg Гидрофосфат натрия дигидрат (Na₂HPO₄⋅2H₂O)Sodium hydrogen phosphate dihydrate (Na ₂ HPO ₄ ⋅2H ₂ O) 0,625 мг0.625 mg Эдетат динатрия гидратEdetate disodium hydrate 1,115 мг1.115 mg Очищенная водаPurified water q.s.q.s. ИтогоTotal 1,0 мл1.0 ml

[0058][0058]

Пример 2Example 2

ИнгредиентыIngredients КоличествоQuantity Физическое свойство/характеристики распыленияPhysical property/spray characteristics Антиген HBsHBs antigen 0,08 мг0.08 mg pH: 6,39
Вязкость: 407 мПа·с
Характеристики распыления при распылении 250 мкл раствора с использованием устройства для распыления, которое не имеет насосной функции:
Средний размер частиц распыляемого состава:
59,7 мкм
Доля частиц размером от 10 мкм и 100 мкм: 88,8%
Угол распыления из устройства: 55º
Плотность распыления: однородный круг сплошного конусаpH: 6.39
Viscosity: 407 mPa s
Nebulization characteristics when nebulizing 250 µl of solution using a nebulization device that does not have a pumping function:
The average particle size of the sprayed composition:
59.7 µm
Proportion of particles between 10 µm and 100 µm: 88.8%
Spray angle from device: 55º
Spray Density: Uniform circle solid cone Антиген HBcHBc antigen 0,08 мг0.08 mg Карбоксивиниловый полимерCarboxyvinyl polymer 6,00 мг6.00 mg L-аргининL-arginine 11,00 мг11.00 mg Концентрированный глицеринConcentrated glycerin 10,00 мг10.00 mg Хлорид натрияSodium chloride 6,32 мг6.32 mg гидрофосфат натрия (Na₂HPO₄)sodium hydrogen phosphate (Na ₂ HPO ₄ ) 0,896 мг0.896 mg Гидрофосфат натрия дигидрат (Na₂HPO₄·2H₂O)Sodium hydrogen phosphate dihydrate (Na ₂ HPO ₄ 2H ₂ O) 1,00 мг1.00 mg Эдетат динатрия гидратEdetate disodium hydrate 1,784 мг1.784 mg Очищенная водаPurified water q.s.q.s. ИтогоTotal 1,0 мл1.0 ml

[0059][0059]

Таким образом, посредством заполнения медицинского шприца, имеющего отверстие наконечника в гидравлическом сообщении с цилиндром шприца, который оборудован насадкой для распыления в нос, содержащей полый корпус насадки, имеющий часть наконечника, формирующую отверстие насадки на ней, твердый упаковочный стержень, находящийся в корпусе насадки, и камеру насадки, между упаковочным стержнем и корпусом насадки для обеспечения гидравлического сообщения между отверстием наконечника и отверстием насадки, где отверстие насадки имеет диаметр в диапазоне от 0,25 мм до 0,30 мм,Thus, by filling a medical syringe having a nozzle opening in fluid communication with a syringe barrel that is equipped with a nasal spray nozzle comprising a hollow nozzle body having a nozzle portion forming a nozzle opening thereon, a solid packing rod located in the nozzle body, and a nozzle chamber, between the packing rod and the nozzle body to provide hydraulic communication between the nozzle opening and the nozzle opening, where the nozzle opening has a diameter in the range of 0.25 mm to 0.30 mm,

составом для назального введения вакцины против гепатита B согласно примеру 2, которая была изготовлена с материалом гелевой основы, полученным приложением внешнего усилия сдвига,the composition for nasal administration of the hepatitis B vaccine according to example 2, which was made with a gel base material obtained by applying an external shear force,

стало возможным получить систему риновакцинации вакциной против гепатита B, имеющую характеристики распыления, которые предназначены для контроля следующего (1) что касается распределения размера частиц распыляемой композиции, средний размер частиц находится в диапазоне от 30 мкм до 80 мкм [59,7 мкм], и распределение частиц от 10 мкм до 100 мкм составляет 80% или более [88,8%], (2) плотность распыления является однородной для формирования однородной формы полного конуса, и (3) угол распыления доведен до диапазона от 30° до 70° [55º].it has become possible to obtain a hepatitis B vaccine rhinovaccination system having nebulization characteristics that are designed to control the following (1) with respect to the particle size distribution of the nebulized composition, the average particle size is in the range of 30 µm to 80 µm [59.7 µm], and the distribution of particles from 10 µm to 100 µm is 80% or more [88.8%], (2) the spray density is uniform to form a uniform full cone shape, and (3) the spray angle is adjusted to a range of 30° to 70° [ 55º].

[0060][0060]

Эффективность предупреждения и лечения в клинических испытаниях на людяхEffectiveness of Prevention and Treatment in Human Clinical Trials

(Индивидуумы)(Individuals)

Что касается оценки эффективности предупреждения, индивидуумов сначала тестировали в отношении иммунного ответа посредством подкожной и внутримышечной инокуляции вакцин и разделяли на следующие три группы: (1) не отвечающие на вакцину индивидуумы, у которых не индуцировались антитела, (2) отвечающие на вакцину индивидуумы, у которых индуцировались антитела, и (3) невакцинированные люди в качестве контроля. Что касается оценки терапевтической эффективности, индивидуумов разделяли на следующие две группы: (4) бессимптомные носители с HBV-емией, у которых не развивался гепатит, и (5) пациенты с CHB, проходящие лечение посредством NA.Regarding the evaluation of prevention efficacy, individuals were first tested for immune response by subcutaneous and intramuscular inoculation of vaccines and divided into the following three groups: (1) non-responders to the vaccine, in which antibodies were not induced, (2) vaccine-responders, in which antibodies were induced, and (3) unvaccinated people as controls. Regarding the evaluation of therapeutic efficacy, individuals were divided into the following two groups: (4) asymptomatic HBV-emic carriers who did not develop hepatitis, and (5) CHB patients treated with NA.

[0061][0061]

<Оценка эффективности предупреждения><Evaluation of warning effectiveness>

Вакцинную композицию против гепатита B для ведения на слизистую оболочку носа, которая была получена согласно примеру 2, вводили каждой группе индивидуумов посредством трансназального спрея с использованием впрыскивающего устройства на основе шприца, оборудованного насадкой для распыления в нос, в количестве 0,5 мл для одной ноздри (всего, 1,0 мл для двух ноздрей). (1) Не отвечающим на вакцину, (2) отвечающим на вакцину и (3) невакцинированным людям проводили назальное введение один раз в две недели всего три раза.The hepatitis B vaccine composition for administration to the nasal mucosa, which was obtained according to example 2, was administered to each group of individuals by transnasal spray using a syringe-based injection device equipped with a nasal spray nozzle, in an amount of 0.5 ml for one nostril (total, 1.0 ml for two nostrils). (1) Vaccine non-responders, (2) vaccine-responders, and (3) unvaccinated individuals were nasally administered once every two weeks for a total of three times.

[0062][0062]

(Эффективность у людей, не отвечающих на вакцину посредством подкожной и внутримышечной инокуляции)(Efficacy in people not responding to vaccine via subcutaneous and intramuscular inoculation)

13 не отвечающим на вакцину людям, которые не имели иммунного ответа на подкожную и внутримышечную инокуляцию, проводили назальное введение вакцины три раза. Через один месяц после последнего введения измеряли титр антител против HBs и титр антител против HBc. Уровень антител против HBs и HBc у всех 13 человек возрастал (таблица 1).13 vaccine non-responders who did not have an immune response to subcutaneous and intramuscular inoculation received nasal administration of the vaccine three times. One month after the last injection, the anti-HBs antibody titer and the anti-HBc antibody titer were measured. The level of antibodies against HBs and HBc increased in all 13 people (table 1).

Таблица 1. Эффективность у людей, не отвечающих на вакцину посредством подкожной и внутримышечной инокуляции Table 1. Efficacy in people who do not respond to the vaccine via subcutaneous and intramuscular inoculation Уровень антител против HB (мМе/мл)Anti-HB level (mIU/ml) Уровень антител против HBc (S/CO)Anti-HBc level (S/CO) ИндивидуумIndividual до before послеafter до before послеafter Не отвечающий на вакцину 1Vaccine nonresponder 1 00 ≥500*≥500* 0,20.2 15,815.8 Не отвечающий на вакцину 2Vaccine non-responder 2 00 ≥500*≥500* 0,10.1 1,81.8 Не отвечающий на вакцину 3Vaccine non-responder 3 00 ≥500*≥500* 0,10.1 11,211.2 Не отвечающий на вакцину 4Vaccine non-responder 4 00 141141 0,10.1 22,922.9 Не отвечающий на вакцину 5Vaccine non-responder 5 00 263263 0,10.1 33,733.7 Не отвечающий на вакцину 6Vaccine non-responder 6 4,44.4 ≥500*≥500* 0,10.1 7,77.7 Не отвечающий на вакцину 7Vaccine non-responder 7 3,23.2 39,739.7 0,10.1 2,42.4 Не отвечающий на вакцину 8Vaccine non-responder 8 6,16.1 ≥500≥500 0,10.1 4,54.5 Не отвечающий на вакцину 9Vaccine non-responder 9 00 27,327.3 0,10.1 0,20.2 Не отвечающий на вакцину 10Vaccine non-responder 10 3,13.1 308308 0,10.1 25,325.3 Не отвечающий на вакцину 11Vaccine non-responder 11 00 25,225.2 0,10.1 0,90.9 Не отвечающий на вакцину 12Vaccine non-responder 12 00 ≥500*≥500* 0,10.1 12,612.6 Не отвечающий на вакцину 13Vaccine non-responder 13 88 ≥500*≥500* 0,10.1 16,816.8 ≥500*: выше верхней границы≥500*: above the upper limit

[0063][0063]

(Эффективность у людей, отвечающих на вакцину посредством подкожной и внутримышечной инокуляции)(Efficacy in people responding to the vaccine via subcutaneous and intramuscular inoculation)

19 людям, отвечающим на вакцину, проводили назальное введение вакцины три раза. Через один месяц после последнего введения измеряли титр антител против HBs и титр антител против HBc. У всех 19 человека уровень антител против HBs поднялся выше чувствительности измерения (т.е. выше верхней границы), и уровень антител против HBc возрастал (таблица 2).The 19 vaccine responders received the nasal vaccine three times. One month after the last injection, the anti-HBs antibody titer and the anti-HBc antibody titer were measured. In all 19 people, the level of anti-HBs antibodies rose above the sensitivity of the measurement (ie, above the upper limit), and the level of anti-HBc antibodies increased (table 2).

Таблица 2. Эффективность у людей, отвечающих на вакцину посредством подкожной и внутримышечной инокуляции Table 2 Efficacy in people responding to the vaccine via subcutaneous and intramuscular inoculation Уровень антител против HB (мМЕ/мл)Anti-HB antibody level (mIU/ml) Уровень антител против HBc (S/CO)Anti-HBc level (S/CO) ИндивидуумIndividual доbefore послеafter доbefore послеafter отвечающий на вакцину 1vaccine responsive 1 62,462.4 ≥500*≥500* 0,20.2 1515 отвечающий на вакцину 2vaccine responder 2 110,0110.0 ≥500*≥500* 0,10.1 2,52.5 отвечающий на вакцину 3vaccine responder 3 6262 ≥500*≥500* 0,10.1 44 отвечающий на вакцину 4vaccine responsive 4 11,611.6 ≥500*≥500* 0,20.2 14,214.2 отвечающий на вакцину 5responding to vaccine 5 14,114.1 ≥500*≥500* 0,10.1 1,11.1 отвечающий на вакцину 6vaccine responder 6 4242 ≥500*≥500* 0,10.1 19,219.2 отвечающий на вакцину 7vaccine responsive 7 61,761.7 ≥500*≥500* 0,10.1 3,13.1 отвечающий на вакцину 8vaccine responsive 8 35,535.5 ≥500*≥500* 0,10.1 10,110.1 отвечающий на вакцину 9vaccine responder 9 10,910.9 ≥500*≥500* 0,10.1 13,113.1 отвечающий на вакцину 10vaccine responsive 10 57,957.9 ≥500*≥500* 0,10.1 1,41.4 отвечающий на вакцину 11vaccine responder 11 36,936.9 ≥500*≥500* 0,10.1 5959 отвечающий на вакцину 12vaccine responder 12 44,144.1 ≥500*≥500* 0,10.1 7,47.4 отвечающий на вакцину 13vaccine responder 13 53,353.3 ≥500*≥500* 0,10.1 2121 отвечающий на вакцину 14vaccine responder 14 17,117.1 ≥500*≥500* 0,10.1 15,715.7 отвечающий на вакцину 15responding to the vaccine 15 30thirty ≥500*≥500* 0,10.1 2,72.7 отвечающий на вакцину 16vaccine responder 16 52,152.1 ≥500*≥500* 0,10.1 41,941.9 отвечающий на вакцину 17vaccine responder 17 37,237.2 ≥500*≥500* 0,10.1 34,534.5 отвечающий на вакцину 18responding to the vaccine 18 22,322.3 ≥500*≥500* 0,10.1 2828 отвечающий на вакцину 19vaccine responder 19 1515 ≥500*≥500* 0,10.1 38,438.4 ≥500*: выше верхней границы≥500*: above the upper limit

[0064][0064]

(Эффективность у невакцинированных людей)(Efficacy in unvaccinated people)

7 невакцинированным людям проводили назальное введение вакцины три раза. Через один месяц после последнего введения измеряли титр антител против HBs и титр антител против HBc. Уровень антител против HBs и HBc у 6 человек возрастал (таблица 3).7 unvaccinated people received nasal administration of the vaccine three times. One month after the last injection, the anti-HBs antibody titer and the anti-HBc antibody titer were measured. The level of antibodies against HBs and HBc increased in 6 people (table 3).

Таблица 3. Эффективность у невакцинированных людей Table 3. Efficacy in unvaccinated people Уровень антител против HBs (мМЕ/мл)Level of anti-HBs antibodies (mIU/ml) Уровень антител против HBc (S/CO)Anti-HBc level (S/CO) ИндивидуумIndividual доbefore послеafter доbefore послеafter невакцинированный индивидуум 1unvaccinated individual 1 00 157157 0,10.1 14,814.8 невакцинированный индивидуум 2unvaccinated individual 2 00 332332 0,10.1 0,80.8 невакцинированный индивидуум 3unvaccinated individual 3 00 19,119.1 0,10.1 6,56.5 невакцинированный индивидуум 4unvaccinated individual 4 00 00 0,10.1 2,82.8 невакцинированный индивидуум 5unvaccinated individual 5 00 4,64.6 0,10.1 0,10.1 невакцинированный индивидуум 6unvaccinated individual 6 00 12,712.7 0,10.1 10,910.9 невакцинированный индивидуум 7unvaccinated individual 7 00 51,951.9 0,10.1 121121

[0065][0065]

<Оценка терапевтической эффективности><Therapeutic Efficacy Evaluation>

Вакцинную композицию против гепатита B для введения на слизистую оболочку носа, которая была получена согласно примеру 2, вводили каждой группе индивидуумов посредством трансназального спрея с использованием впрыскивающего устройства на основе шприца, оборудованного насадкой для распыления в нос, в количестве 0,5 мл на одну ноздрю (всего 1,0 мл для двух ноздрей). (4) Бессимптомным носителям и (5) пациентам с CHB, которые проходили лечение посредством NA, проводили назальное введение один раз в две недели, всего десять раз.The hepatitis B vaccine composition for administration to the nasal mucosa, which was obtained according to example 2, was administered to each group of individuals by transnasal spray using a syringe-based injection device equipped with a nasal spray nozzle, in an amount of 0.5 ml per nostril (only 1.0 ml for two nostrils). (4) Asymptomatic carriers and (5) CHB patients treated with NA received nasal administration once every two weeks for a total of ten times.

[0066][0066]

(Эффективность у бессимптомных носителей)(Efficacy in asymptomatic carriers)

41 бессимптомному носителю проводили назальное введение вакцины десять раз. До введения и через 6 месяцев после последнего введения оценивали уровень ДНК HBV, показатель изменения уровня антигена HBs и уровень позитивной конверсии антител против HBs.Forty-one asymptomatic carriers received nasal administration of the vaccine ten times. Prior to administration and 6 months after the last administration, the HBV DNA level, the HBs antigen change rate, and the level of positive anti-HBs antibody conversion were assessed.

Через шесть месяцев после последнего введения уровень ДНК HBV заметно не изменялся, однако уровень антигена HBs снижался до 78,6% со 100% до введения. В 20 случаев из 41, уровень антител против HBs возрастал, таким образом, уровень позитивной конверсии составил 48,8% (таблица 4).Six months after the last injection, the level of HBV DNA did not change markedly, however, the level of HBs antigen decreased to 78.6% from 100% before injection. In 20 cases out of 41, the level of antibodies against HBs increased, thus, the positive conversion rate was 48.8% (table 4).

Таблица 4. Оценка терапевтической эффективности у бессимптомных носителей Table 4. Evaluation of therapeutic efficacy in asymptomatic carriers Остаточный уровень ДНК HBV (%)Residual HBV DNA (%) Остаточный уровень антигена HBs (%)Residual level of HBs antigen (%) Уровень позитивной конверсии антител против HBs (%)Level of positive conversion of antibodies against HBs (%) Бессимптомные носителиAsymptomatic carriers Нет заметных изменений No noticeable changes 78,678.6 48,848.8

[0067][0067]

(пациенты с CHB, которые проходили лечение посредством NA)(patients with CHB treated with NA)

29 пациентам с CHB, которых лечили NA, проводили назальное введение вакцины десять раз. Через шесть месяцев после последнего введения оценивали уровень ДНК HBV, показатель изменения антигена HBs и уровень позитивной конверсии антител против HBs.Twenty-nine NA-treated CHB patients were nasally vaccinated ten times. Six months after the last injection, the HBV DNA level, the HBs antigen change rate, and the level of positive conversion of anti-HBs antibodies were assessed.

Уровень ДНК HBV, оцененный до введения, был ниже уровня определения у всех пациентов, поскольку все пациенты проходили лечение NA, и уровень, оцененный через 6 месяцев после последнего введения, все еще был ниже уровня определения. Уровень антигена HBs составил 79,3% относительно 100% до введения. В 11 случаях из 29 уровень антител против HBs возрастал, таким образом, уровень позитивной конверсии составил 37,9% (таблица 5).The level of HBV DNA assessed prior to administration was below the detection level in all patients because all patients were treated with NA and the level assessed 6 months after the last administration was still below the detection level. The level of HBs antigen was 79.3% relative to 100% before administration. In 11 out of 29 cases, the level of antibodies against HBs increased, thus, the positive conversion rate was 37.9% (table 5).

Таблица 5. Оценка терапевтической эффективности у пациентов с CHB, которых лечили NA Table 5 Evaluation of Therapeutic Efficacy in CHB Patients Treated with NA Остаточный уровень ДНК HBV (%)Residual HBV DNA (%) Остаточный уровень антигена HBs (%)Residual level of HBs antigen (%) Уровень позитивной конверсии антител против HBs (%)Level of positive conversion of antibodies against HBs (%) Пациенты с CHB, которых лечили NA Patients with CHB treated with NA ниже уровня определения и без изменений below the definition level and unchanged 79,379.3 37,937.9

Обозначение ссылочных позицийReference position designation

[0068][0068]

1: медицинский шприц, 2: фармацевтический состав, 3: цилиндр шприца, 4: корпус шприца, 5: шток поршня, 5a: фиксирующая часть, 6: отверстие, 7: поршень, 8: упор для пальцев, 9: концевая часть поршня, 10: насадка для распыления в нос, 20: корпус насадки, 21: отверстие насадки, 22: часть наконечника, 23: внутренняя стенка, 23a: выступ, 24: внутреннее пространство, 25: часть малого диаметра насадки, 26: часть большого диаметра насадки, 27: плечо насадки, 30: упаковочный стержень, 33: наружная стенка, 33a: углубление, 35: часть малого диаметра стержня, 36: часть большого диаметра стержня, 37: плечо стержня, 38, 39: бороздки, 40: зазор, 42: камера насадки, 44: часть, генерирующая вихревой поток, 46: изогнутая часть, 50: защитная крышка.1: medical syringe, 2: pharmaceutical composition, 3: syringe barrel, 4: syringe body, 5: piston rod, 5a: fixing part, 6: hole, 7: piston, 8: finger rest, 9: piston end, 10: nasal spray nozzle, 20: nozzle body, 21: nozzle opening, 22: tip part, 23: inner wall, 23a: ledge, 24: interior space, 25: small diameter part of the nozzle, 26: large diameter part of the nozzle , 27: nozzle arm, 30: packing rod, 33: outer wall, 33a: recess, 35: small diameter part of the rod, 36: part of the large diameter rod, 37: rod shoulder, 38, 39: grooves, 40: gap, 42 : nozzle chamber, 44: vortex flow generating part, 46: curved part, 50: protective cover.

Claims

1. A hepatitis B vaccine rhinovaccination system comprising a syringe-based injection device filled with a hepatitis B vaccine composition that contains (i) hepatitis B surface antigen (HBs antigen) and/or hepatitis B nucleocapsid antigen (HBc antigen), and ( ii) a gel base material containing a carboxyvinyl polymer that has been externally sheared to provide spray characteristics.

2. The hepatitis B vaccine rhinovaccination system of claim 1, wherein the syringe-based injection device is a medical syringe having a tip opening in fluid communication with a syringe barrel that is equipped with a nasal spray nozzle containing

a hollow nozzle body having a tip part with a nozzle hole thereon,

a hard packing rod located in the nozzle body, and

a nozzle chamber between the packing rod and the nozzle body to provide hydraulic communication between the nozzle opening and the nozzle opening,

where the orifice of the nozzle has a diameter in the range from 0.25 to 0.30 mm.

3. Hepatitis B vaccine rhinovaccination system according to claim 1 or 2, wherein the amount (i) of each hepatitis B vaccine antigen is 0.01-10 mg/ml.

4. The rhinovaccination system with hepatitis B vaccine according to any one of paragraphs. 1-3, where the vaccine composition against hepatitis B contains from 0.1 to 1.0 wt./vol.% carboxyvinyl polymer.

5. The rhinovaccination system with a hepatitis B vaccine according to any one of paragraphs. 1-4, where the spray characteristics are intended to control (1) particle size distribution of the spray composition, (2) uniformity of spray density, and/or (3) spray angle.

6. The rhinovaccination system with a hepatitis B vaccine according to any one of paragraphs. 1-3, where the hepatitis B vaccine composition is obtained by processing the gel base material containing from 0.5 to 2.0 wt./vol.% carboxyvinyl polymer, by applying an external shear force to control (1) the particle size distribution of the sprayed composition , (2) spray density uniformity and/or (3) spray angle as spray characteristics, to obtain a gel base material, and then

mixing the obtained gel base material with the initial virus solution containing hepatitis B surface antigen (HBs antigen) and/or hepatitis B nucleocapsid antigen (HBc antigen) into a homogeneous mixture for a short period of time without stress.

7. The rhinovaccination system with a hepatitis B vaccine according to any one of paragraphs. 1-6, wherein the hepatitis B vaccine composition is made with a gel base material containing a carboxyvinyl polymer that has been sheared to provide spray characteristics that are designed to control the following: (1) with regard to the particle size distribution of the spray composition, the average size particles is in the range of 30 to 80 µm, and the distribution of particles from 10 to 100 µm is 80% or more,

(2) the spray density is uniform to form a uniform solid cone shape, and

(3) the spray angle is adjusted to a range of 30 to 70°.

8. The rhinovaccination system with a hepatitis B vaccine according to any one of paragraphs. 1-6, wherein the hepatitis B vaccine composition is made with a gel base material containing a carboxyvinyl polymer that has been sheared to provide spray characteristics that are designed to control the following: (1) with regard to the particle size distribution of the spray composition, the average size particles is in the range from 40 to 70 µm, and the distribution of particles from 10 to 100 µm is 90% or more,

(2) the spray density is uniform to form a uniform full cone shape, and

(3) the spray angle is adjusted to a range of 40 to 60°.

9. The rhinovaccination system with a hepatitis B vaccine according to any one of paragraphs. 2-8, where the orifice of the nozzle essentially does not include a curved portion.

10. System rhinovaccination vaccine against hepatitis B according to any one of paragraphs. 2-9, where the portion of the tip defining the orifice of the nozzle has a thickness along the injection direction of the composition that is in the range of 0.20 to 0.30 mm.

11. The rhinovaccination system with a hepatitis B vaccine according to any one of paragraphs. 2-10,

where the nozzle body includes an inner wall having at least a part formed in the form of a cylinder, and the packaging rod includes an outer wall at least partially formed in the form of a cylinder having a plurality of grooves located around the circumference,

where the nozzle chamber is defined by at least a portion of the inner wall of the nozzle body and at least a portion of the outer wall of the packaging rod, and

where the packaging rod includes a part that generates a vortex flow, opposite the top part of the body of the nozzle.

12. The hepatitis B vaccine rhinovaccination system of claim 11, wherein the vortex flow generating portion is formed so that the flow direction of the composition from the grooves of the packing rod is shifted toward the central axis, thereby generating a vortex flow of the composition.

13. The hepatitis B vaccine rhinovaccination system of claim 11 or 12, wherein at least a portion of the inner wall of the nozzle body is formed to have a cross section substantially perpendicular to the direction of injection, which continuously or stepwise decreases towards the direction of discharge.

14. System rhinovaccination vaccine against hepatitis B according to any one of paragraphs. 1-13 for the prevention and/or treatment of hepatitis B.

15. A method for preventing and/or treating hepatitis B, comprising administering a hepatitis B vaccine composition to a patient in need thereof, using a hepatitis B vaccine rinovaccination system according to any one of paragraphs. 1-13.

16. The rhinovaccination system with a hepatitis B vaccine according to any one of paragraphs. 1-13 for use in the prevention and/or treatment of hepatitis B.