BR112016030401B1

BR112016030401B1 - INFLUENZA VACCINE RHINOVACCINATION SYSTEM

Info

Publication number: BR112016030401B1
Application number: BR112016030401-2A
Authority: BR
Inventors: Taizou Kamishita; Takashi Miyazaki
Original assignee: Toko Yakuhin Kogyo Kabushiki Kaisha
Priority date: 2014-06-25
Filing date: 2015-06-24
Publication date: 2023-08-22

Abstract

SISTEMA DE RINOVACINAÇÃO DA VACINA CONTRA A INFLUENZA. A presente invenção refere-se a um sistema de rinovacinação da vacina contra influenza, compreendendo uma seringa médica (1) preenchida com uma composição da vacina contra a influenza que inclui um vírion da influenza inteiro inativado e um material de base de gel composto de polímero carboxivinílico para administrar a composição da vacina da influenza à mucosa nasal, que é caracterizada por não compreende um adjuvante.INFLUENZA VACCINE RHINOVACCINATION SYSTEM. The present invention relates to an influenza vaccine rhinovaccination system comprising a medical syringe (1) filled with an influenza vaccine composition that includes an inactivated whole influenza virion and a polymer composite gel base material. carboxyvinyl to administer the influenza vaccine composition to the nasal mucosa, which is characterized by not comprising an adjuvant.

Description

Field of Invention

[001] A presente invenção refere-se a um sistema rinovacinação para administrar uma composição da vacina contra a influenza à mucosa nasal, que é usado em combinação com uma seringa médica.[001] The present invention relates to a rhinovaccination system for administering an influenza vaccine composition to the nasal mucosa, which is used in combination with a medical syringe.

Background of the Invention

[002] A influenza é uma infecção do trato respiratório aguda causada pelo vírus da influenza, em particular, a influenza torna-se epidêmica no inverno ano após ano. Além disso, a influenza às vezes resulta em uma pandemia e muitas pessoas se tornam graves para resultar em morte. Para a influenza, sabe-se que a vacinação com a vacina contra influenza pode trazer alguns efeitos preventivos, assim as pessoas são amplamente vacinadas antes da época de epidemia.[002] Influenza is an acute respiratory tract infection caused by the influenza virus, in particular, influenza becomes epidemic in winter year after year. Furthermore, influenza sometimes results in a pandemic and many people become severe to result in death. For influenza, it is known that vaccination with influenza vaccine can have some preventive effects, so people are widely vaccinated before the epidemic season.

[003] A vacina contra influenza aprovada no Japão é apenas um componente de proteína inativada de um antígeno viral da influenza para ser vacinados subcutaneamente e, atualmente, uma vacina fracionada da mesma é usada como a vacina contra a influenza sazonal. Essa vacina para ser vacinada por via subcutânea é altamente eficaz para prevenir a gravidade na infecção por influenza como pneumonia, mas tem baixa atividade induzida por anticorpos na membrana da mucosa respiratória superior que é uma área infectada do vírus influenza, o que não é suficiente como atividade de proteção ineficaz. E tal administração da injeção tem problemas, por exemplo, dor e efeitos colaterais como a inflamação causada pela vacinação tópica.[003] The influenza vaccine approved in Japan is only an inactivated protein component of an influenza viral antigen to be vaccinated subcutaneously, and currently a fractionated vaccine thereof is used as the seasonal influenza vaccine. This vaccine to be vaccinated subcutaneously is highly effective to prevent severity in influenza infection such as pneumonia, but it has low activity induced by antibodies in the upper respiratory mucous membrane which is an infected area of the influenza virus, which is not enough as ineffective protective activity. And such injection administration has problems, for example, pain and side effects such as inflammation caused by topical vaccination.

[004] Para o problema acima da vacinação contra a influenza, uma ampla variedade de ensaios tem sido feita até agora, em que uma vacina de administração nasal tem recebido atenção como uma nova vacinação. No entanto, tem sido relatado que é impossível para induzir uma resposta imune alta para o vírus influenza apesar que a vacina fracionada, que tem sido amplamente utilizada na prática clínica atual, é administrada por via nasal em animais experimentais ou em seres humanos diretamente.[004] For the above problem of influenza vaccination, a wide variety of trials have been done so far, in which a nasal administration vaccine has received attention as a new vaccination. However, it has been reported that it is impossible to induce a high immune response to the influenza virus even though the split vaccine, which has been widely used in current clinical practice, is administered nasally to experimental animals or to humans directly.

[005] Em tais circunstâncias, a primeira vacina fracionada contra influenza para administração nasal que compreende a toxina termolá- bil Escherichia coli como adjuvante foi aprovada na Suíça [Berna Biotech, Suíça; nome comercial: Nasalflu], e a sua venda iniciou em outubro de 2000, mas o seu uso clínico foi retirado em fevereiro de 2004 devido à toxicidade do adjuvante. E a patente de referência 1 também divulga uma vacina contra influenza para administração nasal que compreende um adjuvante, que indica que a indução imunológica pode ser melhorada utilizando o adjuvante. No entanto, a toxicidade dos adjuvantes é um assunto preocupante para uso prático.[005] In such circumstances, the first fractionated influenza vaccine for nasal administration comprising the heat-labile toxin Escherichia coli as an adjuvant was approved in Switzerland [Berna Biotech, Switzerland; commercial name: Nasalflu], and its sale began in October 2000, but its clinical use was withdrawn in February 2004 due to the toxicity of the adjuvant. And reference patent 1 also discloses an influenza vaccine for nasal administration that comprises an adjuvant, which indicates that immune induction can be improved using the adjuvant. However, the toxicity of adjuvants is a matter of concern for practical use.

[006] Para a administração nasal, é também necessário considerar a estrutura complexa da cavidade nasal e é desejável que a vacina contra influenza seja amplamente propagada, ligada e retida por um longo tempo na cavidade nasal. Por exemplo, a base (material) divulgada na patente de referência 2 pode ser utilizada para administração de aspersões.[006] For nasal administration, it is also necessary to consider the complex structure of the nasal cavity and it is desirable that the influenza vaccine is widely propagated, bound and retained for a long time in the nasal cavity. For example, the base (material) disclosed in reference patent 2 can be used for administering sprays.

[007] O dispositivo de aspersão do tipo bomba como um dispositivo de aspersão sem ar utilizado na patente de referência 2 pode alcançar uma boa adequação de aspersão de uma formulação (disper- sibilidade de aspersão, uniformidade de formulação do tamanho das partículas, etc.), o que é esperado para obter a eficácia suficiente desejada do fármaco, no entanto, é difícil encher o recipiente de aspersão com apenas uma dose para fazer um sistema de administração única a partir do ponto da estrutura do recipiente de aspersão. Assim, a fim de administrar por via nasal uma vacina contra influenza com esse dispositivo de aspersão de bomba, não tem outra forma senão encher o recipiente de aspersão com uma formulação de vacina em ex- cesso, administrá-la a uma pessoa e eliminar o resto com o dispositivo de aspersão ou compartilhar o resto com vários sujeitos a partir do ponto de vista do custo. No entanto, o uso repetitivo de tal ponta do dispositivo de aspersão do tipo sem ar na cavidade nasal de vários pacientes ou sujeitos pode fazer a maior parte das pessoas se sentir emocionalmente ruim, e o uso é não sanitizado e em perigo de outra infecção (infecção hospitalar).[007] The pump-type spray device as an airless spray device used in reference patent 2 can achieve good spray adequacy of a formulation (spray dispersibility, particle size formulation uniformity, etc. ), which is expected to obtain the desired sufficient efficacy of the drug, however, it is difficult to fill the spray container with just one dose to make a single administration system from the structure point of the spray container. Therefore, in order to nasally administer an influenza vaccine with this pump spray device, there is no other way than to fill the spray container with an excess vaccine formulation, administer it to a person, and eliminate the rest with the sprinkler device or share the rest with several subjects from the cost point of view. However, repetitive use of such airless type spray device tip in the nasal cavity of multiple patients or subjects may make most people feel emotionally bad, and the use is unsanitized and in danger of other infection ( nosocomial infection).

[008] Tal como referido acima, é desejado desenvolver a vacina contra influenza para administração nasal como uma vacina contra influenza da próxima geração e colocá-la em uso prático, que substituiria uma vacina contra a gripe convencional para administração subcutânea ou intramuscular. No entanto, existem vários problemas para a utilização prática, por exemplo, como a toxicidade de um adjuvante utilizado para reforçar a indução imunológica deve ser reduzido, ou como o dispositivo para a administração deve ser concebido para melhorar o seu efeito suficiente.[008] As mentioned above, it is desired to develop the influenza vaccine for nasal administration as a next generation influenza vaccine and put it into practical use, which would replace a conventional influenza vaccine for subcutaneous or intramuscular administration. However, there are several problems for practical use, for example, how the toxicity of an adjuvant used to enhance immune induction should be reduced, or how the device for administration should be designed to enhance its effect sufficiently.

Previous Technique

[009] Patente de referência 1 WO 2010/114169[009] Reference patent 1 WO 2010/114169

[0010] Patente de referência 2 WO 2007/123193[0010] Reference patent 2 WO 2007/123193

SUMMARY OF THE INVENTION

[0011] Um dos objetivos da presente invenção é fornecer um sistema para administrar uma composição da vacina contra influenza por administração por aspersão à mucosa nasal que é preparada usando um vírion da influenza inteiro inativado como um antígeno que já tenha sido aprovado, mas não usando um adjuvante, que apresenta uma alta eficácia e efeitos colaterais baixos apesar de um baixo nível de antí- geno, que é usado em combinação com um dispositivo para a administração.[0011] One of the objects of the present invention is to provide a system for administering an influenza vaccine composition by spray administration to the nasal mucosa that is prepared using an inactivated whole influenza virion as an antigen that has already been approved, but not using an adjuvant, which has high efficacy and low side effects despite a low level of antigen, which is used in combination with a device for administration.

[0012] Além disso, WO 2014/103488 é um pedido relacionado ao presente pedido que já foi publicado. No entanto, a data de prioridade do presente pedido é anterior à data de publicação do aplicativo relacionado, e, portanto, não é um documento da técnica anterior para o presente pedido.[0012] Furthermore, WO 2014/103488 is an application related to the present application that has already been published. However, the priority date of the present application is prior to the publication date of the related application, and therefore it is not a prior art document for the present application.

[0013] Os presentes inventores têm estudado extensivamente sobre o problema acima e depois descobriram que uma combinação de (i) uma base de gel (material) para administração por aspersão à mucosa nasal compreendendo polímero carboxivinílico que é tratada pela adição de uma força de cisalhamento externa para adicionar desempenho de aspersão e (ii) um vírion de influenza inteiro inativado, pode aumentar a indução imunológica em seres humanos sem adjuvante; e ainda ter feito um sistema de administração definindo a combinação em inaladores de seringa de dose calibrada tendo em um formato/ uma configuração otimizada do bico. Com base em novas descobertas, a presente invenção foi feita. A presente invenção pode fornecer as seguintes modalidades.[0013] The present inventors have studied extensively on the above problem and then discovered that a combination of (i) a gel base (material) for administration by spraying to the nasal mucosa comprising carboxyvinyl polymer which is treated by adding a shear force external to add spray performance and (ii) an inactivated whole influenza virion, can enhance immune induction in humans without adjuvant; and also have created an administration system defining the combination in metered dose syringe inhalers having an optimized nozzle shape/configuration. Based on new discoveries, the present invention was made. The present invention can provide the following embodiments.

[0014] [1] Um sistema de rinovacinação da vacina contra influenza, compreendendo um jato de seringa preenchido com uma composição da vacina contra a influenza que inclui (i) um vírion de influenza inteiro inativado, e (ii) um material de base de gel composto de polímero car- boxivinílico que é tratado pela adição de uma força de cisalhamento externa para adicionar desempenho de aspersão, que é caracterizado por não compreender um adjuvante.[0014] [1] An influenza vaccine rhinovaccination system, comprising a syringe jet filled with an influenza vaccine composition that includes (i) an inactivated whole influenza virion, and (ii) a base material of carboxyvinyl polymer composite gel that is treated by adding an external shear force to add spray performance, which is characterized by not comprising an adjuvant.

[0015] [2] O sistema de rinovacinação da vacina contra influenza de acordo com [1], em que o jato da seringa é uma seringa médica tendo em uma abertura da ponta em comunicação fluida com um cilindro da seringa, que está equipado com um bico de aspersão nasal compreendendo[0015] [2] The influenza vaccine rhinovaccination system according to [1], wherein the syringe jet is a medical syringe having a tip opening in fluid communication with a syringe barrel, which is equipped with a nasal spray nozzle comprising

[0016] um corpo do bico oco tendo em uma porção da ponta definindo o orifício do bico dele,[0016] a hollow nozzle body having a tip portion defining the nozzle orifice thereof,

[0017] uma haste de embalagem sólida organizada dentro do cor- po do bico, e[0017] a solid packaging rod arranged within the nozzle body, and

[0018] uma câmara do bico definida entre a haste de embalagem e o corpo do bico para permitir uma comunicação fluida entre a abertura da ponta e o orifício do bico,[0018] a nozzle chamber defined between the packing rod and the nozzle body to allow fluid communication between the tip opening and the nozzle orifice,

[0019] em que o orifício do bico tem um diâmetro na faixa entre 0,25 mm e 0,30 mm.[0019] wherein the nozzle orifice has a diameter in the range between 0.25 mm and 0.30 mm.

[0020] [3] O sistema de rinovacinação da vacina contra a influenza de acordo com [1] ou [2], em que a quantidade de (i) vírion de influenza inteiro inativado tem 1 - 500 μg HA/ml por tipo de cepa do vírus da vacina.[0020] [3] The influenza vaccine rhinovaccination system according to [1] or [2], wherein the amount of (i) inactivated whole influenza virion is 1 - 500 μg HA/ml per type of vaccine virus strain.

[0021] [4] O sistema de rinovacinação da vacina contra a influenza de acordo com qualquer uma de [1] a [3], em que a composição da vacina contra a influenza inclui 0,1 p/v % a 1,0 p/v % do polímero car- boxivinílico.[0021] [4] The influenza vaccine rhinovaccination system according to any one of [1] to [3], wherein the composition of the influenza vaccine includes 0.1 w/v % to 1.0 w/v % of carboxyvinyl polymer.

[0022] [5] O sistema de rinovacinação da vacina contra a influenza de acordo com qualquer uma das [1] a [4], em que o desempenho de aspersão é controlar (1) a distribuição do tamanho de partículas da composição de aspersão, (2) a uniformidade da densidade de aspersão e/ou (3) o ângulo de dispersão.[0022] [5] The influenza vaccine rhinovaccination system according to any one of [1] to [4], wherein the spray performance is to control (1) the particle size distribution of the spray composition , (2) the uniformity of the spray density and/or (3) the dispersion angle.

[0023] [6] O sistema de rinovacinação da vacina contra a influenza de acordo com qualquer uma das [1] a [3], na qual a composição da vacina contra a influenza é preparada por tratamento de um material de base de gel compreendendo 0,5 p/v % a 2,0 p/v % de polímero car- boxivinílico adicionando uma força de cisalhamento externa para controlar (1) a distribuição de tamanho de partículas da composição aspergida, (2) a uniformidade da densidade da aspersão e/ou (3) o ângulo de aspersão, como desempenho de aspersão, para dar um material de base de gel e, em seguida,[0023] [6] The influenza vaccine rhinovaccination system according to any one of [1] to [3], in which the influenza vaccine composition is prepared by treating a gel base material comprising 0.5 w/v % to 2.0 w/v % carboxyvinyl polymer adding an external shear force to control (1) the particle size distribution of the sprayed composition, (2) the uniformity of the spray density and/or (3) the spray angle, such as spray performance, to give a gel base material and then

[0024] misturar o gel resultante do material de base com uma solução de estoque de vírus inteiro compreendendo um vírion de influen za inteiro inativado homogeneamente em um curto espaço de tempo sem estresse.[0024] mix the gel resulting from the base material with a whole virus stock solution comprising a whole influenza virion inactivated homogeneously in a short time without stress.

[0025] [7] O sistema de rinovacinação da vacina contra a influenza de acordo com qualquer uma das [1] a [6], em que a composição da vacina contra a influenza é preparada com um material de base de gel compreendendo polímero carboxivinílico que é tratado pela adição de uma força de cisalhamento externa para adicionar o desempenho de aspersão que é o controle que (1) como para a distribuição de tamanho de partículas da composição aspergida, o tamanho médio das partículas está em um intervalo de 30 μm da 80 μm, e a distribuição de partículas entre 10 μm e 100 μm é 80 % ou mais,[0025] [7] The influenza vaccine rhinovaccination system according to any one of [1] to [6], wherein the influenza vaccine composition is prepared with a gel base material comprising carboxyvinyl polymer which is treated by adding an external shear force to add to the spraying performance which is the control that (1) as for the particle size distribution of the sprayed composition, the average particle size is in a range of 30 μm from the 80 μm, and the distribution of particles between 10 μm and 100 μm is 80% or more,

[0026] (2) a densidade de aspersão é uniforme para formar uma forma homogênea de milho inteiro, e[0026] (2) the spraying density is uniform to form a homogeneous shape of whole corn, and

[0027] (3) o ângulo de pulverização é ajustado em uma faixa de 30° para 70°.[0027] (3) the spray angle is adjusted in a range of 30° to 70°.

[0028] [8] O sistema de rinovacinação da vacina contra a influenza de acordo com qualquer uma das [1] a [6], em que a composição da vacina contra a influenza é preparada com um material de base de gel compreendendo polímero carboxivinílico que é tratado pela adição de uma força de cisalhamento externa para adicionar o desempenho de aspersão que é o controle que (1) como para a distribuição de tamanho de partículas da composição aspergida, o tamanho médio das partículas está em um intervalo de 40 μm da 70 μm, e a distribuição de partículas entre 10 μm e 100 μm é 90 % ou mais,[0028] [8] The influenza vaccine rhinovaccination system according to any one of [1] to [6], wherein the influenza vaccine composition is prepared with a gel base material comprising carboxyvinyl polymer which is treated by adding an external shear force to add to the spraying performance which is the control that (1) as for the particle size distribution of the sprayed composition, the average particle size is in a range of 40 μm from the 70 μm, and the distribution of particles between 10 μm and 100 μm is 90% or more,

[0029] (2) a densidade de aspersão é uniforme para formar uma forma homogênea de milho inteiro, e[0029] (2) the spraying density is uniform to form a homogeneous shape of whole corn, and

[0030] (3) o ângulo de pulverização é ajustado em uma faixa de 40° para 60°.[0030] (3) the spray angle is adjusted in a range of 40° to 60°.

[0031] [9] O sistema de rinovacinação da vacina contra a influenza de acordo com qualquer uma de [2] a [8], em que o orifício do bico in- clui substancialmente nenhuma parte curva.[0031] [9] The influenza vaccine rhinovaccination system according to any one of [2] to [8], wherein the nozzle orifice includes substantially no curved parts.

[0032] [10] O sistema de rinovacinação da vacina contra a influen za de acordo com qualquer uma de [2] a [9], em que a parte da ponta definindo o orifício do bico tem espessura ao longo de uma direção de injeção da formulação que está em uma faixa entre 0,20 mm e 0,30 mm.[0032] [10] The influenza vaccine rhinovaccination system according to any one of [2] to [9], wherein the tip portion defining the nozzle orifice has thickness along an injection direction of the formulation which is in a range between 0.20 mm and 0.30 mm.

[0033] [11] O sistema de rinovacinação da vacina contra a influen za de acordo com qualquer uma de [2] a [10],[0033] [11] The influenza vaccine rhinovaccination system according to any one of [2] to [10],

[0034] em que o corpo do bico inclui uma parede interna tendo pelo menos uma parte formada em uma forma cilíndrica e a haste de embalagem inclui uma parede externa pelo menos uma parte formada em uma forma cilíndrica tendo uma pluralidade de sulcos espaçados circunferencialmente,[0034] wherein the nozzle body includes an inner wall having at least one portion formed into a cylindrical shape and the packaging rod includes an outer wall at least one portion formed into a cylindrical shape having a plurality of circumferentially spaced grooves,

[0035] em que a câmara do bico é definida entre pelo menos a parte da parede interna do corpo do bico e a pelo menos a parte da parede externa da haste de embalagem, e[0035] wherein the nozzle chamber is defined between at least part of the inner wall of the nozzle body and at least part of the outer wall of the packaging rod, and

[0036] em que a haste da embalagem inclui um membro de geração de fluxo do vórtice contra a parte da ponta do corpo do bico.[0036] wherein the stem of the package includes a vortex flow generating member against the tip portion of the nozzle body.

[0037] [12] O sistema de rinovacinação da vacina contra a influen za de acordo com [11], em que o membro de geração de fluxo do vórtice é formado de modo que a direção do fluxo da formulação a partir dos sulcos da haste da embalagem é deslocada para um eixo central, contribuindo assim para gerar um fluxo de vórtice da formulação.[0037] [12] The influenza vaccine rhinovaccination system according to [11], wherein the vortex flow generating member is formed so that the flow direction of the formulation from the grooves of the rod of the packaging is moved to a central axis, thus contributing to generating a vortex flow of the formulation.

[0038] [13] O sistema de rinovacinação da vacina contra a influen za de acordo com [11] ou [12], em que pelo menos a parte da parede interna do corpo do bico é formada para ter uma seção transversal substancialmente perpendicular à direção de injeção que é continuamente ou gradualmente reduzida em direção à injeção.[0038] [13] The influenza vaccine rhinovaccination system according to [11] or [12], wherein at least part of the inner wall of the nozzle body is formed to have a cross section substantially perpendicular to the injection direction that is continuously or gradually reduced towards injection.

[0039] A presente invenção tornou possível fornecer uma composição da vacina contra a influenza que inclui um vírion da influenza in- teiro inativado como um ingrediente ativo, mas não compreendendo um adjuvante, que induz a uma resposta imune alta apesar de um pequeno nível de antígeno e baixos efeitos colaterais porque a composição não inclui um adjuvante. Usando um sistema de administração equipado com um inalador de seringa de dose calibrada tendo um bico de aspersão nasal de forma otimizada, a composição da vacina contra a influenza é esperada para ser adequadamente aplicada para a epidemia de influenza.[0039] The present invention has made it possible to provide an influenza vaccine composition that includes an inactivated whole influenza virion as an active ingredient, but not comprising an adjuvant, which induces a high immune response despite a small level of antigen and low side effects because the composition does not include an adjuvant. Using a delivery system equipped with a metered dose syringe inhaler having an optimally shaped nasal spray nozzle, the influenza vaccine composition is expected to be adequately applied to the influenza epidemic.

[0040] A composição da vacina contra a influenza da presente invenção pode ser amplamente propagada, ligada e mantida por um longo tempo na mucosa nasal porque a composição compreende um material de base de gel composto de polímero carboxivinílico que é tratado pela adição de uma força de cisalhamento externa para adicionar desempenho de aspersão, assim a composição da vacina contra a influenza da presente invenção pode induzir uma resposta imune alta apesar de um pequeno nível de antígeno.[0040] The influenza vaccine composition of the present invention can be widely propagated, bound and maintained for a long time in the nasal mucosa because the composition comprises a gel base material composed of carboxyvinyl polymer which is treated by adding a force of external shear to add spray performance, thus the influenza vaccine composition of the present invention can induce a high immune response despite a small level of antigen.

[0041] De acordo com o processo de preparação de uma composição da vacina contra a influenza da presente invenção, uma composição da vacina contra a influenza pode ser fornecida que mantém bem a antigenicidade do vírion inteiro inativado porque o vírion é tratado em um curto espaço de tempo sem estresse e induz uma resposta imune alta e baixos efeitos colaterais.[0041] According to the process of preparing an influenza vaccine composition of the present invention, an influenza vaccine composition can be provided that maintains the antigenicity of the inactivated whole virion well because the virion is treated in a short space of time. of stress-free time and induces a high immune response and low side effects.

[0042] Embora a presente invenção não compreenda um adjuvante como um agente imunopotencializador, a presente invenção pode fornecer um imunoindutor igual ou mais potente para a membrana da mucosa das vias respiratórias superiores e todo o corpo, comparado com uma composição compreendendo a vacina da influenza e um adjuvante.[0042] Although the present invention does not comprise an adjuvant as an immunopotentiating agent, the present invention can provide an equal or more potent immunoinducer for the mucous membrane of the upper respiratory tract and the entire body, compared to a composition comprising the influenza vaccine and an adjuvant.

Brief Description of the Drawings

[0043] A Fig. 1 é uma vista lateral parcialmente fragmentada de uma estrutura geral de uma seringa médica compreendendo um bico de aspersão nasal de uma modalidade de acordo com a presente invenção.[0043] Fig. 1 is a partially fragmentary side view of a general structure of a medical syringe comprising a nasal spray nozzle of an embodiment according to the present invention.

[0044] As Figuras 2(a) e 2(b) são vistas em perspectiva parcialmente fragmentadas da estrutura geral do bico de aspersão nasal de uma modalidade da presente invenção, mostrando configurações antes e depois que a haste da embalagem é inserida dentro do corpo do bico, respectivamente.[0044] Figures 2(a) and 2(b) are partially fragmented perspective views of the general structure of the nasal spray nozzle of an embodiment of the present invention, showing configurations before and after the packaging rod is inserted into the body of the nozzle, respectively.

[0045] A Fig. 3(a) é uma vista transversal vertical do bico de aspersão nasal da Fig. 2(b), e as Figs. 3(b), 3(c) e 3(d) são vistas transversais horizontais do bico de aspersão nasal tomadas ao longo da linha B-B, linha C-C e linha D-D da Fig. 3(a), respectivamente.[0045] Fig. 3(a) is a vertical cross-sectional view of the nasal spray nozzle of Fig. 2(b), and Figs. 3(b), 3(c) and 3(d) are horizontal cross-sectional views of the nasal spray nozzle taken along line B-B, line C-C and line D-D of Fig. 3(a), respectively.

[0046] As Figuras 4(a) e 4(b) são vistas transversais ampliadas da porção da ponta do corpo do bico, na qual a ponta da porção é fornecida com a parte curvada na Fig. 4(a), mas não na Fig. 4(b).[0046] Figures 4(a) and 4(b) are enlarged cross-sectional views of the tip portion of the nozzle body, in which the tip portion is provided with the curved portion in Fig. 4(a), but not in Fig. 4(b).

[0047] A Fig. 5 mostra um resultado que a distribuição do tamanho das partículas da formulação no Exemplo 4 foi medida com um analisador de tamanho de partículas de difração de laser, que foi borrifado com um inalador de seringa da presente invenção.[0047] Fig. 5 shows a result that the particle size distribution of the formulation in Example 4 was measured with a laser diffraction particle size analyzer, which was sprayed with a syringe inhaler of the present invention.

[0048] A Fig. 6 mostra um resultado que o ângulo de aspersão da formulação no Exemplo 4 foi medido com um microscópio de alta velocidade, que foi borrifado com a ponta do bico no inalador de seringa da presente invenção. O ângulo de aspersão da formulação aspergida foi de 52,27°.[0048] Fig. 6 shows a result that the spray angle of the formulation in Example 4 was measured with a high-speed microscope, which was sprayed with the nozzle tip on the syringe inhaler of the present invention. The spray angle of the sprayed formulation was 52.27°.

[0049] A Fig. 7 mostra um resultado que o comportamento da aspersão da formulação no Exemplo 4 foi medido com uma folha de teste de padrão de aspersão, que foi borrifado com um inalador de seringa da presente invenção. Foi um círculo de milho inteiro uniforme.[0049] Fig. 7 shows a result that the spray behavior of the formulation in Example 4 was measured with a spray pattern test sheet, which was sprayed with a syringe inhaler of the present invention. It was a uniform whole corn circle.

Description of the modalities

[0050] A presente invenção fornece um sistema de rinovacinação da vacina contra a influenza, compreendendo[0050] The present invention provides an influenza vaccine rhinovaccination system, comprising

[0051] uma seringa médica tendo em uma abertura de ponta na comunicação fluida com um corpo da seringa, que está equipado com um bico de aspersão nasal compreendendo um corpo do bico oco tendo em uma parte da ponta definindo um orifício do bico nele, uma haste de embalagem sólida organizada dentro do corpo do bico e uma câmara do bico definida entre a haste de embalagem e o corpo do bico para permitir uma comunicação fluida entre a abertura da ponta e o orifício do bico, onde o orifício do bico tem um diâmetro na faixa entre 0,25 mm e 0,30 mm,[0051] a medical syringe having a tip opening in fluid communication with a syringe body, which is equipped with a nasal spray nozzle comprising a hollow nozzle body having a tip portion defining a nozzle orifice therein, a solid packing rod arranged within the nozzle body and a nozzle chamber defined between the packing rod and the nozzle body to permit fluid communication between the tip opening and the nozzle orifice, where the nozzle orifice has a diameter in the range between 0.25 mm and 0.30 mm,

[0052] que é preenchido com uma composição da vacina contra a influenza compreendendo um material de base de gel composto de polímero carboxivinílico que é tratado pela adição de uma força de ci- salhamento externa para adicionar desempenho de aspersão, e um vírion da influenza inteiro inativado que é caracterizado por não compreender um adjuvante.[0052] which is filled with an influenza vaccine composition comprising a gel base material composed of carboxyvinyl polymer that is treated by the addition of an external shear force to add spray performance, and a whole influenza virion inactivated which is characterized by not comprising an adjuvant.

[0053] O "material de base de gel compreendendo polímero car- boxivinílico que é tratado pela adição de uma força de cisalhamento externa para adicionar desempenho de aspersão" usado aqui significa, por exemplo, um "material de base de gel compreendendo um agente adesivo de pele/mucosa" divulgado em WO 2007/123193, que é um material de base compreendendo polímero carboxivinílico e opcionalmente compreendendo goma gelana, cuja viscosidade é ajustada pela adição de uma força de cisalhamento externa. O material de base é caracterizado pelo fato de que a viscosidade do mesmo pode ser ajustada para diferentes por adição de uma força de cisalhamento externa, e o ângulo de espalhamento de aspersão a partir de um recipiente de aspersão e a densidade de aspersão pode ser controlada para atender a finalidade. Além disso, a utilização do sistema de administração atual equipado com um inalador de seringa de dose calibrada tendo um bico de aspersão nasal em forma otimizada pode alcançar uma boa adequação de aspersão de uma formulação (dispersibilidade de aspersão, uniformidade de formulação do tamanho das partículas, etc), como é o caso com um dispositivo de dispersão do tipo bomba como um dispositivo de aspersão do tipo sem ar divulgados em WO 2007/123193, e assim o uso pode fazer a difusão de um vírion de influenza inteiro ina- tivado na mucosa nasal em uma ampla difusão e em um longo tempo para melhorar a imunogenicidade de um antígeno.[0053] The "gel base material comprising carboxyvinyl polymer that is treated by adding an external shear force to add spray performance" used herein means, for example, a "gel base material comprising an adhesive agent of skin/mucosa" disclosed in WO 2007/123193, which is a base material comprising carboxyvinyl polymer and optionally comprising gellan gum, the viscosity of which is adjusted by the addition of an external shear force. The base material is characterized by the fact that the viscosity thereof can be adjusted to different by adding an external shear force, and the spray spreading angle from a spray container and the spray density can be controlled. to meet the purpose. Furthermore, the use of the current delivery system equipped with a metered dose syringe inhaler having an optimized shaped nasal spray nozzle can achieve good spray adequacy of a formulation (spray dispersibility, particle size formulation uniformity , etc.), as is the case with a pump-type dispersal device such as an airless-type spray device disclosed in WO 2007/123193, and thus use can diffuse an entire inactivated influenza virion into the nasal mucosa in a wide diffusion and a long time to improve the immunogenicity of an antigen.

[0054] O polímero carboxivinílico que é um material ingrediente do material de base de gel na presente invenção é um polímero hidrofílico preparado por polimerização do ácido acrílico como um ingrediente principal, que pode ser escolhido a partir de aditivos farmacêuticos que são normalmente utilizados para preparar um agente de gel aquoso sem qualquer limitação.[0054] The carboxyvinyl polymer which is an ingredient material of the gel base material in the present invention is a hydrophilic polymer prepared by polymerization of acrylic acid as a main ingredient, which can be chosen from pharmaceutical additives that are normally used to prepare an aqueous gel agent without any limitation.

[0055] O conteúdo do material de base de gel compreendendo o polímero carboxivinílico que é tratado pela adição de uma força de ci- salhamento externa para adicionar o desempenho de aspersão é de 0,1 - 1,0 p/v %, de preferência 0,3 - 0,7 p/v % como o conteúdo de polímero carboxivinílico.[0055] The content of the gel base material comprising the carboxyvinyl polymer that is treated by adding an external shear force to add spray performance is 0.1 - 1.0 w/v %, preferably 0.3 - 0.7 w/v % as carboxyvinyl polymer content.

[0056] A vacina da presente invenção é caracterizada por compreender um vírion da influenza inteiro inativado como um antígeno. O vírion da influenza inteiro inativado usado aqui significa um vírion que é preparado pelo cultivo do vírus influenza a dar uma suspensão de vírus e purificando a suspensão de vírus enquanto mantém sua morfologia de vírus. Assim, a vacina contra a influenza da presente invenção significa uma vacina exceto uma vacina fracionada (incluindo subví- rion) e vacina de subunidade (incluindo HA ou NA purificada), e é também referida como vacina de vírus inteiro.[0056] The vaccine of the present invention is characterized by comprising an entire inactivated influenza virion as an antigen. The inactivated whole influenza virion used herein means a virion that is prepared by culturing the influenza virus to give a virus suspension and purifying the virus suspension while maintaining its virus morphology. Thus, the influenza vaccine of the present invention means a vaccine other than a split vaccine (including subvirion) and subunit vaccine (including purified HA or NA), and is also referred to as a whole virus vaccine.

[0057] O vírion da influenza inteiro inativado supramencionado é preferencialmente tal vírion que é purificado a partir de uma suspensão de vírus na ausência de tensoativos e éteres. A solução de estoque do vírus utilizada aqui significa uma solução do vírus compreendendo um vírion da influenza inteiro inativado, que é purificado ou concentrado para ser misturado com um material de base de gel na presente invenção. No que respeito à vacina da presente invenção, a concentração de um vírion da influenza inteiro inativado é, de preferência, 1 - 500 μg HA/ml (em equivalente HA), mais de preferência 20 - 250 μg HA/ml (em equivalente HA) por tipo de cepa do vírus da vacina. A concentração mencionada acima pode ser determinada medindo a concentração da proteína HA.[0057] The aforementioned inactivated whole influenza virion is preferably such a virion that is purified from a virus suspension in the absence of surfactants and ethers. The virus stock solution used herein means a virus solution comprising an inactivated whole influenza virion, which is purified or concentrated for mixing with a gel base material in the present invention. With respect to the vaccine of the present invention, the concentration of an inactivated whole influenza virion is preferably 1 - 500 μg HA/ml (in HA equivalent), more preferably 20 - 250 μg HA/ml (in HA equivalent). ) by type of vaccine virus strain. The concentration mentioned above can be determined by measuring the concentration of HA protein.

[0058] O vírus influenza usado aqui inclui todos os tipos de vírus da influenza atualmente conhecidos e todos os seus subtipos, bem como todos os tipos e todos os subtipos do vírus da influenza isolado ou identificado no futuro. Além disso, do ponto de vista da necessidade de também prevenir eficazmente uma infecção que não se tornou epidêmica em seres humanos até agora, mas pode se tornar epidêmica em seres humanos no futuro, uma combinação de um subtipo do vírus da influenza A selecionado a partir do grupo que consiste em subtipos H1 - H16 excluindo subtipo H1 e H3 (ou seja, H2, e H4 - H16) e um subtipo do vírus da influenza A selecionado a partir do grupo consistindo de subtipos N1 - N9 é preferível. Esses subtipos também são referidos como um novo tipo de vírus da influenza. Como os subtipos mencionados acima, uma combinação de um subtipo selecionado do grupo consistindo de subtipos H5, H7 e H9 e um subtipo selecionado do grupo consistindo de subtipos N1 - N9 é mais preferível. O vírus da influenza pode ser derivado de um tipo de cepa, dois ou mais tipos de cepas pertencentes ao mesmo subtipo, ou dois ou mais tipos de cepas pertencentes a diferentes subtipos.[0058] The influenza virus used here includes all types of currently known influenza viruses and all their subtypes, as well as all types and all subtypes of the influenza virus isolated or identified in the future. Furthermore, from the point of view of the need to also effectively prevent an infection that has not become epidemic in humans so far, but may become epidemic in humans in the future, a combination of an influenza A virus subtype selected from from the group consisting of subtypes H1 - H16 excluding subtype H1 and H3 (i.e., H2, and H4 - H16) and an influenza A virus subtype selected from the group consisting of subtypes N1 - N9 is preferred. These subtypes are also referred to as a new type of influenza virus. Like the subtypes mentioned above, a combination of a subtype selected from the group consisting of subtypes H5, H7 and H9 and a subtype selected from the group consisting of subtypes N1 - N9 is more preferable. The influenza virus can be derived from one type of strain, two or more types of strains belonging to the same subtype, or two or more types of strains belonging to different subtypes.

[0059] O vírus da influenza usado aqui inclui uma cepa isolada de animais infectados ou seres humanos e um vírus recombinante geneti- camente estabelecido em células de cultura. Como o método para o cultivo de vírus da influenza, o vírus pode ser inoculado na cavidade alantóide de ovos de galinha e cultivado, ou pode ser infectado em células de cultura e cultivado.[0059] The influenza virus used here includes a strain isolated from infected animals or humans and a recombinant virus genetically established in cultured cells. As the method for cultivating influenza viruses, the virus can be inoculated into the allantoic cavity of chicken eggs and cultivated, or it can be infected into culture cells and cultivated.

[0060] Um adjuvante é um termo genérico de substâncias com atividade moduladora da resposta imune como o aprimoramento e a supressão, e é utilizado como um agente imunopotencializador a ser acrescentado a uma vacina para aumentar a imunogenicidade de um antígeno. Até agora, um lote de adjuvantes tem sido estudado. O uso de um adjuvante melhora o efeito imune de uma vacina, mas tem desvantagens de efeitos colaterais como a inflamação. Alguns adjuvantes podem ser escolhidos como um candidato a ser usado em uma vacina para administração nasal, mas não tem havido qualquer vacina aprovada para administração nasal compreendendo um adjuvante porque não houve qualquer adjuvante com uma segurança disseminada.[0060] An adjuvant is a generic term for substances with immune response modulating activity such as enhancement and suppression, and is used as an immunopotentiating agent to be added to a vaccine to increase the immunogenicity of an antigen. So far, a lot of adjuvants have been studied. Using an adjuvant improves the immune effect of a vaccine, but has disadvantages of side effects such as inflammation. Some adjuvants may be chosen as a candidate for use in a vaccine for nasal administration, but there has not been any vaccine approved for nasal administration comprising an adjuvant because there has not been any adjuvant with widespread safety.

[0061] Os presentes inventores descobriram que é possível preparar uma vacina com uma alta eficácia e poucos efeitos colaterais apesar de não adjuvante e do nível menor de antígeno quando o material de base de gel que tem o desempenho de aspersão útil mencionado acima como alta propriedade adesiva a mucosa nasal é usado com a a vacina de vírus inteiro mencionado acima. Além disso, os presentes inventores descobriram também que o uso de um dispositivo que pode aspergir até mesmo um material de base de gel tendo alta viscosidade, uma composição da vacina contra a influenza pode ser aspergida na mucosa nasal, onde o tamanho médio das partículas da composi-ção aspergida está em uma faixa adequada de 30 μm a 80 μm (prefe-rencialmente uma faixa de 40 μm a 70 μm), a distribuição de tamanho de partículas entre 10 μm e 100 μm é 80 % ou mais (de preferência, 90 % ou mais), o ângulo de aspersão do dispositivo é fixado em uma faixa de 30° a 70° (de preferência, uma faixa de 40° a 60°) de modo que a composição possa ser administrada para o sítio desejado na cavidade nasal e a densidade da aspersão é uniforme para formar uma forma de milho inteiro homogênea. Além disso, os presentes inventores descobriram também que o seu processo e um método para prevenção de influenza usando a composição. Com base em novas descobertas, a presente invenção foi feita.[0061] The present inventors have discovered that it is possible to prepare a vaccine with a high efficacy and few side effects despite non-adjuvant and lower level of antigen when the gel base material which has the useful spray performance mentioned above as high property adhesive to the nasal mucosa is used with the whole virus vaccine mentioned above. Furthermore, the present inventors have also discovered that using a device that can spray even a gel-based material having high viscosity, an influenza vaccine composition can be sprayed onto the nasal mucosa, where the average particle size of the sprayed composition is in a suitable range of 30 μm to 80 μm (preferably a range of 40 μm to 70 μm), the particle size distribution between 10 μm and 100 μm is 80% or more (preferably, 90% or more), the spray angle of the device is set in a range of 30° to 70° (preferably a range of 40° to 60°) so that the composition can be delivered to the desired site in the cavity nasal and the spray density is uniform to form a homogeneous whole corn shape. Furthermore, the present inventors have also discovered that their process is a method for preventing influenza using the composition. Based on new discoveries, the present invention was made.

[0062] A vacina da presente invenção pode incluir um carreador farmacologicamente aceitável adicional(s) além de um vírion da influenza inteiro inativado e um material de base de gel. O carreador utilizado aqui pode ser um carreador que é geralmente utilizado na preparação de uma vacina ou de uma formulação para administração na cavidade nasal, o que inclui, por exemplo, solução salina, salina tampo- nada, dextrose, água, glicerina, solução tampão aquosa isotônica e de uma combinação dos mesmos. E a vacina da presente invenção pode incluir opcionalmente um conservante (por exemplo, timerosal), um agente isotônico, um regulador de pH, um surfactante e um agente inativador (por exemplo, formalina).[0062] The vaccine of the present invention may include an additional pharmacologically acceptable carrier(s) in addition to an inactivated whole influenza virion and a gel base material. The carrier used herein may be a carrier that is generally used in the preparation of a vaccine or a formulation for administration into the nasal cavity, which includes, for example, saline, buffered saline, dextrose, water, glycerin, buffered saline, isotonic aqueous solution and a combination thereof. And the vaccine of the present invention may optionally include a preservative (e.g., thimerosal), an isotonic agent, a pH regulator, a surfactant and an inactivating agent (e.g., formalin).

[0063] A vacina da presente invenção é utilizada para administração de aspersão na cavidade nasal.[0063] The vaccine of the present invention is used for spray administration into the nasal cavity.

[0064] A vacina da presente invenção pode impedir a influenza ou aliviar o sintoma.[0064] The vaccine of the present invention can prevent influenza or alleviate the symptom.

[0065] Para a administração da vacina, a aspersão é feita para uma ou ambas as narinas com um bico de aspersão do nariz otimizado da presente invenção, que pode ser usada como um dispositivo descartável.[0065] For vaccine administration, spraying is done to one or both nostrils with an optimized nose spray nozzle of the present invention, which can be used as a disposable device.

[0066] A dose da vacina deve ser decidida tendo em conta a idade, o sexo e o peso de um paciente ou outros fatores, e efetivamente a vacina pode ser administrada em uma quantidade de geralmente 1 μg HA - 150 μg HA, preferencialmente de 5 μg HA - 50 μg HA como um antígeno por tipo de cepa do vírus da vacina.[0066] The dose of the vaccine should be decided taking into account a patient's age, sex and weight or other factors, and effectively the vaccine can be administered in an amount of generally 1 μg HA - 150 μg HA, preferably of 5 μg HA - 50 μg HA as an antigen per vaccine virus strain type.

[0067] Com referência aos desenhos anexados, modalidades de um bico de aspersão nasal usado para um inalador de seringa de dose calibrada tendo o bico de pulverização nasal de acordo com a presente invenção serão descritas a seguir. Na descrição a seguir, termos direcionais como "frente", "traseira" e "proximal" e "distal" são convenientemente usados para melhor entendimento, no entanto, estes termos não são destinados a limitar o escopo da presente invenção. Também, equivalentes componentes são indicados por equivalentes sinais de referência ao longo dos desenhos anexados.[0067] With reference to the attached drawings, embodiments of a nasal spray nozzle used for a metered dose syringe inhaler having the nasal spray nozzle in accordance with the present invention will be described below. In the following description, directional terms such as "front", "rear" and "proximal" and "distal" are conveniently used for better understanding, however, these terms are not intended to limit the scope of the present invention. Also, component equivalents are indicated by equivalent reference signs throughout the attached drawings.

[0068] (Seringa médica)[0068] (Medical syringe)

[0069] A Fig. 1 é uma vista lateral parcialmente fragmentada de uma seringa médica 1 compreendendo um bico de aspersão nasal 10 de uma modalidade de acordo com a presente invenção. Conforme ilustrado na Fig. 1, a seringa médica 1 geralmente inclui o corpo da seringa 4 feito de resina sintética ou vidro tendo um corpo de seringa 3 capaz de armazenar uma formulação farmacêutica nela e a haste do êmbolo 5 inserido dentro do corpo da seringa 3 do corpo seringa 4. A seringa médica 1 também compreende o pistão 7 tendo um membro de fixação 5a fornecido na extremidade distal da haste do êmbolo 5 e deslizando dentro do corpo da seringa 3 de modo a bombear a formulação no corpo da seringa 3 pra fora da abertura da ponta distal 6 do corpo da seringa 4, flange de dedo 8 fornecido em torno de uma extremidade proximal do corpo da seringa 4 e o membro da extremidade do êmbolo 9 transmite a força aplicada por um profissional como um médico para a haste do êmbolo 5. A seringa médica 1 pode ser semelhante a do inalador de seringa de dose calibrada divulgado em WO 2013/145789.[0069] Fig. 1 is a partially fragmentary side view of a medical syringe 1 comprising a nasal spray nozzle 10 of an embodiment in accordance with the present invention. As illustrated in Fig. 1, the medical syringe 1 generally includes the syringe body 4 made of synthetic resin or glass having a syringe body 3 capable of storing a pharmaceutical formulation therein and the plunger rod 5 inserted into the syringe body 3 of the syringe body 4. The medical syringe 1 also comprises the piston 7 having a clamping member 5a provided at the distal end of the plunger rod 5 and sliding within the syringe body 3 so as to pump the formulation in the syringe body 3 outwards. of the opening of the distal tip 6 of the syringe body 4, finger flange 8 provided around a proximal end of the syringe body 4 and the plunger end member 9 transmits the force applied by a professional such as a doctor to the shaft of the plunger 5. The medical syringe 1 may be similar to the metered dose syringe inhaler disclosed in WO 2013/145789.

[0070] Convém notar que o bico de aspersão nasal 10 da presente invenção pode ser aplicável a qualquer tipo de seringas médicas 1 que bombeia a formulação no corpo da seringa 3 empurrando a haste do êmbolo 5 (e pistão 7), e assim, a presente invenção não será limitada às configurações conhecidas da seringa médica. Por conseguinte, a presente revelação eliminará a descrição adicional para a estrutura detalhada da seringa médica (ou inalador de seringa de dose calibrada) 1, e discutirá em mais detalhes sobre a estrutura e a função do bico de aspersão nasal 10 usado para a seringa médica. Convém notar que a divulgação do WO 2013/145789 é aqui incorporada por referência no presente pedido.[0070] It should be noted that the nasal spray nozzle 10 of the present invention can be applicable to any type of medical syringes 1 which pumps the formulation into the syringe body 3 by pushing the plunger rod 5 (and piston 7), and thus, the The present invention will not be limited to known medical syringe configurations. Therefore, the present disclosure will eliminate further description for the detailed structure of the medical syringe (or metered dose syringe inhaler) 1, and discuss in more detail about the structure and function of the nasal spray nozzle 10 used for the medical syringe. . It should be noted that the disclosure of WO 2013/145789 is incorporated herein by reference into the present application.

[0071] (Bico de aspersão nasal)[0071] (Nasal spray nozzle)

[0072] Como mostrado na Fig. 1, as seringas médicas 1 compreendem ainda o bico de aspersão nasal 10 oposto a abertura da ponta 6 do corpo da seringa 4 e tampa de proteção 50 para proteger a parte da ponta esterilizada 22 do bico de aspersão nasal 10 do impacto con- taminante e mecânico. As Figuras 2(a) e 2(b) são vistas em perspectiva parcialmente fragmentadas, mostrando a estrutura geral do bico de aspersão nasal 10 de uma modalidade da presente invenção. Como mostrado, o bico de aspersão nasal 10 geralmente inclui o corpo do bico oco 20 tendo uma parte da ponta 22 com orifício do bico 21 e haste de embalagem sólida (barra de embalagem) 30 fornecidas no corpo do bico 20. As Figuras 2(a) e 2(b) mostram o bico de aspersão nasal 10 antes e depois que a haste de embalagem 30 é organizada ou inserida no corpo do bico 20, respectivamente. A parte da ponta 22 do corpo do bico 20 tem um formato circular e é fornecido com o orifício do bico 21 no centro do mesmo.[0072] As shown in Fig. 1, medical syringes 1 further comprise the nasal spray nozzle 10 opposite the tip opening 6 of the syringe body 4 and protective cap 50 to protect the sterilized tip part 22 of the spray nozzle nasal 10 from contaminating and mechanical impact. Figures 2(a) and 2(b) are partially fragmented perspective views, showing the general structure of the nasal spray nozzle 10 of an embodiment of the present invention. As shown, the nasal spray nozzle 10 generally includes the hollow nozzle body 20 having a tip portion 22 with nozzle hole 21 and solid packing rod (packing bar) 30 provided in the nozzle body 20. Figures 2( a) and 2(b) show the nasal spray nozzle 10 before and after the packaging rod 30 is arranged or inserted into the nozzle body 20, respectively. The tip part 22 of the nozzle body 20 is circular in shape and is provided with the nozzle hole 21 in the center thereof.

[0073] A Fig. 3(a) é uma vista transversal vertical do bico de aspersão nasal 10 da Fig. 2(b). As Figuras 3(b), 3(c) e 3(d) são vistas transversais horizontais do bico de aspersão nasal 10 tomadas ao longo da linha B-B, linha C-C e linha D-D da Fig. 3(a), respectivamente. O corpo do bico oco 20 define o espaço interno 24 de uma forma substancialmente cilíndrica. Como mostrado nas Figuras 3(c) e 3(d), o es- paço interno 24 inclui uma parte de diâmetro pequeno do bico 25 mais perto do orifício do bico 21 do corpo do bico oco 20, parte de grande diâmetro do bico 26 oposta à abertura da ponta 6 do corpo da seringa 4, e o ombro do bico 27 que é projetado para ter um diâmetro continuamente ou gradualmente reduzido da parte de grande diâmetro do bico 26 para a parte de pequeno diâmetro do bico 25.[0073] Fig. 3(a) is a vertical cross-sectional view of the nasal spray nozzle 10 of Fig. 2(b). Figures 3(b), 3(c) and 3(d) are horizontal cross-sectional views of the nasal spray nozzle 10 taken along line B-B, line C-C and line D-D of Fig. 3(a), respectively. The hollow nozzle body 20 defines the internal space 24 in a substantially cylindrical shape. As shown in Figures 3(c) and 3(d), the internal space 24 includes a small diameter part of the nozzle 25 closest to the nozzle hole 21 of the hollow nozzle body 20, large diameter part of the nozzle 26 opposite the tip opening 6 of the syringe body 4, and the nozzle shoulder 27 which is designed to have a continuously or gradually reduced diameter from the large diameter part of the nozzle 26 to the small diameter part of the nozzle 25.

[0074] Por outro lado, a haste de embalagem sólida 30 para ser inserida no corpo do bico 20 tem parede externa 33 tendo em uma configuração substancialmente complementar com a parede interna 23 do corpo do bico 20 (espaço interno 24). Como mostrado nas Figs. 2(a), 3(c) e 3(d), a parte de pequeno diâmetro da haste 35 e a parte de grande diâmetro da haste 36 incluem ombro da haste 37 que é projetado para ter um diâmetro continuamente ou gradualmente reduzido da parte de grande diâmetro da haste 36 para de pequeno diâmetro da haste 35.[0074] On the other hand, the solid packaging rod 30 for insertion into the nozzle body 20 has an outer wall 33 having a substantially complementary configuration with the inner wall 23 of the nozzle body 20 (internal space 24). As shown in Figs. 2(a), 3(c) and 3(d), the small diameter part of the rod 35 and the large diameter part of the rod 36 include shoulder of the rod 37 which is designed to have a continuously or gradually reduced diameter of the part from large diameter rod 36 to small diameter rod 35.

[0075] De preferência, conforme ilustrado na Fig. 3(a), a parede interna 23 do corpo do bico 20 é fornecida com protusão 23a, enquanto a parede externa 33 da haste da embalagem 30 é fornecida com o recesso 33a para receber a protusão 23a. Quando a haste de embalagem 30 está totalmente inserida no espaço interno 24 do corpo do bico 20, a protrusão 23a pode estar bem ajustada no recesso 33a para assegurar a ligação entre a haste da embalagem 30 e o corpo do bico 20.[0075] Preferably, as illustrated in Fig. 3(a), the inner wall 23 of the nozzle body 20 is provided with protrusion 23a, while the outer wall 33 of the package stem 30 is provided with the recess 33a for receiving the protrusion 23a. When the packaging rod 30 is fully inserted into the internal space 24 of the nozzle body 20, the protrusion 23a can be tightly fitted into the recess 33a to ensure the connection between the packaging rod 30 and the nozzle body 20.

[0076] Também como ilustrado nas Figuras 2(a)-2(b) e 3(a)-3(d), a haste de embalagem 30 inclui uma pluralidade de sulcos 38 e 39 cir- cunferencialmente espaçados um do outro tanto na parte de pequeno diâmetro da haste 35 e parte de grande diâmetro da haste 36. Além disso, a haste de embalagem 30 é inserida no corpo do bico 20 de forma a definir o vão 40 entre o ombro do bico 27 e o ombro da haste 37 (Fig. 3(a)). Assim, o bico de aspersão nasal 10 montado como ilus- trado na Fig. 2(b) tem câmara de bico 42 definido por sulcos 38, 39 e vão 40, que permite comunicação fluida da formulação 2 entregue a partir da abertura da ponta 6 do corpo da seringa 4 através da câmara do bico 42 a parte da ponta 22 do bico de aspersão nasal 10.[0076] Also as illustrated in Figures 2(a)-2(b) and 3(a)-3(d), the packaging rod 30 includes a plurality of grooves 38 and 39 circumferentially spaced from each other both on the small diameter part of the rod 35 and large diameter part of the rod 36. Furthermore, the packaging rod 30 is inserted into the nozzle body 20 so as to define the gap 40 between the nozzle shoulder 27 and the rod shoulder 37 (Fig. 3(a)). Thus, the nasal spray nozzle 10 assembled as illustrated in Fig. 2(b) has nozzle chamber 42 defined by grooves 38, 39 and gap 40, which allows fluid communication of formulation 2 delivered from the tip opening 6 from the syringe body 4 through the nozzle chamber 42 to the tip part 22 of the nasal spray nozzle 10.

[0077] Além disso, conforme mostrado na Fig. 3(b), a haste da embalagem 30 inclui membro de geração de fluxo de vórtice 44 oposto a parte da ponta 22 do bico de aspersão nasal 10. O membro de geração de fluxo de vórtice 44 é configurado para gerar um fluxo de vórtice da formulação 2 que é entregue a partir de cada um dos sulcos 38 da porção de pequeno diâmetro da haste 35 antes de ser injetada do orifício do bico 21 do corpo do bico 20. Mais particularmente, as partes da extremidade da parte de pequeno diâmetro da haste 35 que definem o membro de geração de fluxo de vórtice 44 são formadas de forma a estender a compensar o deslocamento do eixo central vertical do orifício do bico 21. Graças à geração do fluxo de vórtice da formu-lação 2 antes de ser injetada a partir do orifício do bico 21, o ângulo de aspersão da formulação 2 pode ser expandido para aspergir de maneira mais uniforme.[0077] Furthermore, as shown in Fig. 3(b), the package stem 30 includes a vortex flow generating member 44 opposite the tip portion 22 of the nasal spray nozzle 10. The vortex flow generating member Vortex 44 is configured to generate a vortex flow of formulation 2 which is delivered from each of the grooves 38 of the small diameter portion of the rod 35 before being injected from the nozzle orifice 21 of the nozzle body 20. More particularly, the end parts of the small diameter part of the rod 35 defining the vortex flow generating member 44 are formed so as to extend to compensate for the displacement of the vertical central axis of the nozzle orifice 21. Thanks to the generation of the vortex flow of formulation 2 before being injected from the nozzle orifice 21, the spray angle of formulation 2 can be expanded to spray more uniformly.

[0078] Como ilustrado nas Figuras 3(c)-3(d), é preferível projetar sulcos 38 da parte de pequeno diâmetro da haste 35 para ser menos que sulcos 39 da parte de grande diâmetro da haste 36 de modo a aumentar a pressão da formulação 2 no membro de geração de fluxo de vórtice 44 antes de ser injetada a partir do orifício do bico 21. Além disso, graças aos diâmetros da parte de diâmetro grande da haste 36 e parte de diâmetro pequeno da haste 35 que são projetados para ser continuamente ou gradualmente reduzido do antigo para o recente, é mais fácil a inserção do bico de aspersão nasal 10 profundamente na cavidade nasal e aspergir a formulação no sentido da concha nasal inferior e partes ainda mais profundas do paciente. Assim preferencialmente, o diâmetro da parte de pequeno diâmetro da haste 35 é me- nor o suficiente do que o da abertura da cavidade nasal do paciente sem minimizar o medo do paciente.[0078] As illustrated in Figures 3(c)-3(d), it is preferable to design grooves 38 of the small diameter part of the rod 35 to be less than grooves 39 of the large diameter part of the rod 36 in order to increase the pressure of formulation 2 into the vortex flow generating member 44 before being injected from the nozzle orifice 21. Furthermore, thanks to the diameters of the large diameter part of the rod 36 and small diameter part of the rod 35 which are designed to be continuously or gradually reduced from old to new, it is easier to insert the nasal spray nozzle 10 deep into the nasal cavity and spray the formulation towards the inferior nasal turbinate and even deeper parts of the patient. Thus preferably, the diameter of the small diameter part of the rod 35 is smaller enough than that of the opening of the patient's nasal cavity without minimizing the patient's fear.

Examples

[0079] De acordo com os métodos mostrados abaixo, um material de base de gel e três tipos de soluções de estoque de vírus foram preparadas e o material de base de gel e cada solução estoque do vírus foram misturados conforme mostrado abaixo para preparar composições da vacina contra a influenza como exemplos. Cada viscosidade foi medida a 20°C com um viscosímetro tipo E.[0079] According to the methods shown below, a gel base material and three types of virus stock solutions were prepared and the gel base material and each virus stock solution were mixed as shown below to prepare compositions of the influenza vaccine as examples. Each viscosity was measured at 20°C with an E-type viscometer.

[0080] Preparação do material de base de gel Exemplo do material de base de gel (1) [0080] Preparation of gel base material Example of gel base material (1)

[0081] Preparação da solução estoque de vírus compreendendo vírion da influenza inteiro inativado Exemplo de solução estoque de vírus (1) Exemplo de solução estoque de vírus (2) Exemplo de solução estoque de vírus (3) [0081] Preparation of virus stock solution comprising inactivated whole influenza virion Example of virus stock solution (1) Example of a virus stock solution (2) Example of a virus stock solution (3)

Mixture of gel base material and virus stock solution

[0082] Exemplo de material de base de gel (1) e cada um dos exemplos de solução estoque de vírus (1) - (3) mencionados acima foram misturados na proporção de 1:1 sob agitação para produzir cada composição da vacina contra a influenza homogênea, exemplos 1, 2 e 3, respectivamente. As composições de cada Exemplo e suas propriedades físicas/ desempenhos de aspersão obtidos com um dispositivo de aspersão ou inalador de seringa são mostrados abaixo. A mistura sob agitação pode ser concluída de maneira suave e em um curto es- paço de tempo sem estressar o antígeno inteiro inativado do vírus. As quantidades de cada ingrediente nas composições da vacina contra a influenza resultantes, as propriedades físicas das mesmas e os de-sempenhos de aspersão das mesmas derivadas por aspersão das composições com um dispositivo adequado também são mostradas abaixo. Exemplo 1 Exemplo 2 Exemplo 3 Exemplo 4 [0082] Example gel base material (1) and each of the virus stock solution examples (1) - (3) mentioned above were mixed in a 1:1 ratio under agitation to produce each virus vaccine composition. homogeneous influenza, examples 1, 2 and 3, respectively. The compositions of each Example and their physical properties/spray performances obtained with a spray device or syringe inhaler are shown below. Mixing under agitation can be completed smoothly and in a short time without stressing the entire inactivated virus antigen. The amounts of each ingredient in the resulting influenza vaccine compositions, the physical properties thereof and the spraying performances thereof derived by spraying the compositions with a suitable device are also shown below. Example 1 Example 2 Example 3 Example 4

[0083] Como uma composição para a vacina contra a influenza sem um material de base de gel, os exemplos comparativos 1 - 4 foram preparados de acordo com as composições indicadas nas tabelas a seguir usando opcionalmente o antígeno inteiro inativado utilizado nos exemplos acima. Exemplo comparativo 1 Exemplo comparativo 2 Exemplo comparativo 3 Exemplo comparativo 4 [0083] As a composition for influenza vaccine without a gel base material, comparative examples 1 - 4 were prepared according to the compositions indicated in the following tables optionally using the inactivated whole antigen used in the examples above. Comparative example 1 Comparative example 2 Comparative example 3 Comparative example 4

Test to assess immune response (1)

[0084] Com cada composição da vacina contra a influenza preparada no Exemplo 1 e Exemplo comparativo 1, dois grupos compostos de 4 voluntários adultos em cada grupo foram vacinados por administração de aspersão nasal com um dispositivo descartável adequado, de uma quantidade de 0,25 ml para uma narina (equivalente a 45 μg HA para ambas as narinas), duas vezes com um intervalo de 3 semanas.[0084] With each influenza vaccine composition prepared in Example 1 and Comparative Example 1, two groups consisting of 4 adult volunteers in each group were vaccinated by nasal spray administration with a suitable disposable device, in an amount of 0.25 ml to one nostril (equivalent to 45 μg HA for both nostrils), twice with an interval of 3 weeks.

[0085] O sangue e o líquido de lavagem da cavidade nasal foram consecutivamente coletados e o título do anticorpo neutralizante dos mesmos para a cepa da vacina foi medido e analisado. Os resultados são mostrados na Tabela 1 para o Exemplo 1 e na Tabela 2 para o Exemplo comparativo 1. Tabela 1 Tabela 2 [0085] Blood and lavage fluid from the nasal cavity were consecutively collected and their neutralizing antibody titer for the vaccine strain was measured and analyzed. The results are shown in Table 1 for Example 1 and in Table 2 for Comparative Example 1. Table 1 Table 2

[0086] Comparando os resultados da vacina do Exemplo 1 (solução estoque do vírus + material de base de gel) e da vacina de Exemplo comparativo 1 (uma composição compreendendo o antígeno fracionado inativado do vírus da influenza sem o material de base de gel), o título do anticorpo neutralizante no soro de 3/4 indivíduos vacinados com a vacina do Exemplo comparativo 1 não aumenta, enquanto o título do anticorpo neutralizante no soro de 4/4 indivíduos vacinados com a vacina do Exemplo 1 aumentou e isso aumentou significativamente. O título do anticorpo neutralizante nas lavagens da cavidade nasal aumentou em todos os casos tanto as vacinas do Exemplo 1 como do exemplo comparativo 1, mas a vacina do Exemplo 1 mostrou maior aumento.[0086] Comparing the results of the vaccine of Example 1 (virus stock solution + gel base material) and the vaccine of Comparative Example 1 (a composition comprising the inactivated fractionated antigen of the influenza virus without the gel base material) , the neutralizing antibody titer in the serum of 3/4 individuals vaccinated with the vaccine of comparative Example 1 does not increase, while the neutralizing antibody titer in the serum of 4/4 individuals vaccinated with the vaccine of Example 1 increased and this increased significantly. The neutralizing antibody titer in nasal cavity washes increased in all cases for both the Example 1 and Comparative Example 1 vaccines, but the Example 1 vaccine showed a greater increase.

Test to evaluate the immune response (2)

[0087] Com cada composição da vacina contra a influenza preparada no Exemplo 2 e Exemplo comparativo 2, dois grupos compostos de 25 voluntários adultos para o Exemplo 2 e 24 voluntários adultos para o Exemplo comparativo 2 foram vacinados por administração de aspersão nasal com um dispositivo descartável adequado, de uma quantidade de 0,25 ml para uma narina (equivalente a 45 μg HA para ambas as narinas), duas vezes com um intervalo de 3 semanas e mais uma vez cerca de meio ano mais tarde, totalizando 3 vezes.[0087] With each influenza vaccine composition prepared in Example 2 and Comparative Example 2, two groups consisting of 25 adult volunteers for Example 2 and 24 adult volunteers for Comparative Example 2 were vaccinated by nasal spray administration with a device suitable disposable, in an amount of 0.25 ml for one nostril (equivalent to 45 μg HA for both nostrils), twice with an interval of 3 weeks and once again about half a year later, for a total of 3 times.

[0088] O sangue e o líquido de lavagem da cavidade nasal foram coletados 3 vezes após a terceira vacinação e o título do anticorpo neutralizante dos mesmos para a cepa da vacina foi medido e analisado. Os resultados são mostrados na Tabela 3. Tabela 3 [0088] Blood and lavage fluid from the nasal cavity were collected 3 times after the third vaccination and their neutralizing antibody titer for the vaccine strain was measured and analyzed. The results are shown in Table 3. Table 3

[0089] Comparando os resultados da vacina do Exemplo 2 (solução estoque de vírus + material de base de gel) e a vacina do Exemplo comparativo 2 (apenas a solução estoque do vírus), foi demonstrado que a vacina do Exemplo 2 compreendendo o material de base de gel aumentou a resposta imune mais fortemente do que o Exemplo com-parativo 2.[0089] Comparing the results of the vaccine of Example 2 (virus stock solution + gel base material) and the vaccine of comparative Example 2 (only the virus stock solution), it was demonstrated that the vaccine of Example 2 comprising the material of gel base increased the immune response more strongly than comparative Example 2.

[0090] Sabe-se que um ser humano em um estado não exposto, que nunca tenha entrado em contato com o antígeno do vírus da influenza (tais como os bebês e as crianças), induz menos resposta imune. Pensa-se que a resposta imune em tais indivíduos suscetíveis a vacina contra influenza pode ser estimada através da avaliação da resposta imune em adultos saudáveis para a vacina do vírus da gripe aviária de alta patogenicidade (H5N1) porque quase todos os adultos saudáveis nunca tiveram contato com o vírus da gripe aviária (ou seja, em um estado não exposto).[0090] It is known that a human being in an unexposed state, who has never come into contact with the influenza virus antigen (such as babies and children), induces less immune response. It is thought that the immune response in such susceptible individuals to influenza vaccine can be estimated by evaluating the immune response in healthy adults to the highly pathogenic avian influenza virus (H5N1) vaccine because almost all healthy adults have never had contact with with the avian influenza virus (i.e. in an unexposed state).

[0091] Como mostrado nos resultados acima, descobriu-se que mesmo para indivíduos suscetíveis a neutralização do título do anticorpo no soro e nas lavagens da cavidade nasal pode ser induzida em alto nível vacinação nasal da vacina do Exemplo 2 (solução estoque do vírus + material de base de gel) três vezes.[0091] As shown in the results above, it was found that even for susceptible individuals neutralization of the antibody titer in serum and nasal cavity washes can be induced at high level nasal vaccination of the vaccine of Example 2 (virus stock solution + gel base material) three times.

Immune response analytical test (3)

[0092] Com cada composição da vacina contra a influenza preparada no Exemplo 3 e no Exemplo comparativo 3 e Exemplo comparativo 4, dois grupos compostos de 47 voluntários adultos para o Exemplo 3 e 47 voluntários adultos para o Exemplo comparativo 3 foram vacinados por administração nasal com um inalador de seringa, em uma quantidade de 0,25 ml para uma narina (no total 15 μg HA/ cepa/ 0,5 ml para ambas as narinas), duas vezes com um intervalo de 3 semanas. E, com a composição da vacina contra a influenza preparada no exemplo comparativo 4 (vacina atualmente utilizada), um grupo composto por 38 voluntários adultos foi vacinado por via subcutânea uma vez em uma quantidade de 0,5 ml (15 μg HA/cepa/0,5 ml).[0092] With each influenza vaccine composition prepared in Example 3 and in Comparative Example 3 and Comparative Example 4, two groups consisting of 47 adult volunteers for Example 3 and 47 adult volunteers for Comparative Example 3 were vaccinated by nasal administration with a syringe inhaler, in an amount of 0.25 ml for one nostril (in total 15 μg HA/ strain/ 0.5 ml for both nostrils), twice with an interval of 3 weeks. And, with the composition of the influenza vaccine prepared in comparative example 4 (vaccine currently used), a group consisting of 38 adult volunteers was vaccinated subcutaneously once in an amount of 0.5 ml (15 μg HA/strain/ 0.5ml).

[0093] O sangue e o líquido de lavagem da cavidade nasal foram coletados 3 vezes após a vacinação final (segunda ou primeira) e o título do anticorpo neutralizante dos mesmos para a cepa da vacina foi medido e analisado. As tabelas 4 e 5 mostram cada uma o resultado sobre os diferentes tipos de vacina contra a influenza. Tabela 4 Tabela 5 [0093] Blood and nasal cavity washing fluid were collected 3 times after the final vaccination (second or first) and their neutralizing antibody titer for the vaccine strain was measured and analyzed. Tables 4 and 5 each show the results on the different types of influenza vaccine. Table 4 Table 5

[0094] Comparando os resultados da vacina administrada por via nasal do Exemplo 3 (solução estoque de vírus + material de base de gel) e a vacina administrada por via nasal do Exemplo comparativo 3 (apenas a solução estoque do vírus) e a vacina administrada subcuta- neamente do Exemplo comparativo 4 (vacina atualmente usada para administração subcutânea) foi demonstrado que a vacina administrada por via nasal do Exemplo 3 compreendendo o material de base de gel aumentou a resposta imune mais fortemente do que a vacina adminis-trada por via nasal do Exemplo comparativo 3. Além disso, a partir dos resultados nas lavagens da cavidade nasal, o grupo da vacina admi-nistrada por via nasal do Exemplo 3 apresentou a elicitação do anticorpo neutralizante sobre a mucosa nasal, mas o grupo da vacina administrada por via subcutânea (vacina usada atualmente) do Exemplo comparativo 4 não mostrou elicitação.[0094] Comparing the results of the nasally administered vaccine of Example 3 (virus stock solution + gel base material) and the nasally administered vaccine of Comparative Example 3 (only the virus stock solution) and the administered vaccine subcutaneously of comparative Example 4 (vaccine currently used for subcutaneous administration) it was demonstrated that the nasally administered vaccine of Example 3 comprising the gel base material increased the immune response more strongly than the nasally administered vaccine of comparative Example 3. Furthermore, based on the results of washing the nasal cavity, the vaccine group administered via the nasal route in Example 3 showed the elicitation of the neutralizing antibody on the nasal mucosa, but the vaccine group administered via the nasal route subcutaneous injection (currently used vaccine) of Comparative Example 4 did not show elicitation.

[0095] Assim, ao encher uma seringa médica tendo em uma abertura de ponta na comunicação fluida com um corpo da seringa, que está equipado com um bico de aspersão nasal compreendendo um corpo do bico oco tendo em uma parte da ponta definindo um orifício do bico nele, uma haste de embalagem sólida organizada dentro do corpo do bico e uma câmara do bico definida entre a haste de embalagem e o corpo do bico para permitir uma comunicação fluida entre a abertura da ponta e o orifício do bico, onde o orifício do bico tem um diâmetro na faixa entre 0,25 mm e 0,30 mm com a formulação para a vacina contra a influenza administrada por via nasal do Exemplo 4, que foi preparado com um material de base de gel, preparado adicionando uma força de cisalhamento externa, um sistema de rinovacina- ção de vacina contra a influenza tendo desempenho de aspersão que é para o controle de (1) como para a distribuição de tamanho de partículas da composição aspergida, o tamanho médio das partículas é em um intervalo de 30 μm a 80 μm [59,6 μm], e a distribuição de partículas entre 10 μm e 100 μm é 80 % ou mais [85,6%], (2) a densidade de aspersão é uniforme para formar uma forma de milho inteiro homogênea e (3) o ângulo de aspersão é ajustado em uma faixa de 30° a 70° [52,27°] foi capaz de ser preparado.[0095] Thus, when filling a medical syringe having a tip opening in fluid communication with a syringe body, which is equipped with a nasal spray nozzle comprising a hollow nozzle body having a tip portion defining a nasal spray orifice nozzle therein, a solid packing rod arranged within the nozzle body, and a nozzle chamber defined between the packing rod and the nozzle body to permit fluid communication between the tip opening and the nozzle orifice, where the tip orifice nozzle has a diameter in the range between 0.25 mm and 0.30 mm with the nasally administered influenza vaccine formulation of Example 4, which was prepared with a gel base material, prepared by adding a shear force external, an influenza vaccine rhinovaccination system having spray performance that is for the control of (1) As for the particle size distribution of the sprayed composition, the average particle size is in a range of 30 μm to 80 μm [59.6 μm], and the distribution of particles between 10 μm and 100 μm is 80% or more [85.6%], (2) the spray density is uniform to form a homogeneous whole corn shape and (3) the spray angle is adjusted in a range of 30° to 70° [52.27°] was able to be prepared.

Denotation of reference numbers

[0096] 1: seringa médica, 2: formulação farmacêutica, 3: cilindro da seringa, 4: corpo da seringa, 5: haste do êmbolo, 5a: membro de fixação, 6: abertura, 7: pistão, 8: flange do dedo, 9: membro de extre-midade do êmbolo, 10: bico de aspersão nasal, 20: corpo do bico, 21: orifício do bico , 22: parte da ponta, 23: parede interna, 23a: protrusão, 24: espaço interno, 25: parte de pequeno diâmetro do bico, 26: parte de grande diâmetro do bico, 27: ombro do bico, 30: haste de embalagem, 33: parede externa, 33a: recesso, 35: parte de pequeno diâmetro da haste, 36: parte de grande diâmetro da haste, 37: ombro da haste, 38, 39: sulcos, 40: vão, 42: câmara do bico, 44: membro de geração de fluxos de vórtice, 46: parte curva, 50: tampa de proteção.[0096] 1: medical syringe, 2: pharmaceutical formulation, 3: syringe cylinder, 4: syringe body, 5: plunger rod, 5a: clamping member, 6: opening, 7: piston, 8: finger flange , 9: plunger end member, 10: nasal spray nozzle, 20: nozzle body, 21: nozzle orifice, 22: tip part, 23: inner wall, 23a: protrusion, 24: internal space, 25: small diameter part of the nozzle, 26: large diameter part of the nozzle, 27: shoulder of the nozzle, 30: packing rod, 33: outer wall, 33a: recess, 35: small diameter part of the rod, 36: large diameter part of the rod, 37: rod shoulder, 38, 39: grooves, 40: gap, 42: nozzle chamber, 44: vortex flow generating member, 46: curved part, 50: protective cap.

Claims

1. Influenza vaccine rhinovaccination system, characterized by the fact that it comprises a syringe inhaler prefilled with an influenza vaccine composition that includes (i) an inactivated whole influenza virion, and (ii) a carboxyvinyl polymer composite gel base material that is treated by adding an external shear force to add spray performance, which does not comprise an adjuvant.

2. Influenza vaccine rhinovaccination system according to claim 1, characterized by the fact that the syringe inhaler is a medical syringe (1) having a tip opening in fluid communication with a syringe barrel, which is equipped with a nasal spray nozzle comprising a hollow nozzle body (20) having on a tip portion defining the nozzle orifice (21) thereof, a solid packing rod (30) arranged within the nozzle body (20), and a chamber of the nozzle (42) defined between the packing rod (30) and the nozzle body (20) to allow fluid communication between the tip opening (22) and the nozzle orifice (21), wherein the orifice of the nozzle (21) has a diameter in the range between 0.25 mm and 0.30 mm.

3. Influenza vaccine rhinovaccination system according to claim 1 or 2, characterized by the fact that the amount of (i) inactivated whole influenza virion is 1 - 500 μg HA/ml per influenza virus strain type vaccine.

4. Influenza vaccine rhinovaccination system according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the composition of the influenza vaccine includes 0.1 w/v % to 1.0 w/v % of carboxyvinyl polymer.

5. The influenza vaccine rhinovaccination system according to any one of claims 1 to 4, characterized in that the spray performance is to control (1) the particle size distribution of the spray composition, (2) the uniformity of the spray density and/or (3) the dispersion angle.

6. The influenza vaccine rhinovaccination system according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the influenza vaccine composition is prepared by treating a gel base material comprising 0.5 w/ v % to 2.0 w/v % carboxyvinyl polymer adding an external shear force to control (1) the particle size distribution of the sprayed composition, (2) the uniformity of the spray density and/or (3) the spray angle, as spray performance, to give a gel base material and then mixing the resulting gel base material with a whole virus stock solution comprising a whole influenza virion homogeneously inactivated in a short time without stress.

7. Influenza vaccine rhinovaccination system according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the influenza vaccine composition is prepared with a gel base material comprising the carboxyvinyl polymer which is treated by adding an external shear force to add spray performance which is the control that (1) As for the particle size distribution of the sprayed composition, the average particle size is in a range of 30 μm to 80 μm , and the distribution of particles between 10 μm and 100 μm is 80% or more, (2) the spraying density is uniform to form a homogeneous whole corn shape, and (3) the spraying angle is adjusted in a range of 30° to 70°.

8. Influenza vaccine rhinovaccination system according to any one of claims 1 to 6, characterized in that the influenza vaccine composition is prepared with a gel base material comprising the carboxyvinyl polymer which is treated by adding an external shear force to add spray performance which is the control that (1) As for the particle size distribution of the sprayed composition, the average particle size is in a range of 40 μm to 70 μm , and the distribution of particles between 10 μm and 100 μm is 90% or more, (2) the spraying density is uniform to form a homogeneous whole corn shape, and (3) the spraying angle is adjusted in a range of 40° to 60°.

9. The influenza vaccine rhinovaccination system according to any one of claims 2 to 8, characterized in that the nozzle orifice (21) includes substantially no curved parts.

10. Influenza vaccine rhinovaccination system according to any one of claims 2 to 9, characterized in that the tip part (22) defining the nozzle orifice (21) has thickness along an injection direction of the formulation which is in a range between 0.20 mm and 0.30 mm.

11. Influenza vaccine rhinovaccination system according to any one of claims 2 to 10, characterized in that the nozzle body (20) includes an inner wall (23) having at least one part formed into a cylindrical shape and the packaging rod (30) includes an outer wall (33) of at least one portion formed into a cylindrical shape having a plurality of circumferentially spaced grooves (39), wherein the nozzle chamber (42) is defined between at least the inner wall portion (23) of the nozzle body and at least the outer wall portion (33) of the packaging rod (30), and wherein the packaging rod (30) includes a flow generating member of the nozzle body. vortex (44) against the tip part (22) of the nozzle body (20).

12. The influenza vaccine rhinovaccination system according to claim 11, characterized in that the vortex flow generating member (44) is formed so that the direction of flow of the formulation from the grooves (39 ) of the packaging rod (30) is moved to a central axis, thus contributing to generating a vortex flow of the formulation.

13. The influenza vaccine rhinovaccination system according to claim 11 or 12, characterized in that at least part of the inner wall of the nozzle body (20) is formed to have a cross section substantially perpendicular to the direction of injection that is continuously or gradually reduced toward the injection.