RU2786502C1 - Применение 3-ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов, 3-ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов в качестве средств, обладающих противовоспалительной активностью - Google Patents
Применение 3-ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов, 3-ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов в качестве средств, обладающих противовоспалительной активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2786502C1 RU2786502C1 RU2022105285A RU2022105285A RU2786502C1 RU 2786502 C1 RU2786502 C1 RU 2786502C1 RU 2022105285 A RU2022105285 A RU 2022105285A RU 2022105285 A RU2022105285 A RU 2022105285A RU 2786502 C1 RU2786502 C1 RU 2786502C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- pyrrolo
- benzo
- aroyl
- hydroxy
- diones
- Prior art date
Links
- 241000551547 Dione <red algae> Species 0.000 title claims 2
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 title abstract description 13
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims abstract 2
- 229940121363 anti-inflammatory agents Drugs 0.000 claims abstract 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 4
- 238000001514 detection method Methods 0.000 abstract description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 28
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- -1 3-Benzoyl-2-hydroxy-3a-(2-oxoindolin-3-yl)-1H-benzo[b]pyrrolo[1,2-d][1,4]oxazine-1,4(3aH )-dione Chemical compound 0.000 description 18
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 210000002683 Foot Anatomy 0.000 description 11
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 10
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 8
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N Oxindole Chemical compound C1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 JYGFTBXVXVMTGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940099259 Vaseline Drugs 0.000 description 4
- 150000001335 aliphatic alkanes Chemical class 0.000 description 4
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 4
- 125000003435 aroyl group Chemical group 0.000 description 4
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 4
- LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N chloromethane Chemical compound Cl[CH] LKYXEULZVGJVTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 4
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 4
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 4
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 4
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 4
- 150000003951 lactams Chemical class 0.000 description 4
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 4
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 4
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940113118 Carrageenan Drugs 0.000 description 3
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 3
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 3
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 3
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 3
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- VRUUPCFUXQAQAQ-UHFFFAOYSA-N O1NC(C(C2=C1C=1C(=CC2=O)N=CC=1)=O)=O Chemical class O1NC(C(C2=C1C=1C(=CC2=O)N=CC=1)=O)=O VRUUPCFUXQAQAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 238000000491 multivariate analysis Methods 0.000 description 2
- 238000005935 nucleophilic addition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 2
- DDIIYGHHUMKDGI-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dihydroindol-2-one Chemical compound FC1=CC=C2NC(=O)CC2=C1 DDIIYGHHUMKDGI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004204 Blood Vessels Anatomy 0.000 description 1
- 210000000416 Exudates and Transudates Anatomy 0.000 description 1
- 241000700157 Rattus norvegicus Species 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 239000002662 enteric coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000005375 photometry Methods 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к области органической химии, а именно к применению 3-ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов, 3–ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-диона формулы (3a-d), где: R1=R2=H (a), R1=Cl, R2=H (b), R1=Br, R2=H (c), R1=H, R2=F (d), в качестве средства, обладающего противовоспалительной активностью. Техническим результатом является выявление ранее неизвестной противовоспалительной активности 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3аН)-дионов и 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3аН)-дионов. 1 табл., 5 пр.
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к применению индивидуальных соединений класса 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов и 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов в качестве средств, обладающих противовоспалительной активностью, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в фармакологии.
Заявленные соединения 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионы и 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионы и способ синтеза их производных известны из уровня техники. Заявляемые соединения являются продуктом взаимодействия 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов с индолин-2-оном и 5-фториндолин-2-оном. («Нуклеофильное присоединение оксиндола к пирролобензоксазинтрионам», Топанов П.А., Машевская И.В., Дмитриев М.В., Масливец А.Н., ЖОрХ, 2021, 57, №1, 127. [Nucleophilic Addition of Oxindole to Pyrrolobenzoxazinetriones. Topanov P.A., Mashevskaya I.V., Dmitriev M.V., Maslivets A.N. Russ. JOC, 2021, 57(1), 97-101. doi: 10.1134/S1070428021010152]), образуются по следующей схеме:
Противовоспалительная активность 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов и 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов ранее не исследована.
Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противовоспалительной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.
Технический результат - выявление ранее неизвестной противовоспалительной активности 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3аН)-дионов и 3-ароил-2-гидрокси-3а-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3аН)-дионов.
Поставленная задача решается тем, что соединения 3-бензоил-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион, 3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион, 3-(4-бромбензоил)-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион, 3-бензоил-2-гидрокси-3а-(2-оксо-5-фтороиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион обладают противовоспалительной активностью.
Синтезируют заявляемые соединения путем взаимодействия 3-ароил-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин-1,2,4-трионов с индолин-2-оном и 5-фториндолин-2-оном в среде растворителя с последующим выделением целевого продукта, по следующей схеме:
Процесс ведут при комнатной температуре, в качестве растворителя используют безводный ацетонитрил.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.
Пример 1. 3-Бензоил-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион (3а).
К смеси 0.5 ммоль соединения 1а и 0.5 ммоль индолин-2-она 2а в виале добавляли 3 мл абсолютного ацетонитрила, перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и горячим хлороформом. Выход 57%, т.пл. 196-198°С (CHCl3, разл.).
Соединение (3а) C26H16N2O6.
Найдено, %: С69.07; Н3.53; N6.21.
Вычислено, %: С69.03; Н3.56; N6.19.
Соединение (3а) - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, этилацетате, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектре соединения (3а), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильной и амидной групп (3290, 3065 см-1), 2 лактамных, 1 лактонной и 1 ароильной карбонильных групп (1764, 1750, 1685, 1637 см-1).
В спектре ЯМР 1H соединения (3а), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглеты протонов NH и С3Н индолинового фрагмента при 10.27 м.д. и 4.97 м.д. соответственно. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещается мультиплет орто-протонов ароильного заместителя (м, 2Н, 8.01-8.05 м.д.), а в сильное поле дублет протона С6Н (д, 1H, 6.74 м.д., J 7.7 Гц).
Пример 2. 3-(4-Хлоробензоил)-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион (3b).
К смеси 0.5 ммоль соединения 1b и 0.5 ммоль индолин-2-она 2а в виале добавляли 3 мл абсолютного ацетонитрила, перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и горячим хлороформом. Выход 54%, т.пл. 197-199°С (CHCl3, разл.).
Соединение (3b) C26H15ClN2O6.
Найдено, %: С64.17; Н3.09; N5.77.
Вычислено, %: С64.14; Н3.11; N5.75.
Соединение (3b) - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, этилацетате, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектре соединения (3b), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильной и амидной групп (3387, 3258 см-1), 2 лактамных, 1 лактонной и 1 ароильной карбонильных групп (1778, 1733, 1700, 1663 см-1).
В спектре ЯМР 1H соединения (3b), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглеты протонов NH и С3Н индолинового фрагмента при 10.27 м.д. и 4.93 м.д. соответственно. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещается мультиплет орто-протонов ароильного заместителя (м, 2Н, 8.03-8.06 м.д.), а в сильное поле дублет протона С6Н (д, 1H, 6.74 м.д., J 7.7 Гц).
Пример 3. 3-(4-Бромбензоил)-2-гидрокси-3а-(2-оксоиндолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион (3с).
К смеси 0.5 ммоль соединения 1 с и 0.5 ммоль индолин-2-она 2а в виале добавляли 3 мл абсолютного ацетонитрила, перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и горячим хлороформом. Выход 68%, т.пл. 197-199°С (CHCl3, разл.).
Соединение (3 с) C26H15BrN2O6.
Найдено, %: С58.78; H2.81; N5.27.
Вычислено, %: С58.81; Н2.82; N5.31.
Соединение (3с) - бледно-желтое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, этилацетате, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектре соединения (3с), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильной и амидной групп (3345, 3189 см-1), 2 лактамных, 1 лактонной и 1 ароильной карбонильных групп (1783, 1713, 1701, 1657 см-1).
В спектре ЯМР 1Н соединения (3с), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглеты протонов NH и С3Н индолинового фрагмента при 10.26 м.д. и 4.94 м.д. соответственно. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещается мультиплет орто-протонов ароильного заместителя (м, 2Н, 7.93-7.99 м.д.), а в сильное поле дублет протона C6H (д, 1H, 6.73 м.д., J 7.7 Гц).
Пример 4. 3-Бензоил-2-гидрокси-3а-(2-оксо-5-фтороиндолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дион (3d).
К смеси 0.5 ммоль соединения 1а и 0.5 ммоль 5-фториндолин-2-она 2b в виале добавляли 3 мл абсолютного ацетонитрила, перемешивали при комнатной температуре в течение 24 ч, образовавшийся осадок отфильтровывали, промывали ацетонитрилом и горячим хлороформом. Выход 81%, т.пл. 226-227°С (CHCl3, разл.).
Соединение (3d) C26H15FN2O6.
Найдено, %: С66.40; Н3.22; N5.95.
Вычислено, %: С66.39; Н3.21; N5.96.
Соединение (3d) - бледно-зеленое кристаллическое вещество с высокой температурой плавления, плавящееся с разложением, растворимое в ацетонитриле, 1,4-диоксане, этилацетате, легкорастворимое в ДМСО, ДМФА, ацетоне, нерастворимое в алканах и воде. Устойчиво при хранении в обычных условиях.
В ИК-спектре соединения (3d), записанном в виде пасты в вазелиновом масле, присутствуют полосы валентных колебаний гидроксильной и амидной групп (3313, 3123 см-1), 2 лактамных, 1 лактонной и 1 ароильной карбонильных групп (1764, 1731, 1711, 1690 см-1).
В спектре ЯМР 1H соединения (3d), записанном в растворе в ДМСО-d6, кроме сигналов протонов ароматических колец и связанных с ними групп, присутствуют синглеты протонов NH и С3Н индолинового фрагмента при 10.32 м.д. и 4.95 м.д. соответственно. Из группы сигналов ароматических протонов в слабое поле смещается дублет орто-протонов ароильного заместителя (д, 2Н, 8.04 м.д., J 7.5 Гц).
Пример 5. Фармакологическое исследование соединений (3а-d) на наличие противовоспалительной активности.
В эксперименте использовались белые лабораторные аутбредные крысы-самки стока линии Wistar. Подготовка животных включала отбор по полу, возрасту и состоянию здоровья. В рамках выделенной субпопуляции был выполнен рандомизированный отбор с использованием генератора случайных чисел в экспериментальные группы по 6 животных (4 экспериментальных группы, 1 контрольная, 1 группа препарата сравнения) [1]. Животные в группах маркировались методом нанесения сквозных индивидуальных меток на основании хвоста по внутрилабораторному стандарту [11]. Проверка качества рандомизации выполнялась на основе тестирования значимости сдвигов масс и гомогенности дисперсий - до эксперимента.
Исследуемые вещества суспензировали в 2% крахмальном растворе, и вводили животным внутри брюшин но в дозе 50 мг/кг (внутрилабораторный стандарт скрининговой дозы) за 40 минут до субплантарного введения индуктора отека - 1% раствора каррагенина (SIGMA ALDRICH, США). В качестве препарата сравнения использовали таблетки диклофенака 0,05 г, покрытые кишечнорастворимой оболочкой производства ООО «Озон» г. Жигулевск. В качестве эквистрессового воздействия животным в контрольной группе вводился 2% крахмальный раствор. Модель экссудативного воспаления - каррагенинового отека лапы, моделировалась согласно руководящим документам в данной области доклинических исследований [2, 3]. Замер лапы выполнялся онкометрическим фотометрическим методом.
Фотометрия. Установка представляет собой цифровой безводный плетизмометр. В плетизмометре применяется оптическая трехмерная измерительная система, которая вычисляет объем лапы на основании изображений с нескольких цифровых камер [9, 10].
Схема эксперимента:
1) Онкометрическое определение фоновых (до введения исследуемых веществ и индуктора отека) значений объема лапы у животных с помощью фотометрического способа.
2) Внутрибрюшинное введение веществ в запланированных дозах, основанных на индивидуальной массе каждого животного.
3) Субплантарное (подподошвенное) введение индуктора отека каждому животному в размере 0,1 мл (крысы) или 0,01 мл (мыши)
4) Онкометрическое определение значений объема лапы у животных с помощью гидрометрического и фотометрического способа через 1, 3 и 5 часа после индукции отека.
Противовоспалительный эффект, оценивался по уменьшению объема отека в экспериментальных группах по сравнению с контрольной. Для оценки противовоспалительной активности веществ использовали следующие показатели:
1) Значение процента прироста. Характеризует степень увеличения объема лапы в экспериментальной группе по сравнении с контролем, вычисляется по формуле:
где X - значение процента прироста, а - фоновое значение объема лапы,
b - значение объема лапы через 1/3/5 часа после введения каррагинина
2) Значение процента торможения отека. Характеризует способность вещества тормозить развитие воспаления или уменьшать количество экссудата, который выходит из кровеносных сосудов в область воспаления. Вычисляется по формуле:
где Y - значение процента торможения отека,
с - медианное значение процента прироста объема лапы контрольной группы через 1/3/5 часа после введения каррагинина,
d - медианное значение процента прироста объема лапы экспериментальной группы через 1/3/5 часа после введения каррагинина/
Для обработки данных экспериментов использовались непараметрические статистические методы во всех случаях, когда не выполнялись требования параметричности данных [4]. Основными методами обработки данных являлись различные реализации одномерного и многомерного дисперсионного анализа, в том числе устойчивые к выбросам [5]. В данном случае использовался не параметрический метод Вилкоксона [6], поправки на множественные сравнения не выполнялись. Исключение выбросов выполнялось по правилу «1.5 IQR» [7, 8].
Характеристики биологической активности синтезированных соединений приведены в табл. 1
Предоставленные на исследования вещества под шифрами: 3а, 3b, 3с, 3d были проверены на наличие противовоспалительной активности с помощью модели каррагенинового отека лапы у крыс стока линии Wistar.
Было установлено, что вещества, предоставленные для эксперимента, обладают противовоспалительной активностью различной степенью выраженности:
3а (3 час - 56,2%, 5 час - 63,3%);
3b (1 час - 82,1%, 3 час - 64,2%, 5 час - 68,7%);
3с (1 час - 55,4%, 3 час - 54,1%, 5 час - 60,1%);
3d (1 час - 61,8%, 3 час - 57,8%, 5 час - 64,4%).
Список литературы.
1. Anglemyer A., Horvath Н.Т., Bero L. Healthcare outcomes assessed with observational study designs compared with those assessed in randomized trials // Cochrane Database of Systematic Reviews. - 2014. №. 4.
2. Миронов А.Н. Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств. Часть первая. - М.: Гриф и К, 2012. - 944 с.
3. Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под редакцией члена-корреспондента РАМН, профессора Р.У. Хабриева - 2 изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство Медицина», 2005 - 832 с.: ил. ISBN 5-225-04219-8.
4. Hollander М., Wolfe D.A., Chicken Е. Nonparametric statistical methods. John Wiley & Sons, 2013. - T. 751.
5. Anderson M.J. A new method for non-parametric multivariate analysis of variance // Austral ecology. - 2001. - T. 26. - №. 1. - C. 32-46.
6. Гланц С. и др. Медико-биологическая статистика // М.: практика. 1999. Т. 459. - С. 1.
7. Tukey, J.W. Exploratory data analysis. 1977. Massachusetts: Addison-Wesley.
8. ГОСТ: Статистические методы. Статистическое представление данных. Часть 4. Выделение и обработка выбросов. ГОСТ Р ИСО 16269-4-2017.
9. Цифровой безводный плетизмометр // http://www.openscience.ru URL: http://www.openscience.ru/index.php?page=physio&item=001
10. Бауэр Д.В., Коваленко И.И., Апушкин Д.Ю., Андреев А.И. Разработка оптического метода для онкометрической оценки объема отека при выполнении теста на противовоспалительную активность. Современные аспекты химии: материалы VI молодежной школы-конференции / отв. за вып. Д.И. Антонов; Перм. гос. нац. исслед. ун-т. - Пермь, 2019-135 с. 11. СОП 7.5.17.19 Маркировка лабораторных животных.
Claims (4)
- Применение 3-ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов, 3–ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-диона формулы
-
- где: 3 R1=R2=H (a), R1=Cl, R2=H (b), R1=Br, R2=H (c), R1=H, R2=F (d),
- в качестве средства, обладающего противовоспалительной активностью.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2786502C1 true RU2786502C1 (ru) | 2022-12-21 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2729185C1 (ru) * | 2019-11-19 | 2020-08-05 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | 15-ароил-2-гидрокси-5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1н-2,7в-метанобензо[5,6][1,4]диазепино[1,7-а]хиноксалин-1,7,8(4н,9н)трионы, обладающие противовоспалительной активностью |
| RU2763732C1 (ru) * | 2021-06-23 | 2021-12-30 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) | Применение (R*)-3-(4-Хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3аH,5H)-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью |
| RU2763730C1 (ru) * | 2021-06-23 | 2021-12-30 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) | Применение 3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-(2-оксо-индолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3аН)-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2729185C1 (ru) * | 2019-11-19 | 2020-08-05 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" | 15-ароил-2-гидрокси-5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1н-2,7в-метанобензо[5,6][1,4]диазепино[1,7-а]хиноксалин-1,7,8(4н,9н)трионы, обладающие противовоспалительной активностью |
| RU2763732C1 (ru) * | 2021-06-23 | 2021-12-30 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) | Применение (R*)-3-(4-Хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3аH,5H)-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью |
| RU2763730C1 (ru) * | 2021-06-23 | 2021-12-30 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Пермский государственный национальный исследовательский университет" (ПГНИУ) | Применение 3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-(2-оксо-индолин-3-ил)-1Н-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3аН)-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| TOPANOV P.A. et al. Nucleophilic Addition of Oxindole to Pyrroloquinoxalinetriones, Russian Journal of Organic Chemistry, Vol. 56, No. 4, 2020, pp. 719-722. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| PH12016500985B1 (en) | Use of benzimidazole-proline derivatives | |
| RU2360914C1 (ru) | Анальгетическое средство | |
| RU2665060C1 (ru) | Способ получения (R*)-3-ароил-2-гидрокси-2-((S*)-2-оксоциклоалкил)пирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(2H,5H)-дионов | |
| RU2668969C1 (ru) | 10-Бензил-3,4-дибензоил-2´-оксо-1´,2´,10,10a-тетрагидроспиро[бензо[4,5]имидазо[2,1-b][1,3]оксазин-2,3´-пирролы] | |
| RU2786502C1 (ru) | Применение 3-ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксоиндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов, 3-ароил-2-гидрокси-3a-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-дионов в качестве средств, обладающих противовоспалительной активностью | |
| Babu et al. | Synthesis of some new quinazolinone formazans as anti-Inflammatory and anthelmintic agents | |
| RU2729185C1 (ru) | 15-ароил-2-гидрокси-5,5-диметил-2,3,5,6-тетрагидро-1н-2,7в-метанобензо[5,6][1,4]диазепино[1,7-а]хиноксалин-1,7,8(4н,9н)трионы, обладающие противовоспалительной активностью | |
| RU2770902C1 (ru) | 3-Арил-6H-спиро[бензо[b]фуро[3',4':2,3]пирроло[1,2-d][1,4]оксазин 5,3'-индолин]-1,2,2',6-тетраоны, обладающие противовоспалительной активностью, и способ их получения | |
| Ukrainets et al. | 4-Hydroxy-2-quinolones. 195*. Synthesis of novel, potential analgesics based on 4-(hetarylmethyl) amino-2-oxo-1, 2-dihydro-quinoline-3-carboxylic acids | |
| JPS6019789A (ja) | イミダゾ〔１，５−ａ〕ピリミジン誘導体 | |
| RU2502738C2 (ru) | 1,6'-ДИАРИЛ-3-АРОИЛ-4-ГИДРОКСИ-1',3'-ДИМЕТИЛСПИРО[ПИРРОЛ-2,5'-ПИРРОЛО[2,3-d]ПИРИМИДИН]-2',4',5(1Н,1'Н,3'Н)-ТРИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| RU2707196C1 (ru) | 3-(2-Арил-2,4-дигидрокси-1(2-гидроксиэтил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-3-ил)хиноксалин-2(1Н)-оны, обладающие анальгетической активностью и способ их получения | |
| Saidov et al. | Development of a new technology for obtaining the Substance of the drug acetamizole | |
| RU2501795C1 (ru) | N-R-АМИДЫ (Z)-2[(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИЕН-2-ИЛ)АМИНО]-4-ФЕНИЛ-4-ОКСОБУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ, ОБЛАДАЮЩИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| Zahidi et al. | Synthesis and antimicrobial properties of some Pyridazin-3-Thiones derivatives | |
| RU2738405C1 (ru) | АМИД (Е)-2-АМИНО-4-ОКСО-5-(2-ОКСО-2-ФЕНИЛЭТИЛИДЕН)-1-(3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6-7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)4,5-ДИГИДРО-1Н-ПИРРОЛ-3-КАРБОНОВОЙ КИСЛОТЫ, ОБЛАДАЮЩИЙ ПРОТИВОМИКРОБНОЙ АКТИВНОСТЬЮ | |
| RU2783241C1 (ru) | Применение 2-[(R-бензилиден)гидразоно]-8-гидрокси-6-(2-гидроксифенил)-9-ароил-1-тиа-3,6-диазаспиро[4.4]нона-8-ен-4,7-дионов в качестве средств, обладающих противовоспалительной активностью | |
| RU2722178C1 (ru) | (Z)-4-Арил-N-[2-(2-гидроксиметил)фенил]-2,4-диоксо-3-[3-оксо-3,4-дигидрохиноксалин-2(1Н)-илиден]бутанамиды, обладающие анальгетической активностью | |
| RU2763732C1 (ru) | Применение (R*)-3-(4-Хлорбензоил)-2-гидрокси-3а-((R*)-2-оксоиндолин-3-ил)-5-фенилпирроло[1,2-a]хиноксалин-1,4(3аH,5H)-диона в качестве средства, обладающего противомикробной активностью | |
| RU2763735C1 (ru) | Применение противомикробного средства для золотистого стафилококка с множественной лекарственной устойчивостью на основе 2-((4-r1-5-r2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-r3-бут-2-еновых кислот | |
| Rubtsov et al. | Synthesis and antiinflammatory and analgesic activity of the products of 3-imino-(3H)-furan-2-one recyclization under the action of substituted hydrazines | |
| RU2763733C1 (ru) | 8-гидрокси-6-(2-(гидроксиметил)фенил)-9-(хлорбензоил)-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-2,4,7-триона, обладающего анальгетической активностью и способ его получения | |
| RU2495039C1 (ru) | МЕТИЛ 3-МЕТИЛ-5-[2-(4-АРИЛАМИНО)-2-ОКСОАЦЕТИЛ]-1,6-ДИФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-4-КАРБОКСИЛАТЫ И МЕТИЛ 3-МЕТИЛ-5-[2-(4-АРИЛАМИНО)-2-ОКСОАЦЕТИЛ]-6-СТИРИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-4-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| RU2806041C1 (ru) | Способ получения метил 3-бензоил-4-гидрокси-1-(2-гидроксифенил)-2-(1Н-индол-3-ил)-5-оксо-2,5-дигидро-1Н-пиррол-2-карбоксилата, обладающего противомикробной активностью | |
| RU2783287C1 (ru) | Применение 3-(4-хлорбензоил)-2-гидрокси-3a-(2-оксо-5-фториндолин-3-ил)-1H-бензо[b]пирроло[1,2-d][1,4]-оксазин-1,4(3aH)-диона в качестве средства, обладающего антибактериальной и противогрибковой активностью |