RU2785997C1 - Комбинация ингибитора протеинкиназы и дополнительного химиотерапевтического средства - Google Patents
Комбинация ингибитора протеинкиназы и дополнительного химиотерапевтического средства Download PDFInfo
- Publication number
- RU2785997C1 RU2785997C1 RU2019121686A RU2019121686A RU2785997C1 RU 2785997 C1 RU2785997 C1 RU 2785997C1 RU 2019121686 A RU2019121686 A RU 2019121686A RU 2019121686 A RU2019121686 A RU 2019121686A RU 2785997 C1 RU2785997 C1 RU 2785997C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- compound
- nci
- etoposide
- combination
- administered
- Prior art date
Links
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 title description 47
- 239000003909 protein kinase inhibitor Substances 0.000 title description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 239
- 229960005420 Etoposide Drugs 0.000 claims abstract description 131
- VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N Etoposide Chemical compound COC1=C(O)C(OC)=CC([C@@H]2C3=CC=4OCOC=4C=C3[C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@@H]4O[C@H](C)OC[C@H]4O3)O)[C@@H]3[C@@H]2C(OC3)=O)=C1 VJJPUSNTGOMMGY-MRVIYFEKSA-N 0.000 claims abstract description 130
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 claims abstract description 62
- LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L transplatin Chemical compound [H][N]([H])([H])[Pt](Cl)(Cl)[N]([H])([H])[H] LXZZYRPGZAFOLE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 62
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 36
- 210000004072 Lung Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 25
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 claims description 23
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 claims description 11
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 6
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 51
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 7
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 abstract description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 151
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 102
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 65
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 63
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 46
- 102000005768 DNA-Activated Protein Kinase Human genes 0.000 description 44
- 108010006124 DNA-Activated Protein Kinase Proteins 0.000 description 44
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 39
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 38
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 33
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 23
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 17
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 17
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 15
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 14
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 13
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 13
- 210000001072 Colon Anatomy 0.000 description 11
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 11
- 239000002609 media Substances 0.000 description 11
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 11
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 10
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 9
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 9
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 9
- 210000003128 Head Anatomy 0.000 description 8
- 210000003739 Neck Anatomy 0.000 description 8
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 102000001253 Protein Kinases Human genes 0.000 description 7
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 7
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 7
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 7
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 7
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 6
- 239000000463 material Substances 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 6
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 6
- 231100000747 viability assay Toxicity 0.000 description 6
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 6
- 210000000601 Blood Cells Anatomy 0.000 description 5
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 5
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 5
- 230000000259 anti-tumor Effects 0.000 description 5
- 230000035578 autophosphorylation Effects 0.000 description 5
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 5
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 5
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 5
- -1 poly(orthoesters) Polymers 0.000 description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 5
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 5
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 5
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 5
- 230000002195 synergetic Effects 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 5
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 5
- 229960004562 Carboplatin Drugs 0.000 description 4
- OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L Carboplatin Chemical group O=C1O[Pt]([N]([H])([H])[H])([N]([H])([H])[H])OC(=O)C11CCC1 OLESAACUTLOWQZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 4
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 description 4
- 210000004698 Lymphocytes Anatomy 0.000 description 4
- 108060006633 Protein Kinases Proteins 0.000 description 4
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 4
- DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M Sodium pyruvate Chemical compound [Na+].CC(=O)C([O-])=O DAEPDZWVDSPTHF-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 206010041823 Squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 4
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 4
- 238000004166 bioassay Methods 0.000 description 4
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 230000002489 hematologic Effects 0.000 description 4
- 239000003701 inert diluent Substances 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 230000036961 partial Effects 0.000 description 4
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 4
- 230000003285 pharmacodynamic Effects 0.000 description 4
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 4
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100000648 ATM Human genes 0.000 description 3
- 108060006202 ATM Proteins 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N D-sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- 101700016358 DLD1 Proteins 0.000 description 3
- 230000033616 DNA repair Effects 0.000 description 3
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 3
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 3
- 229940110715 ENZYMES FOR TREATMENT OF WOUNDS AND ULCERS Drugs 0.000 description 3
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 3
- 208000005017 Glioblastoma Diseases 0.000 description 3
- 229960002743 Glutamine Drugs 0.000 description 3
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 3
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 3
- 102100000483 NDUFC2 Human genes 0.000 description 3
- 101710003002 NDUFC2 Proteins 0.000 description 3
- 108009000261 Non-homologous end joining Proteins 0.000 description 3
- 108091000081 Phosphotransferases Proteins 0.000 description 3
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 3
- 210000004224 Pleura Anatomy 0.000 description 3
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N Sucrose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)[C@@]1(CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-GDQSFJPYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N acetic acid ethyl ester Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic Effects 0.000 description 3
- 230000003111 delayed Effects 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 230000002068 genetic Effects 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 229940020899 hematological Enzymes Drugs 0.000 description 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 3
- 235000012054 meals Nutrition 0.000 description 3
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 3
- 230000001603 reducing Effects 0.000 description 3
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 230000000284 resting Effects 0.000 description 3
- 210000001995 reticulocyte Anatomy 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 3
- 230000000087 stabilizing Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cells Anatomy 0.000 description 3
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 description 3
- ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L (1R,2R)-cyclohexane-1,2-diamine;oxalate;platinum(2+) Chemical compound [H][N]([C@@H]1CCCC[C@H]1[N]1([H])[H])([H])[Pt]11OC(=O)C(=O)O1 ZROHGHOFXNOHSO-BNTLRKBRSA-L 0.000 description 2
- MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N (S)-[2-chloro-4-fluoro-5-(7-morpholin-4-ylquinazolin-4-yl)phenyl]-(6-methoxypyridazin-3-yl)methanol Chemical group N1=NC(OC)=CC=C1[C@@H](O)C1=CC(C=2C3=CC=C(C=C3N=CN=2)N2CCOCC2)=C(F)C=C1Cl MOWXJLUYGFNTAL-DEOSSOPVSA-N 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 1-[(1S,2R,3R,4S,5R,6R)-3-carbamimidamido-6-{[(2R,3R,4R,5S)-3-{[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy}-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy}-2,4,5-trihydroxycyclohexyl]guanidine Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 206010059512 Apoptosis Diseases 0.000 description 2
- SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N Benzyl benzoate Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OCC1=CC=CC=C1 SESFRYSPDFLNCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- 206010061818 Disease progression Diseases 0.000 description 2
- 210000001508 Eye Anatomy 0.000 description 2
- 210000002683 Foot Anatomy 0.000 description 2
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- 210000000936 Intestines Anatomy 0.000 description 2
- 208000003849 Large Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229950007221 Nedaplatin Drugs 0.000 description 2
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N Oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 2
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 2
- 239000007759 RPMI Media 1640 Substances 0.000 description 2
- PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N Resazurin Chemical compound C1=CC(=O)C=C2OC3=CC(O)=CC=C3[N+]([O-])=C21 PLXBWHJQWKZRKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 2
- 208000000587 Small Cell Lung Carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 2
- 229940054269 Sodium Pyruvate Drugs 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 210000002784 Stomach Anatomy 0.000 description 2
- 101700029350 XRCC5 Proteins 0.000 description 2
- 102100009956 XRCC5 Human genes 0.000 description 2
- 101700032709 XRCC6 Proteins 0.000 description 2
- 102100009954 XRCC6 Human genes 0.000 description 2
- 230000002730 additional Effects 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229940045988 antineoplastic drugs Protein kinase inhibitors Drugs 0.000 description 2
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 2
- KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N azanide;2-hydroxyacetic acid;platinum(2+) Chemical compound [NH2-].[NH2-].[Pt+2].OCC(O)=O KLNFSAOEKUDMFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 235000019437 butane-1,3-diol Nutrition 0.000 description 2
- PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N butylene glycol Chemical compound CC(O)CCO PUPZLCDOIYMWBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000036755 cellular response Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 2
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 239000002702 enteric coating Substances 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 description 2
- 201000005296 lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 2
- 239000000346 nonvolatile oil Substances 0.000 description 2
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 229960001756 oxaliplatin Drugs 0.000 description 2
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 2
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005215 recombination Methods 0.000 description 2
- 201000001275 rectum cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000011160 research Methods 0.000 description 2
- 229960005399 satraplatin Drugs 0.000 description 2
- CKNPWBAXEKSCRG-UHFFFAOYSA-J satraplatin Chemical compound CC(=O)O[Pt-2]([NH3+])(Cl)(Cl)(OC(C)=O)[NH2+]C1CCCCC1 CKNPWBAXEKSCRG-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 230000000392 somatic Effects 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 230000004083 survival Effects 0.000 description 2
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 2
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 2
- 229940058015 1,3-butylene glycol Drugs 0.000 description 1
- VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 17β-estradiol Chemical compound OC1=CC=C2[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 VOXZDWNPVJITMN-ZBRFXRBCSA-N 0.000 description 1
- KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 2-(diethylamino)ethyl 4-aminobenzoate;(2S,5R,6R)-3,3-dimethyl-7-oxo-6-[(2-phenylacetyl)amino]-4-thia-1-azabicyclo[3.2.0]heptane-2-carboxylic acid;hydrate Chemical compound O.CCN(CC)CCOC(=O)C1=CC=C(N)C=C1.N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 KZDCMKVLEYCGQX-UDPGNSCCSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 5-[5-[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxy-6-[[3,4-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-5-methoxyoxan-2-yl]oxymethyl]-3,4-dihydroxyoxan-2-yl]oxy-6-(hydroxymethyl)-2-methyloxane-3,4-diol Chemical compound O1C(CO)C(OC)C(O)C(O)C1OCC1C(OC2C(C(O)C(OC)C(CO)O2)O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(C)C(O)C2O)CO)O1 YJISHJVIRFPGGN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710025088 66 Proteins 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000009956 Adenocarcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N Aluminium silicate Chemical compound O=[Al]O[Si](=O)O[Al]=O PZZYQPZGQPZBDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000017060 Arachis glabrata Nutrition 0.000 description 1
- 240000005781 Arachis hypogaea Species 0.000 description 1
- 235000010777 Arachis hypogaea Nutrition 0.000 description 1
- 235000018262 Arachis monticola Nutrition 0.000 description 1
- 229960001561 Bleomycin Drugs 0.000 description 1
- 108010006654 Bleomycin Proteins 0.000 description 1
- 210000001772 Blood Platelets Anatomy 0.000 description 1
- 101700024634 CDK16 Proteins 0.000 description 1
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 210000003483 Chromatin Anatomy 0.000 description 1
- 108010077544 Chromatin Proteins 0.000 description 1
- 230000036880 Cls Effects 0.000 description 1
- JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N Cortisol Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 JYGXADMDTFJGBT-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N D-Mannitol Natural products OC[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KAZBKCHUSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N D-serine Chemical compound OC[C@@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UWTATZPHSA-N 0.000 description 1
- 108009000097 DNA Replication Proteins 0.000 description 1
- 231100000277 DNA damage Toxicity 0.000 description 1
- 230000004543 DNA replication Effects 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K Dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000019739 Dicalciumphosphate Nutrition 0.000 description 1
- 101700036757 ERN1 Proteins 0.000 description 1
- 102100016655 ERN1 Human genes 0.000 description 1
- 101700014948 ERN2 Proteins 0.000 description 1
- 229940047652 Ear Drops Drugs 0.000 description 1
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 1
- 210000003979 Eosinophils Anatomy 0.000 description 1
- 229960005309 Estradiol Drugs 0.000 description 1
- 241000206602 Eukaryota Species 0.000 description 1
- 230000036826 Excretion Effects 0.000 description 1
- 229940012356 Eye Drops Drugs 0.000 description 1
- 241000272184 Falconiformes Species 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 101700085586 IRE1A Proteins 0.000 description 1
- 101700019719 IRE1B Proteins 0.000 description 1
- 210000000987 Immune System Anatomy 0.000 description 1
- 229940102223 Injectable Solution Drugs 0.000 description 1
- 229940102213 Injectable Suspension Drugs 0.000 description 1
- 206010022114 Injury Diseases 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 102100000087 LARP6 Human genes 0.000 description 1
- 101700066207 LARP6 Proteins 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 101710007526 MAP3K14 Proteins 0.000 description 1
- 102100014041 MRE11 Human genes 0.000 description 1
- 101700084879 MRE11 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 210000004379 Membranes Anatomy 0.000 description 1
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 1
- 210000000066 Myeloid Cells Anatomy 0.000 description 1
- 210000001331 Nose Anatomy 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- 101700061400 PRKDC Proteins 0.000 description 1
- 102100003225 PRKDC Human genes 0.000 description 1
- 101700044505 PUB33 Proteins 0.000 description 1
- 101700045570 PUB34 Proteins 0.000 description 1
- 101700046887 PUB35 Proteins 0.000 description 1
- 101700066160 PUB51 Proteins 0.000 description 1
- 101700067511 PUB52 Proteins 0.000 description 1
- 101700068819 PUB53 Proteins 0.000 description 1
- 101700086326 PUB70 Proteins 0.000 description 1
- 229940056360 Penicillin G Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 210000003800 Pharynx Anatomy 0.000 description 1
- 229920002732 Polyanhydride Polymers 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229920001710 Polyorthoester Polymers 0.000 description 1
- 239000004743 Polypropylene Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000219000 Populus Species 0.000 description 1
- 229960004063 Propylene glycol Drugs 0.000 description 1
- KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N Purine Chemical compound N1=CNC2=NC=NC2=C1 KDCGOANMDULRCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010038038 Rectal cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000000664 Rectum Anatomy 0.000 description 1
- 229940082569 Selenite Drugs 0.000 description 1
- RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N Silicic acid Chemical compound O[Si](O)(O)O RMAQACBXLXPBSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000000649 Small Cell Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 235000002595 Solanum tuberosum Nutrition 0.000 description 1
- 240000001016 Solanum tuberosum Species 0.000 description 1
- 241000713820 Squirrel monkey retrovirus Species 0.000 description 1
- 229960005322 Streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 210000003411 Telomere Anatomy 0.000 description 1
- BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N Tetrahydro-2-furanmethanol Chemical compound OCC1CCCO1 BSYVTEYKTMYBMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000004338 Transferrin Human genes 0.000 description 1
- 108090000901 Transferrin Proteins 0.000 description 1
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N Trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010044696 Tropical spastic paresis Diseases 0.000 description 1
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 description 1
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 description 1
- 102000007537 Type II DNA Topoisomerases Human genes 0.000 description 1
- 108010046308 Type II DNA Topoisomerases Proteins 0.000 description 1
- 230000036462 Unbound Effects 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 102100009955 XRCC4 Human genes 0.000 description 1
- 108060009531 XRCC4 Proteins 0.000 description 1
- 240000008042 Zea mays Species 0.000 description 1
- 235000002017 Zea mays subsp mays Nutrition 0.000 description 1
- URRBLVUOXIGNQR-HXUWFJFHSA-N [(1R)-1-phenylethyl] N-(2-aminoethyl)-N-[(3-methoxy-4-phenylmethoxyphenyl)methyl]carbamate Chemical compound C1([C@@H](C)OC(=O)N(CCN)CC=2C=C(C(=CC=2)OCC=2C=CC=CC=2)OC)=CC=CC=C1 URRBLVUOXIGNQR-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- 239000001089 [(2R)-oxolan-2-yl]methanol Substances 0.000 description 1
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 239000003655 absorption accelerator Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000000240 adjuvant Effects 0.000 description 1
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 230000000118 anti-eoplastic Effects 0.000 description 1
- 238000003782 apoptosis assay Methods 0.000 description 1
- 235000015197 apple juice Nutrition 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004217 benzyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 229960002903 benzyl benzoate Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O bleomycin A2 Chemical compound N([C@H](C(=O)N[C@H](C)[C@@H](O)[C@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)NCCC=1SC=C(N=1)C=1SC=C(N=1)C(=O)NCCC[S+](C)C)[C@@H](O[C@H]1[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1)O[C@@H]1[C@H]([C@@H](OC(N)=O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)C=1N=CNC=1)C(=O)C1=NC([C@H](CC(N)=O)NC[C@H](N)C(N)=O)=NC(N)=C1C OYVAGSVQBOHSSS-UAPAGMARSA-O 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 238000004422 calculation algorithm Methods 0.000 description 1
- 229920003064 carboxyethyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 229920002083 cellular DNA Polymers 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000005 chromosome aberration Toxicity 0.000 description 1
- 239000007979 citrate buffer Substances 0.000 description 1
- 239000004927 clay Substances 0.000 description 1
- 229910052570 clay Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 201000003963 colon carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 235000005822 corn Nutrition 0.000 description 1
- 235000005824 corn Nutrition 0.000 description 1
- 230000002596 correlated Effects 0.000 description 1
- 235000012343 cottonseed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 230000001934 delay Effects 0.000 description 1
- 230000000249 desinfective Effects 0.000 description 1
- 229940038472 dicalcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 229910000390 dicalcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 201000009910 diseases by infectious agent Diseases 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 231100000371 dose-limiting toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003651 drinking water Substances 0.000 description 1
- 235000020188 drinking water Nutrition 0.000 description 1
- 239000003221 ear drop Substances 0.000 description 1
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N edta Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001210 effect on neutrophils Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 229940093499 ethyl acetate Drugs 0.000 description 1
- CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-M ethyl carbonate Chemical compound CCOC([O-])=O CQDGTJPVBWZJAZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 210000003527 eukaryotic cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000003889 eye drop Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 230000004907 flux Effects 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000008085 high protein diet Nutrition 0.000 description 1
- 238000000589 high-performance liquid chromatography-mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 1
- 229960000890 hydrocortisone Drugs 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002513 implantation Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 1
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 1
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 1
- 238000009114 investigational therapy Methods 0.000 description 1
- 101700052395 ire-1 Proteins 0.000 description 1
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated Effects 0.000 description 1
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 230000011278 mitosis Effects 0.000 description 1
- 230000000051 modifying Effects 0.000 description 1
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000020520 nucleotide-excision repair Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 238000011022 operating instruction Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical Effects 0.000 description 1
- 235000015205 orange juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000004783 oxidative metabolism Effects 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 235000020232 peanut Nutrition 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001155 polypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229920003288 polysulfone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 230000005522 programmed cell death Effects 0.000 description 1
- 230000002062 proliferating Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 125000004527 pyrimidin-4-yl group Chemical group N1=CN=C(C=C1)* 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible Effects 0.000 description 1
- 102220095975 rs746088302 Human genes 0.000 description 1
- MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-L selenite(2-) Chemical compound [O-][Se]([O-])=O MCAHWIHFGHIESP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 125000003616 serine group Chemical group [H]N([H])[C@]([H])(C(=O)[*])C(O[H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- 230000003007 single stranded DNA break Effects 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001187 sodium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 241000894007 species Species 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000011105 stabilization Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000002278 tabletting lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920000511 telomere Polymers 0.000 description 1
- 125000000341 threoninyl group Chemical group [H]OC([H])(C([H])([H])[H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000012581 transferrin Substances 0.000 description 1
- 230000001702 transmitter Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered Effects 0.000 description 1
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 1
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 230000004580 weight loss Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к способу лечения злокачественного новообразования легкого, экспрессирующего ДНК-ПК, у пациента, который в этом нуждается, включающему введение указанному пациенту соединения 1:
в комбинации с этопозидом и цисплатином, где соединение 1 вводят в количестве от 10 до 800 мг, где этопозид вводят внутривенно в количестве 100 мг/м2,
где цисплатин вводят внутривенно в количестве 75 мг/м2. Технический результат: разработан способ лечения злокачественного новообразования легкого, экспрессирующего ДНК-ПК, с помощью комбинированной терапии, которая демонстрирует синергизм соединения 1 в комбинации с этопозидом и цисплатином. 3 н. и 1 з.п. ф-лы, 17 ил., 7 табл., 8 пр.
Description
Предпосылки создания изобретения
За последние годы значительно ускорился поиск новых терапевтических средств вследствие лучшего понимания структуры ферментов и других биологических молекул, ассоциированных с заболеваниями. Одним из важных классов ферментов, который подвергается интенсивному исследованию, являются протеинкиназы.
Протеинкиназы составляют большое семейство структурно родственных ферментов, которые ответственны за контроль различных процессов передачи сигналов в клетке. Полагают, что протеинкиназы эволюционировали из общего предкового гена вследствие консервативности их структуры и каталитической функции. Практически все киназы содержат сходный каталитический домен, состоящий из 250-300 аминокислот. Киназы могут быть разделены на семейства в соответствии с субстратами, которые они фосфорилируют (например, протеин-тирозин, протеин-серин/треонин, липиды и т.д.).
ДНК-зависимая протеинкиназа (ДНК-ПК) представляет собой серин/треонин протеинкиназу, которая активируется в комплексе с ДНК. Биохимические и генетические данные свидетельствуют о том, что ДНК-ПК состоит из (а) каталитической субъединицы, которая называется ДНК-ПКкс, и (б) двух регуляторных компонентов (Ku70 и Ku80). По функциональным показателям, ДНК-ПК является чрезвычайно важной составляющей, с одной стороны, репарации двухцепочечных разрывов ДНК (ДЦР), а с другой стороны, соматической или V(D)J рекомбинации. Дополнительно, ДНК-ПК и ее компоненты связаны с множеством других физиологических процессов, включая модуляцию структуры хроматина и поддержание теломер (Smith & Jackson (1999) Genes и Dev 13: 916; Goytisolo и др. (2001) Mol. Cell. Biol. 21: 3642; Williams и др. (2009) Cancer Res. 69: 2100).
Генетический материал человека в форме ДНК постоянно подвержен атакам активных форм кислорода (АФК), которые образуются главным образом в качестве побочных продуктов окислительного метаболизма. АФК способны вызывать повреждение ДНК в форме одноцепочечных разрывов. Двухцепочечные разрывы могут возникать, если предшествующие одноцепочечные разрывы происходят в непосредственной близости. Дополнительно, одно- и двухцепочечные разрывы могут возникать, если репликативная вилка ДНК наталкивается на поврежденные структуры оснований. Кроме того, экзогенные влияния, такие как ионизирующее излучение (например, гамма или корпускулярное излучение), и определенные противораковые лекарственные средства (например, блеомицин) способны вызывать двухцепочечные разрывы ДНК. Кроме того, ДЦР могут встречаться в качестве промежуточных продуктов соматической рекомбинации, процесса, который является важным для образования функциональной иммунной системы всех позвоночных. Если двухцепочечные разрывы ДНК не репарированы или репарированы неправильно, то могут встречаться мутации и/или хромосомные аберрации, которые в результате могут привести к клеточной гибели. Для противодействия тяжелым повреждениям, возникающим вследствие двухцепочечных разрывов ДНК, эукариотические клетки разработали различные механизмы для их репарации. Высшие эукариоты используют главным образом так называемое негомологичное соединение концов, в котором ключевую роль выполняет ДНК-зависимая протеинкиназа. В биохимических исследованиях было показано, что ДНК-ПК наиболее эффективно активируется посредством случаев ДНК-ДЦР. Клеточные линии, у которых ДНК-ПК компоненты были мутированы и являются нефункциональными, оказываются чувствительными к действию радиации (Smith и Jackson, 1999).
Многие заболевания связаны с аномальными клеточными ответными реакциям, пролиферацией и уклонением от запрограммированной клеточной гибели, запускаемыми событиями, опосредованными протеинкиназами, как описано выше и в дальнейшем в настоящей заявке. Несмотря на существенный прогресс в развитии ингибиторов протеинкиназ, пригодных в качестве терапевтических средств, который был осуществлен до настоящего времени, сохраняется потребность в идентификации, какие предпочтительные лечения и состояния могут предоставлять благоприятное расширение потенциала ингибиторов протеинкиназ.
Сущность изобретения
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способы лечения, стабилизации или ослабления тяжести или прогрессирования одного или нескольких заболеваний или нарушений, связанных с ДНК-ПК, включающие введение пациенту, который в этом нуждается, ингибитора ДНК-ПК в комбинации с дополнительным химиотерапевтическим средством. В некоторых аспектах, ингибитор ДНК-ПК представляет собой (S)-[2-хлор-4-фтор-5-(7-морфолин-4-ил-хиназолин-4-ил)-фенил]-(6-метокси-пиридазин-3-ил)-метанол, имеющий представленную ниже структуру Соединения 1:
Соединение 1 описано более подробно в опубликованной заявке на патент США 2016/0083401, опубликованной 24 марта 2016 г. (обозначаемой далее в настоящей заявке как " '401 публикация"), которая полностью таким образом включена в настоящую заявку путем ссылки. Соединение 1 обозначается как соединение 136 в Таблице '401 публикация. Соединение 1 является активным в различных исследованиях и терапевтических моделях, демонстрирующих ингибирование ДНК-ПК (см., например, Таблицу 4 '401 публикации). Таким образом, Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль, пригодно для лечения одного или нескольких нарушений, связанных с активностью ДНК-ПК, как описано в более подробно в настоящей заявке ниже.
Настоящее изобретение, в особенности, охватывает следующие аспекты и варианты осуществления:
Во-первых, оно относится к способу лечения злокачественного новообразования у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством, выбранным из этопозида и препарата, содержащего платину.
В предпочтительных вариантах осуществления, злокачественное новообразование выбирают из злокачественного новообразования ободочной кишки, легких, головы и шеи, поджелудочной железы и их гистологических подтипов.
В некоторых предпочтительных вариантах осуществления, Соединение 1 вводят с этопозидом.
В альтернативных предпочтительных вариантах осуществления, Соединение 1 вводят с цисплатином.
В других предпочтительных вариантах осуществления, Соединение 1 вводят и с этопозидом, и с цисплатином.
Способ лечения, как указано выше, может дополнительно включать стадию осуществления лучевой терапии пациенту.
В любом из предпочтительных вариантов осуществления, Соединение 1 может вводиться в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 800 мг, например, в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 800 мг.
Этопозид может вводиться внутривенно в количестве приблизительно 100 мг/м2.
Например, этопозид может вводиться путем внутривенной инфузии приблизительно в течение 1 часа.
Цисплатин может вводиться внутривенно в количестве приблизительно 75 мг/м2.
Например, цисплатин может вводиться путем внутривенной инфузии приблизительно в течение 1 часа.
В способе лечения злокачественного новообразования у пациента, который в этом нуждается, включающего введение указанному пациенту Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с этопозидом, эффект Соединения 1 в комбинации с этопозидом является синергическим, где индуцируемые этопозидом миело- и лимфоидные уменьшения, в дальнейшем не повышаются с помощью Соединения 1.
Кроме того, настоящее изобретение обеспечивает Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль для применения для лечения злокачественного новообразования в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством, выбранным из этопозида и препарата, содержащего платину. Предпочтительные варианты осуществления изобретения являются такими, как указано выше, применительно к способу лечения, и как изложено ниже.
Таким образом, настоящее изобретение обеспечивает Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль для применения для лечения злокачественного новообразования, включающее введение указанному пациенту Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством, выбранным из этопозида и препарата, содержащего платину. Предпочтительные варианты осуществления изобретения являются такими, как указано выше, применительно к способу лечения, и как изложено ниже.
Настоящее изобретение также обеспечивает комбинацию Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством, выбранным из этопозида и препарата, содержащего платину, для применения для лечения злокачественного новообразования. Предпочтительные варианты осуществления изобретения являются такими, как указано выше, применительно к способу лечения, и как изложено ниже.
Настоящее изобретение также обеспечивает этопозид для применения для лечения злокачественного новообразования у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством, выбранным из этопозида и препарата, содержащего платину. Предпочтительные варианты осуществления изобретения являются такими, как указано выше, применительно к способу лечения. Предпочтительные варианты осуществления изобретения являются такими, как указано выше, применительно к способу лечения, и как изложено ниже.
Настоящее изобретение также обеспечивает применение комбинации Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и по меньшей мере одного дополнительного терапевтического средства выбранного из этопозида и препарата, содержащего платину, для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования у пациента. Предпочтительные варианты осуществления изобретения являются такими, как указано выше, применительно к способу лечения. Предпочтительные варианты осуществления изобретения являются такими, как указано выше, применительно к способу лечения, и как изложено ниже.
Особенно предпочтительными является комбинация Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и этопозида, необязательно дополнительно комбинированная с препаратом, содержащим платину, таким как цисплатин.
Злокачественные новообразования, для которых особенно предпочтительными являются комбинация, соответственно способ лечения в соответствии с настоящим изобретением, изложены в типичных вариантах осуществления, которые также являются релевантными за пределами и в дальнейших предпочтительных применяемых экспериментальных условиях. Чем выше оценка синергизма, тем больше благоприятный эффект. Несомненно, поскольку Соединение 1 является ингибитором ДНК-ПК, то не будет предполагаться эффективность в раковых клетках/типах, дефицитных по ДНК-ПК, как подтверждается экспериментальными данными, представленными в настоящей заявке.
Дополнительные варианты осуществления, описывающие способы использования заявленной комбинации, раскрыты более подробно далее в настоящей заявке.
Не желая ограничиваться какой-либо теорией, на основании примеров, представленных ниже в настоящей заявке, можно получить следующие сведения: Экспериментальные данные, представленные в настоящей заявке, демонстрируют потенцирование этопозида с помощью Соединения 1 в широком диапазоне активности. Расширение диапазона активности по сравнению с отдельным взятым средством свидетельствует о том, что Соединение 1 повышает специфичность действия этопозида, расширяя, таким образом, его клинические применения. Экспериментальные результаты дополнительно обеспечивают существенное подтверждение синтетического механизма поражения, возникающего вследствие комбинации этопозида с Соединением 1.
Краткое описание фигур
На Фигуре 1 показано эффективность Соединения 1 в комбинации с облучением на шести мышиных моделях ксенотрансплантатов рака человека.
На Фигуре 2 показано эффективность Соединения 1 в комбинации с ИИ в 6-ти недельной схеме лечения на модели FaDu ксенотрансплантата.
На Фигуре 3 показано эффективность Соединения 1 в комбинации с ИИ в 6-ти недельной схеме лечения на модели NCI-H460 ксенотрансплантата.
На Фигуре 4а показано эффективность Соединения 1 в комбинации с этопозидом/ цисплатином на модели NCI-H526 ксенотрансплантата; на Фигуре 4b показано, что введение Соединения 1 ежедневно во время исследования приводит к лучшей эффективности, чем раздельное лечение с применением SoC и Соединения 1 либо 7 ч или дней.
На Фигуре 5 показано изменение веса тела при лечении с применением этопозида/ цисплатина и комбинации с Соединением 1 у мышей.
На Фигуре 6 показано количество ретикулоцитов и лимфоцитов при лечении с и восстановлением от этопозида/цисплатина и комбинации с Соединением 1.
На Фигуре 7 показана эффективность отдельно взятого средства Соединения 1 на модели LoVo ксенотрансплантата с дефектным ATM путем.
На Фигуре 8 показано, что Соединение 1 ингибирует ДНК-ПК аутофосфорилирование (p-Ser2056) на WM164 ксенотрансплантате опухоли.
На Фигуре 9 показаны результаты комбинации Соединения 1 с этопозидом в NCI-H460 анализе жизнеспособности (инкубация с соединением в течение 72 ч).
На Фигуре 10 показаны результаты комбинации Соединения 1 с этопозидом в NCI-H460 анализе жизнеспособности (инкубация с соединением в течение 168 ч).
На Фигуре 11 показаны результаты комбинации Соединения 1 с этопозидом в M059K (ДНК-ПК дикого типа) анализе жизнеспособности (инкубация с соединением в течение 72 ч).
На Фигуре 12 показаны результаты комбинации Соединения 1 с этопозидом в M059K (ДНК-ПК дикого типа) анализе жизнеспособности (инкубация с соединением в течение 168 ч).
На Фигуре 13 показаны результаты комбинации Соединения 1 с этопозидом в MO59J (ДНК-ПК дефицитном) анализе жизнеспособности (инкубация с соединением в течение 168 ч).
На Фигуре 14 показаны результаты комбинации Соединения 1 с этопозидом на панели раковых клеточных линий in vitro.
На Фигуре 15 показаны результаты комбинации Соединения 1 с этопозидом на панели раковых клеточных линий in vitro.
На Фигуре 16 показаны синергетические результаты комбинации Соединения 1 с этопозидом.
На Фигуре 17 показаны результаты комбинации Соединения 1 по сравнению с VX-984 с этопозидом в MO59K (ДНК-ПК дикого типа) анализе жизнеспособности (инкубация с соединением в течение 72 ч).
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ОПРЕДЕЛЕННЫХ ВАРИАНТОВ ОСУЩЕСТВЛЕНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Как описано в настоящей заявке, в некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способы лечения, стабилизации или ослабления тяжести или прогрессирования одного или нескольких заболеваний или нарушений, связанных с ДНК-ПК, включающий введение пациенту, который в этом нуждается, ингибитора ДНК-ПК в комбинации с дополнительным химиотерапевтическим средством. Как также описано в настоящей заявке, в некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способы лечения злокачественного новообразования, включающие введение пациенту, который в этом нуждается, ингибитора ДНК-ПК в комбинации с дополнительным химиотерапевтическим средством. В некоторых вариантах осуществления, ДНК-ПК ингибитор представляет собой Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль.
Термины "содержащий" и "включающий" используются в настоящей заявке в их неисчерпывающем и неограничивающем значении, если специально не указано иначе.
Термины, указанные в единственном числе, и их сходные ссылки в контексте описания изобретения (в особенности в контексте последующих пунктов формулы изобретения) рассматриваются как охватывающие как единственное число, так и множественное число, если специально не указано в настоящей заявке или очевидно не опровергается контекстом. Если используется форма множественного числа для соединений, солей и т.д., то это обозначает также единственное соединение, соль или т.д.
Как используется в настоящей заявке, термин "в комбинации" по отношению к введению Соединения 1 и дополнительного химиотерапевтического средства обозначает, что каждый из компонентов, Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительное химиотерапевтическое средство вводят пациенту в любом порядке (то есть, одновременно или последовательно) или совместно в одной композиции, препарате или единичной дозированной форме. В некоторых вариантах осуществления, термин "комбинация" обозначает, что Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительное терапевтическое средство, вводят одновременно или последовательно. В определенных вариантах осуществления, Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительное терапевтическое средство, вводят одновременно в одной и той же композиции, содержащей Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительное терапевтическое средство. В определенных вариантах осуществления, Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительное терапевтическое средство, вводят одновременно в раздельных композициях (то есть, где Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительное терапевтическое средство вводят одновременно каждый в раздельной единичной дозированной форме. Следует принять во внимание, что Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, и дополнительное химиотерапевтическое средство вводят в тот же самый день или в различные дни и в любом порядке в соответствии с подходящем протоколом дозирования.
Термин "приблизительно" или "приблизительно" будет иметь значения в пределах 10%, например, в пределах 5%, данного значения или диапазона.
Как используется в настоящей заявке, "терапевтически эффективное количество" обозначает количество вещества (например, терапевтического агента, композиции и/или препарата), которое проявляет желательный биологический ответ. В некоторых вариантах осуществления, терапевтически эффективное количество вещества представляет собой количество, которого достаточно, при введении в виде части режима дозирования субъекту, страдающему от или чувствительному к заболеванию, состоянию или нарушению, для лечения, диагностики, предотвращения и/или замедления начала заболевания, состояния или нарушения. Как будет понятно для квалифицированного специалиста в данной области техники, эффективное количество вещества может изменяться в зависимости от таких факторов, как желательная биологическая конечная точка, доставляемое вещество, целевая клетка или ткань, и т.д. Например, эффективное количество Соединения в препарате для лечения заболевания, состояния или нарушения представляют собой количество, которое ослабляет, облегчает, снимает, ингибирует, предотвращает, замедляет начало, снижает тяжесть и/или уменьшает распространение одного или нескольких симптомов или характерных особенностей заболевания, состояния или нарушения. В некоторых вариантах осуществления, "терапевтически эффективное количество" представляет собой по меньшей мере минимальное количество соединения или композиции, содержащей соединение, которого достаточно для лечения одного или нескольких симптомов заболевания или нарушения, связанного с ДНК-ПК.
Термины "лечить" или "лечение", как используется в настоящей заявке, относится к частичному или полному ослаблению, ингибированию, замедлению начала, предотвращению, облегчению и/или купированию заболевания или нарушения, или одного или нескольких симптомов заболевания или нарушения. Как используется в настоящей заявке, термины "терапия", "лечить" и "лечение" относится к частичному или полному ослаблению, ингибированию, замедлению начала, предотвращению, облегчению и/или купированию заболевания или нарушения, или одного или нескольких симптомов заболевания или нарушения, как описано в настоящей заявке. В некоторых вариантах осуществления, лечение может осуществляться после развития одного или нескольких симптомов. В некоторых вариантах осуществления, термин "лечение" включает предотвращение или остановку прогрессирования заболевания или нарушения. В других вариантах осуществления, лечение может осуществляться при отсутствии симптомов. Например, лечение может осуществляться чувствительному индивидууму перед началом симптомов (например, с учетом анамнеза симптомов и/или с учетом генетических или других факторов чувствительности). Лечение также можно продолжать после устранения симптомов, например, для предотвращения или задержки их повторного появления. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, термин "лечение" включает предотвращения рецидива или повторного появления заболевания или нарушения.
Выражение "единичная дозированная форма", как используется в настоящей заявке, относится к физически дискретной единице терапевтического препарата, подходящей для субъекта, подвергаемого лечению. Тем не менее, подразумевается, что общая применяемая суточная дозировка композиций согласно настоящему изобретению будет определяться лечащим врачом с учетом тщательной медицинской клинической оценки. Уровень специфической эффективной дозы для любого конкретного субъекта или организма будет зависеть от различных факторов, включая нарушение, подвергаемое лечению, и тяжесть нарушения; активность специфического применяемого агента; специфичность применяемой композиции; возраст, вес тела, общее состояние здоровья, пол и питание субъекта; время введения, и скорость выведения специфического активного средства; продолжительность лечения; лекарственных средств и/или дополнительных терапий, используемых в комбинации или совместно с применяемым (и) специфическим (и) соединением (ями), и другими факторами, хорошо известными в области медицины.
Как описано в целом выше, настоящее изобретение обеспечивает способы лечения, стабилизации или ослабления тяжести или прогрессирования одного или нескольких заболеваний или нарушений, связанных с ДНК-ПК, включающие введение пациенту, который в этом нуждается, ингибитора ДНК-ПК в комбинации с дополнительным химиотерапевтическим средством. В некоторых аспектах, ингибитор ДНК-ПК представляет собой (S)-[2-хлор-4-фтор-5-(7-морфолин-4-ил-хиназолин-4-ил)-фенил]-(6-метокси-пиридазин-3-ил)-метанол, имеющий представленную ниже структуру Соединение 1:
или его фармацевтически приемлемую соль.
Подразумевает, что, несмотря на то, что способы, описанные в настоящей заявке, могут относиться к препаратам, дозам и режимам/схемам дозирования Соединения 1, такие препараты, дозы и/или режимы/схемы дозирования аналогичным образом применимы к любой фармацевтически приемлемой соли Соединения 1. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, доза или режим дозирования для фармацевтически приемлемой соли Соединения 1, или его фармацевтически приемлемую соль, выбирают из любых доз или режимов дозирования для Соединения 1, как описано в настоящей заявке.
Дополнительные химиотерапевтические средства
Как описано в целом выше, заявляемые способы включают комбинированные терапии с применением Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и химиотерапевтического средства. В определенных вариантах осуществления, дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой этопозид. В определенных вариантах осуществления, дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой препарат, содержащий платину. В определенных вариантах осуществления, дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой цисплатин. В определенных вариантах осуществления, дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой карбоплатин. В некоторых вариантах осуществления, дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой комбинацию обоих средств: этопозида и препарате, содержащего платину. В некоторых вариантах осуществления, дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой комбинацию обоих средств: этопозида и цисплатина. В некоторых вариантах осуществления, дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой комбинацию обоих средств: этопозида и карбоплатина.
Этопозид образует тройной комплекс с ДНК и ферментом топоизомераза II, который способствует расплетанию ДНК во время репликации. Это предотвращает повторное лигирование цепей ДНК и вызывает разрыв цепей ДНК. Раковые клетки в большей степени зависят от этого фермента, чем здоровые клетки, поскольку они делятся более быстро. Следовательно, лечение с применением этопозида приводит к погрешностям при синтезе ДНК и способствует апоптозу раковых клеток. Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, полагают, что ДНК-ПК ингибитор блокирует один из основных путем репарации разрывов двухцепочечной ДНК в ДНК, таких образом замедляя процесс репарации и приводя к усилению противоопухолевой активности этопозида.
Препараты, содержащие платину, представляют собой химиотерапевтические средства на основании платины. Как используется в настоящей заявке, термин "препарат, содержащий платину" используется взаимозаменяемо с термином "платиносодержащий агент." Платиносодержащие агенты хорошо известны в данной области техники. В некоторых вариантах осуществления, препарат, содержащий платину (или платиносодержащий агент) выбирают из цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, недаплатина и сатраплатина.
Цисплатин перекрестно сшивает клеточную ДНК несколькими различными путям, препятствуя делению клетки путем митоза. Наиболее заметными изменения в ДНК являются внутрицепочечные перекрестные сшивки с пуриновыми основаниями. Эти перекрестные сшивки репарируются главным образом путем эксцизионной репарации нуклеотидов. Поврежденная ДНК активирует механизмы контрольных точек, которые, в свою очередь, активируют апоптоз, если репарация оказывается невозможной.
В определенных вариантах осуществления, Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, вводят в комбинации с лучевой терапией. В определенных вариантах осуществления, заявленные способы включают введение Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с одним или обоими средствами: этопозидом и цисплатином, где указанный способ дополнительно включает осуществление лучевой терапии пациента.
Способы лечения
Соединение 1 является эффективным и селективным АТФ-конкурентным ингибитором ДНК-ПК, как показано с помощью кристаллографических исследований и исследований ферментативной кинетики. ДНК-ПК, совместно с пятью дополнительными белковыми факторами (Ku70, Ku80, XRCC4, лигаза IV, и Artemis) имеют решающее значение в репарации двухцепочечных разрывов ДНК посредством NHEJ (негомологичное соединение концов). Киназная активность ДНК-ПК является важной для надлежащей и своевременной репарации ДНК и длительного выживания раковых клеток (Salles и др., 2006; Dobbs и др., 2011). Не желая ограничиваться какой-либо конкретной теорией, полагают, что основными эффектами Соединения 1 является подавление активности ДНК-ПК и репарации двухцепочечных разрывов ДНК (DSB), что приводит к изменению репарации ДНК и потенцированию противоопухолевой активности агентов, повреждающих ДНК.
Данные in vitro демонстрируют синергизм Соединения 1 в комбинации с этопозидом по сравнению с этопозидом отдельно. Таким образом, в некоторых вариантах осуществления, обеспечиваемая комбинация Соединения I или его фармацевтически приемлемой соли с этопозидом является синергической. В особенности, экспериментальные результаты, представленные в настоящей заявке, обеспечивают убедительное доказательство потенцирования этопозида, в особенности, с помощью Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли.
В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения злокачественного новообразования у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством, выбранным из этопозида и препарата, содержащего платину.
В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения злокачественного новообразования, выбранного из ободочной кишки, легких, головы и шеи, поджелудочной железы и их гистологических подтипов (например, адено, сквамозного, крупноклеточного) у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством, выбранным из этопозида и препарата, содержащего платину. В некоторых вариантах осуществления, препарат, содержащий платину (или платиносодержащий агент) выбирают из цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина, недаплатина и сатраплатина. В определенных вариантах осуществления, препарат, содержащий платину, представляет собой цисплатин. В определенных вариантах осуществления, заявляемый способ дополнительно включает проведение пациенту лучевой терапии.
В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения злокачественного новообразования, выбранного из ободочной кишки, легких, головы и шеи, поджелудочной железы и их гистологических подтипов (например, адено, сквамозного, крупноклеточного) у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с этопозидом и цисплатином. В определенных вариантах осуществления, заявляемый способ дополнительно включает проведение пациенту лучевой терапии.
Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и их композиции в соответствии со способами согласно настоящему изобретению, вводятся, используя любое количество и любой путь введения, эффективный для лечения или ослабления тяжести нарушения, обеспечиваемого выше. Точное необходимое количество будет изменяться для различных субъектов, в зависимости от видов, возраста и общего состояния субъекта, тяжести инфекции, конкретного средства, его режима введения и т.д.
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения злокачественного новообразования, выбранного из ободочной кишки, легких, головы и шеи, поджелудочной железы и их гистологических подтипов (например, адено, сквамозного, крупноклеточного) у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве от приблизительно 1 до приблизительно 800 мг в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством, выбранным из препарата, содержащего платину, и этопозида.
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения злокачественного новообразования, выбранного из ободочной кишки, легких, головы и шеи, поджелудочной железы и их гистологических подтипов (например, адено, сквамозного, крупноклеточного) у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в количестве от приблизительно 10 до приблизительно 800 мг в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством, выбранным из препарата, содержащего платину, и этопозида, в количествах в соответствии с местным клиническим стандартом руководств осуществления лечения. В определенных вариантах осуществления, цисплатин вводят внутривенно в количестве от приблизительно 50 до приблизительно 75 мг/м2. В некоторых вариантах осуществления, этопозид вводят внутривенно в количестве от приблизительно 50 до приблизительно 100 мг/м2. Как правило, цисплатин вводят в дозе 75 мг/м2 и этопозид в дозе 100 мг/м2.
В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения злокачественного новообразования, выбранного из ободочной кишки, легких, головы и шеи, поджелудочной железы и их гистологических подтипов (например, адено, сквамозного, крупноклеточного) у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством, выбранным из этопозида и цисплатина, где Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и дополнительное терапевтическое средство обеспечиваются в одной и той же композиции. В определенных вариантах осуществления, заявляемый способ дополнительно включает проведение пациенту лучевой терапии.
В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения злокачественного новообразования, выбранного из ободочной кишки, легких, головы и шеи, поджелудочной железы и их гистологических подтипов (например, адено, сквамозного, крупноклеточного) у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, в комбинации с по меньшей мере одним дополнительным терапевтическим средством, выбранным из этопозида и цисплатина, где Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и дополнительное терапевтическое средство обеспечиваются в раздельных композициях для одновременного или последовательного введения указанному пациенту. В определенных вариантах осуществления, заявляемый способ дополнительно включает проведение пациенту лучевой терапии.
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает способ лечения злокачественного новообразования у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, с последующим введением цисплатина и затем водят этопозид. В определенных вариантах осуществления, Соединение 1 вводят приблизительно за 1-2, предпочтительно приблизительно 1,5 часа перед введением цисплатина. В некоторых вариантах осуществления, Соединение 1 вводят указанному пациенту QD. В определенных вариантах осуществления, Соединение 1 вводят в течение 5 дней. В некоторых вариантах осуществления, Соединение 1 вводят в течение от приблизительно 4 дней до приблизительно 3 недель, приблизительно в течение 5 дней, приблизительно в течение 1 недели, или приблизительно в течение 2 недель.
В определенных вариантах осуществления, цисплатин вводят путем внутривенной инфузии. В определенных вариантах осуществления, цисплатин вводят путем внутривенной инфузии в дозе приблизительно 75 мг/м2 в течение 60-минутного периода. В некоторых вариантах осуществления, этопозид вводят путем внутривенной инфузии. В определенных вариантах осуществления, этопозид вводят путем внутривенной инфузии в дозе приблизительно 100 мг/м2 в течение 60-минутного периода.
В определенных вариантах осуществления, этопозид вводят путем внутривенной инфузии в день 1 и затем путем внутривенной инфузии или пероральное введение в дни 2 и 3.
В некоторых вариантах осуществления, заявленные способы включают введение фармацевтически приемлемой композиции, содержащей Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, один, два, три или четыре раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, вводят ежедневно.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, вводят один раз в сутки ("QD").
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, вводят два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления, введение два раза в сутки относится к соединению или композиции, которое (ую) вводят "BID", или две эквивалентные дозы вводят в два различные периоды времени в один день.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, вводят три раза в день. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, вводят "TID", или три эквивалентные дозы вводят в три различные периоды времени в один день.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, вводят четыре раза в день. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, вводят "QID", или четыре эквивалентные дозы вводят в четыре различные периоды времени в один день.
В некоторых вариантах осуществления, Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, вводят пациенту натощак и общая суточная доза представляет собой любую из указанных выше и в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления, Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, вводят пациенту после еды и общая суточная доза представляет собой любую из указанных выше и в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления, Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, вводят перорально.
В предпочтительном варианте осуществления введения этопозида и Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли, Соединение 1 вводят в тот же самый день и, например, за приблизительно 2 часа перед этопозидом, или в дозе приблизительно в то же время, что и этопозид, или менее, чем через 7 часов после этопозида, например, менее, чем через 5, 3 или 1 час после этопозида.
Введение дополнительного химиотерапевтического средства
В некоторых вариантах осуществления, заявленные способы включают введение фармацевтически приемлемой композиции, содержащей химиотерапевтическое средство, один, два, три или четыре раза в сутки.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую химиотерапевтическое средство, вводят один раз в сутки ("QD").
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую химиотерапевтическое средство, вводят два раза в сутки. В некоторых вариантах осуществления, введение два раза в сутки относится к соединению или композиции, которое (ую) вводят "BID", или две эквивалентные дозы вводят в два различные периоды времени в один день.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую химиотерапевтическое средство, вводят три раза в день. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую химиотерапевтическое средство, вводят "TID", или три эквивалентные дозы вводят в три различные периоды времени в один день.
В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую химиотерапевтическое средство, вводят четыре раза в день. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую химиотерапевтическое средство, вводят "QID", или четыре эквивалентные дозы вводят в четыре различные периоды времени в один день. В некоторых вариантах осуществления, фармацевтически приемлемую композицию, содержащую химиотерапевтическое средство, вводят в течение различного количества дней (например, 14, 21, 28) с различным количеством дней между лечениями (0, 14, 21, 28).
В некоторых вариантах осуществления, химиотерапевтическое средство вводят пациенту натощак и общая суточная доза представляет собой любую из указанных выше и в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления, химиотерапевтическое средство вводят пациенту после еды и общая суточная доза представляет собой любую из указанных выше и в настоящей заявке.
В некоторых вариантах осуществления, химиотерапевтическое средство вводят перорально по соображениям удобства. В некоторых вариантах осуществления, при введении перорально, химиотерапевтическое средство вводят с едой и водой. В другом варианте осуществления, химиотерапевтическое средство диспергируют в воде или соке (например, яблочном соке или апельсиновом соке) и вводят перорально в виде суспензии. В некоторых вариантах осуществления, при введении перорально, химиотерапевтическое средство вводят после приема пищи.
Химиотерапевтическое средство также можно вводить интрадермально, внутримышечно, внутрибрюшинно, чрескожно, внутривенно, подкожно, интраназально, эпидурально, сублингвально, интрацеребрально, интравагинально, трансдермально, ректально, мукозально, путем ингаляции или местно в уши, нос, глаза или кожу. Способ введение остается в компетенции лечащего врача и может частично зависеть от сайта медицинского состояния.
Фармацевтически приемлемые композиции Соединения 1 и/или химиотерапевтического средства
В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемую композицию, содержащую Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль. В некоторых вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает фармацевтически приемлемую композицию химиотерапевтического средства. В некоторых вариантах осуществления, композиция, содержащая Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль, отделена от композиции, содержащей химиотерапевтическое средство. В некоторых вариантах осуществления, Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и химиотерапевтическое средство присутствуют в одной и той же композиции.
В определенных вариантах осуществления, настоящее изобретение обеспечивает композицию, содержащую Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один из этопозида и цисплатина. В некоторых вариантах осуществления, обеспечиваемая композиция, содержащая Соединение 1 или его фармацевтически приемлемую соль и по меньшей мере один из этопозида и цисплатина, приготовлена для перорального введения.
Типичные примеры таких фармацевтически приемлемых композиций описаны ниже в дальнейшем и в настоящей заявке.
Жидкие дозированные формы для перорального введения включают, но не ограничиваясь ими, фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. Дополнительно к Соединению 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или химиотерапевтическому средству, жидкие дозированные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в данной области, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие средства и эмульсификаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в особенности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, зародышевое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоль и сложные эфиры жирных кислот и сорбита, и их смеси. Кроме инертных разбавителей, пероральные композиции также могут включать адъюванты, такие как смачивающие вещества, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подсластители, ароматизаторы и отдушки.
Инъекционные препараты, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии могут быть приготовлены в соответствии с известными в данной области сведениями, используя подходящие диспергирующие или смачивающие вещества и суспендирующие агенты. Стерильный инъекционный препарат также может представлять собой стерильный инъекционный раствор, суспензию или эмульсию в нетоксичном парентерально приемлемом разбавителе или растворителе, например, в виде раствора в 1,3-бутандиоле. В качестве приемлемых наполнителей и растворителей, которые могут применяются, можно упомянуть воду, раствор Рингера, Фармакопея США и изотоничный раствор хлорида натрия. Дополнительно, общепринято применяются стерильные, нелетучие масла в качестве растворителя или суспендирующей среды. Для этой цели, может применяться любой мягкое нелетучее масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Дополнительно, в препаратах для инъекций используют жирные кислоты, такие как олеиновая кислота.
Инъекционные препараты можно стерилизовать, например, путем фильтрации через фильтр, задерживающий бактерии, или путем инкорпорации стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые можно растворять или дисперировать в стерильной воде или другой стерильной инъецируемой средой перед использованием.
Для пролонгирования эффекта Соединения 1 и/или дополнительного химиотерапевтического средства, часто является желательным замедлить абсорбцию из подкожной или внутримышечной инъекции. Это можно осуществлять путем применения жидкой суспензии кристаллического или аморфного материала с плохой растворимостью в воде. Таким образом, скорость абсорбции будет зависеть от его скорости растворения, что, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленная абсорбция парентерально вводимого Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или химиотерапевтического средства, осуществляется путем растворения или суспендирования Соединения в масляном наполнителе. Депо-формы для инъекций получают путем образования микроинкапсулированных матриц Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или химиотерапевтического средства, в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения между Соединением и полимером и природой конкретного применяемого полимера, можно контролировать скорость высвобождения Соединения. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды). Депо инъекционные препараты также приготавливают путем включения Соединения в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями организма.
Композиции для ректального или вагинального введения предпочтительно представляют собой суппозитории, которые могут быть приготовлены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с подходящими нераздражающими наполнителями или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воском для суппозитория, которые являются твердыми при температуре окружающей среды, но жидкими при температуре организма, и, следовательно, расплавляются в прямой кишке или полости влагалища и высвобождают активное соединение.
Твердые дозированные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых дозированных формах, активное соединение смешивают по меньшей мере с одним инертным, фармацевтически приемлемым наполнителем или носителем, таким как цитрат натрия или дикальцийфосфат и/или а) заполнителями или добавками, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, б) связующими, такими как, например, карбоксимэтилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидон, сахароза и гуммиарабик, в) увлажнителями, такими как глицерин, г) дезинтегрирующими средствами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиоковый крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия, д) средствами, замедляющими растворения, такими как парафин, э) ускорителями абсорбции, такими как четвертичные аммониевые соединения, е) смачивающими веществами, такими как, например, цетиловый спирт и глицеринмоностеарат, ж) абсорбентами, такими как каолин и бентонитовая глина, и з) смазывающими веществаами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, натрийлуарилсульфат и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль, дозированная форма также может включать буферные агенты.
Также могут применяться твердые композиции сходного типа в качестве заполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах, используя наполнители, такие как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и другие. Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия и другие покрытия, хорошо известные в области приготовления фармацевтических препаратов. Они необязательно могут содержать средства, придающие непрозрачность, и также могут представлять собой композицию, таким образом, что они высвобождают активный (ые) компонент (ы) только или предпочтительно, в определенной части кишечника, необязательно, замедленным образом. Примерами композиций для включения, которые могут использоваться, являются полимерные вещества и воски.
Также могут применяться твердые композиции сходного типа в качестве заполнителей в мягких и твердых заполненных желатиновых капсулах, используя наполнители, такие как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярные полиэтиленгликоли и другие.
Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и/или химиотерапевтическое средство, также может быть представлено в микроинкапсулированной форме с одним или несколькими наполнителями, как указано выше. Твердые дозированные формы в виде таблеток, драже, капсул, пилюль и гранул могут быть приготовлены с покрытиями и оболочками, такими как кишечнорастворимые покрытия, покрытия с контролируемым высвобождением и другими покрытиями, хорошо известными в области приготовления фармацевтических препаратов. В таких твердых дозированных формах, Соединение 1 или его фармацевтически приемлемая соль и/или химиотерапевтическое средство, могут быть смешаны по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие дозированные формы также могут включать, в качестве общепринятой практики, дополнительные вещества, отличающиеся от инертных разбавителей, например, таблетирующие смазывающие вещества и другие таблетирующие вспомогательные средства, такие как стеарат магния и микрокристаллическая целлюлоза. В случае капсул, таблетки и пилюль, дозированные формы также могут включать буферные агенты. Они необязательно могут содержать средства, придающие непрозрачность, и также могут представлять собой композицию, таким образом, что они высвобождают активный (ые) компонент (ы) только или предпочтительно, в определенной части кишечника, необязательно, замедленным образом. Примерами композиций для включения, которые могут использоваться, являются полимерные вещества и воски.
Дозированные формы для местного или трансдермального введения Соединения 1 или его фармацевтически приемлемой соли и/или химиотерапевтического средства, включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, раствори, спреи, препараты для ингаляций или пластыри. Активный компонент смешивают в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми требуемыми консервантами или буферами, что может быть необходимым. Глазные препараты, ушные капли и глазные капли также охватываются объемом изобретения. Дополнительно, настоящее изобретение охватывает применение трансдермальных пластырей, которые могут предоставлять преимущество обеспечения контролируемой доставки соединения в организм. Такие дозированные формы могут быть приготовлены путем растворения или диспергирования Соединения в надлежащей среде. Также можно использовать ускорители абсорбции для повышения потока Соединения через кожу. Скорость можно контролировать либо путем обеспечения мембраны, контролирующей скорость высвобождения, или путем диспергирования Соединения в полимерной матрице или геле.
ИЛЛЮСТРАТИВНЫЕ ПРИМЕРЫ
Последующие примеры иллюстрируют изобретение, описанное выше; однако они не предназначены для какого-либо ограничения объема изобретения. Благоприятные эффекты фармацевтических соединений, комбинаций и композиций согласно настоящему изобретению также могут быть определены с помощью других тестируемых моделей, хорошо известных квалифицированным специалистам в данной области техники.
Пример 1
Эффективность Соединения 1 в комбинации с лучевой терапией
Терапевтическая значимость ингибирования ДНК-ПК с помощью Соединения 1 исследовали в условиях in vivo в комбинации с ионизирующим излучение (ИИ), клинически установленным лечением, индуцирующим разрывы двухцепоченой ДНК. Соединение 1 тестировали относительно активности на шести мышиных моделях ксенотрансплантата рака человека. Модели выбирали из злокачественных новообразований различного происхождения (ободочной кишки, легких, головы и шеи, поджелудочной железы), и гистологических подтипов (адено, сквамозного, крупноклеточного). Ионизирующее излучение применяли с использованием фракционированной схемы 2 Гр в сутки, применяемое в течение пяти последовательных дней (общая доза облучения = 10 Гр). Соединение 1 вводили перорально за 10 минут перед каждой фракцией облучения (ONC397-1-2AZ, ONC397-1-3AZ, ONC397-1-4AZ, ONC397-1-5AZ, ONC397-1-8AZ).
Во всех моделях, пероральное введение Соединения 1 приводило к сильному усиление эффекта облучения (Фигура 1 - Эффективность Соединения 1 в комбинации с облучением на шести мышиных моделях ксенотрансплантатов рака человека). Усиленный лучевой терапией эффект Соединения 1 количественно представляли для тестируемых моделей с помощью времени до достижения 400% исходного объема для исследуемых групп в дозе 150 мг/кг. Полученные графики Каплана-Майера сравнивали с помощью логарифмического рангового критерия. Было обнаружено, что коэффициент усиления, установленный в этом исследовании, составляет 1,5 (А549, НСТ116), и 2,6 (NCI-Н460) (Таблица 1).
Как продемонстрировано на модели FaDu ксенотрансплантата, результаты этого исследования обобщены в Таблице 2, ниже, эти эффекты повышаются либо путем применения более высокой дозы Соединения 1 или более высокой дозы облучения. Например, 100 мг/кг Соединения 1 в комбинации с суточной дозой 4 Гр (общая доза 20 Гр) приводили к полному ответу (CR) на FaDu модели в течение 92-дневного периода наблюдения (ONC397-1-11AZ), и когда животных облучали суточной дозой 6 Гр (общая доза 30 Гр), то наблюдали коэффициент усиления 2 с дозой 10 мг/кг Соединения 1 (ONC397-1-12AZ).
Стандартная схема лучевой терапии, используемая в клинике, представляет собой 6-ти недельную фракционированную схему лечения (5 фракций по 2 Гр ИИ в неделю - всего 60 Гр). Для исследования терапевтического потенциала Соединения 1, эту схему применяли на двух моделях ксенотрансплантата модели рака человека (FaDu и NCI-H460). Соединение 1 вводили перорально за 10 минут перед каждой фракцией облучения в дозах 5, 10, 25, и 50 мг/кг в FaDu (обозначается как ONC397-1-13AZ) и 25 и 50 мг/кг в NCI-H460 исследовании (ONC398-1-5aAZ).
В FaDu исследовании, это комбинированное лечение приводило к сильному ингибированию роста опухоли по сравнению с опухолями, леченными только с применением с ИИ. Полную регрессию опухоли наблюдали у 44% животных, леченных с применением 10 мг/кг Соединения 1, и опухоли не возобновляли свой рост в течение периода исследования (113 дней). В дозах 25 и 50 мг/кг, опухолевый ксенотрансплантат регрессировал у всех 10 животных и не рецидивировал до окончания исследования (Фигура 2 Эффективность Соединения 1 в комбинации с ИИ в 6-ти недельной схеме лечения на FaDu модели ксенотранспланта).
NCI-H460 выбирали в качестве модели, относительно нечувствительной к ИИ лечению. Опухоли, леченные только с применением ИИ, быстро прогрессировали во время лечения. Тем не менее, опухоли, леченные с применением ИИ и Соединения 1, регрессировали во время периода лечения и наблюдения приблизительно вплоть до дня 90 (Фигура 3 Эффективность Соединения 1 в комбинации с ИИ в 6-ти недельной схеме лечения на модели NCI-H460 ксенотрансплантата). Опухолевые ксенотрансплантаты у мышей, леченных с применением 50 мг/кг ингибитора ДНК-ПК, не превышали их начального объема до окончания эксперимента в день 110 (42 дней лечения плюс 68 дней наблюдения).
В обоих исследованиях, лечение в целом хорошо переносилось. Во время периода лечения, животные во всех леченных группах проявили умеренную потеря веса тела, вероятно, в связи с суточными процедурами лечения - пероральное зондовое питание, анестезия, и ИИ в течение периода 6 недель. Потеря веса тела была полностью обратимой.
Пример 2
Эффективность Соединения 1 в комбинации с этопозидом и цисплатином на модель ксенотранспланти NCI-H526 SCLC человека
Для исследовании эффективности на ксенотрансплантате, использовали самок 1014-1-58/ BKU00105 CD1 безтимусных мышей [внутренняя партия ID 04108; Charles River Laboratories, Sulzfeld, Germany], в возрасте 6-8 недель. Для гематологических исследований, использовали самок 1015-1-3/ BKU00106 иммунокомпетентных CD1 мышей [внутренняя партия ID1406; Janvier Labs, Genest-Saint-Isle, France], в возрасте 12 недель. Мышей акклиматизировали в условиях содержания в течение 1 недели. Их содержали в группах из 10 животных в полисульфоновых клетках типа III (42,5 × 26,6 × 15,5 см; Techniplast, Hohenpeissenberg). Подстилка состояла из тополиных опилков (Е. Becker, Castrop-Rauxel). Комнатная температура составляла 24+/-2°С и относительная влажность была 50+/-10% с 15 обменами воздуха в час. Питьевую воду (обеспечиваемую ad libitum) дополняли 1 мг/мл хлора и доводили до рН 6,5 с применением HCl. Стерильное высокобелковое питания для иммунодефицитных мышей (Ssniff, Soest, №продукта V1244-72, γ-стерилизованное) также обеспечивали ad libitum. Цикл дня и ночи устанавливали на 12 часа света и 12 часа темноты. Более подробно протокол исследования описан ниже:
Для исследования эффективности на ксенотрансплантате клеток мелкоклеточного рака легких, 1014-1-58/ BKU00105 NCI-H526 клетки получали из Merck KGaA центрального клеточного банка (замороженный флакон NCI-Н526/5 17.03.2011). Клетки выращивали в суспензии и культивировали в RPMI 1640 ростовой среде (Gibco №31870), вкл. 10% FCS (Biochrome кат.: S0615, Lot0707W), 2 мМ L-глутамина (Gibco №25030), 1 мМ пирувата натрия (Gibco №11360) при 37°С, 5% CO2, для получения 2×108 клеток в целом. После этого клетки промывали 3х с помощью DPBS и ресуспендировали в DPBS (-Mg/-Ca) с Matrigel (BD, № кат.: 354234) (1:1/об.:об.) для получения 2×107 клеток/мл. Затем клеточную суспензию (100 мкл/животное) подкожно инокулировали в правую лапу иммунодефицитным CD1 мышам.
Растворы
Все реагенты и буферы хранили в соответствии с инструкциями производителей и использовали до окончания срока хранения партии.
Соединение 1 получали от Merck KGaA Darmstadt, Germany. Приготовление препарата: Соответствующее количество соединения взвешивали в "Precellys"-пробирку [PEQ-Lab, 91-PCS-CK28R], добавляли 1 мл наполнителя (0,5% Methocel (K4M Premium USP/ ЕР; Colorcon), 0,25% Tween20 (Merck, №заказа: 8170721000) в Na-цитратном буфере 300 мМ рН 2,5). Пробирку помещали в "precellys 24" гомогенизатор ткани [Bertin technologies, Montigny le Bretonneux (FR)] и измельчали дважды при 6500 встряхиваний в течение 30 секунд. После этого, смесь соединения переносили в соответствующий стеклянный флакон и добавляли наполнитель для доведения суспензии до ее конечного объема. В завершение, препарат (желтого цвета, тонкоизмельченная суспензия) перемешивали в течение 10 минут при 40°С.Свежий препарат приготавливали один раз в неделю.
Этопозид VP-16 получали от Selleck Chemicals LLC, № кат. SI225-07. Препарат этопозида готовили следующим образом: 2 мл Chremophor добавляли к 12 мг Этопозида и обрабатывали ультразвуком до растворения. Добавляли 2 мл 100% Этанола и смешивали. Затем добавляли 24 мл дистиллированной воды и обрабатывали ультразвуком. Конечная концентрация VP-16=0,4 мг/ мл. Свежий препарат приготавливали один раз в неделю.
Цисплатин получали от Metac GmbH, инфузии 50 мг/ 100 мл (0,5 мг/ мл); доставка 2015/02/12, №партии Μ130845 В. Цисплатин разводили до концентрации для конечного применения, используя 0,9% солевой раствор (Braun, Reg.-ID.:6726174.00.00). Свежий препарат приготавливали один раз в неделю.
Обобщенные сведения лечения представлены ниже:
Процедура исследования
Инокуляция опухолевых клеток: Суспензию клеток NCI-H526 человека подкожно инокулировали в правую лапу CD1 бестимусным мышам в объеме 100 мкл DPBS (-Mg/-Ca) с Matrigel (1:1/об.:об.) и концентрацией 2×107 клеток/мл.
Идентификация животных: Всех животных индивидуально идентифицировали, используя подкожно имплантированные электронные NONATEC передатчики (LUTRONIC, Luxemburg). Имплантацию осуществляли на спине с помощью гиподермальной иглы (калибр 18) после дезинфекции кожи с помощью 70% спирта. Электронный считыватель предоставлял возможность идентификации каждого индивидуального животного с соответствующим кодовым номером.
Измерения опухолей и расчет: Когда опухоли достигали объема 96-214 мм3, то животных рандомизировали на 7 леченных групп с 10 животным в каждой. Длину (L) и ширину (W) опухоли измеряли два раза в неделю с помощью штангенциркулей. Объем опухоли рассчитывали, используя формулу LxW2/2. Данные собирали в Study AdvantageTM (система сбора данных).
Вес тела: За весом тела наблюдали два /три раза в неделю.
Лечение: дозирования и схема, как изложено выше. Соединение 1 вводили в соответствии с 3 различными схемами:
1) Ежедневно во время исследования и совместно с SoC
2) Ежедневно во время исследования, в дни SoC комбинации, 7 ч - установленное время между лечением SoC и применением Соединения 1
3) Применение только в дни, когда нет лечения Этопозидом
Отбор образцов крови и обработка для гематологических анализов: Кровь собирали, используя Sarstedt Microvette 500 K3E (Tri-Kalium-EDTA) REF20.1341, Lot.4074501: Пробирки сразу помещали на роликовую мешалку (Stuart роликовая мешалка SRT9D) и перемешивали до анализов. Гематологические анализы осуществляли с использованием Analyser Sysmex xT-2000iV, локализованной в А32/113.
Обнаружение Соединения 1 и Этопозида в плазме мышей: Кровь собирали, как указано в 11.3 (BKU00113) и 11.5 (BKU00105), соответственно.
Количественное обнаружение Соединения 1 в плазме мышей осуществляли с использованием ВЭЖХ-МС/МС анализа, в целом в соответствии с процедурами, описанными в SO-ABC-6 Типовой рабочей инструкции 80.45.16.051 и ссылках, указанных в этом источнике.
Конечные точки
Т/С-значение: Способность лечения ингибировать рост опухоли оценивали в конце каждого исследования путем расчета % Т/С значения в соответствии со следующими формулами:
% Т/С дельта > 0 расчета (среднее): [(конечный объем леченной опухои - начальный объем леченной опухоли) / (конечный объем контрольной опухоли - начальный объем контрольной опухоли)] × 100]
% Т/С дельта ≤ 0 (регрессия) расчета (среднее): [(конечный объем леченной опухоли начальный объем леченной опухоли) / начальный объем леченной опухоли] × 100
Стаз: Стаз определял как опухоли, которые демонстрировали меньший или больший размер (≤ -50% и ≤ +25%) после окончания эксперимента относительно размера на начало лечения
Частичные Регрессии: Частичную регрессию определяли как опухоли, которые демонстрируют меньший размер (≤50%) после окончания эксперимента относительно размера на начало лечения.
Полные Регрессии: Полные ремиссии определяли как опухоли, которые больше же не пальпируемые.
Задержка роста опухоли: Отличие в днях для леченных относительно контрольных опухолей для достижения определенного объема, обычно 1 см3, но может быть меньше.
Токсичность: Изменение веса тела в % обозначает отличие веса в начале лечения и конце лечения. Изменения веса тела во время курса лечения является особенно важным, так как оно рассматривается как критерий наличия или отсутствия токсичности, связанной с лечением. Дозировка, продуцирующая изменение на 20% веса тела (средняя для группы) или ≥ 10% лекарственных смертей, рассматривается как чрезмерно токсичная дозировка. Вес тела животных включает вес опухоли.
Подсчет кровяных клеток
Статистический анализ
Данные эффективности анализировали с помощью RM-ANCOVA и попарного сравнения данных объемов опухолей соответствующих комбинированных групп с данными объемов опухолей группы, леченной только SoC.
Гематологические данные оценивали с помощью RM-ANOVA и Бонферрони тест после испытаний множественных сравнений для сравнения количества клеток крови соответствующих комбинированных групп с количеством клеток крови группы, леченной только SoC.
Терапевтический эффект Соединения 1 в комбинации со стандартной схемой лечения (SoC) с применением этопозида и цисплатина тестировали на модели ксенотрансплантата мелколеточного рака легких человека NCI-H526 у бестимусных мышей. Животных лечили с применением трех 1-недельных циклов химиотерапии, состоящей из цисплатина (3 мг/кг один раз в неделю) и Этопозида (4 мг/кг в течение трех последовательных дней в неделю). Комбинацию с Соединением 1 (50 мг/кг) использовал в трех различных схемах. 1) Соединение 1 применяли ежедневно во время исследования и совместно с этопозидом в соответствующие дни. 2) Соединение 1 применяли ежедневно во время исследования через 7 часов после лечением этопозидом в соответствующие дни. 3) Соединение 1 отделяли от лечения Этопозидом и применяли только в те дни, в которые Этопозид не вводили. В исследуемой группе с применением комбинации Соединение 1 вводили дополнительно к химиотерапии (50 мг/кг ежедневно во время периода исследования, распространяя на трехнедельную химиотерапию.
В комбинации с этопозидом и цисплатином, Соединение 1 проявило существенно увеличенную противоопухолевую активность на мышиной модели ксенотрансплантата SCLC NCI-H526 человека (Фигура 4а Эффективность Соединения 1 в комбинации с этопозидом/ цисплатином на NCI-H526 Модели ксенотранспланта (средний объем опухоли слева и индивидуальные объемы опухолей справа)) (обозначается как ONC1014-1-58AZ). Добавление Соединения 1 к SoC схеме этопозида и цисплатина приводит к дополнительной эффективности по сравнению с группой, леченной с применением SoC. После окончания периода лечения (день 21) средний объем опухоли в группе с применением комбинации (n=10) составил 50 мм3 - снижение приблизительно на 67% по сравнению с исходным объемом, в то время как средний объем опухоли SoC группы (n=10) повышался на 30% до приблизительно 200 мм3. В день 28, 9/10 животных в группе с применением комбинации были без прогрессирования заболевания, 4/10 показали полный ответ, из которых 3/10 стабилизацию заболевания и 1/10 регрессию. В группе SoC 8/10 животных продемонстрировали прогрессирование заболевания. На Фигуре 4b показано, что введение Соединение 1 ежедневно во время исследования приводит к лучшей эффективности, чем раздельное лечение с применением SoC и лечением Соединением 1 либо через 7 ч или дней.
SoC терапия индуцировала потерю веса тела у животных (Фигура 5 - Изменение веса тела при лечении с применением этопозида/ цисплатина и комбинации с Соединением 1 у мышей). Комбинирование SoC с Соединением 1 приводит к дополнительной потере веса тела. Всем животным обеспечивали достаточное питание (DietGel® Boost, смешанное в водой) в течение исследования для поддержания потери веса тела в умеренном интервале и стабилизации их общего состояния. После прекращения SoC лечения после окончания цикла 3 химиотерапии (d21) животные восстанавливались, несмотря на непрерывное введение Соединения 1.
Параллельно с противоопухолевым эффектом комбинации этопозид/цисплатин/Соединение 1, исследовали влияние на миелоидные и лимфоидные клетки в иммунокомпетентных мышей (обозначается как ONC1015-1-3AZ). Животных лечили с применением таких же доз и схем, что и противоопухолевом исследовании, но только в течение двух недель. Количество клеток крови определяли во время лечения (дней 5 и 11) и в период восстановления (дней 18 и 24). На Фигуре 6 - Количество ретикулоцитов и лимфоцитом после лечения с применением и восстановление от этопозида/цисплатина и комбинации с Соединением 1 показано, что ретикулоциты и лимфоциты существенно уменьшаются при лечении с применением этопозида и цисплатина. Добавление Соединения 1 не оказывает существенного влияния не на уменьшение клеток крови, не на фазу восстановления. Сходные эффекты наблюдаются для эозинофилов и не наблюдается существенного влияния на нейтрофилы и тромбоциты. Поскольку миелоидная и лимфоидная супрессия является одной из дозолимитирующих токсичностей схемы этопозид/цисплатин у пациентов, продемонстрированное отсутствие какой-либо существенной дополнительной токсичности является положительным исходом.
Пример 3
Лечение с применением отдельно взятого Соединения 1 ингибирует рост LoVo ксенотрансплантата
Недавно было описано, что опухолевые клетки с дисфункциональными компонентами путей репарации ДНК может зависеть от ДНК-ПК, свидетельствуя о том, что ДНК-ПК ингибиторы могут иметь отдельную активность на дефицитные по ДНК репарации опухоли (Riabinska и др., 2013, Dietlein и др., 2014). Мы тестировали эффект Соединения 1 на рост установленных ксенотрансплантатов LoVo карциномы ободочной кишки, которая, как известно, является дефектной по функционированию ATM пути вследствие мутации MRE11 белка. Трехнедельное введение ДНК-ПК ингибитора мышам, несущим опухоль, приводит к дозозависимому ингибированию роста опухоли с практически полной супрессией роста при 150 мг/кг (Фигура 7 - Эффективность отдельно взятого Соединения 1 на модели ксенотранспланта LoVo, дефицитного по ATM пути) (обозначается как ONCEFF-14-001AZ).
Пример 4
Фармакодинамические эффекты in vivo Соединения 1
После индуцирования разрывов двухцепочечных ДНК путем лучевой терапии или других агентов, повреждающих ДНК, каталитическая субъединица ДНК-ПК (ДНК-ПКк) аутофосфорилируется на некоторых остатках серина и треонина. Ser2056 является одним из наиболее значимых и наиболее изученных сайтов аутофосфорилирования. Поскольку фосфорилирование Ser2056 (р-Ser2056) хорошо коррелируется с состоянием активации ДНК-ПК, то он был выбран в качестве фармакодинамического (PD) биомаркера. Осуществляли два различных формата анализов для изменения p-Ser2056 в опухолевой ткани: ELISA и MSD формат.Для обнаружения надежного сигнала для последовательности, ИИ использовали в дозе 50 Гр для ELISA анализа и 10 Гр для более чувствительного MSD анализа. Дозозависимое ингибирование ИИ-индуцированного ДНК-ПК фосфорилирования (Ser2056) с помощью Соединения 1 было продемонстрировано на моделях ксенотрансплантата человека FaDu и НСТ116 с помощью ELISA (обозначается как ONC101305BCS) и WM164 путем MSD анализа. Мышам с привитыми WM164 опухолями вводили Соединение 1 за 10 минут до ИИ в дозе 10 Гр и уровни ДНК-ПК (p-Ser2056) в ткани опухоли (PD) измеряли в определенные моменты времени и коррелировали с концентрацией Соединения 1 в плазме (РК). ДНК-ПК аутофосфорилирование повышалось после ИИ, проявляя максимальную стимуляцию между 1 и 2 часами. Совместное введение ИИ и Соединения 1 (25 мг/кг) приводило к ингибированию ДНК-ПК аутофосфорилированию в ткани опухоли с наиболее сильными эффектами, соответствующими высокой экспозиции Соединения 1 в плазме. Ингибированный уровень был ниже, чем у животных, леченных наполнителем, вследствие ингибирования базального уровня ДНК-ПК фосфорилирования (р-Ser2056) (Фигура 8 - Соединение 1 Ингибирует ДНК-ПК Аутофосфорилирование (p-Ser2056) на ксенотрансплантате WM164 опухоли) (обозначается как ONC20140508CS).
Пример 5
Соединение 1 в комбинации с этопозидом или цисплатином тестировали на следующих раковых клеточных линиях для определения ингибирования опухолевых клеток: карцинома легких человека (NCI-H460), глиобластома человека (M059K и M059J), и плоскоклеточный рак глотки человека (FaDu). Подробности протокола исследования и используемых материалов представлены ниже.
Материалы и источники
Планшет на 96 лунок с поверхностью Nuncon (клеточная культура) | Nunc |
DMEM | Pan Biotech GmbH |
RPMI | Gibco |
HAM F12 | Pan Biotech GmbH |
Пируват натрия | Gibco |
L-глутамин | Gibco |
Заменимая аминокислота | SIGMA |
PBS (10х) Дульбекко | Gibco |
Микротитровальные планшеты на 96 лунок (Полипропилен) | Nunc |
Аламаровый синий | Serotec |
FCS (фетальная бычья сыворотка) | Biochrom |
Трипсин/EDTA раствор 10х | Biochrom AG |
Культуральная колба на 75 см DB | Falcon |
Этопозид | SIGMA |
Цисплатин | SIGMA |
DMEM/F12 (1:1) | Gibco |
Аламаровый синий | Serotec |
NCI-H460 | Карцинома легких человека; АТСС НТВ177 |
M059K | глиобластома человека: АТСС CRL-2365 |
M059J | глиобластома человека АТСС CRL-2366 |
FaDu | плоскоклеточный рак глотки человека; АТСС НТВ43 |
Приборы
Концентрации тестируемых изделий
Клетки высевали в объеме 180 мкл/лунку в планшетах на 96 лунок: (FaDu: 1000 клеток/лунку (168 ч); NCI-H460 3000 клеток/лунку (72 ч) и 1000 клеток/лунку (168 ч); M059J: 5000 клеток/лунку (72 ч) и 2000 клеток/лунку (168 ч); М059K: 2000 к/лунку (72 ч) и 1000 клеток/лунку (168 ч)) и инкубировали при 37°С и релевантном CO2 в течение 24 часов. К культуральным планшетам добавляли 20 мкл на лунку, включая серийные разведения Соединения 1 и/или Этопозида или Цисплатина и инкубирование продолжали дополнительно в течение 3 дней (72 ч) или 7 дней (168 ч) при 37°С и релевантном CO2. Соединение 1 предварительно инкубировали в течение 30 минут перед добавлением этопозида или цисплатина.
Клетки высевали в объеме 200 мкл на лунку (FaDu: 1000 клеток/лунку (168 ч); NCI-H460 3000 клеток/лунку (72 ч) и 1000 клеток/лунку (168 ч); MOS9J: 5000 клеток/лунку (72 ч) и 2000 клеток/лунку (168 ч); M059K: 2000 к/лунку (72 ч) и 1000 клеток/лунку (168 ч)). После инкубирования в течение 24 часов при 37°С Соединение 1, Этопозид или Цисплатин диспергировали путем использования цифрового диспенсера HP D300 (и включая программное обеспечение для диспергирования). Планшеты дополнительно инкубировали в течение 3 дней (72 ч) или 7 дней (168 ч) при 37°С и релевантном CO2.
После окончания периода инкубация с соединением добавляли 20 мкл на лунку реагента аламарового синего и планшеты на 96 лунок инкубировали дополнительно в течение вплоть до семи часов. Абсорбцию определяли при 540 нм с помощью Reader Connect и Magelan 7.
0% влияния = клетки лечили с применением ДМСО; -100% влияния = без клеток
Результаты
Соединение 1 проявило увеличенное ингибирование жизнеспособности NCI-H460, FaDu и M059K (ДНК-ПК дикого типа) клеток в условиях in vitro путем применения комбинации с этопозидом (Фигуры 9, 11 и 12).
Соединение 1 выигрывает в сравнении с другим ДНК-ПК ингибитором, VX984, для которого необходимы более высокие концентрации этопозида для достижения такого же самого % влияния, как проиллюстрировано на Фигуре 17. VX-984 представляет собой Соединение 8-[(1S)-2-[[6-(4,6-дидейтерио-2-метилпиримидин-5-ил)пиримидин-4-ил]амино]-1-метилэтил]хинолин-4-карбоксиамид, как описано, например, в WO 2013/163190.
M059J клетки, которые являются ДНК-ПК дефицитными (1), не проявляют такого влияния комбинации Соединения 1 с этопозидом в сопоставимых условиях (Фигура 13). Не наблюдали достоверного влияния комбинации Соединения 1 совместно с цисплатином на жизнеспособность NCI-H460 (Фигуры 10).
Пример 6
Эффекты на рост клеток при лечении этопозидом в комбинации с Соединением 1 анализировали на панели следующих клеточных линий: A110L, А-427, A529L, А549, BEN, CACO2, CALU-1, Calu-3, CALU6, COLO205, COLO-677, COLO678, COLO-699, COR-L311, COR-L88, DLD1, DMS 114, DMS 153, DMS 454, DMS 53, DV-90, EBC-1, EPLC-272h, H-2171, H69V, HCC-15, HCC2935, HCC-366, HCC-44, HCC-827, HCT116, HCT15, HLC-1, HLF-a, H-MESO-1, HT29, IA-LM, IMR90, JU77, LC-2/ad, LK-2, LO68, LOVO, LS123, LS411N, LU65, Lu99B, LUDLU-1, LXF-289, MIAPACA2, MS-1, MSTO-211H, NCI-H1048, NCI-H1105, NCI-H1299, NCI-H146, NCI-H1563, NCI-H1568, NCI-H1573, NCI-H1581, NCI-H1651, NCI-H1694, NCI-H1734, NCI-H1755, NCI-H1792, NCI-H1838, NCI-H1869, NCI-H1876, NCI-H1882, NCI-H1915, NCI-H196, NCI-H1975, NCI-H2029, NCI-H2030, NCI-H2066, NCI-H2073, NCI-H2081, NCI-H2085, NCI-H211, NCI-H2110, NCI-H2122, NCI-H2126, NCI-H2141, NCI-H2170, NCI-H2172, NCI-H2196, NCI-H226, NCI-H2286, NCI-H2291, NCI-H23, NCI-H2342, NCI-H2347, NCI-H2405, NCI-H2444, NCIH292, NCIH358M, NCI-H446, NCIH460, NCI-H508, NCI-H520, NCI-H522, NCI-H524, NCI-H596, NCI-H647, NCI-H661, NCI-H69, NCI-H774, NCIH82, NCI-H841, NGP, PC-9, RKO, SCLC-21h, SHP-77, SK-CO-1, SK-MES-1, SNU-C1, SW1116, SW1417, SW1463, SW48, SW620, SW837, SW 900, SW948, Т3М-11, Т3М-12, T84, A110L, A-427, A529L, A549, BEN, CACO2, CALU-1, Calu-3, CALU6, COLO205, COLO-677, COL0678, COLO-699, COR-L311, COR-L88, DLD1, DMS 114, DMS 153, DMS 454, DMS 53, DV-90, EBC-1, EPLC-272h, H-2171, H69V, HCC-15, HCC2935, HCC-366, HCC-44, HCC-827, HCT116, HCT15, HLC-1, HLF-a, H-MESO-1, HT29, IA-LM, IMR90, JU77, LC-2/ad, LK-2, LO68, LOVO, LS123, LS411N, LU65, Lu99B, LUDLU-1, LXF-289, MIAPACA2, MS-1, MSTO-211H, NCI-H1048, NCI-H1105, NCI-H1299, NCI-H146, NCI-H1563, NCI-H1568, NCI-H1573, NCI-H1581, NCI-H1651, NCI-H1694, NCI-H1734, NCI-H1755, NCI-H1792, NCI-H1838, NCI-H1869, NCI-H1876, NCI-H1882, NCI-H1915, NCI-H196, NCI-H1975, NCI-H2029, NCI-H2030, NCI-H2066, NCI-H2073, NCI-H2081, NCI-H2085, NCI-H211, NCI-H2110, NCI-H2122, NCI-H2126, NCI-H2141, NCI-H2170, NCI-H2172, NCI-H2196, NCI-H226, NCI-H2286, NCI-H2291, NCI-H23, NCI-H2342, NCI-H2347, NCI-H2405, NCI-H2444, NCIH292, NCIH358M, NCI-H446, NCIH460, NCI-H508, NCI-H520, NCI-H522, NCI-H524, NCI-H596, NCI-H647, NCI-H661, NCI-H69, NCI-H774, NCIH82, NCI-H841, NGP, PC-9, RKO, SCLC-21h, SHP-77, SK-CO-1, SK-MES-1, SNU-C1, SW1116, SW1417, SW1463, SW48, SW620, SW837, SW 900, SW948, Т3М-11, Т3М-12, и T84.
Влияния лечения с применением комбинации и монотерапии сравнивали для двух основных тканей, имеющих происхождение из ободочной кишки и легких, но для некоторых аспектов также принимали во внимание четыре клеточные линии, имеющие происхождение из плевры.
В общем, комбинация этопозида с Соединением 1 продемонстрировали увеличение ингибирования роста для анализируемых клеточных линий. Влияния комбинации были синергическими для большинства клеточных линий в комбинации с Соединением 1.
Подробное описание протокола исследования представлено ниже.
128 клеточных линий подвергали скринингу с различными дозами этопозида (2.44Е-09М, 9.77Е-09М, 3,91Е-08М, 1,56Е-07М, 6,25Е-07М, 2,50Е-06М, 1,00Е-05М) и фиксированными дозами Соединения 1 (0,3 мкМ). Влияния на ингибирование роста лечения с применением отдельно взятых средств, а также комбинации измеряли с помощью ONCOLEAD.
Данные ингибирования роста относительно нелеченного контроля получали в виде индивидуальных измерений и моделировали в виде кривой дозовой зависимости по 4 м параметрам, используя DRC пакет в R (1). Получали концентрации ингибитора при 50% ингибировании роста (GI50), используя точку пересечения кривой дозовой зависимости с 50% уровнем ингибирования роста.
Относительные площади выше кривой дозовой зависимости (relAOC или АОС) получали в виде площади выше кривой дозовой зависимости в диапазоне доз между 1Е-3М и 1Е-10М.
Рассчитывали влияния комбинации этопозида с Соединением 1, приняв в качестве допущения независимые режимы действия партнеров комбинации. Синергизм лечебного влияния оценивали с использованием независимой модели BLISS (2) в виде среднего избытка выше линейной комбинации влияния монотерапевтических лечений в различных измеренных точках данных. Оценки синергизма обеспечивали с помощью ONCOLEAD.
Лечебные влияния обобщали в виде площади выше кривой дозовой зависимости (АОС) или в виде концентрации, необходимой для достижения 50% ингибирования роста относительно контрольных клеток (GI50). АОС значения получали для 122 клеточных линий трех основных тканей, имеющих происхождение из ободочной кишки, легких и плевры. Чувствительность к комбинированному лечению была более высокой практически во всех (120/122) случаях, на что указывает более длинные красные столбики на графике АОС соотношения на Фигуре 14 (Противоопухолевое влияние Соединения 1 в комбинации с этопозидом на панелях клеточных линий рака легких и ободочной кишки в условиях in vitro). На Фигуре 15 представлены противоопухолевое влияние Соединения 1 в комбинации с этопозидом на панелях клеточных линий рака легких и ободочной кишки в условиях in vitro.
Средняя концентрация этопозида, необходимая для достижения GI50, сдвинута в клеточных линиях рака легких с: 0,32 мкМ для монотерапии до 0,04 мкМ в комбинации с Соединением 1.
Средняя концентрация этопозида, необходимая для достижения GI50, сдвинута в клеточных линиях рака ободочной кишки с 0,7 мкМ для монотерапии до 0,12 мкМ в комбинации с Соединением 1.
Средняя концентрация этопозида, необходимая для достижения GI50, сдвинута в клеточных линиях мезотелиомы с 1 мкМ для монотерапии до 0,11 мкМ в комбинации с Соединением 1.
Сдвиг GI50 для основных четырех подтипов опухолей легких: мелкоклеточный рак, аденокарцинома, плоскоклеточный рак и крупноклеточный рак, в комбинации этопозида с Соединением 1, как сквамозные, так и крупноклеточные раки были в равной степени чувствительны к комбинированному лечению. Комбинация при этих двух показаниях приводит к 12,8-раз меньшей концентрации этопозида, необходимой для достижения при GI50, при введении в комбинации с Соединением 1.
Оценки синергизма обеспечивались с помощью ONCOLEAD в виде среднего избытка выше линейной комбинации влияний монотерапии выше индивидуальных измерений.
Распределения оценок синергизма для лечений с применением комбинаций для Соединения 1 представлены на Фигуре 16 в виде диаграмм рассеяния точек данных для индивидуальных клеточных линий. Уровни синергизма в пределах 10% выше или ниже влияний линейных комбинаций можно рассматривать как 'близкое к линейному' влияние.
Как показано на Фигуре 16, 15 из 20 клеточных линий ободочной кишки, 2 из 4 клеточных линий плевры (не показано), и 58 из 97 клеточных линий легких проявляют синергический эффект между этопозидом и Соединением 1. Другие клеточные линии продемонстрировали линейное или близкое к линейному влияние комбинации этих двух соединений.
Пример 7
Соединение 1 оценивали для определения сдвига активности этопозида на различных раковых клеточных линиях. Соединение 1 использовали в растворе ДМСО в следующих концентрациях: 150 нМ, 300 нМ и 1 пМ. Этопозид использовали в растворе ДМСО в следующих концентрациях: 10 пМ, 2,5 пМ, 630 нМ, 156 нМ, 39 нМ, 9,8 нМ и 2,4 нМ.
Клеточные линии получали непосредственно из коллекций клеточных линий АТСС, NCI, CLS и DSMZ. Приготавливали главный клеточный банк и рабочие аликвоты. Клетки, используемые для исследования в анализе потенцирования in vitro, используя панель 200+ клеточных линий, подвергали, меньше чем 20 пассажам. Для обеспечения отсутствия потенциального загрязнения или неправильного распределения, все клеточные линии тестировали с помощью STR анализа. Отсутствие микоплазматического и SMRV загрязнения подтверждали для всех клеточных линий, используемых в исследованиях.
Клеточные линии выращивали в средах, рекомендованных поставщиками, в присутствии 100 Ед/мл пенициллина G и 100 мкг/мл стрептомицина. Дополненной 10% FCS. RPMI 1640 и DMEM дополняли 2 мМ L-глутамина и 1 мМ Na-пирувата.
MEM среду Игла дополняли 1% ΝΕΑА. Для некоторых клеточных линий были необходимы дополнительные добавки, такие как 2,5% лошадиная сыворотка, гидрокортизон, трансферрин, бета-эстрадиол, се-ленит и 1 единиц/мл инсулина.
RPMI среду использовали для культивирования следующих клеточных линий: 5637, 22RV1, 7860, А2780, А431, А549, ACHN, ASPC1, ВТ20, ВХРС3, CAKI1, CLS439, COLO205, COLO678, DLD1, DU145, EFO21, EJ28, НСТ15, HS578T, IGROV1, JAR, LOVO, MCF7, MDAMB231, MDAMB435, MDAMB436, MDAMB468, MHHES1, МТ3, NCIH292, NCIH358M, NCIH460, NCIH82, OVCAR3, OVCAR4, PANC1005 (добавление инсулина), РВМС, РС3, RDES, SF268, SF295, SKBR3, SKMEL28, SKMEL5, SKOV3, SW620, U2OS, UMUC3, UO31, GRANTA-519, SU-DHL-6, SU-DHL-10, RAMOS, MINO, HL-60, K-562, ТНР-1, L-363, WSU-NHL, и MV4-11. Следующие раковые клеточные линии легких и толстой и прямой кишки культивировали в RPMI:
NCI-H23 NCI-H1838 NCI-H2347 LS411N Н-2171 NCI-H2122 NCI-H1915 NCI-H1299 COR-L88 COLO-677 DV-90 NCI-H69 MS-1 NCI-H211 NCI-H524 SCLC-21h COR-L311 Т3М-12 NCI-H146 NCI-H2030 NCI-H1792 HCC-44 H69V NCIH292 COL0678 NCI-H508 SNU-C1
DMEM среду использовали для культур А204, А375, А673, С33А, CASKI, НСТ116, HEPG2, HS729, НТ29, J82, MG63, MIAPACA2 (добавление лошадиной сыворотки), PANC1, PLCPRF5, RD, SAOS2, SKLMS1, SKNAS, SNB75, Т24, и ТЕ671.
MEM среду Игла использовали для CACO2, CALU6, HEK293, HELA, НТ1080, IMR90, JEG3, JIMT1, SKHEP1, SKNSH, и U87MG.
DMEM/F12 среду использовали для NCI-H2066, NCI-H2029, NCI-H2444, Н-MESO-1, NCI-H2085, LC-2/ad, DMS114, NCI-H2126, SW948, Т84, NCI-H2405, SW1463, SW1116, A110L, Т3М-11, JU77, NCI-H596, NCI-H1048, NCI-H226, NCI-Н2073, HLF-a, NCI-H2342, NCI-H1734, NCI-H2196, DMS454, NCI-H1882, NCI-Н1876, НСС2935, NCI-H2286, NCI-H2110, NCI-H2291, IA-LM, NCI-H1755, NCI-Н522, SW1417, SW837, SW48, NCI-H520, COLO-699, BEN, NCI-H1573, NCI-H1975, NCI-H2170, HCC-827, LO68, NCI-H841, SHP-77, SW900, LXF-289, NCI-H661, NCI-H1581, HCC-15, SK-MES-1, NCI-H647, LUDLU-1, HLC-1, EBC-1, LU65, CALU-1, PC-9, A-427, LK-2, MSTO-211H, Lu99B, NCI-H2141, NCI-H1105, NCI-H774, NCI-H1694, NCI-H2081, NCI-H1869, Calu-3, EPLC-272h, HCC-366,DMS 53, NCI-H1651, NCI-H2172, NCI-H1563, NCI-H1568, NCI-H446, A529L, NCI-H196, DMS 153, и NGP.
Клетки выращивали в 5% CO2 атмосфере в NB-203-XXL инкубаторе (N-Biotec, South Korea).
Выращивание клеток и лечение осуществляли в микротитровальных планшетах на 96 лунок CELLSTAR® (Greiner Bio-One, Germany). Клетки, собранные из культур в экспоненциальной фазе путем трипсинизации или путем разъединения (в случае роста клеток в суспензии), высевали в 90 мкл среды при оптимальных плотностях высевания. Определяли оптимальную плотность высевания для каждой клеточной линии для обеспечения экспоненциального роста во время эксперимента. Все клетки, выращиваемые без противораковых средств, были субконфлюэнтнми при окончании эксперимента, что определялось визуальным наблюдением.
Разведения соединений в ДМСО осуществляли в МТР планшетах на 96 лунок объемом 0,5 мл (Greiner Bio-One, Germany). После этого соединения разводили 1:100 в RPMI среде.
90 мкл клеток, после предварительного выращивания в течение 48-часового периода, обрабатывали путем смешивания 10 мкл питательной среды, содержащей соединение (что приводили к получению конечной концентрации ДМСО 0,1%). Клеткам позволяли расти при 37°С в течение 72 (или 120) часов.
Дополнительно, все эксперименты содержали несколько планшет с клетками, которые анализировали сразу после периода восстановления 48 часов. Эти планшеты содержали информацию о количестве клеток, Tz, в нулевое время (см. 3.5.1) то есть перед лечением, и служили для расчета цитотоксичности.
В случае комбинации, оба агента смешивали совместно в ДМСО в равных объемах таким образом, что конечная концентрация ДМСО составила 0,2%.
Измерения осуществляли, используя протокол окрашивания общего белка [Vichai и Kir-tikara, 2006]. Клетки фиксировали к поверхности путем добавления 10% ТСА (для сцепления растущих клеток) или 50% ТСА (для полусцепления растущих клеток или клеток, выращиваемых в суспензии). После инкубирования в течение часа при 4°С, планшеты промывали два раза с помощью 200 мкл деионизированной воды и высушивали. После этого клетки окрашивали с помощью 100 мкл 0,04% мас./об. SRB. Планшеты инкубировали при комнатной температуре по меньшей мере в течение 30 минут и промывали шесть раз 1% уксусной кислотой для удаления несвязанного красителя. Планшеты оставляли высушиваться при комнатной температуре и связанные SRB солюбилизировали с 100 мкл 10 мМ Трис основания. Оптическую плотность измеряли при 492, 520 и 560 нм, используя Deelux-LED96 планшет-ридер (Deelux Labortechnik GmbH, Germany).
Нелинейные расчеты подгонки кривых осуществляли, используя алгоритмы и средства визуализации собственной разработки. Алгоритмы были сходными с ранее описанными алгоритмами [DeLean и др., 1978] и были дополнены среднеквадратичной ошибкой или MSE моделью.
Это может сопоставимо с коммерческими применениями, например, XLfit (ID Business Solutions Ltd., Guildford, UK) алгоритм "205". Расчеты включали кривые дозовой зависимости с наилучшей приближенной линией, 95% доверительный интервал для 50% эффекта (см. ниже).
Одним из общепринятых путей выражения эффекта противоракового средства является измерение жизнеспособности клеток и выживания в присутствии тестируемого агента в виде % Т/С × 100. Взаимоотношение между жизнеспособностью и дозой называют кривой дозовой зависимости. Два основных значения используют для описания этого взаимоотношения без необходимости демонстрации кривой: концентрация тестируемых агентов, обеспечивая % Т/С значение 50%, или 50% ингибирования роста (IC50), и % Т/С значение 10%, или 90% ингибирования роста (IC90).
Используя эти измерения, можно рассчитать клеточные ответы для неполного ингибирования роста клеток (GI), полного ингибирования роста клеток (TGI) и чистой потери клеток (LC) вследствие активности соединения. Ингибирование роста на 50% (GI50) рассчитывали в виде 100 × [(Ti - Tz)/(C - Tz)]=50. Оно представляет собой концентрацию лекарственного средства, вызывающую уменьшению на 50% по сравнению с повышением чистого белка в контрольных клетках во время периода инкубирования с лекарственным средством. Другими словами, GI50 представляет собой IC50, скорректированное на нулевое время. Аналогично IC90, рассчитанные GI90 значения также представлены для всех тестируемых соединений. TGI рассчитывали согласно формуле Ti = Tz. LC50, представляет собой концентрацию лекарственного средства, вызывающую уменьшение на 50% измеряемого белка после окончания периода инкубирования с лекарственным средством по сравнению с таким значением изначально. Его рассчитывали в виде 100 × [(Ti - Tz)/Tz] = -50.
Активность Этопозида и Соединения 1 исследовали ранее на панели 81 раковых клеточных линии, представляющих собой 17 типов опухолевых тканей, плюс покоящиеся, непролиферирующие РВМС (всего 82 клеточные линии), которые используют для определения активности за пределами воздействий на пролиферацию клеток.
Этопозид проявляет широкую, более, чем 1000-кратную, активность в диапазоне от 30 нМ в JEG3 клеточных линиях до выше 10 мкМ, например JIMT1 и COLO678. Для 3 клеточных линий GI50 значения могут быть оценены выше 10 мкМ, и для 14 клеточных линий нет активности выше 10 мкМ, которая может быть записана (включая покоящиеся РВМС).
Соединение 1 проявляет узкую, но более чем 20-кратную активность в диапазоне, от 500 нМ в наборе клеточных линий до выше 10 мкМ. Для некоторых клеточных линий, GI50 значения могут быть оценены только выше 10 мкМ. Не может быть обнаружена активность в покоящихся РВМС.
Суммарное влияние комбинации Соединения 1 и этопозида оцениванию путем сравнения GI50 значения отдельно и в комбинации. Добавление Соединения 1 существенно повышает как диапазон активности, так и эффективность Этопозида в комбинации. В Таблице 3 обобщена активность этопозида отдельно и в комбинации Соединением 1. * или ** помечены наиболее низкая или наивысшая тестируемые концентрации. Этопозид-Соединение 1-150 нМ и Этопозид-Соединение 1-1 мкМ тестировали на панели 93 клеточных линий. Этопозид-Соединение 1-300 нМ тестировали на панели 127 клеточных линий, обогащенных клеточными линиями рака легких и толстой и прямой кишки и с лечением 120 часов. В скобках [] показаны результаты 120-ти часового лечения. мкМ указывает микромолярные концентрации.
Пример 8
Фаза 1b: Субъекты получали Соединение 1 в предписанном дозовом уровне. В день 1 каждого цикла, после перорального приема Соединения 1, сначала вводили цисплатин, затем этопозид. Во всех случаях, Соединение 1 следует вводить приблизительно за 1,5 часа до химиотерапии. В дни 2 и 3 каждого цикла, Соединение 1 следует принимать перорально QD (1 раз в сутки) предпочтительно утром. Доза Соединения 1 может быть модифицирована в соответствии с правилами эскалации дозы, описанном в этом протоколе.
Цисплатин и этопозид будут вводить в соответствии с местными руководствами. Как правило, цисплатин вводят в дозе 75 мг/м2 в виде 60-минутной в/в инфузии в день 1, с последующим введением этопозида в дозе 100 мг/м2 в виде 60-минутной в/в инфузии. В дни 2 и 3 каждого цикла, этопозид можно вводить либо в виде в/в инфузии или перорально в соответствии с местными руководствами.
Фаза II: Субъектов будут рандомизировать для получения цисплатина и этопозида в комбинации с плацебо или Соединением 1 в RP2D идентифицированном в Фазе 1b части испытаний. В день 1 каждого цикла, после перорального приема Соединения 1/плацебо, сначала будут вводить цисплатин, после этого этопозид. Во всех случаях, Соединение 1 следует вводить приблизительно за 1,5 часа перед химиотерапией. В дни 2 и 3 каждого цикла, Соединение 1 следует принимать перорально QD предпочтительно утром. Цисплатин и этопозид будут вводить в соответствии с местными руководствами. Как правило, цисплатин вводят в дозе 75 мг/м2 в виде 60-минутной в/в инфузии в день 1 с последующим введением этопозида в дозе 100 мг/м2 в виде 60-минутной в/в инфузии. В дни 2 и 3 каждого цикла, этопозид можно вводить либо в виде внутривенной инфузии или перорально в соответствии с местными руководствами.
Claims (15)
1. Способ лечения злокачественного новообразования легкого, экспрессирующего ДНК-ПК, у пациента, который в этом нуждается, включающий введение указанному пациенту Соединения 1:
в комбинации с этопозидом и цисплатином,
где Соединение 1 вводят в количестве от 10 до 800 мг,
где этопозид вводят внутривенно в количестве 100 мг/м2,
где цисплатин вводят внутривенно в количестве 75 мг/м2.
2. Способ по п. 1, где Соединение 1
вводят одновременно или последовательно с этопозидом и цисплатином.
3. Применение Соединения 1:
для лечения злокачественного новообразования легкого, экспрессирующего ДНК-ПК, в комбинации с этопозидом и цисплатином, где Соединение 1 вводят в количестве от 10 до 800 мг2, где этопозид вводят внутривенно в количестве 100 мг/м2, где цисплатин вводят внутривенно в количестве 75 мг/м2.
4. Применение Соединения 1:
для приготовления лекарственного средства для лечения злокачественного новообразования легкого, экспрессирующего ДНК-ПК, в комбинации с этопозидом и цисплатином, где Соединение 1 вводят в количестве от 10 до 800 мг, где этопозид вводят внутривенно в количестве 100 мг/м2, где цисплатин вводят внутривенно в количестве 75 мг/м2.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US62/436,046 | 2016-12-19 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2785997C1 true RU2785997C1 (ru) | 2022-12-15 |
Family
ID=
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2523890C2 (ru) * | 2007-09-12 | 2014-07-27 | Дженентек, Инк. | Комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения |
RU2601892C2 (ru) * | 2008-03-06 | 2016-11-10 | Дженентек, Инк. | Комбинированная терапия антагонистами с-мет и egfr |
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2523890C2 (ru) * | 2007-09-12 | 2014-07-27 | Дженентек, Инк. | Комбинации ингибиторов фосфоинозитид 3-киназы и химиотерапевтических агентов и способы применения |
RU2601892C2 (ru) * | 2008-03-06 | 2016-11-10 | Дженентек, Инк. | Комбинированная терапия антагонистами с-мет и egfr |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
U YILMAZ ET AL., "Carboplatin plus etoposide for extensive stage small-cell lung cancer: An experience with AUC 6 doses of carboplatin", INDIAN JOURNAL OF CANCER, vol. 48, no. 4, page 454, 2011. ELZBIETA PASTWA ET AL., "Wortmannin potentiates the combined effect of etoposide and cisplatin in human glioma cells", INTERNATIONAL JOURNAL OF BIOCHEMISTRY AND CELL BIOLOGY, vol. 53, pages 423-431, 2014. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Jhaveri et al. | Noscapine inhibits tumor growth in TMZ-resistant gliomas | |
KR102607967B1 (ko) | 단백질 키나제 억제제 및 추가 화학요법제의 조합물 | |
JP2020512977A (ja) | Chk1阻害剤とwee1阻害剤との組み合わせ | |
AU2019394218B2 (en) | Methods for cancer therapy | |
JP2024012493A (ja) | 消化管間質腫瘍の治療のための併用療法 | |
RU2384344C2 (ru) | Противоопухолевые комбинации, содержащие агент, ингибирующий vegf и 5fu или одно из его производных | |
EP1729808B1 (en) | Combination therapy with azd2171 and 5-fu and/or cpt-11 | |
KR20210013155A (ko) | 종양 질환 치료용 약제의 제조에서 egfr 억제제와 조합된 cdk4/6 억제제의 용도 | |
KR20240051965A (ko) | Th-302를 이용한 parp 억제제에 내성이 있는 환자의 치료 | |
US20090176731A1 (en) | Combination therapy of cancer with azd2171 and gemcitabine | |
RU2785997C1 (ru) | Комбинация ингибитора протеинкиназы и дополнительного химиотерапевтического средства | |
CN106389437A (zh) | 低剂量西地那非作为抗肿瘤药物的应用 | |
CN105380956B (zh) | 一种治疗白血病的含艾德拉尼的药物组合物及应用 | |
CN113329749A (zh) | 用于治疗葡萄膜黑色素瘤的联合疗法 | |
CN109793727A (zh) | 一种有效抗恶性肿瘤的药物组合物及其应用 | |
RU2516027C2 (ru) | Комбинация противораковых агентов | |
US20220323465A1 (en) | Pharmaceutical combination and use thereof | |
WO2022017508A1 (en) | Combination therapy of parp inhibitors | |
KR20220124739A (ko) | 암의 치료를 위한 병용 요법 | |
CN108042545B (zh) | 盐酸氮卓斯汀在制备抑制结肠癌肿瘤生长药物中的应用 | |
WO2022171064A1 (zh) | 烟酰胺及含有其的组合物的制药用途 | |
AU784523B2 (en) | Treatment of lymphomas, leukemias, breast carcinomas, astrocytomas, melanomas, leiomyomas, and related tumors | |
DiNardo et al. | A First-in-Human, Phase 1, Dose Escalation Study of Sgr-2921 As Monotherapy in Subjects with Relapsed/Refractory Acute Myeloid Leukemia or Myelodysplastic Syndrome | |
CN116726022A (zh) | 一种egfr抑制剂在制备治疗癌症药物中的用途 | |
TW202302095A (zh) | 使用bet抑制劑治療骨髓纖維化 |