RU2781009C2

RU2781009C2 - Эмульсия типа масло-в-воде

Info

Publication number: RU2781009C2
Application number: RU2019140604A
Authority: RU
Inventors: Торстен КРИСТИАНС; Ульрих КНИ; Кристоф АБЕЛЬС
Original assignee: Др.Аугуст Вольфф Гмбх Унд Ко. Кг Арцнаймиттель
Priority date: 2017-07-17
Filing date: 2018-07-16
Publication date: 2022-10-04

Abstract

Группа изобретений относится к области медицины и косметической промышленности, а именно к эмульсии типа масло–в–воде для уменьшения потоотделения у индивидуума, содержащей по меньшей мере, одну соль гликопиррония (GP), представляющую собой рацемическую смесь бромида (3R)–3–[(2S)–(2–циклопентил–2–гидрокси–2–фенилацетил)окси]–1,1–диметилпирролидиния и бромида (3S)–3–[(2R)–(2–циклопентил–2–гидрокси–2–фенилацетил)окси]–1,1–диметилпирролидиния или рацемическую смесь тозилата (3R)–3–[(2S)–(2–циклопентил–2–гидрокси–2–фенилацетил)окси]–1,1–диметилпирролидиния и тозилата (3S)–3–[(2R)–(2–циклопентил–2–гидрокси–2–фенилацетил)окси]–1,1–диметилпирролидиния и смесь эмульгаторов, содержащую по меньшей мере, один сложный эфир макрогол–глицерина и жирной кислоты, по меньшей мере, один сложный эфир глицерина и жирной кислоты, и по меньшей мере, один жирный спирт, также относится к способу лечения клинического расстройства, которое выбрано из группы, состоящей из первичного и вторичного гипергидроза, околоушно–височного гипергидроза, связанного с синдромом Фрея, и чрезмерного потоотделения, также относится к фармацевтической композиции для лечения клинического расстройства, к косметической композиции и способу уменьшения потоотделения у индивидуума. Группа изобретений обепсечивает получение эмульсии, характеризующейся улучшенной стабильностью, повышенной скоростью высвобождения и эффективностью, лучшим профилем побочного действия и лучшей приемлемостью с косметической точки зрения и ухода за кожей. 5 н. и 14 з.п. ф-лы, 3 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к эмульсии типа масло–в–воде, содержащей соль гликопиррония (GP соль) и особую систему эмульгаторов, включающую, по меньшей мере, один сложный эфир макроголь–глицерина и жирной кислоты, по меньшей мере, один сложный эфир глицерина и жирной кислоты и, по меньшей мере, один жирный спирт. Более того, настоящее изобретение относится к подобной эмульсии, предназначенной для применения в качестве лекарственного средства, в частности, для лечения и предотвращения заболеваний, сопровождающихся чрезмерным потоотделением (гипергидрозом). Кроме того, настоящее изобретение относится к нетерапевтическому (косметическому) применению подобной эмульсии типа масло–в–воде для местного нанесения на кожу млекопитающего, с целью уменьшения потоотделения.

Чрезмерное потоотделение, или гипергидроз – это состояние, превышающее физиологически необходимое для поддержания нормальной терморегуляции человеческого организма. Таким образом, гипергидроз является крайне неудобным состоянием, негативно влияющим на повседневную жизнь страдающего от него человека. Гипергидроз можно разделить на очаговый и общий первичный гипергидроз. Очаг двусторонне симметричен: руки, ноги, подмышечные впадины или пах. Очаговый гипергидроз с одной стороны лица/головы встречается, но часто является частью общей формы. Генерализованное потоотделение обычно включает как голову, так и туловище, а в тяжелых случаях также конечности и пах/ягодицы. Хотя у большинства подверженных указанному состоянию пациентов наблюдается первичная форма, которая является врожденной, существует также вторичная форма, часто связанная с основным заболеванием.

Для лечения чрезмерного потоотделения/гипергидроза было предложено множество способов лечения, которые включают применение алюминийсодержащих антиперспирантов, хирургическое удаление потовых желез и системное или местное лечение с применением антихолинергических соединений. Однако любое из указанных способов лечения имеет серьезные недостатки. Алюминийсодержащие антиперспиранты, в частности, при длительном использовании окрашивают или обесцвечивают ткани, вступающие в контакт с антиперспирантом. Кроме того, увеличение количества алюминия в сточных водах в последнее время также вызывает обеспокоенность с точки зрения охраны окружающей среды. С другой стороны, удаление потовых желез означает хирургическое вмешательство, которое может сопровождаться, по меньшей мере, неудобствами или даже серьезными побочными эффектами.

В качестве альтернативы упомянутым выше способам лечения, для лечения чрезмерного потоотделения и гипергидроза были предложены соли гликопиррония (также называемые гликопирролатами). В WO 2006/069998 раскрыто применение бромида гликопиррония вместе с разнообразными другими активными ингредиентами для лечения чрезмерного потоотделения. WO 2014/134510 относится к конкретной соли тозилата гликопиррония, предназначенной для лечения чрезмерного потоотделения и гипергидроза. Однако все указанные известные композиции в основном страдают, по меньшей мере, от одного недостатка, выбранного из нестабильности композиции, недостаточной приемлемости с косметической точки зрения и пригодности для ухода за кожей, а также от системных побочных эффектов и/или ограниченной эффективности. В WO 2012/103038, US 2015/196490 и US 2017/087088 раскрыты эмульсии, содержащие гликопирролат и специальный эмульгирующий агент для лечения гипергидроза.

Вследствие недостатков препаратов, известных из предшествующего уровня техники, все еще существует потребность в новых композициях, содержащих соль гликопиррония, которые обладают улучшенными свойствами.

Таким образом, объектом настоящего изобретения является разработка новых композиций, содержащих соль гликопиррония, для лучшего лечения чрезмерного потоотделения (гипергидроза) и, в частности, первичного гипергидроза.

Указанная цель достигается путем разработки эмульсии типа масло–в–воде по настоящему изобретению, содержащей, помимо, по крайней мере, одной соли гликопиррония, особую систему эмульгаторов, включающую, по меньшей мере, один сложный эфир макроголь–глицерина и жирной кислоты, по меньшей мере, один сложный эфир глицерина и жирной кислоты и, по меньшей мере, один жирный спирт. В частности, неожиданно было обнаружено, что эмульсия типа масло–в–воде по настоящему изобретению высоко эффективна при лечении чрезмерного потоотделения и, в частности, гипергидроза. На самом деле, совершенно неожиданно настоящее изобретение позволяет улучшить высвобождение соли гликопиррония из эмульсии, что, как полагают, и является одной из причин повышения эффективности. Кроме того, эмульсия по настоящему изобретению обеспечивает как повышенную стабильность (т.е. стабильность эмульсии без разделения фаз с течением времени), так и приемлемость с косметической точки зрения, что позволяет получить хорошо сбалансированный, удобный для нанесения продукт с благоприятными свойствами для ухода за кожей. Также неожиданно оказалось, что помимо повышенного высвобождения солей гликопиррония, эмульсия не имеет побочных эффектов, типичных для обычных композиций на основе гликопиррония (т.е. местных и системных побочных эффектов, таких как раздражение кожи или даже воспаление в месте нанесения, боль в месте нанесения, сухость во рту, сухость кожи, сухость глаз, размытое зрение, расширение зрачка, запор, затрудненное начало мочеиспускания, задержка мочеиспускания и сухость слизистой оболочки носа). В известных из предшествующего уровня техники решения не было возможности в достаточной степени осуществить все указанные характеристики одновременно.

Таким образом, настоящее изобретение относится к эмульсии типа масло–в–воде (также обозначается как O/W эмульсия), содержащей одну или несколько солей гликопиррония (также обозначают как гликопирролат или GP соль) и особую систему эмульгаторов. Эмульсия предпочтительно содержит дисперсную (внутреннюю) масляную фазу и непрерывную (внешнюю) водную фазу, которая содержит соль гликопиррония (GP). Так, соль гликопиррония, благодаря своим гидрофильным свойствам и растворимости в воде, в основном содержится в самой водной фазе и, в частности, на границе раздела водной и масляной фаз эмульсии.

Масляная фаза O/W эмульсии по настоящему изобретению может быть обычной масляной фазой O/W эмульсии, известной из предшествующего уровня техники. Тем не менее, в качестве основного (базового) масляного ингредиента масляной фазы предпочтительными являются линейные или разветвленные жирные спирты с длинной цепью, имеющие от 6 до 36 атомов углерода, предпочтительно, имеющие от 6 до 22 атомов углерода. Более предпочтительно, в соответствии с настоящим изобретением, масляная фаза содержит октилдодеканол благодаря его разглаживающего и увлажняющего действия на кожу и устойчивости к окислению даже в кислых условиях (например, при рН 4). Октилдодеканол дополнительно улучшает проникающую способность O/W эмульсии по настоящему изобретению. Таким образом, масляная фаза, содержащая октилдодеканол, является предпочтительной, поскольку она способствуют лучшему уходу за кожей (например, разглаживает и увлажняет кожу) и обеспечивает пациенту или пользователю лучшую приемлемость с косметической точки зрения.

Водная фаза содержит в основном воду в качестве растворителя и GP соль в качестве активного ингредиента для лечения гипергидроза. Водная фаза также может содержать водорастворимые/смешивающиеся с водой соединения (например, низшие спирты, такие как этанол или изопропанол), консерванты (такие как бензиловый спирт или феноксиэтанол), агенты, регулирующие величину рН, или буферные добавки (такие как лимонная кислота/цитрат), а также увлажняющие средства (такие как пропиленгликоль) и другие типичные гидрофильные фармацевтические/косметические вспомогательные соединения.

O/W эмульсии по настоящему изобретению содержат меньшее количество масляной фазы, по сравнению с водной фазой. Предпочтительно, содержание масляной фазы находится в диапазоне от 10 до 25%, а содержанием водной фазы находится в диапазоне от 65 до 80% масс. от совокупной массы эмульсии. Несмотря на относительно небольшое соотношение масляной фазы, эмульсия по настоящему изобретению неожиданно обеспечивает как лучшую стабильность (отсутствует разделение фаз), так и лучший уход за кожей, что уже упоминалось выше. В то же время оказалось неожиданным, что скорость высвобождения GP солей из более объемной водной фазы увеличивается. На самом деле ожидалось обратное, а именно снижение скорости высвобождения вследствие большего количества водной фазы и высокой растворимости в воде и гидрофильности GP солей. Это позволяет дополнительно уменьшить количество GP солей, что приводит к лучшему профилю побочного действия без снижения эффективности.

Соли гликопиррония (GP), которые могут быть использованы в соответствии с настоящим изобретением, специально не ограничены, и можно использовать любые GP соли. GP соли химически означают соли (2–циклопентил–2–гидрокси–2–фенилацетил)окси]–1,1–диметилпирролидиния. Они включают хлоридные, бромидные, фторидные, иодидные, нитратные, сульфатные, сульфонатные и фосфатные GP соли. Также пригодны ацетатные, пропионатные, гликолятные, пируватные, оксалатные, сукцинатные, фумаратные, тартратные, цитратные, бензоатные, метансульфонатные, 4–метилбензолсульфонатные (тозилатные) и салицилатные GP соли. Эмульсия по настоящему изобретению может содержать одну, две, три или больше различных GP солей. Однако предпочтительно она содержит только одну GP соль. Особенно предпочтительными GP солями являются GP бромид (GPB), GP ацетат и GP тозилат.

GP соль по настоящему изобретению может быть любой солью (2–циклопентил–2–гидрокси–2–фенилацетил)окси]–1,1–диметилпирролидиния и, в частности, может представлять собой рацемическую смесь солей (3R)–3–[(2S)–(2–циклопентил–2–гидрокси–2–фенилацетил)окси]–1,1–диметилпирролидиний и (3S)–3–[(2R)–(2–циклопентил–2–гидрокси–2–фенилацетил)окси]–1,1–диметилпирролидиния. Предпочтительно используют рацемическую смесь бромида (3R)–3–[(2S)–(2–циклопентил–2–гидрокси–2–фенилацетил)окси]–1,1–диметилпирролидиния и бромида (3S)–3–[(2R)–(2–циклопентил–2–гидрокси–2–фенилацетил)окси]–1,1–диметилпирролидиния или рацемическая смесь тозилата (3R)–3–[(2S)–(2–циклопентил–2–гидрокси–2–фенилацетил)окси]–1,1–диметилпирролидиний и тозилата (3S)–3–[(2R)–(2–циклопентил–2–гидрокси–2–фенилацетил)окси]–1,1–диметилпирролидиния.

Эмульсия типа масло–в–воде по настоящему изобретению может содержать GP соль и, в частности, GP бромид (GPB) в количестве от 0,05 до 5% масс., предпочтительно, от 0,1 до 3% масс., более предпочтительно, от 0,2 до 2% масс. и, еще более предпочтительно, от 0,5 до 1,5% масс. от совокупной массы эмульсии. Когда содержание GP соли, и в частности GPB, находится в указанных пределах, может быть достигнута высокая эффективность снижения чрезмерного потоотделения, в то же время можно избежать потенциальных нежелательных побочных эффектов GP солей. Кроме того, как неожиданно оказалось, стабильная эмульсия может быть получена даже с большим содержанием GP соли (например, даже с 2–5% масс. и, в частности, с 2–3% масс.). В общем случае количество, равное приблизительно 1,0% масс. GP соли (в частности, GPB или GP тозилата, наиболее предпочтительно, GPB), является наиболее предпочтительным, особенно с точки зрения стоимости, эффективности и побочных эффектов (безопасности).

Система эмульгаторов по настоящему изобретению содержит, по крайней мере, три различных компонента, а именно, по меньшей мере, один сложный эфир макроголь–глицерина и жирной кислоты, по меньшей мере, один сложный эфир глицерина и жирной кислоты и, по меньшей мере, один жирный спирт. В настоящей заявке термин «макроголь», широко применяемый в области фармацевтики, используется в качестве синонима для «полиэтиленгликоля (PEG)». Это согласуется и с общими знаниями квалифицированного специалиста. Предпочтительно, система эмульгаторов содержит комбинацию сложного эфира макроголь–глицерина и жирной кислоты, сложного эфира глицерина и жирной кислоты и жирного спирта. В качестве жирного спирта предпочтительнее использовать смесь двух жирных спиртов. При использовании в O/W эмульсии по настоящему изобретению особой системы эмульгаторов, могут быть достигнуты вышеуказанные эффекты (т.е улучшенная стабильность, повышенная скорость высвобождения и эффективность, лучший профиль побочного действия и лучшая приемлемость с косметической точки зрения и ухода за кожей).

Более предпочтительно, с учетом вышеуказанных эффектов, указанная система эмульгаторов содержит комбинацию моностеарата макроголь–глицерина, моностеарата глицерина и смеси цетилового спирта и стеарилового спирта (например, смеси с минимальным содержанием 40,0% масс. стеарилового спирта). Еще более предпочтительно, система эмульгаторов содержит комбинацию моностеарата макроголь–20–глицерина, моностеарата 40–55 глицерина и цетостеарилового спирта. Цетостеариловый спирт представляет собой смесь спиртов жирных кислот, в частности, смесь цетилового и стеарилового спиртов. Наиболее предпочтительно, система эмульгаторов (практически) состоит из указанных комбинаций.

Эмульсия типа масло–в–воде по настоящему изобретению может содержать соответствующие компоненты системы эмульгаторов в следующих количествах: от 4,0 до 10,0% масс., предпочтительно, от 5,0 до 9,0% масс., более предпочтительно, от 6,0 до 8,0% масс. и, еще более предпочтительно, от 6,5 до 7,5% масс. сложного эфира макроголь–глицерина и жирной кислоты; от 1,5 до 7,5% масс., предпочтительно, от 2,5 до 6,5% масс., более предпочтительно от 3,5 до 5,5% масс. и, еще более предпочтительно, от 4,0 до 5,0% масс. сложного эфира глицерина и жирной кислоты; от 5,0 до 11,0% масс., предпочтительно, от 6,0 до 10,0% масс., более предпочтительно, от 7,0 до 9,0% масс. и, еще более предпочтительно, от 7,5 до 8,5% масс. жирного спирта в пересчете на совокупную массу эмульсии, соответственно. Когда применяют указанные предпочтительные диапазоны, дополнительно улучшается стабильность, приемлемость с косметической точки зрения и эффективность.

Система эмульгаторов эмульсии типа масло–в–воде по настоящему изобретению может содержать соответствующие компоненты в следующих соотношениях: от 21 до 51% масс., предпочтительно, от 26 до 46% масс., более предпочтительно. от 31 до 41% масс. и, еще более предпочтительно, от 33 до 38% масс. сложного эфира макроголь–глицерина и жирной кислоты; от 8 до 38% масс., предпочтительно, от 13 до 33% масс., более предпочтительно. от 18 до 28% масс. и, еще более предпочтительно, от 21 до 26% масс. сложного эфира глицерина и жирной кислоты; от 26 до 56% масс., предпочтительно, от 31 до 51% масс., более предпочтительно, от 36 до 46% масс. и, еще более предпочтительно, от 38 до 44% масс. жирного спирта (или смеси жирных спиртов) в пересчете на массу системы эмульгаторов, соответственно. Когда применяют указанные предпочтительные соотношения, стабильность, приемлемость с косметической точки зрения и эффективность дополнительно улучшаются.

Эмульсия типа масло–в–воде по настоящему изобретению может быть использована в качестве фармацевтической композиции/лекарственного средства, в качестве изделия медицинского назначения или в качестве косметической композиции, в зависимости от симптомов, подлежащих лечению, и соответствующих нормативных требований.

Композиции по настоящему изобретению могут содержать косметически и фармацевтически/дерматологически приемлемые вспомогательные соединения, известные специалисту. Они включают, помимо вышеуказанных, например, дополнительные растворители, такие как органические растворители, гелеобразующие агенты, буферные добавки, детергенты, эмульгаторы, солюбилизаторы, увлажнители, наполнители, биоадгезивы, смягчающие вещества, консерванты, бактерициды, поверхностно–активные вещества, отдушки, загустители, умягчители, увлажняющие средства, масла, жиры, воски, воду, спирты, полиолы, полимеры, пеностабилизирующие агенты, пенообразующие добавки, пеногасители, средства для нанесения на волосы или другие подходящие компоненты для фармацевтического или косметического препарата.

Примерами бактерицидов являются органические кислоты, такие как муравьиная кислота, сорбиновая кислота и бензойная кислота. Кроме того, в качестве бактерицидов можно использовать сложные эфиры п–гидроксибензойной кислоты, высвобождающие формальдегид агенты, такие как DMDM гидантоин, имидазолидинилмочевина или метилхлоризотиазолинон, метилизотиазолинон, дибромдицианобутан, иодопропинилбутилкарбамат, феноксиэтанол или бензиловый спирт.

Кроме того, фармацевтически/дерматологически приемлемые вспомогательные соединения по настоящему изобретению могут быть неорганическими или органическими веществами, пригодными для местного применения. Значение рН композиции можно стабилизировать с помощью буферных систем, состоящих из поликислот и их солей. Примерами подобных поликислот являются лимонная кислота, винная кислота и яблочная кислота.

В настоящем изобретении эмульсия предпочтительно представляет собой дерматологическую композицию, пригодную для местного нанесения на кожу млекопитающего. Форма композиции специально не ограничена. В предпочтительных вариантах осуществления настоящего изобретения композиции находятся в форме лосьонов, кремов, спреев, шампуней, пенок или косметических подушечек с пропиткой. Предпочтительно их можно наносить с помощью дозатора.

Клинические расстройства/симптомы, с которыми можно бороться с помощью эмульсии по настоящему изобретению, в общем случае представляют собой симптомы, связанные с потоотделением, в частности, с чрезмерным потоотделением. Они включают первичный и вторичный гипергидроз, околоушно–височный гипергидроз, связанный с синдромом Фрея, невралгию ушно–височного нерва, связанную с диабетической вегетативной невропатией, и чрезмерное потоотделение в целом. В частности, следующие симптомы можно лечить в соответствии с настоящим изобретением и они связаны с дерматологией, например, невус эккринных потовых желез, первичный односторонний очаговый гипергидроз, сосудистые деформации, ограниченная микседема кожи; связаны с гинекологией, например, постклимактерический гипергидроз; ятрогенные симптомы, такие как симптомы, связанные с лекарственными средствами, а именно метадоном или другими опиатами, холинергическими средствами, такими как галантамин, селективными ингибиторами обратного захвата серотонина; связанные с инфекцией, например, бруцеллез, ВИЧ, хроническая малярия, туберкулез, эндокардит; связанные с хирургией, например, компенсаторный гипергидроз после симпатэктомии; связанные с лекарствами, такие как диабет (гипергидроз вследствие невропатии или гипогликемии), эндокринные заболевания (акромегалия, феохромоцитома, гипертиреоз, гипогонадизм, инсулинома, сердечная недостаточность, ожирение); связанные с неврологией, например, поражение центральной или периферической нервной системы, синдром Арлекина, синдром Хорнера, компенсаторный гипергидроз, синдром Росса, болезнь Паркинсона, полиневропатии; связанные с онкологией, такой как карциноидная опухоль, лимфома, с несколькими злокачественными новообразованиями; связанные с ортопедией, например, гипергидроз из ампутационной культи; связанные с психиатрией, например, тревожное расстройство, психотропные препараты, социофобия.

Нетерапевтическое (косметическое) применение эмульсии типа масло–в–воде по настоящему изобретению включает местное нанесение эмульсии на кожу млекопитающего для индивидов, которые испытывают беспокоящее потоотделение (т.е. как обычное потоотделение, так и/или чрезмерное потоотделение).

Эмульсию или композицию по настоящему изобретению предпочтительно наносят местно на кожу млекопитающего. Типичные места нанесения включают лицо (например, лоб, подбородок, шею и кожу головы), подмышечную впадину, подмышки, ладони рук, подошвы ног, подколенную ямку, торс и пах.

Эмульсию или композиция по настоящему изобретению предпочтительно наносят местно на кожу млекопитающего 1–4 раза в день, более предпочтительно, 1–2 раза в день, еще более предпочтительно, 1 раз в день перед сном, наиболее предпочтительно, 2–3 раз в неделю.

В следующих примерах приведены предпочтительные варианты осуществления настоящего изобретения.

Примеры

Следующие примеры получены путем объединения указанных ингредиентов с использованием обычного миксера (например, Becomix RW 320). Все ингредиенты коммерчески доступны. Моностеарат макроголь–20–глицерина также известен как полиэтиленгликоль(PEG)–20–глицерилстеарат. Моностеарат 40–55 глицерина также известен как моностеарат глицерина 40–55% (тип II). Цетостеариловый спирт представляет собой смесь цетилового и стеарилового спиртов.

Пример препарата 1:

Пункт	Вещество	г/100 г
1	Моностеарат макроголь–20–глицерина	7,00
2	Моностеарат глицерина 40–55%	4,50
3	Цетостеариловый спирт	8,00
4	Октилдодеканол	8,00
5	Бензиловый спирт	1,00
6	Бромид гликопиррония	1,00
7	Лимонная кислота, безводная	0,32
8	Цитрат натрия	0,30
9	Пропиленгликоль	3,00
10	Очищенная вода	66,88

Пример препарата 2:

Пункт	Вещество	г/100 г
1	Моностеарат макроголь–20–глицерина	7,00
2	Моностеарат глицерина 40–55%	4,50
3	Цетостеариловый спирт	8,00
4	Октилдодеканол	8,00
5	Бензиловый спирт	1,00
6	Бромид гликопиррония	0,50
7	Лимонная кислота, безводная	0,32
8	Цитрат натрия	0,30
9	Пропиленгликоль	3,00
10	Очищенная вода	67,38

Пример препарата 3:

Пункт	Вещество	г/100 г
1	Моностеарат макроголь–20–глицерина	7,00
2	Моностеарат глицерина 40–55%	4,50
3	Цетостеариловый спирт	8,00
4	Октилдодеканол	8,00
5	Бензиловый спирт	1,00
6	Бромид гликопиррония	2,00
7	Лимонная кислота, безводная	0,32
8	Цитрат натрия	0,30
9	Пропиленгликоль	3,00
10	Очищенная вода	65,88

Все примеры препаратов показали хорошую стабильность O/W эмульсий в течение 24 месяцев во время тестирования стабильности (стабильности эмульсии с точки зрения разделения фаз и стабильности активного фармацевтического ингредиента (API)).

Состав препарата из Примера 1 и препарат плацебо, который хранился при 30°С/75%–ной относительной влажности в течение 18 месяцев, поместили на 3 дня для хранения при 5°С или 50°С. Затем образцы оценивали по параметрам макроскопических и микроскопических проявлений, запаха и вязкости. Было показано, что кратковременное хранение препаратов при 5°С или 50°С не приводило к значительным изменениям запаха, макроскопических и микроскопических проявлений. Незначительные изменения вязкости соответствовали пределам спецификации.

Пример – Лечение гипергидроза

Образцы препарата по настоящему изобретению исследовали в ходе клинического испытания, с целью оценки фармакокинетики, локальной и системной переносимости и локальной эффективности возрастающих концентраций бромида гликопиррония (GPB) в композициях для местного применения в плацебо–контролируемом двойном слепом исследовании для субъектов с гипергидрозом подмышечной области.

Приведенные выше примеры препаратов 1–3, содержащие от 0,5 до 2,0% масс. GPB, оценивали по их эффективность при лечении гипергидроза. Препараты наносили местно один раз в день в течение 14 дней на кожу пациентов, страдающих от гипергидроза.

Типичные результаты Примера препарата 1 следующие: Выделение пота после одного применения уменьшилось вплоть до 80%. Кроме того, после 7 дней лечения на день 8 снижение потоотделения составило до >95%. По четырехбалльной шкале HDSS (шкала тяжести проявления гипергидроза) улучшение на два пункта наблюдалось у >70% пациентов на день 8 после 7 дней лечения. Подобная высокая эффективность композиции, содержащей лишь 1,0% масс. GPB, свидетельствует о неожиданно увеличенной скорости высвобождения GPB из O/W эмульсии по настоящему изобретению. Неожиданным это оказалось потому, что на самом деле ожидалось, что GPB, благодаря его гидрофильным свойствам и значительной растворимости в воде, должен приводить к снижению скорости высвобождения из непрерывной (внешней) водной фазы O/W эмульсии.

Помимо эффективности, эмульсия по настоящему изобретению показала превосходную местную переносимость и, главным образом, продемонстрировала местный эффект. Кроме того, приемлемость O/W эмульсии с косметической точки зрения была высокой. Эмульсия обеспечивает лучший уход за кожей, в том числе разглаживающий и увлажняющий эффект.

Claims

1. Эмульсия типа масло–в–воде для уменьшения потоотделения у индивидуума, содержащая

по меньшей мере, одну соль гликопиррония (GP) и смесь эмульгаторов,

где указанная смесь эмульгаторов содержит:

по меньшей мере, один сложный эфир макрогол–глицерина и жирной кислоты,

по меньшей мере, один сложный эфир глицерина и жирной кислоты, и

по меньшей мере, один жирный спирт;

и

где по меньшей мере одна GP соль представляет собой рацемическую смесь бромида (3R)–3–[(2S)–(2–циклопентил–2–гидрокси–2–фенилацетил)окси]–1,1–диметилпирролидиния и бромида (3S)–3–[(2R)–(2–циклопентил–2–гидрокси–2–фенилацетил)окси]–1,1–диметилпирролидиния или рацемическую смесь тозилата (3R)–3–[(2S)–(2–циклопентил–2–гидрокси–2–фенилацетил)окси]–1,1–диметилпирролидиния и тозилата (3S)–3–[(2R)–(2–циклопентил–2–гидрокси–2–фенилацетил)окси]–1,1–диметилпирролидиния.

2. Эмульсия типа масло–в–воде по п. 1, которая содержит

a) дисперсную/внутреннюю масляную фазу;

b) непрерывную/внешнюю водную фазу, содержащую соль гликопиррония (GP); и

c) смесь эмульгаторов.

3. Эмульсия типа масло–в–воде по п. 1, где по меньшей мере одна GP соль присутствует в количестве от 0,05 до 5 мас.% в пересчете на совокупную массу эмульсии.

4. Эмульсия типа масло–в–воде по п. 1, содержащая в качестве смеси эмульгаторов комбинацию

моностеарата макрогол–глицерина,

моностеарата глицерина и

смесь цетилового и стеарилового спирта с минимальным содержанием 40,0 мас.% стеарилового спирта.

5. Эмульсия типа масло–в–воде по п. 1, содержащая в качестве смеси эмульгаторов комбинацию

моностеарата макрогол–20–глицерина,

моностеарата 40–55 глицерина и

цетостеарилового спирта.

6. Эмульсия типа масло–в–воде по п. 1, содержащая

от 4,0 до 10,0 мас.% указанного по меньшей мере одного сложного эфира макрогол–глицерина и жирной кислоты,

от 1,5 до 7,5 мас.% указанного по меньшей мере одного сложного эфира глицерина и жирной кислоты, и

от 5,0 до 11,0 мас.% указанного по меньшей мере одного жирного спирта,

в пересчете на совокупную массу эмульсии, соответственно.

7. Эмульсия типа масло–в–воде по п. 6, содержащая от 6,5 до 7,5 мас.% указанного по меньшей мере одного сложного эфира макрогол–глицерина и жирной кислоты в пересчете на совокупную массу эмульсии.

8. Эмульсия типа масло–в–воде по п. 6, содержащая от 4,0 до 5,0 мас.% указанного по меньшей мере одного сложного эфира глицерина и жирной кислоты в пересчете на совокупную массу эмульсии.

9. Эмульсия типа масло–в–воде по п. 6, содержащая от 7,5 до 8,5 мас.% указанного по меньшей мере одного жирного спирта в пересчете на совокупную массу эмульсии.

10. Эмульсия типа масло–в–воде по п. 1, где указанная смесь эмульгаторов содержит

от 21 до 51 мас.% указанного по меньшей мере одного сложного эфира макрогол–глицерина и жирной кислоты,

от 8 до 38 мас.% указанного по меньшей мере одного сложного эфира глицерина и жирной кислоты, и

от 26 до 56 мас.% указанного по меньшей мере одного жирного спирта,

в пересчете на совокупную массу смеси эмульгаторов.

11. Эмульсия типа масло–в–воде по п. 1, где по меньшей мере одна GP соль присутствует в количестве от 0,2 до 2 мас.%

12. Эмульсия типа масло–в–воде по п. 1, где указанная смесь эмульгаторов содержит от 33 до 38 мас.% указанного по меньшей мере одного сложного эфира макрогол–глицерина и жирной кислоты в пересчете на совокупную массу смеси эмульгаторов.

13. Эмульсия типа масло–в–воде по п. 1, где указанная смесь эмульгаторов содержит от 21 до 26 мас.% указанного по меньшей мере одного сложного эфира глицерина и жирной кислоты в пересчете на совокупную массу смеси эмульгаторов.

14. Эмульсия типа масло–в–воде по п. 1, где указанная смесь эмульгаторов содержит от 38 до 44 мас.% указанного по меньшей мере одного жирного спирта в пересчете на совокупную массу смеси эмульгаторов.

15. Способ лечения клинического расстройства, включающий введение пациенту эмульсии масло–в–воде по п. 1, где подлежащее лечению клиническое расстройство выбрано из группы, состоящей из первичного и вторичного гипергидроза, околоушно–височного гипергидроза, связанного с синдромом Фрея, и чрезмерного потоотделения.

16. Способ по п. 15, где указанную эмульсию наносят местно на кожу млекопитающего.

17. Фармацевтическая композиция для лечения клинического расстройства, выбранного из группы, состоящей из первичного и вторичного гипергидроза, околоушно–височного гипергидроза, связанного с синдромом Фрея, и чрезмерного потоотделения, содержащая эффективное количество эмульсии типа масло–в–воде по п. 1 и одно или несколько фармацевтически приемлемых вспомогательных соединений.

18. Косметическая композиция для уменьшения потоотделения у индивидуума, содержащая эмульсию типа масло–в–воде по п. 1 и одно или несколько косметически приемлемых вспомогательных соединений.

19. Способ уменьшения потоотделения у индивидуума, включающий местное нанесение косметической композиции по п. 18 на кожу индивидуума.