RU2778511C1 - Способ получения ранозаживляющего геля, содержащего трипсин, для наружного применения - Google Patents
Способ получения ранозаживляющего геля, содержащего трипсин, для наружного применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2778511C1 RU2778511C1 RU2021136763A RU2021136763A RU2778511C1 RU 2778511 C1 RU2778511 C1 RU 2778511C1 RU 2021136763 A RU2021136763 A RU 2021136763A RU 2021136763 A RU2021136763 A RU 2021136763A RU 2778511 C1 RU2778511 C1 RU 2778511C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aqueous solution
- trypsin
- wound healing
- wound
- gel
- Prior art date
Links
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 title claims abstract description 25
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 title claims abstract description 25
- 229960001322 trypsin Drugs 0.000 title claims abstract description 25
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 title claims abstract description 25
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 title claims abstract description 19
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims abstract description 23
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 23
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims abstract description 19
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims abstract description 19
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims abstract description 19
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims abstract description 19
- 101700024603 ANNU Proteins 0.000 claims abstract description 14
- IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N Fusidic acid Chemical compound O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C(O)=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C IECPWNUMDGFDKC-MZJAQBGESA-N 0.000 claims abstract description 14
- 101700034322 TGAS Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- 101700012968 tgl Proteins 0.000 claims abstract description 14
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- 229940005550 Sodium alginate Drugs 0.000 claims abstract description 10
- MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M sodium 3,4,5,6-tetrahydroxyoxane-2-carboxylate Chemical compound [Na+].OC1OC(C([O-])=O)C(O)C(O)C1O MSXHSNHNTORCAW-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 10
- 239000000661 sodium alginate Substances 0.000 claims abstract description 10
- 235000010413 sodium alginate Nutrition 0.000 claims abstract description 10
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 6
- 238000001816 cooling Methods 0.000 claims abstract description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims abstract description 4
- 200000000019 wound Diseases 0.000 abstract description 34
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 17
- 239000000243 solution Substances 0.000 abstract description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 10
- 229960005150 glycerol Drugs 0.000 abstract description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000035876 healing Effects 0.000 abstract description 7
- 230000002421 anti-septic Effects 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002439 hemostatic Effects 0.000 abstract description 3
- 230000037390 scarring Effects 0.000 abstract description 2
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 abstract description 2
- 229940015001 Glycerin Drugs 0.000 abstract 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 16
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 16
- 229940014259 Gelatin Drugs 0.000 description 15
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 13
- 229940110715 ENZYMES FOR TREATMENT OF WOUNDS AND ULCERS Drugs 0.000 description 10
- 229940114721 Enzymes FOR DISORDERS OF THE MUSCULO-SKELETAL SYSTEM Drugs 0.000 description 10
- 229940093738 Enzymes for ALIMENTARY TRACT AND METABOLISM Drugs 0.000 description 10
- 229940019336 antithrombotic Enzymes Drugs 0.000 description 10
- 229940020899 hematological Enzymes Drugs 0.000 description 10
- 229940083249 peripheral vasodilators Enzymes Drugs 0.000 description 10
- 210000004544 DC2 Anatomy 0.000 description 8
- 230000002530 ischemic preconditioning Effects 0.000 description 8
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 7
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 7
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 7
- 229920002749 Bacterial cellulose Polymers 0.000 description 6
- 229940088598 Enzyme Drugs 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- 239000005016 bacterial cellulose Substances 0.000 description 6
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 6
- 229920001661 Chitosan Polymers 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 239000011173 biocomposite Substances 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000002797 proteolythic Effects 0.000 description 5
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 4
- 230000001580 bacterial Effects 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 4
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 230000002588 toxic Effects 0.000 description 4
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 4
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 3
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 3
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 3
- NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M Potassium iodide Chemical compound [K+].[I-] NLKNQRATVPKPDG-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229940024999 Proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory Effects 0.000 description 3
- 229960005188 collagen Drugs 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 230000002354 daily Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 description 3
- 239000008274 jelly Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 3
- 229960000583 Acetic Acid Drugs 0.000 description 2
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 2
- KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N Boric acid Chemical compound OB(O)O KGBXLFKZBHKPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 210000003608 Feces Anatomy 0.000 description 2
- 229960004675 Fusidic Acid Drugs 0.000 description 2
- 229960000587 Glutaral Drugs 0.000 description 2
- 206010018987 Haemorrhage Diseases 0.000 description 2
- 229920002201 Oxidized cellulose Polymers 0.000 description 2
- GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N Resorcinol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1 GHMLBKRAJCXXBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Resveratrol Natural products C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N Salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000740 bleeding Effects 0.000 description 2
- 231100000319 bleeding Toxicity 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 239000004327 boric acid Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000003366 colagenolytic Effects 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000006911 enzymatic reaction Methods 0.000 description 2
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003349 gelling agent Substances 0.000 description 2
- SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N glutaraldehyde Chemical compound O=CCCCC=O SXRSQZLOMIGNAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004676 glycans Polymers 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002757 inflammatory Effects 0.000 description 2
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 239000002114 nanocomposite Substances 0.000 description 2
- 229940107304 oxidized cellulose Drugs 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004804 polysaccharides Polymers 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 2
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 2
- 102220240796 rs553605556 Human genes 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- 125000004042 4-aminobutyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])N([H])[H] 0.000 description 1
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 Bone and Bones Anatomy 0.000 description 1
- PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N Cellulose, microcrystalline Chemical compound OC1C(O)C(OC)OC(CO)C1OC1C(O)C(O)C(OC)C(CO)O1 PTHCMJGKKRQCBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000317 Chymotrypsin Proteins 0.000 description 1
- 210000002808 Connective Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 241001518260 Corynebacterium minutissimum Species 0.000 description 1
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 1
- 210000004207 Dermis Anatomy 0.000 description 1
- 210000002615 Epidermis Anatomy 0.000 description 1
- 206010063560 Excessive granulation tissue Diseases 0.000 description 1
- 210000000416 Exudates and Transudates Anatomy 0.000 description 1
- 241000192125 Firmicutes Species 0.000 description 1
- 210000001126 Granulation Tissue Anatomy 0.000 description 1
- 210000000514 Hepatopancreas Anatomy 0.000 description 1
- 108010093096 Immobilized Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 241000003490 Komagataeibacter sucrofermentans Species 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-SQOUGZDYSA-N L-guluronic acid Chemical class O=C[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 241000239220 Limulus polyphemus Species 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 241000588652 Neisseria gonorrhoeae Species 0.000 description 1
- 229940052778 Neisseria meningitidis Drugs 0.000 description 1
- 241000588650 Neisseria meningitidis Species 0.000 description 1
- 241000187678 Nocardia asteroides Species 0.000 description 1
- 210000000496 Pancreas Anatomy 0.000 description 1
- 241000199919 Phaeophyceae Species 0.000 description 1
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 description 1
- 206010040882 Skin lesion Diseases 0.000 description 1
- 229940076185 Staphylococcus aureus Drugs 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 229940037645 Staphylococcus epidermidis Drugs 0.000 description 1
- 241000191963 Staphylococcus epidermidis Species 0.000 description 1
- 229940076156 Streptococcus pyogenes Drugs 0.000 description 1
- 241000193996 Streptococcus pyogenes Species 0.000 description 1
- 210000002435 Tendons Anatomy 0.000 description 1
- 241000251539 Vertebrata <Metazoa> Species 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating Effects 0.000 description 1
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003444 anaesthetic Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial Effects 0.000 description 1
- 230000000845 anti-microbial Effects 0.000 description 1
- 230000001420 bacteriolysis Effects 0.000 description 1
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 description 1
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 230000000711 cancerogenic Effects 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 231100000315 carcinogenic Toxicity 0.000 description 1
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 1
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000022534 cell killing Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structures Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 229960002376 chymotrypsin Drugs 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 239000000850 decongestant Substances 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 229940079919 digestives Enzyme preparations Drugs 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- 235000013332 fish product Nutrition 0.000 description 1
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 238000001879 gelation Methods 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 238000000227 grinding Methods 0.000 description 1
- 239000001963 growth media Substances 0.000 description 1
- 230000023597 hemostasis Effects 0.000 description 1
- 238000007172 homogeneous catalysis Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- 150000002484 inorganic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 media Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- 230000001002 morphogenetic Effects 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000005020 pharmaceutical industry Methods 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037074 physically active Effects 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 230000000750 progressive Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 1
- 230000017854 proteolysis Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 230000001172 regenerating Effects 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 231100000241 scar Toxicity 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 238000009958 sewing Methods 0.000 description 1
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 1
- 230000036560 skin regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000001340 slower Effects 0.000 description 1
- HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M sodium;(2Z)-2-[(3R,4S,5S,8S,9S,10S,11R,13R,14S,16S)-16-acetyloxy-3,11-dihydroxy-4,8,10,14-tetramethyl-2,3,4,5,6,7,9,11,12,13,15,16-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-17-ylidene]-6-methylhept-5-enoate Chemical compound [Na+].O[C@@H]([C@@H]12)C[C@H]3\C(=C(/CCC=C(C)C)C([O-])=O)[C@@H](OC(C)=O)C[C@]3(C)[C@@]2(C)CC[C@@H]2[C@]1(C)CC[C@@H](O)[C@H]2C HJHVQCXHVMGZNC-JCJNLNMISA-M 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 230000003068 static Effects 0.000 description 1
- 239000004753 textile Substances 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 1
- 239000002753 trypsin inhibitor Substances 0.000 description 1
Abstract
Настоящее изобретение относится к области медицины, а именно к способу получения ранозаживляющего геля, содержащего трипсин, для наружного применения, заключающемуся в перемешивании 16,6%-ного водного раствора желатина, разогретого при температуре 60°C, 2%-ного водного раствора альгината натрия, разогретого при температуре 80°C, после охлаждения до температуры 30°C при постоянном перемешивании добавляют 16,6%-ный водный раствор фермента трансглутаминазы, глицерин, трипсин и фузидин, получают гелеобразующую смесь, при следующем соотношении компонентов, мас.%: водный раствор желатина 30,5 – 32,5, водный раствор альгината натрия 32,5 – 34,5, водный раствор фермента трансглутаминазы 30,5 – 32,5, глицерин 0,9 – 1,1, трипсин 1,0 – 1,3, фузидин 0,1 – 0,2. Настоящее изобретение обеспечивает ускорении процесса заживления кожных ран за счет кровоостанавливающего, ранозаживляющего и антисептического действия ранозаживляющего геля, которое наступает без образования рубцов, а также низкой адгезии к ране, сокращении времени регенерации ткани, при этом не вызывая болезненности при снятии и легко смываясь теплой водой. 1 табл.
Description
Изобретение относится к медицине и биотехнологии, а именно эмульсионным лечебно-профилактическим средствам наружного применения при кожных ранах (в том числе гнойных), и представляет собой ранозаживляющий гель для наружного применения, содержащий желатин, альгинат натрия и трипсин, сшитые ферментом трансглутаминазы, а также глицерин, фузидин, может быть использовано в химико-фармацевтической промышленности, медицинской практике, косметике.
Актуальность разработки таких препаратов вызвана тем, что в настоящее время частота поражений кожи имеет тенденцию к росту. Проблема борьбы с раневыми дефектами крайне важна как для гражданской, так и для военно-полевой медицины. Развитие сложных промышленных производств, наличие на вооружении большинства армий зажигательных смесей, все возрастающее количество природных катаклизмов и техногенных катастроф требует повышение эффективности терапии раневых дефектов при большей доступности и оперативности применения лекарственных препаратов. Раневые дефекты различной степени тяжести сопровождаются нарушением кислотно-щелочного равновесия и синтеза белков, совокупностью ферментных реакций распада сложных высокомолекулярных и биоорганических соединений, что приводит к некрозу тканей, экссудативным реакциям, образованию грануляционной ткани, бактериальной обсемененности раневой поверхности.
В качестве ранозаживляющих препаратов в настоящее время используется большое количество лекарственных средств, среди которых особое место занимают препараты на основе неорганических и металлоорганических соединений, содержащих ферменты и другие биологически активные соединения. Несмотря на высокую эффективность использования ферментных препаратов имеются проблемы, ограничивающие их широкое применение. К ним относятся: нестабильность их структур в условиях, отличных от оптимальных, иногда аллергические реакции, вызванные попаданием свободных ферментов в биологические жидкости. Кроме того, в отличие от обычных гетерогенных химических катализаторов, большинство ферментов работают только в растворенном состоянии - в системах гомогенного катализа, поэтому они загрязняют продукт и, как правило, не могут быть восстановлены в активной форме из реакционных смесей для повторного использования. Существует несколько подходов, чтобы преодолеть эти ограничения. Одним из них является иммобилизация ферментов. Иммобилизация достигается путем фиксации белковой глобулы на поверхности или внутри нерастворимых носителей, в результате чего получаются гетерогенные ферментные системы. По сравнению со свободными энзимами в растворе иммобилизованные ферменты более стабильны, и практически исключается их мгновенная и нежелательная эмиссия. Иммобилизацию ферментов можно проводить на природных и синтетических носителях, как за счет слабых взаимодействий, так и ковалентных связей. Причем в последнем случае можно использовать как химические, так и биологические (ферментативные) сшивки.
Главная роль в осуществлении перечисленных функций перевязочного средства принадлежит полимерной матрице, на которой фиксируют методами иммобилизации медикаментозные средства. Применение синтетических носителей и химических сшивок ограничено тем, что они часто не биосовместимы и могут вызвать аллергические реакции и даже токсикозы. Способ иммобилизации фермента и выбор полимера - носителя в первую очередь должны определяться особенностями эксплуатации раневых покрытий.
В связи с доступностью и дешевизной в качестве матрицы многие исследователи продолжают использовать текстильные ткани и прежде всего медицинскую марлю (RU 2268751, МПК A61L 15/38, A61L 15/32, опубл. 27.01.2006; RU 2323748, МПК A61L 15/16, A61L 15/32, A61L 15/38, A61L 15/40, опубл. 19.05.2008; RU 2380117, МПК A61L 15/28, A61K 38/36, A61L 15/32, A61K 31/197, A61L 15/38, A61P 7/04, A61K 47/38, опубл. 27.01.2010; RU 2203684, МПК A61L 15/48, A61L 15/20, опубл. 10.05.2003).
Однако известные решения имеют ряд недостатков, таких как высокая степень адгезии к ране, болезненность при снятии, образование благоприятной среды для развития гнойных процессов требует создания нового поколения полимерных и нанокомпозиционных материалов.
Раневые покрытия, содержащие ферменты, широко известны. Например, в заявке GB 2240040 описывается медицинская повязка из частично окисленного целлюлозосодержащего материала в форме марли, к которому химическими связями присоединены ферменты, обладающие протеолитической, коллагенолитической и/или бактериолитической активностью.
Известен способ получения повязки, который заключается в смешении раствора коллагена с комплексом протеолитических ферментов, выделяемых из гепатопанкреаса камчатского краба и обладающих коллагенолитической активностью, с последующим воздействием газообразным формальдегидом (RU 2127128, МПК A61L 15/32, опубл. 10.03.1999).
Данные решения обладают такими недостаткам, как высокая степень адгезии к ране, болезненность при снятии, образование благоприятной среды для развития гнойных процессов требует создания нового поколения полимерных и нанокомпозиционных материалов.
Известен также способ получения гетерогенного препарата иммобилизованных протеолитических ферментов путем пришивки к альдегидным группам окисленной целлюлозы (хлопковой марли) (RU 2323748, МПК A61L 15/16, A61L 15/32, A61L 15/38, A61L 15/40, опубл. 19.05.2008).
Недостатки такого способа - адгезия к ране и отсутствие антисептических свойств. В этом плане наиболее перспективны эмульсионно лечебно-профилактические средства наружного применения при кожных ранах.
Известен ранозаживляющий гель для наружного применения, содержащий хитозан, салициловую кислоту, биорегулятор, выделенный из сыворотки крови крупного рогатого скота, представляющий собой фракцию кислых белков в интервале значений рН<3,0, и воду, взятые в определенном соотношении (RU 2468814, МПК A61K 38/14, A61K 31/19, A61K 31/722, A61K 35/16, A61P 17/02, опубл. 10.12.2012).
К недостаткам аналога следует отсутствие в его составе протеолитических ферментов, очищающих рану и ферментов, останавливающих кровотечение.
Известен способ получения средства для наружного применения «Полимед», содержащее фенол медицинский, резорцин, борную кислоту, дистиллированную воду, хитозан, диметилсульфоксид, йодистый калий, уксусную кислоту ледяную, глицерин и анестетик (RU 2140264, МПК А61К 31/00, A61K 31/18, A61K 38/02, опубл. 27.10.1999).
К недостаткам следует отнести наличие в известном составе токсических и канцерогенных веществ, таких как фенол, борная кислота, диметилсульфоксид, которые могут вызывать аллергические реакции со стороны организма при попадании на кожу и оказывать токсическое действие при попадании в кровь. Кроме этого, препарат недостаточно эффективен из-за отсутствия в его составе активного морфогенетического вещества.
Наиболее близкими по технической сущности к заявленному изобретению является способ получения биокомпозита с регенерационными свойствами на основе гидрогеля бактериальной целлюлозы, который заключается в получении гель-пленки бактериальной целлюлозы путем культивирования штамма бактерий Gluconacetobacter sucrofermentans в статических условиях на среде с мелассой, отделении полученной гель-пленки бактериальной целлюлозы от культуральной среды и ее очищении, механическом измельчении очищенной гель-пленки бактериальной целлюлозы в течение 10 мин с получением гидромодуля с соотношением 1:3, получении гидрогеля бактериальная целлюлоза-хитозан в соотношениях 50:50 путем смешения 2%-го раствора хитозана в 1%-ой уксусной кислоте, гидрогеля бактериальной целлюлозы, 25%-го глутарового альдегида, а также получении гидрогеля бактериальная целлюлоза: хитозан :желатин:трансглютаминаза в соотношении 5:5:15:5 соответственно и добавлением фузидина натрия, эффективного при наружном применении, физиологически активных соединений полифенольной природы в виде дегидрокварцетина или ресвератрола, ферментов в виде трипсина, химотрипсина или лизоцима, низкомолекулярных пептидов (RU 2733137, МПК C12N 1/20, A61L 15/36, опубл. 29.09.2020).
Среди недостатков прототипа можно выделить: глутаровый диальдегид является высокотоксичным и его применение в медицинских целях, даже наружно, нежелательно; не совсем ясно, что из себя представляет биокомпозит, в каком виде его можно использовать, каким образом в биокомпозиты включены ферменты, и какая протеолитическая активность; процесс получения биокомпозита очень трудоемкий и включает в себя дорогую бактериальную целлюлозу; не проведены испытания биокомпозита и поэтому очень сложно судить о его эффективности.
Технический результат, при использовании заявленного изобретения, заключается в ускорении процесса заживления кожных ран за счет кровоостанавливающего, ранозаживляющего и антисептического действия ранозаживляющего геля, которое наступает без образования рубцов, а также низкой адгезии к ране, сокращении времени регенерации ткани, при этом не вызывая болезненности при снятии и легко смываясь теплой водой.
Сущность изобретения заключается в том, что в способе получения ранозаживляющего геля, содержащего трипсин, для наружного применения осуществляют перемешивание 16,6%-ного водного раствора желатина, разогретого при температуре 60°C, 2%-ного водного раствора альгината натрия, разогретого при температуре 80°C. После охлаждения до температуры 30°C при постоянном перемешивании добавляют 16,6%-ный водный раствор фермента трансглутаминазы, трипсин, глицерин и фузидин, получают гелеобразующую смесь. Ранозаживляющий гель получают при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| водный раствор желатина | 30,5 - 32,5, |
| водный раствор альгината натрия | 32,5 - 34,5, |
| водный раствор фермента трансглутаминазы | 30,5 - 32,5, |
| глицерин | 0,9 - 1,1, |
| трипсин | 1,0 - 1,3, |
| фузидин | 0,1 - 0,2. |
Ранозаживляющий гель получают следующим образом.
Осуществляют перемешивание в термостатируемой емкости 16,6%-ного водного раствора желатина, разогретого при температуре 60°C, 2 %-ного водного раствора альгината натрия, разогретого при температуре 80°C. После охлаждения до температуры 30°C при постоянном перемешивании добавляют 16,6%-ный водный раствор фермента трансглутаминазы жидкий компании FloraBondTG, трипсин, глицерин и фузидин, получают гелеобразующую смесь. Ранозаживляющий гель получают при следующем соотношении компонентов, мас.%:
| водный раствор желатина | 30,5 - 32,5, |
| водный раствор альгината натрия | 32,5 - 34,5, |
| водный раствор фермента трансглутаминазы | 30,5 - 32,5, |
| глицерин | 0,9 - 1,1, |
| трипсин | 1,0 - 1,3, |
| фузидин | 0,1 - 0,2. |
Желатин, являясь продуктом переработки коллагена, распространенного в природе белкового вещества, образует главную составную часть соединительной ткани позвоночных, особенно в коже, оссеине костей и в сухожилиях. По аминокислотному и элементарному составу желатин близок к коллагену. Желатин набухает в воде и при нагревании от 30 до 60°С растворяется; при охлаждении раствор желатина образует студень (гель), который при нагревании опять переходит в раствор. Оптимальные пропорции растворения желатина в воде находятся в пределах 1:10 - 1:50. Температура застудневания и прочность студня зависят от концентрации раствора и качества желатина. Основными критериями качества желатина являются вязкость раствора, прочность студня, температура его плавления и застудневания, измеренные при определенных условиях (Артеменко А.И. Справочное руководство по химии / А.И. Артеменко, В.А. Малеванный, И.В. Тикунова. - М.: Высшая школа, 1990. - 124 c.). Благодаря функции гелеобразователя возможно его использование в получении биоразлагаемых полимеров. При недостатке желатина прочность пленок уменьшается.
Альгинат натрия представляет собой полисахарид, состоящий из остатков D-маннуроновых и L-гулуроновой кислот, соединенных между собой. В карбоксильных группах водород замещен на натрий. Соотношение полимерных цепей и определяет свойства альгината. При добавлении в воду альгинатыобладают уникальными гелеобразующими свойствами. На способности образовывать гели, т.е. работать как загустители, желирующие вещества основано их применение (Подкорытова А.В. О составе и физико-химических свойствах альгиновой кислоты и альгинатов из бурых водорослей // Труды ТИНРО. Исследования по технологии рыбных продуктов. - Владивосток, 1973. - Вып. 4. - С. 86-89). Альгинатный гель термически необратим, выдерживает охлаждение, замораживание и сохраняет свои свойства при оттаивании. При образовании геля сначала полисахаридные цепочки соединяются между собой при помощи водородных мостиков, а потом эти цепочки, связываясь с ионами металлов формируют ячеистую структуру. В середине каждой ячейки - ион металла (Кирьянов А.Т., Иванников А.Т. Альгинат-содержащие добавки с сорбционными свойствами // Второй международный симпозиум «Питание и здоровье: биологически активные добавки к пище»: Сб. тезисов. - М., 25-27 апреля 1996). Такая структура способствует образованию прочных связей при получении пленочных композиционных смесей.
Фермент трансглютаминазы обладает уникальными свойствами - связывает простые и сложные белки, образует ковалентные связи между свободными аминогруппами (свободных, либо из боковых цепей лизина) и гамма-карбоксамидными группами глутамина, способствуя внутри- и межмолекулярному перекрестному сшиванию белковых молекул. Ковалентные связи трансглютаминазы устойчивы к протеолизу.
Глицерин отвечает за пластичность и вязкость геля.
Трипсин кристаллический - ферментный препарат протеолитического действия, получаемый из поджелудочной железы крупного рогатого скота. Трипсин обладает выраженными противовоспалительными и противоотечными свойствами, способен расщеплять омертвевшие участки тканей, фибринозные образования, вязкие секреты и экссудаты. По отношению к здоровым тканям фермент неактивен и безопасен в связи с наличием в них ингибиторов трипсина (специфических и неспецифических). Не влияет на систему гемостаза.
Фузидин оказывает антибактериальное и антисептическое действие. Фузидовая кислота относится к группе фузидинов, антимикробных соединений, механизм действия которых связан с нарушением синтеза белка в бактериальной клетке. К фузидовой кислоте чувствительны грамположительные бактерии и грамотрицательные кокки, например, Staphylococcusaureus, Staphylococcusepidermidis (включая метициллинрезистентные штаммы), Nocardiaasteroides, Corynebacteriumminutissimum, Streptococcuspyogenes, Pseudomonasspp, Clostridiumspp, Neisseriameningitidis, Neisseriagonorrhoeae.
В полученном геле определяют вязкость и протеолитическую активность. Вязкость определяют на вискозиметре Brookfield. Она должна быть в пределах 5 - 7 Па×с. Активность определяют по гидролизу казеина и образовании тирозина. Расчет активности проводят в соответствии с ГОСТ 20264.2-88. В ранозаживляющем геле активность составила 19,25 - 22,1 Е/г.
Способ применения ранозаживляющего геля.
Нанесенный на поверхность кожи или раны гель в течение 5-10 мин образует влажную пленку, которую можно смыть теплой водой.
Таким образом, благодаря получению препарата трипсина, иммобилизованного на природных гелеобразующих носителях - альгинате, желатине, сшитых ферментом трансглутаминазы, и содержащих глицерин, фузидин возможно проводить ферментативные реакции в растворах и на твердых поверхностях, а фермент при этом становится более стабильным и обладает пролонгированным действием. Трипсин участвует в очищении ран, трансглутаминаза препятствует кровотечению, а фузидин оказывает антисептическое действие.
Апробация способа
Испытание полученного ранозаживляющего геля проводили на 40 крысах (самцах и самках), разделенных случайным образом, на две группы по 20 животных. Всем животным наносили порезы на дорсальной поверхности хвоста в области его основания. Порезы, длиной 2,0-2,5 см наносили специально подготовленным ножом, имеющим «зуб» высотой 3 мм, который ограничивал глубину пореза.
Животным второй группы рану, сразу после нанесения пореза, смачивали гомогенатом фекалий крыс для индуцирования воспалительного процесса. Гомогенат готовили из расчета: 1 часть фекалий к 2 частям изотонического раствора хлорида натрия (по объему). У животных первой группы не стимулировали воспаление, и они составили «условно интактную» группу.
В обеих группах крыс распределили на четыре экспериментальные серии по 5 особей в каждой. Информация о кодировании животных, в зависимости от принадлежности к различным экспериментальным сериям представлена в табл. 1.
Всем животным серий 1 и 4 начиная с первого дня после нанесения пореза (в течение двух недель ежедневно) наносили на его область компоненты испытуемого лекарственного комплекса, не содержащего трипсин.
Животные серий 2 и 4 составили основную опытную группу. Они в течение двух недель ежедневно получали терапию испытуемым лекарственным комплексом полного состава.
Крысам серий 3 и 6 на область раны закапывали 0,1%-ный раствор кристаллического трипсина, приготовленного на стерильном изотоническом растворе хлорида натрия. Местное воздействие также осуществляли две недели ежедневно.
Животные 7 и 8 серий были контрольными и не получали никаких фармакологических воздействий.
Все фармакологические средства на область раны наносили в одно и тоже время суток - в вечернее время (17-19 ч). Животные содержались поодиночке в стандартных условиях вивария при свободном доступе к воде и пище. Состояние ран подвергалось фотофиксации с интервалом в 2 сут.
Раны на дорсальной поверхности хвоста у контрольных животных первой группы (серия 7) не подвергались значительному воспалительному повреждению. Процесс прогрессивного заживления порезов завершался в течение 3-4 недель. Компоненты лекарственного комплекса при раздельном применении (серии 1 и 3) не оказывали заметного влияния на процесс регенерации кожи. Следует отметить, что у животных серии 1 отмечался заметный противовоспалительный эффект. Края ран не содержали фрагментов запекшейся крови или участков нагноения. Внешний вид ран у животных, получавших местную терапию трипсином, не имел отличий от ран у животных контрольной серии 7. Животные серии 2, получавшие терапию лекарственным комплексом полного состава к концу уже второй недели имели прогрессивно заживающие раневые поверхности. При этом раны не имели внешних признаков воспаления, были истончены и существенно короче в своей протяженности.
Закономерности заживления экспериментальных порезов у крыс второй группы в принципе воспроизводил основные закономерности регенерации, характерные для животных первой группы, но существенную роль при этом играл фактор индукции воспаления. В контрольной серии опытов раны подвергались существенной инфекции, были воспалены и их заживление существенно тормозилось. В области раны к концу второй недели эксперимента наблюдались участки нагноения. Ширина рубца приближалась к своему изначальному размеру. У животных серии 4 отмечался заметный противовоспалительный эффект, раны выглядели намного чище, чем у животных контрольной серии. Недостатком терапии лекарственного комплекса, не содержащего трипсин, явились проблемы с контракцией раны. Края ран на значительном ее протяжении заметно разведены, что существенно замедляет процесс заживления. У животных получавших терапию трипсином (серия 6) состояние обратное. Проблемы с контракцией ран отсутствуют, но сохраняются очаги воспалительного повреждения. Животные опытной серии (серия 5) демонстрируют сочетание основных достоинств двух раздельных компонентов испытуемого лекарственного комплекса. Состояние ран явно отражает высокий прогресс регенерации компонентов дермы и эпидермиса. Отсутствуют участки воспаления на всем протяжении ран. Процесс контракции ран осуществляется в оптимальном режиме.
По сравнению с известным решением заявленный ранозаживляющий гель не содержит токсичных компонентов, обладает низкой адгезией к ране и коже, не вызывают болезненность при снятии, при необходимости смываются теплой водой и оказывает ранозаживляющее и кровоостанавливающе действие.
Таблица 1
| Условия эксперимента |
Группа 1 Без индукции воспаления (нумерация животных) |
Группа 2 С индукцией воспаления (нумерация животных) |
| Компоненты комплекса без трипсина | 1.1, 1.2, 1.3, 1.4, 1.5 | 4.1, 4.2, 4.3, 4.4, 4.5 |
| Все компоненты комплекса |
2.1, 2.2, 2.3, 2.4, 2.5 | 5.1, 5.2, 5.3, 5.4, 5.5 |
| Трипсин | 3.1, 3.2, 3.3, 3.4, 3.5 | 6.1, 6.2, 6.3, 6.4, 6.5 |
| Контроль | 7.1, 7.2, 7.3, 7.4, 7.5 | 8.1, 8.2, 8.3, 8.4, 8.5 |
Claims (2)
- Способ получения ранозаживляющего геля, содержащего трипсин, для наружного применения, заключающийся в перемешивании 16,6%-ного водного раствора желатина, разогретого при температуре 60°C, 2%-ного водного раствора альгината натрия, разогретого при температуре 80°C, после охлаждения до температуры 30°C при постоянном перемешивании добавляют 16,6%-ный водный раствор фермента трансглутаминазы, глицерин, трипсин и фузидин, получают гелеобразующую смесь, при следующем соотношении компонентов, мас.%:
-
водный раствор желатина 30,5 – 32,5 водный раствор альгината натрия 32,5 – 34,5 водный раствор фермента трансглутаминазы 30,5 – 32,5 глицерин 0,9 – 1,1 трипсин 1,0 – 1,3 фузидин 0,1 – 0,2
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2778511C1 true RU2778511C1 (ru) | 2022-08-22 |
Family
ID=
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2455109A2 (en) * | 2006-12-15 | 2012-05-23 | Lifebond Ltd. | Gelatin-transglutaminase hemostatic dressings and sealants |
| RU2545293C1 (ru) * | 2013-12-03 | 2015-03-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Мордовский государстенный университет им. Н.П. Огарёва" | Способ получения биоразлагаемой пленки |
| US9636433B2 (en) * | 2006-12-15 | 2017-05-02 | Lifebond Ltd | Gelatin-transglutaminase hemostatic dressings and sealants |
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP2455109A2 (en) * | 2006-12-15 | 2012-05-23 | Lifebond Ltd. | Gelatin-transglutaminase hemostatic dressings and sealants |
| US9636433B2 (en) * | 2006-12-15 | 2017-05-02 | Lifebond Ltd | Gelatin-transglutaminase hemostatic dressings and sealants |
| RU2545293C1 (ru) * | 2013-12-03 | 2015-03-27 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Мордовский государстенный университет им. Н.П. Огарёва" | Способ получения биоразлагаемой пленки |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| WHITE M.J.W. et al. Trypsin Potentiates Human Fibrocyte Differentiation // PLoS ONE, 2013, Vol. 8(8). * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Shalaby et al. | Fish scale collagen preparation, characterization and its application in wound healing | |
| Rao et al. | Use of chitosan as a biomaterial: studies on its safety and hemostatic potential | |
| EP0928206B1 (en) | A hydrocolloid wound gel | |
| JP2021007754A (ja) | インサイチュー架橋性ポリマー組成物およびその方法 | |
| EP1206271B1 (en) | Composition and method for enhancing wound healing | |
| RU2240830C1 (ru) | Раневое покрытие и способ его получения | |
| US6136341A (en) | Collagen containing tissue adhesive | |
| CN112717200B (zh) | 一种重组人胶原蛋白可吸收水凝胶皮肤支架及其制备方法、使用方法 | |
| CZ425198A3 (cs) | Použití oxidované celulosy a jejích komplexů pro hojení chronických ran | |
| JP2008504912A (ja) | 非接着性ヒドロゲル | |
| US20060228416A1 (en) | Methods for modulating topical inflammatory response | |
| WO2004002460A1 (en) | Infused wound care dressings | |
| JP2007527277A (ja) | ケラチンを含む創傷ケア製品 | |
| EP0472575A1 (en) | Improvements in or relating to pharmaceutical preparations | |
| Mercy et al. | Chitosan-derivatives as hemostatic agents: Their role in tissue regeneration | |
| US20150030664A1 (en) | Blood coagulation inducing polymer hydrogel | |
| CN112891615B (zh) | 一种液体创口贴及其制备方法 | |
| RU2778511C1 (ru) | Способ получения ранозаживляющего геля, содержащего трипсин, для наружного применения | |
| JP3337362B2 (ja) | コラーゲンゲル、コラーゲンシートおよびその製造方法 | |
| CA2275193A1 (en) | Method of producing concentrated non-buffered solutions of fibronectin | |
| RU2467767C1 (ru) | Композиция для лечения ран и изделия на ее основе | |
| EP0137743A2 (en) | Topically administrable pharmaceutical compositions | |
| CN112535761A (zh) | 一种抗菌止血促愈凝胶、制备方法及其应用 | |
| CN112957519A (zh) | 用于制备促进创口愈合的水凝胶的组合物、水凝胶及其制备方法 | |
| EP0653214B1 (en) | Topical antibacterial preparation |