RU2778086C1 - Двуцепочечные олигонуклеотидные конструкции, содержащие специфичную для андрогеновых рецепторов последовательность, и содержащие их композиции для предотвращения выпадения волос и усиления роста волос - Google Patents
Двуцепочечные олигонуклеотидные конструкции, содержащие специфичную для андрогеновых рецепторов последовательность, и содержащие их композиции для предотвращения выпадения волос и усиления роста волос Download PDFInfo
- Publication number
- RU2778086C1 RU2778086C1 RU2021118229A RU2021118229A RU2778086C1 RU 2778086 C1 RU2778086 C1 RU 2778086C1 RU 2021118229 A RU2021118229 A RU 2021118229A RU 2021118229 A RU2021118229 A RU 2021118229A RU 2778086 C1 RU2778086 C1 RU 2778086C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hair
- double
- stranded oligonucleotide
- rna
- sense strand
- Prior art date
Links
- 229920000272 Oligonucleotide Polymers 0.000 title claims abstract description 174
- 102000001307 androgen receptors Human genes 0.000 title claims abstract description 104
- 108010080146 androgen receptors Proteins 0.000 title claims abstract description 104
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 title claims abstract description 38
- 230000003779 hair growth Effects 0.000 title claims abstract description 37
- 230000002708 enhancing Effects 0.000 title claims abstract description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 28
- 230000003658 preventing hair loss Effects 0.000 title claims description 22
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 116
- 239000002105 nanoparticle Substances 0.000 claims abstract description 45
- 201000004384 alopecia Diseases 0.000 claims abstract description 33
- 230000002209 hydrophobic Effects 0.000 claims abstract description 28
- 230000003676 hair loss Effects 0.000 claims abstract description 27
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 26
- 230000003834 intracellular Effects 0.000 claims abstract description 12
- 229920000972 Sense strand Polymers 0.000 claims description 567
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 554
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 554
- 210000004209 Hair Anatomy 0.000 claims description 116
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 claims description 36
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 22
- 125000005647 linker group Chemical group 0.000 claims description 22
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims description 19
- 230000000692 anti-sense Effects 0.000 claims description 19
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims description 19
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 17
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 16
- 239000006071 cream Substances 0.000 claims description 15
- 239000000178 monomer Substances 0.000 claims description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 14
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 12
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 claims description 11
- 229920002704 polyhistidine Chemical group 0.000 claims description 11
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 10
- 230000000295 complement Effects 0.000 claims description 10
- 239000006210 lotion Substances 0.000 claims description 9
- 235000014304 histidine Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000003446 ligand Substances 0.000 claims description 8
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 8
- 239000008266 hair spray Substances 0.000 claims description 7
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 7
- 230000010837 receptor-mediated endocytosis Effects 0.000 claims description 7
- HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N (3β)-Cholest-5-en-3-ol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 HVYWMOMLDIMFJA-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 6
- 102000004965 antibodies Human genes 0.000 claims description 6
- 108090001123 antibodies Proteins 0.000 claims description 6
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims description 6
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 6
- 239000006260 foam Substances 0.000 claims description 6
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 6
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims description 6
- 230000001404 mediated Effects 0.000 claims description 6
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 239000000686 essence Substances 0.000 claims description 5
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 5
- 125000005456 glyceride group Chemical class 0.000 claims description 5
- -1 hair rinses Substances 0.000 claims description 5
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims description 5
- 229940014144 Folate Drugs 0.000 claims description 4
- OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N N-ACETYL-D-GALACTOSAMINE Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)O[C@H](CO)[C@H](O)[C@@H]1O OVRNDRQMDRJTHS-CBQIKETKSA-N 0.000 claims description 4
- 210000002966 Serum Anatomy 0.000 claims description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002411 histidines Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims description 4
- 229920002395 Aptamer Polymers 0.000 claims description 3
- 241000195940 Bryophyta Species 0.000 claims description 3
- 229940107161 Cholesterol Drugs 0.000 claims description 3
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 claims description 3
- 229960000716 TONICS Drugs 0.000 claims description 3
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 claims description 3
- 239000004479 aerosol dispenser Substances 0.000 claims description 3
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000118 hair dye Substances 0.000 claims description 3
- 235000015110 jellies Nutrition 0.000 claims description 3
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 claims description 3
- 230000003020 moisturizing Effects 0.000 claims description 3
- 235000011929 mousse Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims description 3
- 239000006072 paste Substances 0.000 claims description 3
- 239000002453 shampoo Substances 0.000 claims description 3
- 239000000344 soap Substances 0.000 claims description 3
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims description 3
- 230000001256 tonic Effects 0.000 claims description 3
- 235000015961 tonic Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000001993 wax Substances 0.000 claims description 3
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N β-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 3
- YGPZWPHDULZYFR-DPAQBDIFSA-N (3S,8S,9S,10R,13R,14S,17R)-10,13-dimethyl-17-[(2R)-6-methylheptan-2-yl]-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound C1C=C2C[C@@H](N)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]1(C)CC2 YGPZWPHDULZYFR-DPAQBDIFSA-N 0.000 claims description 2
- QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N (5α)-cholestan-3β-ol Chemical compound C([C@@H]1CC2)[C@@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@H](C)CCCC(C)C)[C@@]2(C)CC1 QYIXCDOBOSTCEI-QCYZZNICSA-N 0.000 claims description 2
- 239000004380 Cholic acid Substances 0.000 claims description 2
- BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N Cholic acid Chemical compound C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 BHQCQFFYRZLCQQ-OELDTZBJSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N D-Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N D-mannopyranose Chemical compound OC[C@H]1OC(O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-QTVWNMPRSA-N 0.000 claims description 2
- 229940067631 Phospholipids Drugs 0.000 claims description 2
- 229920001451 Polypropylene glycol Polymers 0.000 claims description 2
- RBAWEGYJSDPEHX-SNVBAGLBSA-N [(2R)-2,3-diformyloxypropyl] 2-(trimethylazaniumyl)ethyl phosphate Chemical compound C[N+](C)(C)CCOP([O-])(=O)OC[C@H](OC=O)COC=O RBAWEGYJSDPEHX-SNVBAGLBSA-N 0.000 claims description 2
- YEYCQJVCAMFWCO-UHFFFAOYSA-N [10,13-dimethyl-17-(6-methylheptan-2-yl)-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-yl] formate Chemical compound C1C=C2CC(OC=O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCCC(C)C)C1(C)CC2 YEYCQJVCAMFWCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 238000006065 biodegradation reaction Methods 0.000 claims description 2
- 229960002471 cholic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019416 cholic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M methanoate Chemical compound [O-]C=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 claims description 2
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229920000765 poly(2-oxazolines) Polymers 0.000 claims description 2
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 2
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 2
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 2
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 claims description 2
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 claims 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 claims 1
- 108010079855 Peptide Aptamers Proteins 0.000 claims 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 17
- 206010068168 Androgenetic alopecia Diseases 0.000 abstract description 13
- 201000002996 androgenic alopecia Diseases 0.000 abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 208000003024 Diffuse alopecia Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000002068 genetic Effects 0.000 abstract description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 abstract description 3
- 201000001297 telogen effluvium Diseases 0.000 abstract description 3
- 229920000160 (ribonucleotides)n+m Polymers 0.000 description 563
- 229920001985 Small interfering RNA Polymers 0.000 description 545
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 46
- 108020004459 Small Interfering RNA Proteins 0.000 description 28
- 239000002924 silencing RNA Substances 0.000 description 23
- 229960003473 androstanolone Drugs 0.000 description 21
- NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 17-β-hydroxy-5-α-Androstan-3-one Chemical compound C1C(=O)CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CC[C@H]21 NVKAWKQGWWIWPM-ABEVXSGRSA-N 0.000 description 20
- MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N Testostosterone Chemical compound O=C1CC[C@]2(C)[C@H]3CC[C@](C)([C@H](CC4)O)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 MUMGGOZAMZWBJJ-DYKIIFRCSA-N 0.000 description 20
- 108020004999 Messenger RNA Proteins 0.000 description 16
- 229920002106 messenger RNA Polymers 0.000 description 16
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 14
- 239000003098 androgen Substances 0.000 description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 108010066551 Cholestenone 5 alpha-Reductase Proteins 0.000 description 11
- 210000003780 Hair Follicle Anatomy 0.000 description 11
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 11
- 229960003604 Testosterone Drugs 0.000 description 10
- 210000001163 Endosomes Anatomy 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 9
- 210000001519 tissues Anatomy 0.000 description 9
- 230000025458 RNA interference Effects 0.000 description 8
- 230000000875 corresponding Effects 0.000 description 8
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 8
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 8
- 230000001737 promoting Effects 0.000 description 8
- 229940088597 Hormone Drugs 0.000 description 7
- 231100000360 alopecia Toxicity 0.000 description 7
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 7
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 7
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 7
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 7
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 7
- 238000000034 method Methods 0.000 description 7
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 7
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 7
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 7
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 7
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 7
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 7
- 230000003612 virological Effects 0.000 description 7
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 6
- 239000002609 media Substances 0.000 description 6
- 229940030486 ANDROGENS Drugs 0.000 description 5
- 108020000948 Antisense Oligonucleotides Proteins 0.000 description 5
- DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N Finasteride Chemical compound N([C@@H]1CC2)C(=O)C=C[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H](C(=O)NC(C)(C)C)[C@@]2(C)CC1 DBEPLOCGEIEOCV-WSBQPABSSA-N 0.000 description 5
- 108020004388 MicroRNAs Proteins 0.000 description 5
- 239000000074 antisense oligonucleotide Substances 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M buffer Substances [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 238000011161 development Methods 0.000 description 5
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 5
- 229960004039 finasteride Drugs 0.000 description 5
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 5
- 239000002679 microRNA Substances 0.000 description 5
- 229920001239 microRNA Polymers 0.000 description 5
- 238000011160 research Methods 0.000 description 5
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N hexaethylene glycol Chemical compound OCCOCCOCCOCCOCCOCCO IIRDTKBZINWQAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 4
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 101000169408 AR Proteins 0.000 description 3
- 208000004631 Alopecia Areata Diseases 0.000 description 3
- JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N Dutasteride Chemical compound O=C([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)N[C@@H]4CC3)C)CC[C@@]21C)NC1=CC(C(F)(F)F)=CC=C1C(F)(F)F JWJOTENAMICLJG-QWBYCMEYSA-N 0.000 description 3
- 101700080605 NUC1 Proteins 0.000 description 3
- 229920001850 Nucleic acid sequence Polymers 0.000 description 3
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000002091 cationic group Chemical group 0.000 description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 3
- 229920003013 deoxyribonucleic acid Polymers 0.000 description 3
- 238000007876 drug discovery Methods 0.000 description 3
- 229960004199 dutasteride Drugs 0.000 description 3
- 239000000262 estrogen Substances 0.000 description 3
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 3
- 210000000642 hair follicle dermal papilla cell Anatomy 0.000 description 3
- 102000034729 human AR protein Human genes 0.000 description 3
- 230000001965 increased Effects 0.000 description 3
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 3
- 239000002539 nanocarrier Substances 0.000 description 3
- 101700006494 nucA Proteins 0.000 description 3
- 210000000056 organs Anatomy 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000002467 phosphate group Chemical group [H]OP(=O)(O[H])O[*] 0.000 description 3
- 230000000284 resting Effects 0.000 description 3
- 230000002987 rna-interference Effects 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic Effects 0.000 description 3
- OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N (2,4-dichlorophenyl) benzenesulfonate Chemical compound ClC1=CC(Cl)=CC=C1OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 OZFAFGSSMRRTDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000000170 Cell Membrane Anatomy 0.000 description 2
- 239000012591 Dulbecco’s Phosphate Buffered Saline Substances 0.000 description 2
- 229940011871 Estrogens Drugs 0.000 description 2
- 210000003712 Lysosomes Anatomy 0.000 description 2
- 230000036740 Metabolism Effects 0.000 description 2
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M Potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 102000000574 RNA-Induced Silencing Complex Human genes 0.000 description 2
- 108010016790 RNA-Induced Silencing Complex Proteins 0.000 description 2
- 229940030484 SEX HORMONES AND MODULATORS OF THE GENITAL SYSTEM ESTROGENS Drugs 0.000 description 2
- 229920001891 Small hairpin RNA Polymers 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003656 anti-hair-loss Effects 0.000 description 2
- 239000000560 biocompatible material Substances 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000035606 childbirth Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 229940046080 endocrine therapy drugs Estrogens Drugs 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000031774 hair cycle Effects 0.000 description 2
- 230000003663 hair growth cycle Effects 0.000 description 2
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 2
- 229920001477 hydrophilic polymer Polymers 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 230000000670 limiting Effects 0.000 description 2
- 230000001868 lysosomic Effects 0.000 description 2
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 230000035786 metabolism Effects 0.000 description 2
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 2
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 230000002633 protecting Effects 0.000 description 2
- 238000001243 protein synthesis Methods 0.000 description 2
- 230000037390 scarring Effects 0.000 description 2
- 239000004055 small Interfering RNA Substances 0.000 description 2
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 2
- 230000003797 telogen phase Effects 0.000 description 2
- 238000001890 transfection Methods 0.000 description 2
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 2
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 2-Imidazoline Chemical compound C1CN=CN1 MTNDZQHUAFNZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010029908 3-Oxo-5-alpha-Steroid 4-Dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 102000001779 3-Oxo-5-alpha-Steroid 4-Dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 206010004446 Benign prostatic hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 229920002676 Complementary DNA Polymers 0.000 description 1
- 210000000805 Cytoplasm Anatomy 0.000 description 1
- FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N DATI Chemical compound C1=CC(C(=N)N)=CC=C1C1=CC2=CC=C(C(N)=N)C=C2N1 FWBHETKCLVMNFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000019460 EC 4.6.1.1 Human genes 0.000 description 1
- 108060000200 EC 4.6.1.1 Proteins 0.000 description 1
- 230000037248 Effective permeability Effects 0.000 description 1
- 108010042407 Endonucleases Proteins 0.000 description 1
- 229960000304 Folic Acid Drugs 0.000 description 1
- 102100008842 GH1 Human genes 0.000 description 1
- 108010051696 Growth Hormone Proteins 0.000 description 1
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N HEPES Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 1
- 206010073071 Hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 210000003494 Hepatocytes Anatomy 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 206010020863 Hypertrichosis Diseases 0.000 description 1
- 206010020864 Hypertrichosis Diseases 0.000 description 1
- 102000011782 Keratins Human genes 0.000 description 1
- 108010076876 Keratins Proteins 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- 239000002144 L01XE18 - Ruxolitinib Substances 0.000 description 1
- 102100005410 LINE-1 retrotransposable element ORF2 protein Human genes 0.000 description 1
- 102100002082 LSM5 Human genes 0.000 description 1
- 101700037263 LSM5 Proteins 0.000 description 1
- ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N Loniten Chemical compound NC1=[N+]([O-])C(N)=CC(N2CCCCC2)=N1 ZFMITUMMTDLWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004317 Lyases Human genes 0.000 description 1
- 108090000856 Lyases Proteins 0.000 description 1
- UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L Magnesium acetate Chemical compound [Mg+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O UEGPKNKPLBYCNK-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000005913 Maltodextrin Substances 0.000 description 1
- 229920002774 Maltodextrin Polymers 0.000 description 1
- 229960003632 Minoxidil Drugs 0.000 description 1
- 210000003205 Muscles Anatomy 0.000 description 1
- 102100010734 PRL Human genes 0.000 description 1
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 1
- 229940049954 Penicillin Drugs 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 102000035443 Peptidases Human genes 0.000 description 1
- 108091005771 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229940097325 Prolactin Drugs 0.000 description 1
- 108010057464 Prolactin Proteins 0.000 description 1
- 229940117382 Propecia Drugs 0.000 description 1
- 208000004403 Prostatic Hyperplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 239000006146 Roswell Park Memorial Institute medium Substances 0.000 description 1
- 210000004761 Scalp Anatomy 0.000 description 1
- 210000001732 Sebaceous Glands Anatomy 0.000 description 1
- 210000003491 Skin Anatomy 0.000 description 1
- 210000004927 Skin cells Anatomy 0.000 description 1
- 108010085012 Steroid Receptors Proteins 0.000 description 1
- 239000006180 TBST buffer Substances 0.000 description 1
- 108060008443 TPPP Proteins 0.000 description 1
- 210000001550 Testis Anatomy 0.000 description 1
- 229940036555 Thyroid hormones Drugs 0.000 description 1
- 239000004012 Tofacitinib Substances 0.000 description 1
- 241001367079 Una Species 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000001919 adrenal Effects 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000129 anionic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000000111 anti-oxidant Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 239000000022 bacteriostatic agent Substances 0.000 description 1
- 230000003796 beauty Effects 0.000 description 1
- 229960000626 benzylpenicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 229920000249 biocompatible polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000033228 biological regulation Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007975 buffered saline Substances 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000008004 cell lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 238000007385 chemical modification Methods 0.000 description 1
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 230000001276 controlling effect Effects 0.000 description 1
- 238000005520 cutting process Methods 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- 230000004059 degradation Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002716 delivery method Methods 0.000 description 1
- 239000000412 dendrimer Substances 0.000 description 1
- 229920000736 dendritic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000001419 dependent Effects 0.000 description 1
- 230000000368 destabilizing Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 238000007905 drug manufacturing Methods 0.000 description 1
- 238000007877 drug screening Methods 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 235000006694 eating habits Nutrition 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 235000020776 essential amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003797 essential amino acid Substances 0.000 description 1
- 230000001605 fetal Effects 0.000 description 1
- 230000003176 fibrotic Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000000122 growth hormone Substances 0.000 description 1
- 210000002768 hair cell Anatomy 0.000 description 1
- 150000008273 hexosamines Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000003054 hormonal Effects 0.000 description 1
- 239000003652 hormone inhibitor Substances 0.000 description 1
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N hydron;triethylazanium;trifluoride Chemical compound F.F.F.CCN(CC)CC IKGLACJFEHSFNN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 1
- 230000003308 immunostimulating Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 230000015788 innate immune response Effects 0.000 description 1
- 230000002427 irreversible Effects 0.000 description 1
- 238000005304 joining Methods 0.000 description 1
- 238000007562 laser obscuration time method Methods 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 235000011285 magnesium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 239000011654 magnesium acetate Substances 0.000 description 1
- 229940069446 magnesium acetate Drugs 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- 229940035034 maltodextrin Drugs 0.000 description 1
- 210000004962 mammalian cells Anatomy 0.000 description 1
- 238000001840 matrix-assisted laser desorption--ionisation time-of-flight mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L methylphosphonate(2-) Chemical compound CP([O-])([O-])=O YACKEPLHDIMKIO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000009126 molecular therapy Methods 0.000 description 1
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N n-methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002777 nucleoside Substances 0.000 description 1
- 150000003833 nucleoside derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N oxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 238000003921 particle size analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 1
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000865 phosphorylative Effects 0.000 description 1
- 210000004694 pigment cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001817 pituitary Effects 0.000 description 1
- 239000002861 polymer material Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- OFPTZWGZSRJCOT-MSPNRCMCSA-M potassium;2-[(1S,2S,3R,4S,5S,6R)-3-(diaminomethylideneamino)-4-[(2R,3R,4R,5S)-3-[(2S,3S,4S,5R,6S)-4,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)-3-(methylamino)oxan-2-yl]oxy-4-formyl-4-hydroxy-5-methyloxolan-2-yl]oxy-2,5,6-trihydroxycyclohexyl]guanidine;(2S,5R,6R)-3,3-d Chemical compound [K+].N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C([O-])=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1.CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@H](N=C(N)N)[C@@H](O)[C@@H]1O OFPTZWGZSRJCOT-MSPNRCMCSA-M 0.000 description 1
- 238000004382 potting Methods 0.000 description 1
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 1
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 201000002028 prostate disease Diseases 0.000 description 1
- 230000001681 protective Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 239000002096 quantum dot Substances 0.000 description 1
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reduced Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained Effects 0.000 description 1
- HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N ruxolitinib Chemical compound C1([C@@H](CC#N)N2N=CC(=C2)C=2C=3C=CNC=3N=CN=2)CCCC1 HFNKQEVNSGCOJV-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- 229960000215 ruxolitinib Drugs 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000001338 self-assembly Methods 0.000 description 1
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 230000001340 slower Effects 0.000 description 1
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 description 1
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 1
- 102000005969 steroid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000010998 test method Methods 0.000 description 1
- 150000003515 testosterones Chemical class 0.000 description 1
- RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K thiophosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=S RYYWUUFWQRZTIU-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000005495 thyroid hormone Substances 0.000 description 1
- UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N tofacitinib Chemical compound C[C@@H]1CCN(C(=O)CC#N)C[C@@H]1N(C)C1=NC=NC2=C1C=CN2 UJLAWZDWDVHWOW-YPMHNXCESA-N 0.000 description 1
- 229960001350 tofacitinib Drugs 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 125000002306 tributylsilyl group Chemical group C(CCC)[Si](CCCC)(CCCC)* 0.000 description 1
- 241000701161 unidentified adenovirus Species 0.000 description 1
- 241001430294 unidentified retrovirus Species 0.000 description 1
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 description 1
Images
Abstract
Настоящее изобретение относится к области биотехнологии, в частности к новым двуцепочечным олигонуклеотидным конструкциям, и может быть использовано в медицине. Изобретение раскрывает генетическую конструкцию, в которой к концам олигонуклеотида, специфичного в отношении андрогеновых рецепторов, присоединили гидрофильный и гидрофобный материал. Такая генетическая конструкция способна формировать в водном растворе наночастицы, тем самым выступая в качестве эффективного средства внутриклеточной доставки терапевтического агента. Изобретение может быть использовано в медицинской практике для предотвращения выпадения волос или для усиления роста волос при андрогенетической алопеции, очаговой алопеции и телогенном облысении у субъекта. 6 н. и 23 з.п. ф-лы, 4 пр., 5 табл., 9 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение касается двуцепочечных олигонуклеотидных конструкций, содержащих специфичную для андрогеновых рецепторов последовательность, и содержащих их композиций для предотвращения выпадения волос и усиления роста волос, более конкретно двухцепочечных олигонуклеотидных конструкций, составленных таким образом, чтобы и гидрофильный материал, и гидрофобный материал был конъюгирован простой ковалентной связью или опосредованной линкером ковалентной связью с обоими концами двухцепочечного олигонуклеотида с тем, чтобы эффективно доставить последовательность нуклеотидов, специфичную для андрогеновых рецепторов, в клетки, наночастиц, способных образовываться путем самосборки двухцепочечных олигонуклеотидных конструкций в водном растворе посредством гидрофобных взаимодействий, и композиций для предотвращения выпадения волос и усиления роста волос, содержащих двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции.
Уровень техники
Волосы играют важную роль в защите тела и внешней красоте, а цель ухода за волосами заключается в защите кожи головы, поддержании здорового состояния волос, улучшении своего внешнего вида и т.п. Выпадение волос - это естественное выпадение таких волос, которые перестали расти в зависимости от цикла роста, а в целом серьезное выпадение волос признано генетическим феноменом, возникающим в основном у мужчин. Однако в последние годы возросла важность факторов окружающей среды, таких как выпадение волос из-за стресса на работе, загрязнения окружающей среды, воздействия вредного окружения и неправильных привычек питания, а алопеция была признана как заболевание в таком состоянии, когда нет волос там, где они должны быть. Алопеция подразделяется на рубцовую алопецию, при которой волосяные фолликулы разрушаются и заменяются фиброзной тканью, что ведет к необратимому выпадению волос, и нерубцовую алопецию, при которой ткань не становится фиброзной и сохраняются волосяные фолликулы. Примеры безрубцовой алопеции включают телогеновую алопецию, наследственную андрогенетическую алопецию, очаговую алопецию и анагеновую алопецию.
Волосы со временем проходят так называемый “цикл развития волос”, включающий стадию роста, стадию дегенерации, стадию покоя и стадию экзогена. Продолжительность стадии роста обычно от 2 до 8 лет, что составляет около 90% всех волос на данный момент, а деление клеток зародышевого матрикса волос продолжается в нижней половине волосяной луковицы, контактирующей с кожными сосочками, при этом появляются волосы. После стадии роста наступает период, когда рост волос на время прекращается, что называется стадией дегенерации. Это время перехода в стадию покоя, в которой прекращается образование и развитие волос, при этом корни волос также меняются, активность клеток зародышевого матрикса волос и пигментных клеток прекращается и не вырабатывается кератин, поэтому прекращается рост волос. На стадии покоя волосяная луковица сжимается и волосы выпадают только на стадии экзогена, на которой задействованы протеазы. Считается, что в качестве факторов, контролирующих рост волос, могут быть задействованы андрогены, эстрогены, гормоны щитовидной железы, стероиды, пролактин и гормон роста, из которых андрогены известны как самые важные регуляторы. Самый распространенный пример связанного с гормонами выпадения волос - временное облысение после родов. Во время беременности повышается уровень эстрогенов и подавляется переход от стадии роста к стадии покоя в цикле развития волос, а затем эстрогены быстро снижаются после родов и ускоряется переход в стадию покоя, что ведет к телогеновой алопеции. Таким образом, существует гормонозависимая алопеция, но другие причины выпадения волос включают генетические факторы, мужские гормоны, старение, нарушение кровообращения, стресс, супероксидные радикалы и т.п. При этом меры противодействия могут варьироваться в зависимости от этих причин. При выпадении волос, вызванном мужскими гормонами, в качестве лекарства применяются блокаторы DHT, а механизм действия этих блокаторов заключается в подавлении превращения тестостерона в высокоактивный дигидротестостерон (DHT) под действием 5-α-редуктазы. Поскольку DHT как минимум в 5 раз сильнее связывается с андрогеновым рецептором (AR), чем тестостерон, то замедляется синтез белка в волосяных фолликулах, поэтому в качестве лекарства используются вещества, блокирующие связывание с андрогеновым рецептором и ингибирующие чрезмерную продукцию DHT (Dallob A.L. et al., 1994, J. Clin. Endocrinol. Metab. 79, 703-709; Ellsworth K and Harris G., 1995, Biochem. Biophys. Res. Commun. 215, 774-780; Kaufman KD., 2002, Mol. and Cell. Endocrinology 198, 85-89).
В 1942 г. Гамильтон обнаружил связь между выпадением волос и мужскими гормонами. При андрогенной алопеции (AGA) тестостерон, присутствующий в клетках корней волос, превращается в DHT, который является сильным метаболитом, причем DHT (дигидротестостерон) связывается с андрогеновым рецептором (AR) в волосяных фолликулах, поэтому подавляется активность аденилциклазы, которая усиливает внутриклеточный метаболизм, при этом снижается концентрация цАМФ в клетках и уменьшается метаболизм сахаров, вследствие чего подавляется поступление энергии и замедляется синтез белка, что сокращает стадию роста волосяных фолликулов, а при повторении этого явления повышается доля волосяных фолликулов в стадии покоя, поэтому волосы постепенно становятся тонкими и короткими. Короче, известно, что для возникновения андрогенетической алопеции важен тестостерон, присутствующий в клетках корней волос, рецептор DHT, который является гормональным компонентом, связанным с гиперэкспрессией андрогеновых рецепторов, и активность 5-α-редуктазы, а также чрезмерное превращение тестостерона в дигидротестостерон (DHT) под действием 5-α-редуктазы, так как этот метаболит стимулирует выработку ингибиторов цикла развития волос и тем самым сокращает стадию роста и подавляет способность волосяных фолликулов к образованию волос (Kaufman KD., 2002, Mol. and Cell. Endocrinology 198, 89-85; Naito et al., 2008, Br. J. Dermatol. 159, 300-305).
Известно, что DHT как минимум в 5 раз сильнее связывается с андрогеновым рецептором (AR), чем тестостерон, а в андрогенспецифичных клетках и тканях DHT больше вовлечен в андрогеновую активность, чем тестостерон. Существует два подтипа 5-α-редуктазы, ответственной за эти метаболические процессы, причем их роли несколько отличаются в зависимости от ткани. 5-α-редуктаза 1-го типа присутствует в сальных железах, а 5-α-редуктаза 2-го типа в основном присутствует в мочеполовых путях и волосяных фолликулах.
Препараты финастерид и дутастерид направлены на 5-α-редуктазу с целью подавления гиперпродукции DHT, причем известно, что финастерид действует только на 5-α-редуктазу 2-го типа, а дутастерид действует на 5-α-редуктазы 1-го и 2-го типа, поэтому он больше действует на заболевания простаты. Из них препаратом, одобренным FDA в качестве терапевтического средства от облысения, является Propecia, который в качестве основного ингредиента содержит финастерид. Лекарства для предотвращения выпадения волос, разработанные на сегодняшний день, в основном представляют собой индивидуальные соединения, такие как миноксидил для улучшения кровообращения и финастерид и дутастерид в качестве ингибиторов мужских гормонов, а недавно были одобрены FDA препараты - ингибиторы JAK (руксолитиниб, тофацитиниб). Однако исследования по поиску более эффективных материалов, чем указанные выше, продолжаются непрерывно.
Андрогеновый рецептор представляет собой стероидный рецептор в 110 кДа, одной из важных функций которого является транскрипция генов, связанных с андрогенами. Андрогеновый рецептор играет важную роль в заболеваниях, связанных с мужскими гормонами, таких как рак простаты, гиперплазия предстательной железы, облысение по мужскому типу, потеря мышечной массы и гипертрихоз. По этой причине андрогеновый рецептор используется в качестве мишени для лечения таких специфических мужских заболеваний, как рак простаты и облысение по мужскому типу. В случае мужских гормонов, собирательно именуемых андрогенами, тестостерон вырабатывается в гипофизе, надпочечниках и семенниках, проникает в клетки органа-мишени и восстанавливается до дигидротестостерона (DHT) под действием тестостерон-5-α-редуктазы, а затем связывается с рецептором и проявляет действие в качестве андрогена. Поэтому, как уже сказано выше, разработка терапевтических средств для этого заболевания ведется либо по методу подавления продукции DHT путем ингибирования действия 5-α-редуктазы по восстановлению тестостерона в DHT, либо по методу подавления действия андрогена путем ингибирования связывания DHT, образующегося из тестостерона, с рецептором.
Технология ингибирования экспрессии генов считается важной при разработке терапевтических средств для лечения заболеваний и проверки мишеней. В частности, оказалось, что РНК-интерференция (далее именуется как “РНКи”) действует на специфические последовательности мРНК в различных типах клеток млекопитающих с тех пор, как была открыта ее роль (Silence of the transcripts: RNA interference in medicine. J Mol Med (2005) 83: 764-773). При введении в клетки длинной цепочки двойной нити РНК введенная двойная нить РНК обрабатывается эндонуклеазой dicer и превращается в малые интерферирующие РНК (далее именуется как “миРНК”) являющиеся двуцепочечной молекулой в 21-23 пары оснований (п.о.), а миРНК связывается с комплексом сайленсинга, индуцированным РНК- (RISC), при этом наводящая (антисмысловая) нить распознает и разрушает целевую мРНК, тем самым ингибируя экспрессию целевого гена специфичным для последовательности образом (Nucleic-acid therapeutics: Basic principles and recent applications. Nature Reviews Drug Discovery 2002, 1, 503-514).
В исследовании Bertrand отмечается, что миРНК для одного и того же целевого гена оказывает более сильное ингибирующее действие на экспрессию мРНК in vitro и in vivo по сравнению с антисмысловым олигонуклеотидом (ASO), причем этот эффект является длительным (Comparison of antisense oligonucleotides and siRNAs in cell culture and in vivo. Biochem. Biophys. Res. Commun. 2002, 296: 1000-1004). Более того, механизм действия миРНК состоит в том, что миРНК комплементарно связывается с целевой мРНК и регулирует экспрессию целевого гена специфичным для последовательности образом, а по сравнению с существующими препаратами на основе антител или химическими препаратами (низкомолекулярными препаратами) она имеет то преимущество, что диапазон применимых мишеней может быть значительно расширен (Progress Towards in Vivo Use of siRNAs. Molecular Therapy, 2006, 13(4):664-670).
Несмотря на отличное действие и широкий диапазон применения миРНК, для разработки ее в качестве терапевтического средства миРНК должна эффективно вводиться в целевые клетки за счет улучшения стабильности миРНК в организме и повышения эффективности доставки в клетки (Harnessing in vivo siRNA delivery for drug discovery and therapeutic development. Drug Discov. Today 2006 Jan, 11(1-2):67-73).
В целях решения вышеуказанной проблемы продолжаются тщательные исследования по модификации некоторых нуклеотидов или каркасов миРНК для придания им устойчивости к нуклеазам с тем, чтобы улучшить их стабильность в организме, а также по использованию носителей типа вирусных векторов, липосом или наночастиц.
Системы доставки с помощью вирусных векторов типа аденовирусов или ретровирусов обладают высокой эффективностью трансфекции, но и сильной иммуногенностью и онкогенностью. С другой стороны, невирусные системы доставки, содержащие наночастицы, обладают меньшей эффективность доставки в клетки, чем вирусные системы доставки, но имеют преимущества вследствие высокой стабильности in vivo, возможности целевой доставки, лучшего эффекта доставки типа захвата и интернализации содержащихся олигонуклеотидов РНКи в клетки или ткани и почти полного отсутствия цитотоксичности или иммуностимуляции, поэтому они сейчас считаются более хорошим методом доставки, чем вирусные системы доставки (Nonviral delivery of synthetic siRNAs in vivo. J Clin Invest. 2007 December 3, 117(12): 3623-3632).
Что касается методов с использованием наноносителей в невирусных системах доставки, то наночастицы формируются с использованием различных полимеров типа липосом, катионных полимерных комплексов и т.п., а миРНК наносится на такие наночастицы, то есть наноносители, и доставляется в клетки. Среди методов с использованием наноносителей в основном применяются полимерные наночастицы, полимерные мицеллы, липоплексы и т.п., в частности, липоплексы состоят из катионных липидов и взаимодействуют с анионными липидами эндосом в клетках, вызывая эффект дестабилизации эндосом для обеспечения внутриклеточной доставки (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 93(21): 11493-8, 1996).
Для повышения эффективности внутриклеточной доставки миРНК была разработана технология достижения стабильности миРНК и эффективной проницаемости через клеточные мембраны с использованием конъюгатов миРНК, в которых гидрофильный материал (например, полиэтиленгликоль (ПЭГ)) в качестве биосовместимого полимера конъюгирован с миРНК простой ковалентной связью или ковалентной связью, опосредованной линкером (Korean Patent No. 883471). Однако химическая модификация миРНК и конъюгирование с полиэтиленгликолем (ПЭГ) (ПЭГилирование) все-таки имеют недостатки, такие как низкая стабильность in vivo и неэффективная доставка в целевые органы. Для устранения этих недостатков была разработана конструкция с двухцепочечным олигонуклеотидом, в которой гидрофильные и гидрофобные материалы связаны с олигонуклеотидом, в частности, с двухцепочечным олигонуклеотидом типа миРНК, причем конструкция образует самособирающиеся наночастицы, названные SAMiRNA™ (самособирающиеся мицеллы с ингибирующей РНК) за счет гидрофобных взаимодействий гидрофобного материала (Korean Patent No. 122482). Технология SAMiRNA™ имеет то преимущество, что она позволяет получать однородные, но очень маленькие по размеру наночастицы по сравнению с традиционными технологиями доставки.
В качестве конкретного примера технологии SAMiRNA™ используется PEG (полиэтиленгликоль) или HEG (гексаэтиленгликоль) в качестве гидрофильного материала, а PEG является синтетическим полимером и часто применяется для повышения растворимости фармацевтических препаратов, особенно белков, и контролирования фармакокинетики. ПЭГ представляет собой полидисперсный материал, и партия полимера состоит из общей суммы различного количества мономеров и имеет гауссово распределение молекулярной массы, а степень однородности материала выражается в виде индекса полидисперсности (Mw/Mn). В частности, когда PEG имеет низкую молекулярную массу (3-5 кДа), он проявляет индекс полидисперсности около 1,01, а в случае высокой молекулярной массы (20 кДа) он проявляет высокий индекс полидисперсности около 1,2, поэтому чем больше молекулярная масса, тем ниже однородность материала (F.M. Veronese. Peptide and protein PEGylation: a review of problems and solutions. Biomaterials (2001) 22:405-417). Таким образом, случай, когда ПЭГ связан с фармацевтическим препаратом, является невыгодным, так как нелегко проверить отдельный материал, поскольку полидисперсность ПЭГ отражается в конъюгате. Поэтому существует тенденция к производству материалов с низким индексом полидисперсности путем улучшения процессов синтеза и очистки ПЭГ. В частности, в случае, когда ПЭГ связан с материалом, имеющим низкую молекулярную массу, возникают проблемы из-за характеристик полидисперсности материала, что неудобно с той точки зрения, что сложно проверить произошло ли связывание (Francesco M. Veronese and Gianfranco Pasut. PEGylation, successful approach to drug delivery. Drug Discovery Today (2005) 10(21):1451-1458).
Соответственно, в последние годы в качестве усовершенствованной формы существующих самособирающихся наночастиц SAMiRNA™ из гидрофильного материала двухцепочечной нуклеотидной конструкции, составляющей SAMiRNA™, формируются блоки из базовых единиц, включающих от 1 до 15 однородных мономеров определенной молекулярной массы, а при необходимости и линкер, и при использовании соответствующего количества блоков в зависимости от потребности была разработана новая форма технологии носителя для доставки меньших размеров, чем у существующих SAMiRNA™, и со значительно лучшей полидисперсностью.
Между тем сообщается, что к 2024 г. мировой рынок, связанный с выпадением волос, достигнет 11,8 млрд долларов (Grand View Research, Inc.). Четверо из семи американских мужчин и каждый пятый китайский мужчина - лысые, и в 90% и более случаев причиной является андрогенетическая алопеция. Однако большая часть лекарств для предотвращения облысения, разработанных на сегодняшний день, нацелены на DHT и 5-α-редуктазу, а лекарства или продукты для роста волос, нацеленные на андрогеновый рецептор, который непосредственно связан с андрогенами, не разрабатывались.
Соответственно, авторы настоящего изобретения приложили большие усилия для разработки препарата для роста волос, нацеленного на андрогеновый рецептор, который непосредственно связан с андрогенами, и установили, что определенная последовательность, специфичная для андрогеновых рецепторов, может эффективно ингибировать экспрессию андрогеновых рецепторов, а содержащая ее двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция и композиция, содержащая эту конструкцию, очень эффективно предотвращают выпадение волос или усиливают рост волос, и тем самым создали настоящее изобретение.
Сущность изобретения
Объектом настоящего изобретения является получение новой олигонуклеотидной последовательности, специфичной для андрогеновых рецепторов и способной ингибировать их экспрессию с очень большой эффективностью, и двухцепочечной олигонуклеотидной конструкции для эффективной доставки этой последовательности в клетки корней волос.
Другим объектом настоящего изобретения является получение наночастиц, содержащих двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции.
Следующим объектом настоящего изобретения является получение фармацевтической композиции для предотвращения выпадения волос или усиления роста волос, содержащей новую олигонуклеотидную последовательность или двухцепочечную олигонуклеотидную конструкцию в качестве активного ингредиента.
Следующим объектом настоящего изобретения является получение косметической композиции для предотвращения выпадения волос или усиления роста волос, содержащей новую олигонуклеотидную последовательность или двухцепочечную олигонуклеотидную конструкцию в качестве активного ингредиента.
Для достижения вышеуказанных и других целей настоящим изобретением предусмотрена двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по приведенной ниже структурной формуле (1):
где A означает гидрофильный материал, B - гидрофобный материал, X и Y независимо друг от друга означают простую ковалентную связь или опосредованную линкером ковалентную связь, а R означает специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид, включающий смысловую нить, содержащую какую-либо последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 58, 68, 99, 107, 109, 260, 270, 284, 298, 348, 358, 359 и 434, и антисмысловую нить, содержащую комплементарную ей последовательность.
Кроме того, настоящим изобретением предусмотрены наночастицы, содержащие двухцепочечную олигонуклеотидную конструкцию.
Кроме того, настоящим изобретением предусмотрены фармацевтические композиции для предотвращения выпадения волос или усиления роста волос, содержащие двухцепочечную олигонуклеотидную конструкцию или наночастицы в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящим изобретением предусмотрены косметические композиции для предотвращения выпадения волос или усиления роста волос, содержащие двухцепочечную олигонуклеотидную конструкцию или наночастицы в качестве активного ингредиента.
Кроме того, настоящим изобретением предусмотрен способ лечения выпадения волос, включающий введение конструкции, наночастиц или фармацевтической композиции по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в росте волос, либо нанесение конструкции, наночастиц или фармацевтической композиции по настоящему изобретению на участок, нуждающийся в росте волос.
Кроме того, настоящим изобретением предусмотрен способ предотвращения выпадения волос или усиления роста волос, включающий введение или нанесение конструкции, наночастиц или косметической композиции по настоящему изобретению субъекту, нуждающемуся в предотвращении выпадения волос или в росте волос, либо на соответствующий участок.
Кроме того, настоящим изобретением предусмотрено применение двухцепочечной олигонуклеотидной конструкции для предотвращения выпадения волос или для усиления роста волос.
Кроме того, настоящим изобретением предусмотрено применение двухцепочечной олигонуклеотидной конструкции для изготовления лекарств или косметических средств для предотвращения выпадения волос или усиления роста волос.
Краткое описание фигур
На фиг. 1 представлен общий участок изоформ на карте экзонов мРНК андрогенового рецептора NM_000044.3 (изоформа 1, 10 661 п.н.) и NM_001011645.2 (изоформа 2, 8 112 п.н.) человека для составления возможной последовательности олигонуклеотидов, специфичных для андрогеновых рецепторов человека.
На фиг. 2 представлен процесс отбора последовательностей-кандидатов, состоящих из 19 оснований, с помощью алгоритма со скользящим окном из 2 оснований в общем участке изоформ для составления возможной последовательности олигонуклеотидов, специфичных для андрогеновых рецепторов человека.
На фиг. 3 представлено распределение размеров наночастиц двухцепочечных олигонуклеотидов, включающих выбранные случайным образом олигонуклеотиды, специфичные для андрогеновых рецепторов.
На фиг. 4 представлены результаты первичного скрининга 544 типов SAMiRNA, нацеленных на андрогеновые рецепторы.
На фиг. 5 представлены результаты отбора SAMiRNA, содержащих специфичные к андрогеновым рецепторам олигонуклеотиды, по 14 последовательностям, обладающим наибольшим ингибирующим действием на экспрессию андрогеновых рецепторов по результатам скрининга из фиг. 4.
На фиг. 6 представлены результаты вторичного скрининга SAMiRNA, содержащих специфичные к андрогеновым рецепторам олигонуклеотиды, отобранные при первичном скрининге.
На фиг. 7 представлены результаты проверки уровня экспрессии белка андрогеновых рецепторов после обработки конструкциями SAMiRNA с 14 отобранными последовательностями и известными из литературы последовательностями.
На фиг. 8 представлены результаты проверки ингибирования экспрессии белка после обработки конструкциями SAMiRNA с двумя отобранными последовательностями из результатов на фиг. 7 и последовательностями из соответствующей литературы.
На фиг. 9 представлены результаты проверки эффекта доставки наночастиц SAMiRNA в клетки корней волос с помощью конфокального лазерного сканирующего микроскопа.
Раскрытие сущности изобретения
Если не указано иначе, все используемые здесь технические и научные термины имеют такие же значения, которые обычно понимаются специалистами в той области, к которой относится настоящее изобретение. В общем, используемая здесь номенклатура и описанные ниже методы тестирования хорошо известны в данной области и являются типичными.
В настоящем изобретении для того, чтобы выбрать олигонуклеотиды, способные воздействовать на андрогеновые рецепторы и ингибировать их экспрессию, применяли алгоритм со скользящим окном из 2 оснований ко всем андрогеновым рецепторам с тем, чтобы составить список последовательностей-кандидатов. В конечном счете было отобрано 468 последовательностей-кандидатов, идентичных по отрезкам РНК из 15 или меньше оснований с другими генами, и проверяли степень ингибирования андрогеновых рецепторов, используя в общей сложности 544 последовательности олигонуклеотидов, включая 76 последовательностей миРНК, приведенных в известной литературе по теме (U.S. Patent Application Publication No. US 2007-0141009), при этом были выбраны 14 типов олигонуклеотидов, которые были особенно эффективными. Более того, из этих олигонуклеотидов можно получать двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции, повышая при этом эффективность внутриклеточной доставки, тем самым предотвращая выпадение волос и улучшая их действие на рост волос.
Итак, в одном аспекте настоящего изобретения предусмотрены специфичные для андрогеновых рецепторов двухцепочечные олигонуклеотиды, включающие смысловую нить, содержащую какую-либо последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 58, 68, 99, 107, 109, 260, 270, 284, 298, 348, 358, 359 и 434, и антисмысловую нить, содержащую комплементарную ей последовательность.
Двухцепочечные олигонуклеотиды по настоящему изобретению - это концепция, охватывающая вообще все материалы, обладающие действием типа РНКи (РНК-интерференции), а специфичные для андрогеновых рецепторов последовательности также включают специфичные для андрогеновых рецепторов кшРНК, ASO и т.п., как это должно быть известно рядовым специалистам в той области, к которой относится настоящее изобретение. Традиционные методы доставки миРНК в целевые клетки все еще проблематичны в том смысле, что миРНК попадает в клетки через клеточную мембрану, поэтому ее активность снижается по мере того, как она перемещается из эндосом в цитоплазму клетки, а также легко разрушается под действием лиаз, присутствующих in vivo. Кроме того, гибриды ДНК-РНК, в которых сочетается ДНК, то есть антисмысловой олигонуклеотид, и миРНК для разрушения целевой мРНК, более стабильны, чем обычная двухцепочечная олиго-РНК in vivo, а их ДНК имеет последовательность оснований аптамера, способного связываться с целевым белком, поэтому она эффективно попадает в клетки мишени, более того, гибриды ДНК-РНК содержат последовательность оснований миРНК, которая ингибирует экспрессию РНК в виде белка, поэтому они связываются с целевой мРНК в клетках-мишенях и ингибируют экспрессию генов. Такие гибридные частицы ДНК-РНК состоят только из биоматериалов, нетоксичны и в большой степени устойчивы к ДНКазам и РНКазам, то есть к нуклеазам, присутствующим в организме, поэтому они могут рассматриваться как новая технология для РНКи.
Кроме того, если только сохраняется специфичность к андрогеновым рецепторам в смысловой нити, включающей какую-либо последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 468, или в антисмысловой нити, комплементарной ей, то и рядовым специалистам в той области, к которой относится настоящее изобретение, должно быть ясно, что специфичная для андрогеновых рецепторов миРНК, включающая смысловую нить, в последовательности которой по меньшей мере одно основание заменено, удалено или вставлено, и антисмысловую нить, тоже входит в объем настоящего изобретения.
В SEQ ID NOs: 1-468 представлены последовательности, специфичные для андрогеновых рецепторов человека, причем это последовательности смысловой нити РНК, гомологичные по отрезкам из 15 и менее оснований с другими участками мРНК андрогеновых рецепторов (таблица 2). А в SEQ ID NOS: 469-544 представлены последовательности миРНК, специфичные для андрогеновых рецепторов человека, известные из существующего патента (US 2007-0141009) (таблица 3).
Согласно настоящему изобретению, в результате сравнения внутриклеточной активности с последовательностями олигонуклеотидов, специфичных для андрогеновых рецепторов, описанных в существующем патенте, можно было обнаружить последовательности РНК с большей эффективностью и меньшей гомологией с другими мРНК человека. Олигонуклеотиды по настоящему изобретению предпочтительно представляют собой специфичные для андрогеновых рецепторов олигонуклеотиды, включающие в качестве смысловой нити какую-либо последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 58, 68, 99, 107, 109, 260, 270, 284, 298, 348, 358, 359 и 434, более предпочтительно специфичные для андрогеновых рецепторов олигонуклеотиды, включающие последовательность по SEQ ID NO: 68 или 109 в качестве смысловой нити.
Смысловая нить или антисмысловая нить олигонуклеотида по настоящему изобретению предпочтительно состоит из 19-31 нуклеотидов, причем смысловая нить включает какую-либо последовательность, выбранную из числа SEQ ID NO: 1 - SEQ ID NO: 468, а антисмысловая нить комплементарна ей.
Поскольку специфичные для андрогеновых рецепторов олигонуклеотиды по настоящему изобретению имеют последовательность оснований, предназначенную для комплементарного связывания с мРНК, кодирующей соответствующий ген, то они отличаются тем, что способны эффективно ингибировать экспрессию соответствующего гена. Кроме того, они могут содержать выступ (overhang), то есть структуру, содержащую один, два или несколько неспаренных нуклеотидов на 3'-конце олигонуклеотида.
Кроме того, чтобы улучшить стабильность олигонуклеотидов in vivo, можно включать различные модификации для придания устойчивости к нуклеазам и уменьшения неспецифичных иммунных ответов. При модификации первого или второго нуклеотида, входящего в состав олигонуклеотида, можно использовать по меньшей мере одну модификацию, выбранную из числа модификаций, при которых группа -ОН в положении 2'-углерода у структуры сахара как минимум одного нуклеотида заменена на -CH3 (метил), -OCH3 (метокси), -NH2, -F (фтор), -O-2-метоксиэтил-O-пропил, -O-2-метилтиоэтил, -O-3-аминопропил, -O-3-диметиламинопропил, -ON-метилацетамидо или -O-диметиламидооксиэтил; модификаций, при которых кислород в структуре сахара у нуклеотида заменен на серу; и модификаций нуклеотидных связей на фосфоротиоатные, боранофосфатные или метилфосфонатные связи в комбинации, а также можно использовать модификации в ПНК (пептидо- нуклеиновую кислоту), LNA (закрытую нуклеиновую кислоту) или UNA (раскрытую нуклеиновую кислоту) (Ann. Rev. Med. 55, 61-65, 2004; US 5,660,985; US 5,958,691; US 6,531,584; US 5,808,023; US 6,326,358; US 6,175,001; Bioorg. Med. Chem. Lett. 14:1139-1143, 2003; RNA, 9:1034-1048, 2003; Nucleic Acids Res. 31:589-595, 2003; Nucleic Acids Research, 38(17) 5761-5773, 2010; Nucleic Acids Research, 39(5): 1823-1832, 2011).
Специфичные для андрогеновых рецепторов олигонуклеотиды по настоящему изобретению не только ингибируют экспрессию соответствующего гена, но также существенно ингибируют экспрессию соответствующего белка.
В альтернативном воплощении настоящего изобретения предусмотрены конъюгаты, в которых гидрофильный материал и гидрофобный материал конъюгированы с обоими концами двухцепочечного олигонуклеотида с тем, чтобы улучшить стабильность in vivo и эффективность доставки специфичных для андрогеновых рецепторов двухцепочечных олигонуклеотидов.
Как описано выше, конъюгаты двухцепочечных олигонуклеотидов, в которых гидрофильный материал и гидрофобный материал связаны с двухцепочечным олигонуклеотидом, могут образовывать самособирающиеся наночастицы посредством гидрофобных взаимодействий гидрофобного материала (Korean Patent No. 1224828). Такие наночастицы обладают преимуществами значительно большей эффективности доставки в организм и стабильности в организме, а также превосходной однородности размеров частиц, поэтому облегчается контроль качества и упрощается процесс производства лекарств.
Итак, в другом аспекте настоящего изобретения предусмотрены двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции по приведенной ниже структурной формуле (1):
где A означает гидрофильный материал, B - гидрофобный материал, X и Y независимо друг от друга означают простую ковалентную связь или опосредованную линкером ковалентную связь, а R означает специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид, включающий смысловую нить, содержащую какую-либо последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 58, 68, 99, 107, 109, 260, 270, 284, 298, 348, 358, 359 и 434, и антисмысловую нить, содержащую комплементарную ей последовательность.
Более предпочтительно двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция, содержащая специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид по настоящему изобретению, имеет структуру по приведенной ниже структурной формуле (2):
где A, B, X и Y уже определены в структурной формуле (1), S означает смысловую нить специфичного для андрогеновых рецепторов олигонуклеотида, а AS - антисмысловую нить специфичного для андрогеновых рецепторов олигонуклеотида.
Более предпочтительно двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция, содержащая специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид, имеет структуру по приведенной ниже структурной формуле (3) или (4):
где A, B, S, AS, X и Y уже определены в структурной формуле (1), а 5' и 3' означают 5'-конец и 3'-конец смысловой нити специфичного для андрогеновых рецепторов олигонуклеотида.
Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция, содержащая специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид по структурным формулам (1)-(4), может быть составлена так, чтобы с 5'-концом антисмысловой нити связывалось от одной до трех фосфатных групп, а вместо РНК можно использовать кшРНК, что должно быть ясно рядовым специалистам в той области, к которой относится настоящее изобретение.
Гидрофильный материал в структурных формулах (1)-(4) предпочтительно представляет собой полимерный материал с молекулярной массой от 200 до 10000, более предпочтительно полимерный материал с молекулярной массой от 1000 до 2000. Примеры гидрофильных полимерных материалов предпочтительно включают, но без ограничения, неионные гидрофильные полимерные соединения, такие как полиэтиленгликоль, поливинилпирролидон, полиоксазолин и др.
В частности, гидрофильный материал A в структурных формулах (1)-(4) может использоваться в виде блока гидрофильного материала, как представлено ниже в структурной формуле (5) или (6). При использовании соответствующего количества таких блоков гидрофильного материала (n в структурной формуле (5) или (6)) в зависимости от потребности можно сильно уменьшить проблемы из-за полидисперсности, которые могут возникнуть при использовании обычных синтетических полимерных материалов:
где A' означает мономер гидрофильного материала, J - линкер для соединения m мономеров гидрофильного материала друг с другом или для соединения m мономеров гидрофильного материала и миРНК друг с другом, m - целое число от 1 до 15, n - целое число от 1 до 10, а повторяющееся звено, представленное как (A'm-J) или (J-A'm), соответствует основному звену блока гидрофильного материала.
При использовании блока гидрофильного материала по структурной формуле (5) или (6) двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция, содержащая специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид по настоящему изобретению, может иметь структуру по приведенной ниже структурной формуле (7) или (8):
где X, R, Y и B уже определены в структурной формуле (1), а A', J, m и n определены в структурных формулах (5) и (6).
В структурных формулах (5) и (6) мономер A' гидрофильного материала может использоваться без ограничений, если только он соответствует цели настоящего изобретения, из числа мономеров неионных гидрофильных полимеров, а предпочтительно такой мономер выбирают из числа соединений (1)-(3), приведенных ниже в таблице 1, более предпочтительно это мономер соединения (1). У соединения (1) G предпочтительно выбирают из CH2, O, S и NH.
В частности, среди мономеров гидрофильного материала предпочтительным является мономер, представленный соединением (1), так как в него можно вводить различные функциональные группы, а также потому, что он обладает хорошим сродством in vivo и отличной биосовместимостью, то есть вызывает более слабый иммунный ответ, повышает стабильность in vivo олигонуклеотида, содержащегося в конструкции по структурной формуле (7) или (8), и повышает эффективность его доставки, поэтому он очень подходит для получения конструкций по настоящему изобретению.
| Таблица 1. Структура мономера гидрофильного материала в настоящем изобретении |
||
| Соединение (1) | Соединение (2) | Соединение (3) |
 G означает CH2, O, S или NH |
 |
 |
Особенно предпочтительно, чтобы гидрофильный материал по структурным формулам (5)-(8) имел общую молекулярную массу в пределах от 1000 до 2000. Поэтому, например, при использовании гексаэтиленгликоля в качестве соединения (1) в структурных формулах (7) и (8), то есть материала, в котором G означает O, а m равно 6, молекулярная масса гексаэтиленгликолевого спейсера равна 344, а число повторений n предпочтительно составляет от 3 до 5. В частности, настоящее изобретение отличается тем, что повторяющееся звено гидрофильной группы, представленное в виде (A'm-J) или (J-A'm)n в структурных формулах (5) и (6), то есть блок гидрофильного материала, может использоваться в соответствующем количестве, представленном n, по необходимости. Мономер A гидрофильного материала и линкер J, входящие в каждый из блоков гидрофильного материала, могут независимо быть одинаковыми или разными в блоках гидрофильного материала. В частности, при использовании трех блоков гидрофильного материала (n=3), первый блок может включать мономер гидрофильного материала согласно соединению (1), второй блок может включать мономер гидрофильного материала согласно соединению (2), а третий блок может включать мономер гидрофильного материала согласно соединению (3). Таким образом, можно использовать различные мономеры гидрофильного материала для всех блоков гидрофильного материала или же использовать какой-либо мономер гидрофильного материала из числа мономеров гидрофильного материала согласно соединениям (1)-(3) одинаково для всех блоков гидрофильного материала. Точно так же в качестве линкера, обеспечивающего связывание мономеров гидрофильного материала, можно использовать один и тот же линкер для каждого блока гидрофильного материала или же разные линкеры для каждого блока гидрофильного материала. Кроме того, m, то есть количество мономеров гидрофильного материала, может быть одинаковым или разным в блоках гидрофильного материала. В частности, в первом блоке гидрофильного материала могут соединяться три мономера гидрофильного материала (m=3), во втором блоке гидрофильного материала могут соединяться пять мономеров гидрофильного материала (m=5) и в третьем блоке гидрофильного материала могут соединяться четыре мономера гидрофильного материала (m=4). Таким образом, можно использовать различные количества мономеров гидрофильного материала или же использовать одинаковое количество мономеров гидрофильного материала во всех блоках гидрофильного материала.
Кроме того, в настоящем изобретении линкер J предпочтительно выбирают из группы, состоящей из PO3 −, SO3 и CO2, но без ограничения. Можно использовать любой линкер, если только он соответствует цели настоящего изобретения, в зависимости от используемого мономера гидрофильного материала, как это должно быть ясно рядовым специалистам в данной области.
Гидрофобный материал B в структурных формулах (1)-(4) и структурных формулах (7) и (8) играет роль в формировании наночастиц, состоящих из олигонуклеотидных конструкций по структурным формулам (1)-(4) и структурным формулам (7) и (8), посредством гидрофобных взаимодействий. Гидрофобный материал предпочтительно имеет молекулярную массу от 250 до 1000, а их примеры могут включать, без ограничения, производные стероидов, производные глицеридов, эфиры глицерина, полипропиленгликоль, ненасыщенные или насыщенные C12-C50-углеводороды, диацилфосфатидилхолин, жирные кислоты, фосфолипиды, липополиамины и т.п., причем можно использовать любой гидрофобный материал, если только он соответствует цели настоящего изобретения, как это должно быть ясно рядовым специалистам в той области, к которой относится настоящее изобретение.
Производные стероидов могут быть выбраны из группы, состоящей из холестерина, холестанола, холевой кислоты, холестерилформиата, холестанилформиата и холестериламина, а производные глицеридов могут быть выбраны из числа моно-, ди- и триглицеридов. При этом жирная кислота глицеридов предпочтительно представляет собой ненасыщенную или насыщенную C12-C50-жирную кислоту.
В частности, среди гидрофобных материалов предпочтительны насыщенные или ненасыщенные углеводороды или холестерин, так как он имеет то преимущество, что способен легко связываться на стадии синтеза олигонуклеотидной конструкции по настоящему изобретению, а наиболее предпочтительны C24-углеводороды, особенно формы, содержащие дисульфидные связи.
Гидрофобный материал соединяется с дистальным концом гидрофильного материала и может связываться с любым положением в смысловой нити или антисмысловой нити олигонуклеотида.
Гидрофильный материал или гидрофобный материал и специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид в структурных формулах (1)-(4) и структурных формулах (7) и (8) по настоящему изобретению соединяются вместе простой ковалентной связью или опосредованной линкером ковалентной связью (X или Y). Линкер, который опосредует ковалентную связь, ковалентно соединяется по концам гидрофильного материала или гидрофобного материала и специфичного для андрогеновых рецепторов олигонуклеотида и не имеет особых ограничений, если только он обеспечивает расщепляемую связь в конкретном окружении, как нужно. Таким образом, линкером может быть любое соединение, которое присоединяется для активации специфичного для андрогеновых рецепторов олигонуклеотида и/или гидрофильного материала (или гидрофобного материала) в процессе получения двухцепочечной олигонуклеотидной конструкции по настоящему изобретению. Ковалентная связь может быть нерасщепляемой связью или расщепляемой связью. При этом нерасщепляемой связью может быть амидная связь или фосфатная связь, а расщепляемой связью может быть дисульфидная связь, расщепляемая кислотой связь, сложноэфирная связь, ангидридная связь, биоразлагаемая связь или расщепляемая ферментом связь, но настоящее изобретение этим не ограничивается.
Кроме того, специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид, представленный как R (либо S и AS) в структурных формулах (1)-(4) и структурных формулах (7) и (8), может использоваться без ограничений, если только это последовательность, способная специфически связываться с мРНК андрогенового рецептора. В настоящем изобретении специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид предпочтительно состоит из смысловой нити, содержащей какую-либо последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 58, 68, 99, 107, 109, 260, 270, 284, 298, 348, 358, 359 и 434, и антисмысловой нити, содержащей комплементарную ей последовательность.
В частности, миРНК согласно структурным формулам (1)-(4) и структурным формулам (7) и (8) по настоящему изобретению предпочтительно представляет собой специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид, состоящий из смысловой нити, содержащей какую-либо последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 58, 68, 99, 107, 109, 260, 270, 284, 298, 348, 358, 359 и 434, и антисмысловой нити, содержащей комплементарную ей последовательность.
В двухцепочечную олигонуклеотидную конструкцию, включающую специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид по настоящему изобретению, может дополнительно вводиться аминогруппа или полигистидиновая группа в концевую часть гидрофильного материала, противоположную концевой части, связанной с олигонуклеотидом.
Это делается для того, чтобы облегчить внутриклеточное введение носителя двухцепочечной олигонуклеотидной конструкции, включающей специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид по настоящему изобретению, и его выхода из эндосом. Сообщалось об использовании аминогрупп и полигистидиновых групп и их действии по облегчению внутриклеточного введения носителя типа квантовых точек, дендримеров, липосом и т.п. и их выхода из эндосом.
В частности, первичная аминогруппа, модифицированная на конце или вне носителя, образует конъюгат за счет электростатического взаимодействия с отрицательно заряженным геном при протонировании при pH in vivo, и после внутриклеточного введения носитель может быть защищен от деградации в лизосомах, так как выход из эндосом облегчается из-за внутреннего третичного амина, оказывающего буферное действие при низком pH в эндосомах (Gene transfer and expression inhibition using polymer-based hybrid materials. Polymer Sci. Technol., Vol. 23, No.3, pp. 254-259). Более того, незаменимая аминокислота гистидин содержит имидазолин (pKa=6,04) на остатке (-R), что эффективно повышает буферную емкость в эндосомах и лизосомах, причем известно, что модификация гистидином может применяться для повышения эффективности выхода из эндосом у невирусных носителей генов, включая липосомы (Novel histidine-conjugated galactosylated cationic liposomes for efficient hepatocyte selective gene transfer in human hepatoma HepG2 cells. J. Controlled Release 118, pp. 262-270).
Аминогруппа или полигистидиновая группа может соединяться с гидрофильным материалом или с блоком гидрофильного материала через по меньшей мере один линкер.
При введении аминогруппы или полигистидиновой группы в гидрофильный материал двухцепочечной олигонуклеотидной конструкции по структурной формуле (1) настоящего изобретения структура может быть представлена структурной формулой (9):
где A, B, R, X и Y уже определены в структурной формуле (1), P означает аминогруппу или полигистидиновую группу, J1 и J2 - линкеры, причем J1 и J2 могут быть независимо выбраны из простой ковалентной связи, PO3 −, SO3, CO2, C2-12-алкила, алкенила и алкинила, но без ограничения, причем в зависимости от типа используемого гидрофильного материала может использоваться любой линкер для J1 и J2, если только он соответствует цели настоящего изобретения, как это должно быть ясно рядовым специалистам в данной области.
При введении аминогруппы предпочтительно J2 означает простую ковалентную связь или PO3 −, а J1 предпочтительно означает C6-алкил, но настоящее изобретение этим не ограничивается.
А при введении полигистидиновой группы предпочтительно J2 в структурной формуле (9) означает простую ковалентную связь или PO3 −, а J1 предпочтительно означает приведенное ниже соединение (4), но настоящее изобретение этим не ограничивается:
Кроме того, когда гидрофильный материал двухцепочечной олигонуклеотидной конструкции по структурной формуле (9) представляет собой блок гидрофильного материала по структурной формуле (5) или (6), а также при введении в него аминогруппы или полигистидиновой группы, структура может быть представлена структурной формулой (10) или (11):
где X, R, Y, B, A', J, m и n уже определены в структурной формуле (5) или (6), а P, J1 и J2 определены в структурной формуле (9).
В частности, в структурных формулах (10) и (11) гидрофильный материал предпочтительно представлен в форме, связанной с 3'-концом смысловой нити специфичного для андрогеновых рецепторов олигонуклеотида. При этом структурные формулы (9)-(11) могут иметь вид структурных формул (12)-(14), приведенных ниже:
где X, R, Y, B, A, A', J, m, n, P, J1 и J2 уже определены в структурных формулах (9)-(11), а 5' и 3' означают 5'-конец и 3'-конец смысловой нити специфичного к андрогеновым рецепторам олигонуклеотида.
При введении аминогруппы в настоящем изобретении можно использовать первичные, вторичные и третичные аминогруппы, причем особенно предпочтительно использование первичных аминогрупп. При введении аминогруппы она может быть представлена в виде соли амина, к примеру, соль первичной аминогруппы может быть представлена в виде NH3 +.
А при введении полигистидиновой группы в настоящем изобретении она предпочтительно включает от 3 до 10 гистидинов, особенно предпочтительно от 5 до 8 гистидинов и наиболее предпочтительно 6 гистидинов. Кроме того, в дополнение к гистидину можно включить по меньшей мере один цистеин.
Между тем, когда двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция, содержащая специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид по настоящему изобретению, и образовавшиеся из них наночастицы снабжены наводящей группировкой, то эффективно усиливается их доставка в целевые клетки, поэтому их можно вводить в целевые клетки даже в относительно низких дозах, где они будут проявлять высокий уровень регуляции экспрессии целевого гена и смогут предотвращать неспецифическую доставку специфичных для андрогеновых рецепторов олигонуклеотидов в другие органы и клетки.
Соответственно, настоящим изобретением предусмотрены двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции, составленные таким образом, чтобы с конструкцией по структурным формулам (1)-(4) и структурным формулам (7) и (8) дополнительно связывался лиганд L, в частности лиганд, обладающий свойством специфического связывания с рецептором, усиливающим интернализацию в целевых клетках путем опосредованного рецептором эндоцитоза (RME). К примеру, форма, в которой лиганд связан с двухцепочечной олигонуклеотидной конструкцией по структурной формуле (1), имеет структуру по приведенной ниже структурной формуле (15):
В структурной формуле (15) A, B, X и Y уже определены в структурной формуле (1), L означает лиганд, обладающий свойством специфического связывания с рецептором, усиливающим интернализацию в целевых клетках путем опосредованного рецептором эндоцитоза (RME), а i - целое число от 1 до 5, предпочтительно целое число от 1 до 3.
Лиганд в структурной формуле (15) предпочтительно выбирают из специфичных к целевым рецепторам антител, аптамеров и пептидов, обладающих свойствами RME, способных усиливать интернализацию в клетках специфичным для целевых клеток образом, и химических материалов, включая фолаты (термины фолат и фолиевая кислота обычно применяются взаимозаменяемо друг с другом, причем “фолат” в настоящем изобретении означает фолат в естественном состоянии или в активированном состоянии в организме человека), гексозамин типа N-ацетилгалактозамина (NAG), сахар или углевод типа глюкозы или маннозы и т.п., но не ограничивается этим.
Кроме того, гидрофильный материал A в структурной формуле (15) может использоваться в виде блока гидрофильного материала по структурной формуле (5) или структурной формуле (6).
В следующем аспекте настоящего изобретения предусмотрены наночастицы, включающие двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции, содержащие специфичные для андрогеновых рецепторов олигонуклеотиды.
Как описано выше, двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции, содержащие специфичные для андрогеновых рецепторов олигонуклеотиды, являются амфифильными, так как в них содержатся и гидрофобные, и гидрофильные материалы, причем гидрофильная часть имеет сродство посредством таких взаимодействий, как водородные связи и т.п., с молекулами воды, присутствующими в организме, поэтому она направлена наружу, а гидрофобные материалы направлены внутрь за счет гидрофобных взаимодействий между ними, образуя при этом термодинамически стабильные наночастицы. В частности, гидрофобный материал располагается в центре наночастицы, а гидрофильный материал располагается в направлении наружу от специфичного для андрогеновых рецепторов олигонуклеотида, в результате чего наночастицы имеют форму, которая защищает специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид. Составленные таким образом наночастицы улучшают внутриклеточную доставку специфичных для андрогеновых рецепторов олигонуклеотидов и повышают эффективность олигонуклеотидов.
Наночастицы по настоящему изобретению могут быть составлены только с двухцепочечной олигонуклеотидной конструкцией, содержащей олигонуклеотиды с одинаковой последовательностью, или же они могут состоять из двухцепочечной олигонуклеотидной конструкции, содержащей олигонуклеотиды с разными последовательностями. В настоящем изобретении олигонуклеотиды с разными последовательностями могут представлять собой олигонуклеотиды, специфичные к андрогеновым рецепторам в качестве другого целевого гена, и могут включать случай с различными последовательностями, но имеющими одинаковую специфичность к целевому гену.
Кроме того, в рамки наночастиц по настоящему изобретению могут входить двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции, содержащие миРНК, специфичную для других генов, связанных с выпадением волос, наряду с олигонуклеотидами, специфичными для андрогеновых рецепторов.
В следующем аспекте настоящего изобретения предусмотрены фармацевтические композиции для предотвращения выпадения волос, особенно андрогенетической алопеции, или для усиления роста волос, содержащие в качестве активного ингредиента специфичные для андрогеновых рецепторов двухцепочечные олигонуклеотиды, содержащие их двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции и/или наночастицы, включающие двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции.
Фармацевтические композиции могут использоваться для лекарственных форм, выбранных из состава мазей, паст, гелей, желе, сыворотки, аэрозольных спреев, неаэрозольных распылителей, пен, кремов, лосьонов, растворов и суспензий, но не ограничиваются этим.
Композиции по настоящему изобретению проявляют эффект предотвращения выпадения волос или усиления роста волос путем ингибирования связывания DHT, который является метаболитом тестостерона, с андрогеновым рецептором.
Наряду с двухцепочечными олигонуклеотидами по настоящему изобретению или содержащими их конструкциями, в композиции по настоящему изобретению также могут входить двухцепочечные олигонуклеотиды, специфичные для других генов, связанных с болезнями выпадения волос, помимо андрогеновых рецепторов, или содержащие их двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции.
Композиции по настоящему изобретению могут применяться при выпадении волос, связанном с генами, участвующими в передаче сигналов по восходящей или по нисходящей от андрогеновых рецепторов, в особенности при андрогенетической алопеции, но не ограничиваются этим.
Композиции по настоящему изобретению могут изготавливаться так, чтобы они также включали по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель в дополнение к вышеприведенным активным ингредиентам. Фармацевтически приемлемый носитель должен быть совместим с активным ингредиентом по настоящему изобретению и может включать физраствор, стерильную воду, раствор Рингера, физраствор с буфером, раствор декстрозы, раствор мальтодекстрина, глицерин и этанол, которые можно использовать по отдельности или в комбинации из двух или нескольких из них. Также при необходимости можно добавлять и другие типичные добавки, как-то антиоксиданты, буферы, бактериостатические средства и др. Также для получения форм для инъекций типа водных растворов, суспензий, эмульсий можно еще добавлять разбавители, диспергирующие, поверхностно-активные, связующие, смазывающие вещества и т.п. В частности, предпочтительно получение лекарственных форм в лиофилизованном виде. Для получения лиофилизованных форм можно использовать методы, широко известные в той области, к которой относится настоящее изобретение, а также можно добавлять стабилизаторы для лиофилизации. Кроме того, лекарственные формы предпочтительно изготавливают в зависимости от каждого заболевания или компонента подходящим методом из данной области или методом, описанным в Remington’s Pharmaceutical Science (Mack Publishing Company, Easton, PA).
Количество и способ введения активного ингредиента и пр., содержащихся в композициях по настоящему изобретению, может определить рядовой специалист в данной области на основании симптомов и тяжести выпадения волос у индивида. Кроме того, композиции по настоящему изобретению могут быть составлены в различных формах, таких как порошки, таблетки, инъекции, мази и др., и могут предоставляться в контейнерах для однократных или многократных доз типа запечатанных ампул и флаконов.
В следующем аспекте настоящего изобретения предусмотрены косметические композиции для предотвращения выпадения волос, особенно андрогенетической алопеции, или для усиления роста волос, содержащие в качестве активного ингредиента специфичные для андрогеновых рецепторов двухцепочечные олигонуклеотиды, содержащие их двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции и/или наночастицы, включающие двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции.
Композиции могут использоваться для лекарственных форм, выбранных из состава тоников для волос, кондиционеров для волос, эссенций для волос, лосьонов для волос, питательных лосьонов для волос, шампуней для волос, ополаскивателей для волос, лечебных средств для волос, кремов для волос, питательных кремов для волос, кремов для увлажнения волос, кремов для массажа волос, воска для волос, аэрозолей для волос, масок для волос, питательных масок для волос, мыла для волос, очищающей пены для волос, масла для волос, средств для сушки волос, консервантов для волос, красок для волос, средств для завивки волос, средств для обесцвечивания волос, гелей для волос, глазурей для волос, средств для укладки волос, лаков для волос, увлажняющих средств для волос, муссов для волос и распылителей для волос, но не ограничиваются этим.
В следующем аспекте настоящего изобретения предусмотрен способ лечения выпадения волос, включающий введение конструкций, наночастиц или фармацевтических композиций по настоящему изобретению субъектам, нуждающимся в росте волос, или нанесение конструкций, наночастиц или фармацевтических композиций по настоящему изобретению на участок, нуждающийся в росте волос.
Кроме того, настоящим изобретением предусмотрен способ профилактики выпадения волос или стимулирования роста волос, включающий введение или нанесение конструкций, наночастиц или косметических композиций по настоящему изобретению субъектам, нуждающимся в профилактике выпадения волос или в росте волос, либо на соответствующий участок.
Кроме того, настоящим изобретением предусмотрено применение двухцепочечных олигонуклеотидных конструкций для профилактики выпадения волос или для стимулирования роста волос.
Кроме того, настоящим изобретением предусмотрено применение двухцепочечных олигонуклеотидных конструкций для изготовления лекарственных или косметических средств для профилактики выпадения волос или стимулирования роста волос.
Выпадение волос в настоящем изобретении включает андрогенетическую алопецию, очаговую алопецию и телогеновое облысение.
Лучшее понимание настоящего изобретения может быть получено при помощи следующих примеров. Эти примеры приводятся просто для иллюстрации настоящего изобретения и не должны рассматриваться как ограничивающие объем настоящего изобретения, что должно быть ясно рядовым специалистам в данной области.
Пример 1. Алгоритм и отбор последовательностей-кандидатов для скрининга олигонуклеотидов, нацеленных на андрогеновый рецептор
Высокопроизводительный метод скрининга препаратов на основе миРНК способен генерировать все возможные последовательности-кандидаты при применении алгоритма со скользящим окном из 1 или 2 оснований к тотальной мРНК, а также удалении ненужных последовательностей-кандидатов посредством фильтрования по гомологии, при этом проверяя степень ингибирования экспрессии генов для всех окончательно отобранных олигонуклеотидов.
Сначала проводился процесс составления последовательностей олигонуклеотидов-кандидатов для андрогеновых рецепторов таким образом, при котором извлекался общий участок изоформ на основе карты экзонов мРНК андрогеновых рецепторов NM_000044.3 (изоформа 1, 10661 п.н.) и NM_001011645.2 (изоформа 2, 8112 п.н.) человека, и к извлеченному общему участку изоформ применялся алгоритм со скользящим окном из 2 оснований, получая при этом 3956 последовательностей-кандидатов, состоящих из 19 оснований.
Из списка выбранных последовательностей олигонуклеотидов-кандидатов было окончательно отобрано 468 последовательностей-кандидатов, идентичных по 15 или меньше основаниям на отрезках РНК с другими генами, когда e-значение BLAST для полной контрольной последовательности РНК человека составляло 100 или меньше. При этом проводился эксперимент по степени ингибирования экспрессии андрогеновых рецепторов с использованием в общей сложности 544 последовательностей олигонуклеотидов, включая 76 последовательностей миРНК, приведенных в известной ранее литературе по теме (U.S. Patent Application Publication No. US 2007-0141009).
| Таблица 2. Последовательности олигонуклеотидов-кандидатов, специфичных для андрогеновых рецепторов, выбранные при скрининге со скользящим окном из 2 оснований |
|||
| SEQ ID NO: | No. доступа | Положение | Последовательность смысловой нити |
| 1 | NM_000044.3 | 2739-2757 | ACTGCCAGGGACCATGTTT |
| 2 | NM_000044.3 | 2741-2759 | TGCCAGGGACCATGTTTTG |
| 3 | NM_000044.3 | 2743-2761 | CCAGGGACCATGTTTTGCC |
| 4 | NM_000044.3 | 2745-2763 | AGGGACCATGTTTTGCCCA |
| 5 | NM_000044.3 | 2755-2773 | TTTTGCCCATTGACTATTA |
| 6 | NM_000044.3 | 2757-2775 | TTGCCCATTGACTATTACT |
| 7 | NM_000044.3 | 2763-2781 | ATTGACTATTACTTTCCAC |
| 8 | NM_000044.3 | 2765-2783 | TGACTATTACTTTCCACCC |
| 9 | NM_000044.3 | 2767-2785 | ACTATTACTTTCCACCCCA |
| 10 | NM_000044.3 | 2769-2787 | TATTACTTTCCACCCCAGA |
| 11 | NM_000044.3 | 2785-2803 | AGAAGACCTGCCTGATCTG |
| 12 | NM_000044.3 | 2861-2879 | CTTCTTCAAAAGAGCCGCT |
| 13 | NM_000044.3 | 2921-2939 | CACTATTGATAAATTCCGA |
| 14 | NM_000044.3 | 2923-2941 | CTATTGATAAATTCCGAAG |
| 15 | NM_000044.3 | 2947-2965 | ATTGTCCATCTTGTCGTCT |
| 16 | NM_000044.3 | 2959-2977 | GTCGTCTTCGGAAATGTTA |
| 17 | NM_000044.3 | 2965-2983 | TTCGGAAATGTTATGAAGC |
| 18 | NM_000044.3 | 2971-2989 | AATGTTATGAAGCAGGGAT |
| 19 | NM_000044.3 | 3093-3111 | CTGACAGTGTCACACATTG |
| 20 | NM_000044.3 | 3111-3129 | GAAGGCTATGAATGTCAGC |
| 21 | NM_000044.3 | 3169-3187 | TAGTGTGTGCTGGACACGA |
| 22 | NM_000044.3 | 3171-3189 | GTGTGTGCTGGACACGACA |
| 23 | NM_000044.3 | 3189-3207 | AACAACCAGCCCGACTCCT |
| 24 | NM_000044.3 | 3197-3215 | GCCCGACTCCTTTGCAGCC |
| 25 | NM_000044.3 | 3217-3235 | TGCTCTCTAGCCTCAATGA |
| 26 | NM_000044.3 | 3243-3261 | GAGAGACAGCTTGTACACG |
| 27 | NM_000044.3 | 3251-3269 | GCTTGTACACGTGGTCAAG |
| 28 | NM_000044.3 | 3253-3271 | TTGTACACGTGGTCAAGTG |
| 29 | NM_000044.3 | 3255-3273 | GTACACGTGGTCAAGTGGG |
| 30 | NM_000044.3 | 3257-3275 | ACACGTGGTCAAGTGGGCC |
| 31 | NM_000044.3 | 3259-3277 | ACGTGGTCAAGTGGGCCAA |
| 32 | NM_000044.3 | 3263-3281 | GGTCAAGTGGGCCAAGGCC |
| 33 | NM_000044.3 | 3285-3303 | CCTGGCTTCCGCAACTTAC |
| 34 | NM_000044.3 | 3287-3305 | TGGCTTCCGCAACTTACAC |
| 35 | NM_000044.3 | 3289-3307 | GCTTCCGCAACTTACACGT |
| 36 | NM_000044.3 | 3291-3309 | TTCCGCAACTTACACGTGG |
| 37 | NM_000044.3 | 3293-3311 | CCGCAACTTACACGTGGAC |
| 38 | NM_000044.3 | 3295-3313 | GCAACTTACACGTGGACGA |
| 39 | NM_000044.3 | 3303-3321 | CACGTGGACGACCAGATGG |
| 40 | NM_000044.3 | 3309-3327 | GACGACCAGATGGCTGTCA |
| 41 | NM_000044.3 | 3325-3343 | TCATTCAGTACTCCTGGAT |
| 42 | NM_000044.3 | 3347-3365 | GCTCATGGTGTTTGCCATG |
| 43 | NM_000044.3 | 3361-3379 | CCATGGGCTGGCGATCCTT |
| 44 | NM_000044.3 | 3369-3387 | TGGCGATCCTTCACCAATG |
| 45 | NM_000044.3 | 3385-3403 | ATGTCAACTCCAGGATGCT |
| 46 | NM_000044.3 | 3391-3409 | ACTCCAGGATGCTCTACTT |
| 47 | NM_000044.3 | 3395-3413 | CAGGATGCTCTACTTCGCC |
| 48 | NM_000044.3 | 3397-3415 | GGATGCTCTACTTCGCCCC |
| 49 | NM_000044.3 | 3399-3417 | ATGCTCTACTTCGCCCCTG |
| 50 | NM_000044.3 | 3401-3419 | GCTCTACTTCGCCCCTGAT |
| 51 | NM_000044.3 | 3403-3421 | TCTACTTCGCCCCTGATCT |
| 52 | NM_000044.3 | 3405-3423 | TACTTCGCCCCTGATCTGG |
| 53 | NM_000044.3 | 3407-3425 | CTTCGCCCCTGATCTGGTT |
| 54 | NM_000044.3 | 3409-3427 | TCGCCCCTGATCTGGTTTT |
| 55 | NM_000044.3 | 3411-3429 | GCCCCTGATCTGGTTTTCA |
| 56 | NM_000044.3 | 3413-3431 | CCCTGATCTGGTTTTCAAT |
| 57 | NM_000044.3 | 3427-3445 | TCAATGAGTACCGCATGCA |
| 58 | NM_000044.3 | 3429-3447 | AATGAGTACCGCATGCACA |
| 59 | NM_000044.3 | 3435-3453 | TACCGCATGCACAAGTCCC |
| 60 | NM_000044.3 | 3437-3455 | CCGCATGCACAAGTCCCGG |
| 61 | NM_000044.3 | 3439-3457 | GCATGCACAAGTCCCGGAT |
| 62 | NM_000044.3 | 3451-3469 | CCCGGATGTACAGCCAGTG |
| 63 | NM_000044.3 | 3461-3479 | CAGCCAGTGTGTCCGAATG |
| 64 | NM_000044.3 | 3463-3481 | GCCAGTGTGTCCGAATGAG |
| 65 | NM_000044.3 | 3465-3483 | CAGTGTGTCCGAATGAGGC |
| 66 | NM_000044.3 | 3469-3487 | GTGTCCGAATGAGGCACCT |
| 67 | NM_000044.3 | 3479-3497 | GAGGCACCTCTCTCAAGAG |
| 68 | NM_000044.3 | 3495-3513 | GAGTTTGGATGGCTCCAAA |
| 69 | NM_000044.3 | 3507-3525 | CTCCAAATCACCCCCCAGG |
| 70 | NM_000044.3 | 3509-3527 | CCAAATCACCCCCCAGGAA |
| 71 | NM_000044.3 | 3527-3545 | ATTCCTGTGCATGAAAGCA |
| 72 | NM_000044.3 | 3567-3585 | CCAGTGGATGGGCTGAAAA |
| 73 | NM_000044.3 | 3569-3587 | AGTGGATGGGCTGAAAAAT |
| 74 | NM_000044.3 | 3601-3619 | ATGAACTTCGAATGAACTA |
| 75 | NM_000044.3 | 3603-3621 | GAACTTCGAATGAACTACA |
| 76 | NM_000044.3 | 3605-3623 | ACTTCGAATGAACTACATC |
| 77 | NM_000044.3 | 3607-3625 | TTCGAATGAACTACATCAA |
| 78 | NM_000044.3 | 3609-3627 | CGAATGAACTACATCAAGG |
| 79 | NM_000044.3 | 3621-3639 | ATCAAGGAACTCGATCGTA |
| 80 | NM_000044.3 | 3623-3641 | CAAGGAACTCGATCGTATC |
| 81 | NM_000044.3 | 3625-3643 | AGGAACTCGATCGTATCAT |
| 82 | NM_000044.3 | 3627-3645 | GAACTCGATCGTATCATTG |
| 83 | NM_000044.3 | 3629-3647 | ACTCGATCGTATCATTGCA |
| 84 | NM_000044.3 | 3631-3649 | TCGATCGTATCATTGCATG |
| 85 | NM_000044.3 | 3633-3651 | GATCGTATCATTGCATGCA |
| 86 | NM_000044.3 | 3669-3687 | TCCTGCTCAAGACGCTTCT |
| 87 | NM_000044.3 | 3671-3689 | CTGCTCAAGACGCTTCTAC |
| 88 | NM_000044.3 | 3709-3727 | ACTCCGTGCAGCCTATTGC |
| 89 | NM_000044.3 | 3711-3729 | TCCGTGCAGCCTATTGCGA |
| 90 | NM_000044.3 | 3713-3731 | CGTGCAGCCTATTGCGAGA |
| 91 | NM_000044.3 | 3715-3733 | TGCAGCCTATTGCGAGAGA |
| 92 | NM_000044.3 | 3717-3735 | CAGCCTATTGCGAGAGAGC |
| 93 | NM_000044.3 | 3719-3737 | GCCTATTGCGAGAGAGCTG |
| 94 | NM_000044.3 | 3749-3767 | TTTTGACCTGCTAATCAAG |
| 95 | NM_000044.3 | 3759-3777 | CTAATCAAGTCACACATGG |
| 96 | NM_000044.3 | 3765-3783 | AAGTCACACATGGTGAGCG |
| 97 | NM_000044.3 | 3781-3799 | GCGTGGACTTTCCGGAAAT |
| 98 | NM_000044.3 | 3789-3807 | TTTCCGGAAATGATGGCAG |
| 99 | NM_000044.3 | 3845-3863 | GAAAGTCAAGCCCATCTAT |
| 100 | NM_000044.3 | 3847-3865 | AAGTCAAGCCCATCTATTT |
| 101 | NM_000044.3 | 3937-3955 | CTGTTATAACTCTGCACTA |
| 102 | NM_000044.3 | 3939-3957 | GTTATAACTCTGCACTACT |
| 103 | NM_000044.3 | 3941-3959 | TATAACTCTGCACTACTCC |
| 104 | NM_000044.3 | 3947-3965 | TCTGCACTACTCCTCTGCA |
| 105 | NM_000044.3 | 3971-3989 | TTGGGGAATTTCCTCTATT |
| 106 | NM_000044.3 | 3973-3991 | GGGGAATTTCCTCTATTGA |
| 107 | NM_000044.3 | 3987-4005 | ATTGATGTACAGTCTGTCA |
| 108 | NM_000044.3 | 3989-4007 | TGATGTACAGTCTGTCATG |
| 109 | NM_000044.3 | 3991-4009 | ATGTACAGTCTGTCATGAA |
| 110 | NM_000044.3 | 3993-4011 | GTACAGTCTGTCATGAACA |
| 111 | NM_000044.3 | 4021-4039 | ATTCTATTTGCTGGGCTTT |
| 112 | NM_000044.3 | 4071-4089 | TTCCCTCCCTATCTAACCC |
| 113 | NM_000044.3 | 4073-4091 | CCCTCCCTATCTAACCCTC |
| 114 | NM_000044.3 | 4075-4093 | CTCCCTATCTAACCCTCCC |
| 115 | NM_000044.3 | 4077-4095 | CCCTATCTAACCCTCCCAT |
| 116 | NM_000044.3 | 4079-4097 | CTATCTAACCCTCCCATGG |
| 117 | NM_000044.3 | 4089-4107 | CTCCCATGGCACCTTCAGA |
| 118 | NM_000044.3 | 4091-4109 | CCCATGGCACCTTCAGACT |
| 119 | NM_000044.3 | 4117-4135 | CCATTGTGGCTCCTATCTG |
| 120 | NM_000044.3 | 4119-4137 | ATTGTGGCTCCTATCTGTG |
| 121 | NM_000044.3 | 4125-4143 | GCTCCTATCTGTGTTTTGA |
| 122 | NM_000044.3 | 4179-4197 | CATATGGCCCAGTGTCAAG |
| 123 | NM_000044.3 | 4181-4199 | TATGGCCCAGTGTCAAGTT |
| 124 | NM_000044.3 | 4205-4223 | TGTTTACAGCACTACTCTG |
| 125 | NM_000044.3 | 4229-4247 | GCCACACAAACGTTTACTT |
| 126 | NM_000044.3 | 4243-4261 | TACTTATCTTATGCCACGG |
| 127 | NM_000044.3 | 4245-4263 | CTTATCTTATGCCACGGGA |
| 128 | NM_000044.3 | 4253-4271 | ATGCCACGGGAAGTTTAGA |
| 129 | NM_000044.3 | 4263-4281 | AAGTTTAGAGAGCTAAGAT |
| 130 | NM_000044.3 | 4265-4283 | GTTTAGAGAGCTAAGATTA |
| 131 | NM_000044.3 | 4267-4285 | TTAGAGAGCTAAGATTATC |
| 132 | NM_000044.3 | 4269-4287 | AGAGAGCTAAGATTATCTG |
| 133 | NM_000044.3 | 4451-4469 | GAGGCCAATAGTGACGAGA |
| 134 | NM_000044.3 | 4461-4479 | GTGACGAGAAGGTGAAAAT |
| 135 | NM_000044.3 | 4463-4481 | GACGAGAAGGTGAAAATTG |
| 136 | NM_000044.3 | 4487-4505 | CCATGGGGAGTTACTGATT |
| 137 | NM_000044.3 | 4521-4539 | TCCACGGGAGACTTTATTT |
| 138 | NM_000044.3 | 4523-4541 | CACGGGAGACTTTATTTTC |
| 139 | NM_000044.3 | 4549-4567 | GGCTATTGCCATTAGAGGG |
| 140 | NM_000044.3 | 4551-4569 | CTATTGCCATTAGAGGGCA |
| 141 | NM_000044.3 | 4621-4639 | AAGGAGGGCAATGGAGCAT |
| 142 | NM_000044.3 | 4623-4641 | GGAGGGCAATGGAGCATCA |
| 143 | NM_000044.3 | 4625-4643 | AGGGCAATGGAGCATCAGT |
| 144 | NM_000044.3 | 4627-4645 | GGCAATGGAGCATCAGTAC |
| 145 | NM_000044.3 | 4641-4659 | AGTACCTGCCCACAGCCTT |
| 146 | NM_000044.3 | 4661-4679 | GTCCCTGGGGGCTAGACTG |
| 147 | NM_000044.3 | 4667-4685 | GGGGGCTAGACTGCTCAAC |
| 148 | NM_000044.3 | 4691-4709 | AGCAATTCATTATACTGAA |
| 149 | NM_000044.3 | 4713-4731 | GTGCTTGTTGTTGAAAATT |
| 150 | NM_000044.3 | 4735-4753 | CTGCATGTTAATGCCTCAC |
| 151 | NM_000044.3 | 4783-4801 | CCTCCAACTTCAGATTGAC |
| 152 | NM_000044.3 | 4785-4803 | TCCAACTTCAGATTGACTT |
| 153 | NM_000044.3 | 4817-4835 | TAAGACCTTTGAACTGAAT |
| 154 | NM_000044.3 | 4819-4837 | AGACCTTTGAACTGAATGT |
| 155 | NM_000044.3 | 4853-4871 | CTTGGCGACTTCCACAGAA |
| 156 | NM_000044.3 | 4855-4873 | TGGCGACTTCCACAGAAAA |
| 157 | NM_000044.3 | 4877-4895 | TGACCACTGAGAAGAAGGA |
| 158 | NM_000044.3 | 4935-4953 | CAGGTCTGCTTTCTCATGT |
| 159 | NM_000044.3 | 4947-4965 | CTCATGTGTGAGTCAGGGA |
| 160 | NM_000044.3 | 5019-5037 | GACACTGACTGAATAGTTA |
| 161 | NM_000044.3 | 5037-5055 | AAACTCTCACTGCCACTAC |
| 162 | NM_000044.3 | 5041-5059 | TCTCACTGCCACTACCTTT |
| 163 | NM_000044.3 | 5099-5117 | ACTCCGTGAAGCCACAAGC |
| 164 | NM_000044.3 | 5105-5123 | TGAAGCCACAAGCACCTTA |
| 165 | NM_000044.3 | 5111-5129 | CACAAGCACCTTATGTCCT |
| 166 | NM_000044.3 | 5199-5217 | TTCTTTTGGGCATGTTCAC |
| 167 | NM_000044.3 | 5201-5219 | CTTTTGGGCATGTTCACAG |
| 168 | NM_000044.3 | 5241-5259 | CCACCAAGAAGGTTAGCAG |
| 169 | NM_000044.3 | 5249-5267 | AAGGTTAGCAGGCCAACAG |
| 170 | NM_000044.3 | 5251-5269 | GGTTAGCAGGCCAACAGCT |
| 171 | NM_000044.3 | 5269-5287 | TCTGACATCTATCTGTAGA |
| 172 | NM_000044.3 | 5273-5291 | ACATCTATCTGTAGATGCC |
| 173 | NM_000044.3 | 5275-5293 | ATCTATCTGTAGATGCCAG |
| 174 | NM_000044.3 | 5311-5329 | TACCAACTCTCAGATCGCT |
| 175 | NM_000044.3 | 5313-5331 | CCAACTCTCAGATCGCTGG |
| 176 | NM_000044.3 | 5323-5341 | GATCGCTGGAGCCCTTAGA |
| 177 | NM_000044.3 | 5335-5353 | CCTTAGACAAACTGGAAAG |
| 178 | NM_000044.3 | 5401-5419 | CAGAGATGATACCCTCCCA |
| 179 | NM_000044.3 | 5407-5425 | TGATACCCTCCCAGCAAGT |
| 180 | NM_000044.3 | 5459-5477 | AAAGGGGCTACCCAGATCA |
| 181 | NM_000044.3 | 5465-5483 | GCTACCCAGATCAGGGTTG |
| 182 | NM_000044.3 | 5493-5511 | CTCAATTACCAGGGTGGGA |
| 183 | NM_000044.3 | 5553-5571 | CTTGTCACCCAGCATATCC |
| 184 | NM_000044.3 | 5647-5665 | AGCCTAAAGCCAGATGGAC |
| 185 | NM_000044.3 | 5715-5733 | TCTGACATTGCCCATACTC |
| 186 | NM_000044.3 | 5771-5789 | GAGGGAGGCCAAACCATTG |
| 187 | NM_000044.3 | 5773-5791 | GGGAGGCCAAACCATTGAG |
| 188 | NM_000044.3 | 5775-5793 | GAGGCCAAACCATTGAGAC |
| 189 | NM_000044.3 | 5795-5813 | TTCTACAGAACCATGGCTT |
| 190 | NM_000044.3 | 5803-5821 | AACCATGGCTTCTTTCGGA |
| 191 | NM_000044.3 | 5811-5829 | CTTCTTTCGGAAAGGTCTG |
| 192 | NM_000044.3 | 5815-5833 | TTTCGGAAAGGTCTGGTTG |
| 193 | NM_000044.3 | 5841-5859 | TCCAATACTTTGCCACCCA |
| 194 | NM_000044.3 | 5859-5877 | ATGAACTCAGGGTGTGCCC |
| 195 | NM_000044.3 | 5867-5885 | AGGGTGTGCCCTGGGACAC |
| 196 | NM_000044.3 | 5883-5901 | CACTGGTTTTATATAGTCT |
| 197 | NM_000044.3 | 5895-5913 | ATAGTCTTTTGGCACACCT |
| 198 | NM_000044.3 | 5897-5915 | AGTCTTTTGGCACACCTGT |
| 199 | NM_000044.3 | 5915-5933 | TGTTCTGTTGACTTCGTTC |
| 200 | NM_000044.3 | 5963-5981 | ACCTACTTTCTCATCTTGG |
| 201 | NM_000044.3 | 5991-6009 | CCTTACTTAGCTCTTAATC |
| 202 | NM_000044.3 | 5999-6017 | AGCTCTTAATCTCATCTGT |
| 203 | NM_000044.3 | 6005-6023 | TAATCTCATCTGTTGAACT |
| 204 | NM_000044.3 | 6007-6025 | ATCTCATCTGTTGAACTCA |
| 205 | NM_000044.3 | 6045-6063 | TCAAGCTGCCCATTTTAAT |
| 206 | NM_000044.3 | 6077-6095 | TTGTTGAGAGGATAGTTTC |
| 207 | NM_000044.3 | 6099-6117 | GTGACATGATATGATCCAC |
| 208 | NM_000044.3 | 6145-6163 | TGATATTAATAGCCAAACG |
| 209 | NM_000044.3 | 6147-6165 | ATATTAATAGCCAAACGAA |
| 210 | NM_000044.3 | 6149-6167 | ATTAATAGCCAAACGAACT |
| 211 | NM_000044.3 | 6151-6169 | TAATAGCCAAACGAACTTC |
| 212 | NM_000044.3 | 6153-6171 | ATAGCCAAACGAACTTCAA |
| 213 | NM_000044.3 | 6155-6173 | AGCCAAACGAACTTCAAAA |
| 214 | NM_000044.3 | 6157-6175 | CCAAACGAACTTCAAAACA |
| 215 | NM_000044.3 | 6159-6177 | AAACGAACTTCAAAACAGC |
| 216 | NM_000044.3 | 6193-6211 | AGAGGGGAACCTAAGATGA |
| 217 | NM_000044.3 | 6195-6213 | AGGGGAACCTAAGATGAGT |
| 218 | NM_000044.3 | 6197-6215 | GGGAACCTAAGATGAGTAA |
| 219 | NM_000044.3 | 6199-6217 | GAACCTAAGATGAGTAATA |
| 220 | NM_000044.3 | 6211-6229 | AGTAATATGCCAATCCAAG |
| 221 | NM_000044.3 | 6213-6231 | TAATATGCCAATCCAAGAC |
| 222 | NM_000044.3 | 6215-6233 | ATATGCCAATCCAAGACTG |
| 223 | NM_000044.3 | 6243-6261 | ACTAAAGCTGACAGGTTCC |
| 224 | NM_000044.3 | 6265-6283 | TTTGGGGTGGGATAGACAT |
| 225 | NM_000044.3 | 6299-6317 | ATTATTACACAATCTGGCT |
| 226 | NM_000044.3 | 6301-6319 | TATTACACAATCTGGCTCA |
| 227 | NM_000044.3 | 6317-6335 | TCATGTACAGGATCACTTT |
| 228 | NM_000044.3 | 6377-6395 | GTTACACTAGGTTACATTT |
| 229 | NM_000044.3 | 6395-6413 | TTAATAGGTCCTTTACATC |
| 230 | NM_000044.3 | 6439-6457 | GTGATACACAGATTGAATT |
| 231 | NM_000044.3 | 6469-6487 | ATATCTCTCCTTGTAAATA |
| 232 | NM_000044.3 | 6485-6503 | ATACTAGAAGCTCTCCTTT |
| 233 | NM_000044.3 | 6487-6505 | ACTAGAAGCTCTCCTTTAC |
| 234 | NM_000044.3 | 6533-6551 | TGGGTTTCCCAATTGTGAC |
| 235 | NM_000044.3 | 6607-6625 | AGCAGTGTAATTAAAAGCA |
| 236 | NM_000044.3 | 6623-6641 | GCAACAACTGGATTACTCC |
| 237 | NM_000044.3 | 6625-6643 | AACAACTGGATTACTCCAA |
| 238 | NM_000044.3 | 6661-6679 | CTAGGGAAAAATAGCCTAC |
| 239 | NM_000044.3 | 6663-6681 | AGGGAAAAATAGCCTACAC |
| 240 | NM_000044.3 | 6673-6691 | AGCCTACACAAGCCTTTAG |
| 241 | NM_000044.3 | 6675-6693 | CCTACACAAGCCTTTAGGC |
| 242 | NM_000044.3 | 6677-6695 | TACACAAGCCTTTAGGCCT |
| 243 | NM_000044.3 | 6679-6697 | CACAAGCCTTTAGGCCTAC |
| 244 | NM_000044.3 | 6681-6699 | CAAGCCTTTAGGCCTACTC |
| 245 | NM_000044.3 | 6711-6729 | GGGTTTGAGTGAACAAAGG |
| 246 | NM_000044.3 | 6787-6805 | TTTGGCCATTGATGTTCTA |
| 247 | NM_000044.3 | 6789-6807 | TGGCCATTGATGTTCTAGC |
| 248 | NM_000044.3 | 6833-6851 | TTGCATGCGCTCTGCTCTA |
| 249 | NM_000044.3 | 6835-6853 | GCATGCGCTCTGCTCTACA |
| 250 | NM_000044.3 | 6837-6855 | ATGCGCTCTGCTCTACAAA |
| 251 | NM_000044.3 | 6845-6863 | TGCTCTACAAACAGAGTTG |
| 252 | NM_000044.3 | 6847-6865 | CTCTACAAACAGAGTTGGT |
| 253 | NM_000044.3 | 6865-6883 | TATGGTTGGTATACTGTAC |
| 254 | NM_000044.3 | 6901-6919 | GCCACTCAGACCCACTTAG |
| 255 | NM_000044.3 | 6903-6921 | CACTCAGACCCACTTAGCT |
| 256 | NM_000044.3 | 6913-6931 | CACTTAGCTGGTGAGCTAG |
| 257 | NM_000044.3 | 6915-6933 | CTTAGCTGGTGAGCTAGAA |
| 258 | NM_000044.3 | 6979-6997 | AAGTTGGCAGTGCTCGATG |
| 259 | NM_000044.3 | 6981-6999 | GTTGGCAGTGCTCGATGTG |
| 260 | NM_000044.3 | 6989-7007 | TGCTCGATGTGGACGAAGA |
| 261 | NM_000044.3 | 6991-7009 | CTCGATGTGGACGAAGAGT |
| 262 | NM_000044.3 | 6999-7017 | GGACGAAGAGTGAGGAAGA |
| 263 | NM_000044.3 | 7095-7113 | TCAAAGAAAAGAGTCGTGT |
| 264 | NM_000044.3 | 7115-7133 | GCAGTTTCAGCTCTCGTTC |
| 265 | NM_000044.3 | 7119-7137 | TTTCAGCTCTCGTTCATTG |
| 266 | NM_000044.3 | 7123-7141 | AGCTCTCGTTCATTGGGCA |
| 267 | NM_000044.3 | 7125-7143 | CTCTCGTTCATTGGGCAGC |
| 268 | NM_000044.3 | 7127-7145 | CTCGTTCATTGGGCAGCTC |
| 269 | NM_000044.3 | 7129-7147 | CGTTCATTGGGCAGCTCGC |
| 270 | NM_000044.3 | 7169-7187 | ACATGGGAGTTGTTGGATT |
| 271 | NM_000044.3 | 7203-7221 | TTTTCTATGCCATAGGCAA |
| 272 | NM_000044.3 | 7205-7223 | TTCTATGCCATAGGCAATA |
| 273 | NM_000044.3 | 7263-7281 | TACTCTGAGAAAGGGATAT |
| 274 | NM_000044.3 | 7283-7301 | TTGAAGGACTGTCATATAT |
| 275 | NM_000044.3 | 7335-7353 | TTTATGTATGTTCACTGGC |
| 276 | NM_000044.3 | 7337-7355 | TATGTATGTTCACTGGCAC |
| 277 | NM_000044.3 | 7351-7369 | GGCACTAAAAAATATAGAG |
| 278 | NM_000044.3 | 7357-7375 | AAAAAATATAGAGAGCTTC |
| 279 | NM_000044.3 | 7413-7431 | GGTTGAAAAATAATGTGCT |
| 280 | NM_000044.3 | 7431-7449 | TGATGCTAGAGTCCCTCTC |
| 281 | NM_000044.3 | 7433-7451 | ATGCTAGAGTCCCTCTCTG |
| 282 | NM_000044.3 | 7441-7459 | GTCCCTCTCTGTCCATACT |
| 283 | NM_000044.3 | 7487-7505 | TAGCAAGTTTTATTTGACT |
| 284 | NM_000044.3 | 7553-7571 | AGCTAACATTGAGCTTCAA |
| 285 | NM_000044.3 | 7585-7603 | GTTTGTTTCATTAGGCACA |
| 286 | NM_000044.3 | 7587-7605 | TTGTTTCATTAGGCACAGC |
| 287 | NM_000044.3 | 7593-7611 | CATTAGGCACAGCACAGAT |
| 288 | NM_000044.3 | 7647-7665 | CAGGGCATAAAGGCCCAGG |
| 289 | NM_000044.3 | 7695-7713 | ACCAAAGCTGCATTTCAGG |
| 290 | NM_000044.3 | 7709-7727 | TCAGGAGACTCTCTCCAGA |
| 291 | NM_000044.3 | 7721-7739 | CTCCAGACAGCCCAGTAAC |
| 292 | NM_000044.3 | 7727-7745 | ACAGCCCAGTAACTACCCG |
| 293 | NM_000044.3 | 7729-7747 | AGCCCAGTAACTACCCGAG |
| 294 | NM_000044.3 | 7731-7749 | CCCAGTAACTACCCGAGCA |
| 295 | NM_000044.3 | 7733-7751 | CAGTAACTACCCGAGCATG |
| 296 | NM_000044.3 | 7735-7753 | GTAACTACCCGAGCATGGC |
| 297 | NM_000044.3 | 7777-7795 | AGAGGCTGACTGTCTACGA |
| 298 | NM_000044.3 | 7779-7797 | AGGCTGACTGTCTACGAAT |
| 299 | NM_000044.3 | 7781-7799 | GCTGACTGTCTACGAATTA |
| 300 | NM_000044.3 | 7783-7801 | TGACTGTCTACGAATTATC |
| 301 | NM_000044.3 | 7785-7803 | ACTGTCTACGAATTATCTT |
| 302 | NM_000044.3 | 7791-7809 | TACGAATTATCTTGTGCCA |
| 303 | NM_000044.3 | 7793-7811 | CGAATTATCTTGTGCCAGT |
| 304 | NM_000044.3 | 7845-7863 | GGTTTTCATGTTTGACCCA |
| 305 | NM_000044.3 | 7847-7865 | TTTTCATGTTTGACCCACT |
| 306 | NM_000044.3 | 7969-7987 | TTCTACCCCTGATGCCTTT |
| 307 | NM_000044.3 | 7987-8005 | TGTAGGCAGATCTGTTCTC |
| 308 | NM_000044.3 | 7989-8007 | TAGGCAGATCTGTTCTCAC |
| 309 | NM_000044.3 | 8081-8099 | GATTACATTGTACCTGCTA |
| 310 | NM_000044.3 | 8083-8101 | TTACATTGTACCTGCTAAG |
| 311 | NM_000044.3 | 8087-8105 | ATTGTACCTGCTAAGATAC |
| 312 | NM_000044.3 | 8109-8127 | AATTCATAAGGGCAGGGGG |
| 313 | NM_000044.3 | 8123-8141 | GGGGGGGAGCAAGCATTAG |
| 314 | NM_000044.3 | 8125-8143 | GGGGGAGCAAGCATTAGTG |
| 315 | NM_000044.3 | 8127-8145 | GGGAGCAAGCATTAGTGCC |
| 316 | NM_000044.3 | 8145-8163 | CTCTTTGATAAGCTGTCCA |
| 317 | NM_000044.3 | 8149-8167 | TTGATAAGCTGTCCAAAGA |
| 318 | NM_000044.3 | 8167-8185 | ACAGACTAAAGGACTCTGC |
| 319 | NM_000044.3 | 8185-8203 | CTGGTGACTGACTTATAAG |
| 320 | NM_000044.3 | 8187-8205 | GGTGACTGACTTATAAGAG |
| 321 | NM_000044.3 | 8191-8209 | ACTGACTTATAAGAGCTTT |
| 322 | NM_000044.3 | 8279-8297 | ATGGGTCCTTCACTAAGTG |
| 323 | NM_000044.3 | 8301-8319 | TTATAAGCAGAACTGGCTT |
| 324 | NM_000044.3 | 8323-8341 | TTTTCTCTAGTAGTTGCTG |
| 325 | NM_000044.3 | 8327-8345 | CTCTAGTAGTTGCTGAGCA |
| 326 | NM_000044.3 | 8343-8361 | GCAAATTGTTGAAGCTCCA |
| 327 | NM_000044.3 | 8349-8367 | TGTTGAAGCTCCATCATTG |
| 328 | NM_000044.3 | 8351-8369 | TTGAAGCTCCATCATTGCA |
| 329 | NM_000044.3 | 8353-8371 | GAAGCTCCATCATTGCATG |
| 330 | NM_000044.3 | 8355-8373 | AGCTCCATCATTGCATGGT |
| 331 | NM_000044.3 | 8357-8375 | CTCCATCATTGCATGGTTG |
| 332 | NM_000044.3 | 8359-8377 | CCATCATTGCATGGTTGGA |
| 333 | NM_000044.3 | 8361-8379 | ATCATTGCATGGTTGGAAA |
| 334 | NM_000044.3 | 8393-8411 | AGCCACTGTGTTTGCTAGT |
| 335 | NM_000044.3 | 8405-8423 | TGCTAGTGCCCATGTTAGC |
| 336 | NM_000044.3 | 8407-8425 | CTAGTGCCCATGTTAGCTT |
| 337 | NM_000044.3 | 8447-8465 | GCTGATAAGGGAGCATTTA |
| 338 | NM_000044.3 | 8449-8467 | TGATAAGGGAGCATTTAAA |
| 339 | NM_000044.3 | 8455-8473 | GGGAGCATTTAAAGTACTA |
| 340 | NM_000044.3 | 8529-8547 | GGCACAAAAAGTTATCTGC |
| 341 | NM_000044.3 | 8539-8557 | GTTATCTGCAGTTGAAGGC |
| 342 | NM_000044.3 | 8659-8677 | GTGTGTGTTCTGATAGCTT |
| 343 | NM_000044.3 | 8735-8753 | TGAGAGAGGATGCAGTTTT |
| 344 | NM_000044.3 | 8783-8801 | ACACCTGGATTGATCAGTT |
| 345 | NM_000044.3 | 8785-8803 | ACCTGGATTGATCAGTTAA |
| 346 | NM_000044.3 | 8787-8805 | CTGGATTGATCAGTTAACT |
| 347 | NM_000044.3 | 8789-8807 | GGATTGATCAGTTAACTAA |
| 348 | NM_000044.3 | 8793-8811 | TGATCAGTTAACTAAAAGT |
| 349 | NM_000044.3 | 8795-8813 | ATCAGTTAACTAAAAGTTT |
| 350 | NM_000044.3 | 8797-8815 | CAGTTAACTAAAAGTTTTC |
| 351 | NM_000044.3 | 8817-8835 | CCCCTATTGGGTTTGACCC |
| 352 | NM_000044.3 | 8819-8837 | CCTATTGGGTTTGACCCAC |
| 353 | NM_000044.3 | 8825-8843 | GGGTTTGACCCACAGGTCC |
| 354 | NM_000044.3 | 8857-8875 | AGGGATAAAAAGAGTAGAG |
| 355 | NM_000044.3 | 8871-8889 | TAGAGGACATGATACATTG |
| 356 | NM_000044.3 | 8873-8891 | GAGGACATGATACATTGTA |
| 357 | NM_000044.3 | 8881-8899 | GATACATTGTACTTTACTA |
| 358 | NM_000044.3 | 8893-8911 | TTTACTAGTTCAAGACAGA |
| 359 | NM_000044.3 | 8897-8915 | CTAGTTCAAGACAGATGAA |
| 360 | NM_000044.3 | 8989-9007 | CCTACCCAAGTGATTGACC |
| 361 | NM_000044.3 | 9001-9019 | ATTGACCAGTGGCCCCCTA |
| 362 | NM_000044.3 | 9003-9021 | TGACCAGTGGCCCCCTAAT |
| 363 | NM_000044.3 | 9009-9027 | GTGGCCCCCTAATGGGACC |
| 364 | NM_000044.3 | 9015-9033 | CCCTAATGGGACCTGAGCT |
| 365 | NM_000044.3 | 9017-9035 | CTAATGGGACCTGAGCTGT |
| 366 | NM_000044.3 | 9083-9101 | GGGCAGTTTCCTGCATTGG |
| 367 | NM_000044.3 | 9095-9113 | GCATTGGAACCTGGAGCAA |
| 368 | NM_000044.3 | 9101-9119 | GAACCTGGAGCAAGCGCTC |
| 369 | NM_000044.3 | 9107-9125 | GGAGCAAGCGCTCTATCTT |
| 370 | NM_000044.3 | 9109-9127 | AGCAAGCGCTCTATCTTTC |
| 371 | NM_000044.3 | 9111-9129 | CAAGCGCTCTATCTTTCAC |
| 372 | NM_000044.3 | 9113-9131 | AGCGCTCTATCTTTCACAC |
| 373 | NM_000044.3 | 9125-9143 | TTCACACAAATTCCCTCAC |
| 374 | NM_000044.3 | 9127-9145 | CACACAAATTCCCTCACCT |
| 375 | NM_000044.3 | 9151-9169 | TGAGGTGCTCTTGTTACTG |
| 376 | NM_000044.3 | 9153-9171 | AGGTGCTCTTGTTACTGGG |
| 377 | NM_000044.3 | 9155-9173 | GTGCTCTTGTTACTGGGTG |
| 378 | NM_000044.3 | 9157-9175 | GCTCTTGTTACTGGGTGTC |
| 379 | NM_000044.3 | 9161-9179 | TTGTTACTGGGTGTCTGTG |
| 380 | NM_000044.3 | 9175-9193 | CTGTGTGCTGTAATTCTGG |
| 381 | NM_000044.3 | 9177-9195 | GTGTGCTGTAATTCTGGTT |
| 382 | NM_000044.3 | 9239-9257 | TTCTCTGTTAAAACTTGTC |
| 383 | NM_000044.3 | 9249-9267 | AAACTTGTCAGAGTACTAG |
| 384 | NM_000044.3 | 9251-9269 | ACTTGTCAGAGTACTAGAA |
| 385 | NM_000044.3 | 9253-9271 | TTGTCAGAGTACTAGAAGT |
| 386 | NM_000044.3 | 9261-9279 | GTACTAGAAGTTGTATCTC |
| 387 | NM_000044.3 | 9271-9289 | TTGTATCTCTGTAGGTGCA |
| 388 | NM_000044.3 | 9325-9343 | TGATTAAGAGATTGACACT |
| 389 | NM_000044.3 | 9327-9345 | ATTAAGAGATTGACACTTC |
| 390 | NM_000044.3 | 9329-9347 | TAAGAGATTGACACTTCTG |
| 391 | NM_000044.3 | 9339-9357 | ACACTTCTGTTGCCTAGGA |
| 392 | NM_000044.3 | 9341-9359 | ACTTCTGTTGCCTAGGACC |
| 393 | NM_000044.3 | 9343-9361 | TTCTGTTGCCTAGGACCTC |
| 394 | NM_000044.3 | 9345-9363 | CTGTTGCCTAGGACCTCCC |
| 395 | NM_000044.3 | 9379-9397 | AGGTGAAGGCAGAAAAATC |
| 396 | NM_000044.3 | 9401-9419 | ATTAGTTACTCCTCTTCAG |
| 397 | NM_000044.3 | 9403-9421 | TAGTTACTCCTCTTCAGAC |
| 398 | NM_000044.3 | 9551-9569 | ATTTGGCCAGAAAGTAGGT |
| 399 | NM_000044.3 | 9563-9581 | AGTAGGTAATATGCATTGA |
| 400 | NM_000044.3 | 9565-9583 | TAGGTAATATGCATTGATT |
| 401 | NM_000044.3 | 9567-9585 | GGTAATATGCATTGATTGG |
| 402 | NM_000044.3 | 9571-9589 | ATATGCATTGATTGGCTTC |
| 403 | NM_000044.3 | 9573-9591 | ATGCATTGATTGGCTTCTG |
| 404 | NM_000044.3 | 9599-9617 | TTCAGTATAGCAAGGTGCT |
| 405 | NM_000044.3 | 9601-9619 | CAGTATAGCAAGGTGCTAG |
| 406 | NM_000044.3 | 9603-9621 | GTATAGCAAGGTGCTAGGT |
| 407 | NM_000044.3 | 9609-9627 | CAAGGTGCTAGGTTTTTTC |
| 408 | NM_000044.3 | 9671-9689 | CTTAGAATGGGTGGCCCTT |
| 409 | NM_000044.3 | 9705-9723 | TCCCACATAAGCTACTTAA |
| 410 | NM_000044.3 | 9707-9725 | CCACATAAGCTACTTAACA |
| 411 | NM_000044.3 | 9719-9737 | CTTAACAAGATTGTCATGG |
| 412 | NM_000044.3 | 9737-9755 | GAGCTGCAGATTCCATTGC |
| 413 | NM_000044.3 | 9751-9769 | ATTGCCCACCAAAGACTAG |
| 414 | NM_000044.3 | 9855-9873 | GTATGGGAACCTGTACTCT |
| 415 | NM_000044.3 | 9893-9911 | TTTGCATTATCTCACAACC |
| 416 | NM_000044.3 | 9895-9913 | TGCATTATCTCACAACCTT |
| 417 | NM_000044.3 | 9897-9915 | CATTATCTCACAACCTTAG |
| 418 | NM_000044.3 | 9905-9923 | CACAACCTTAGCCCTTGGT |
| 419 | NM_000044.3 | 9907-9925 | CAACCTTAGCCCTTGGTGC |
| 420 | NM_000044.3 | 9911-9929 | CTTAGCCCTTGGTGCTAAC |
| 421 | NM_000044.3 | 9913-9931 | TAGCCCTTGGTGCTAACTG |
| 422 | NM_000044.3 | 9919-9937 | TTGGTGCTAACTGTCCTAC |
| 423 | NM_000044.3 | 9925-9943 | CTAACTGTCCTACAGTGAA |
| 424 | NM_000044.3 | 9927-9945 | AACTGTCCTACAGTGAAGT |
| 425 | NM_000044.3 | 9939-9957 | GTGAAGTGCCTGGGGGGTT |
| 426 | NM_000044.3 | 9941-9959 | GAAGTGCCTGGGGGGTTGT |
| 427 | NM_000044.3 | 9947-9965 | CCTGGGGGGTTGTCCTATC |
| 428 | NM_000044.3 | 9949-9967 | TGGGGGGTTGTCCTATCCC |
| 429 | NM_000044.3 | 9951-9969 | GGGGGTTGTCCTATCCCAT |
| 430 | NM_000044.3 | 9953-9971 | GGGTTGTCCTATCCCATAA |
| 431 | NM_000044.3 | 9955-9973 | GTTGTCCTATCCCATAAGC |
| 432 | NM_000044.3 | 9957-9975 | TGTCCTATCCCATAAGCCA |
| 433 | NM_000044.3 | 9959-9977 | TCCTATCCCATAAGCCACT |
| 434 | NM_000044.3 | 10003-10021 | GAATGACCCACGCAAAAAA |
| 435 | NM_000044.3 | 10039-10057 | AAAGTCCCCTCACAACCCA |
| 436 | NM_000044.3 | 10041-10059 | AGTCCCCTCACAACCCAGT |
| 437 | NM_000044.3 | 10043-10061 | TCCCCTCACAACCCAGTGA |
| 438 | NM_000044.3 | 10051-10069 | CAACCCAGTGACACCTTTC |
| 439 | NM_000044.3 | 10053-10071 | ACCCAGTGACACCTTTCTG |
| 440 | NM_000044.3 | 10075-10093 | TCCTCTAGACTGGAACATT |
| 441 | NM_000044.3 | 10077-10095 | CTCTAGACTGGAACATTGA |
| 442 | NM_000044.3 | 10099-10117 | GGGAGTGCCTCAGACATGA |
| 443 | NM_000044.3 | 10101-10119 | GAGTGCCTCAGACATGACA |
| 444 | NM_000044.3 | 10103-10121 | GTGCCTCAGACATGACATT |
| 445 | NM_000044.3 | 10163-10181 | AGACTATGTAAACAGAGAT |
| 446 | NM_000044.3 | 10287-10305 | TTTAGATGGGGCTCATTTC |
| 447 | NM_000044.3 | 10299-10317 | TCATTTCTCACGGTGGCAC |
| 448 | NM_000044.3 | 10301-10319 | ATTTCTCACGGTGGCACTT |
| 449 | NM_000044.3 | 10341-10359 | CCAGCTCCAAGCGCTAGTG |
| 450 | NM_000044.3 | 10343-10361 | AGCTCCAAGCGCTAGTGTT |
| 451 | NM_000044.3 | 10347-10365 | CCAAGCGCTAGTGTTCTGT |
| 452 | NM_000044.3 | 10349-10367 | AAGCGCTAGTGTTCTGTTC |
| 453 | NM_000044.3 | 10383-10401 | GGAATCTTTTGTTGCTCTA |
| 454 | NM_000044.3 | 10413-10431 | AAATGGCAGAAACTTGTTT |
| 455 | NM_000044.3 | 10481-10499 | AATGTCATCCATTGTGTAA |
| 456 | NM_000044.3 | 10499-10517 | AAATATTGGCTTACTGGTC |
| 457 | NM_000044.3 | 10501-10519 | ATATTGGCTTACTGGTCTG |
| 458 | NM_000044.3 | 10535-10553 | CCACATCCCCTGTTATGGC |
| 459 | NM_000044.3 | 10537-10555 | ACATCCCCTGTTATGGCTG |
| 460 | NM_000044.3 | 10541-10559 | CCCCTGTTATGGCTGCAGG |
| 461 | NM_000044.3 | 10543-10561 | CCTGTTATGGCTGCAGGAT |
| 462 | NM_000044.3 | 10545-10563 | TGTTATGGCTGCAGGATCG |
| 463 | NM_000044.3 | 10553-10571 | CTGCAGGATCGAGTTATTG |
| 464 | NM_000044.3 | 10555-10573 | GCAGGATCGAGTTATTGTT |
| 465 | NM_000044.3 | 10557-10575 | AGGATCGAGTTATTGTTAA |
| 466 | NM_000044.3 | 10559-10577 | GATCGAGTTATTGTTAACA |
| 467 | NM_000044.3 | 10601-10619 | ATGTCCTCTTATCATTGTT |
| 468 | NM_000044.3 | 10603-10621 | GTCCTCTTATCATTGTTGT |
| 545 | - | - | CTTACGCTGAGTACTTCGA |
| Таблица 3. Последовательности специфичных для андрогеновых рецепторов миРНК, описанные в соответствующей литературе (US 2007-0141009A) |
|||
| SEQ ID NO: | Соответствующий патент | Положение | Последовательность смысловой нити |
| 469 | US 2007-0141009 A1 | 1122-1140 | GUGCAGUUAGGGCUGGGAA |
| 470 | US 2007-0141009 A1 | 1141-1159 | GGGUCUACCCUCGGCCGCC |
| 471 | US 2007-0141009 A1 | 1190-1208 | UCUGUUCCAGAGCGUGCGC |
| 472 | US 2007-0141009 A1 | 1212-1230 | GUGAUCCAGAACCCGGGCC |
| 473 | US 2007-0141009 A1 | 1455-1473 | CAGCAACCUUCACAGCCGC |
| 474 | US 2007-0141009 A1 | 1544-1562 | GGGGCUGCCGCAGCAGCUG |
| 475 | US 2007-0141009 A1 | 1661-1679 | AGACAUCCUGAGCGAGGCC |
| 476 | US 2007-0141009 A1 | 1692-1710 | CUCCUUCAGCAACAGCAGC |
| 477 | US 2007-0141009 A1 | 1728-1746 | GGCAGCAGCAGCGGGAGAG |
| 478 | US 2007-0141009 A1 | 1781-1799 | GGACAAUUACUUAGGGGGC |
| 479 | US 2007-0141009 A1 | 1787-1805 | UUACUUAGGGGGCACUUCG |
| 480 | US 2007-0141009 A1 | 1838-1856 | GGCAGUGUCGGUGUCCAUG |
| 481 | US 2007-0141009 A1 | 1899-1917 | CAGCUUCGGGGGGAUUGCA |
| 482 | US 2007-0141009 A1 | 1983-2001 | UGCAAAGGUUCUCUGCUAG |
| 483 | US 2007-0141009 A1 | 1988-2006 | AGGUUCUCUGCUAGACGAC |
| 484 | US 2007-0141009 A1 | 2018-2036 | GAGCACUGAAGAUACUGCU |
| 485 | US 2007-0141009 A1 | 2028-2046 | GAUACUGCUGAGUAUUCCC |
| 486 | US 2007-0141009 A1 | 2054-2072 | GGGAGGUUACACCAAAGGG |
| 487 | US 2007-0141009 A1 | 2079-2097 | GGCGAGAGCCUAGGCUGCU |
| 488 | US 2007-0141009 A1 | 2162-2180 | GUCCGGAGCACUGGACGAG |
| 489 | US 2007-0141009 A1 | 2213-2231 | CUUUCCACUGGCUCUGGCC |
| 490 | US 2007-0141009 A1 | 2279-2297 | GCUGGAGAACCCGCUGGAC |
| 491 | US 2007-0141009 A1 | 2288-2306 | CCCGCUGGACUACGGCAGC |
| 492 | US 2007-0141009 A1 | 2442-2460 | GAAGGCCAGUUGUAUGGAC |
| 493 | US 2007-0141009 A1 | 2445-2463 | GGCCAGUUGUAUGGACCGU |
| 494 | US 2007-0141009 A1 | 2678-2696 | AAGCGAAAUGGGCCCCUGG |
| 495 | US 2007-0141009 A1 | 2680-2698 | GCGAAAUGGGCCCCUGGAU |
| 496 | US 2007-0141009 A1 | 2685-2703 | AUGGGCCCCUGGAUGGAUA |
| 497 | US 2007-0141009 A1 | 2814-2832 | GCUUCUGGGUGUCACUAUG |
| 498 | US 2007-0141009 A1 | 2858-2876 | GGUCUUCUUCAAAAGAGCC |
| 499 | US 2007-0141009 A1 | 2870-2888 | AAGAGCCGCUGAAGGGAAA |
| 500 | US 2007-0141009 A1 | 2872-2890 | GAGCCGCUGAAGGGAAACA |
| 501 | US 2007-0141009 A1 | 2883-2901 | GGGAAACAGAAGUACCUGU |
| 502 | US 2007-0141009 A1 | 2888-2906 | ACAGAAGUACCUGUGCGCC |
| 503 | US 2007-0141009 A1 | 2894-2912 | GUACCUGUGCGCCAGCAGA |
| 504 | US 2007-0141009 A1 | 2933-2951 | AUUCCGAAGGAAAAAUUGU |
| 505 | US 2007-0141009 A1 | 2941-2959 | GGAAAAAUUGUCCAUCUUG |
| 506 | US 2007-0141009 A1 | 2945-2963 | AAAUUGUCCAUCUUGUCGU |
| 507 | US 2007-0141009 A1 | 2947-2965 | AUUGUCCAUCUUGUCGUCU |
| 508 | US 2007-0141009 A1 | 2982-3000 | GCAGGGAUGACUCUGGGAG |
| 509 | US 2007-0141009 A1 | 3008-3026 | GCUGAAGAAACUUGGUAAU |
| 510 | US 2007-0141009 A1 | 3014-3032 | GAAACUUGGUAAUCUGAAA |
| 511 | US 2007-0141009 A1 | 3017-3035 | ACUUGGUAAUCUGAAACUA |
| 512 | US 2007-0141009 A1 | 3045-3063 | GGAGAGGCUUCCAGCACCA |
| 513 | US 2007-0141009 A1 | 3114-3132 | GGCUAUGAAUGUCAGCCCA |
| 514 | US 2007-0141009 A1 | 3123-3141 | UGUCAGCCCAUCUUUCUGA |
| 515 | US 2007-0141009 A1 | 3191-3209 | CAACCAGCCCGACUCCUUU |
| 516 | US 2007-0141009 A1 | 3194-3212 | CCAGCCCGACUCCUUUGCA |
| 517 | US 2007-0141009 A1 | 3233-3251 | UGAACUGGGAGAGAGACAG |
| 518 | US 2007-0141009 A1 | 3237-3255 | CUGGGAGAGAGACAGCUUG |
| 519 | US 2007-0141009 A1 | 3278-3296 | GGCCUUGCCUGGCUUCCGC |
| 520 | US 2007-0141009 A1 | 3299-3317 | CUUACACGUGGACGACCAG |
| 521 | US 2007-0141009 A1 | 3431-3449 | UGAGUACCGCAUGCACAAG |
| 522 | US 2007-0141009 A1 | 3478-3496 | UGAGGCACCUCUCUCAAGA |
| 523 | US 2007-0141009 A1 | 3495-3513 | GAGUUUGGAUGGCUCCAAA |
| 524 | US 2007-0141009 A1 | 3528-3546 | UUCCUGUGCAUGAAAGCAC |
| 525 | US 2007-0141009 A1 | 3542-3560 | AGCACUGCUACUCUUCAGC |
| 526 | US 2007-0141009 A1 | 3584-3602 | AAAUCAAAAAUUCUUUGAU |
| 527 | US 2007-0141009 A1 | 3586-3604 | AUCAAAAAUUCUUUGAUGA |
| 528 | US 2007-0141009 A1 | 3591-3609 | AAAUUCUUUGAUGAACUUC |
| 529 | US 2007-0141009 A1 | 3593-3611 | AUUCUUUGAUGAACUUCGA |
| 530 | US 2007-0141009 A1 | 3606-3624 | CUUCGAAUGAACUACAUCA |
| 531 | US 2007-0141009 A1 | 3613-3631 | UGAACUACAUCAAGGAACU |
| 532 | US 2007-0141009 A1 | 3617-3635 | CUACAUCAAGGAACUCGAU |
| 533 | US 2007-0141009 A1 | 3653-3671 | AAGAAAAAAUCCCACAUCC |
| 534 | US 2007-0141009 A1 | 3655-3673 | GAAAAAAUCCCACAUCCUG |
| 535 | US 2007-0141009 A1 | 3658-3676 | AAAAUCCCACAUCCUGCUC |
| 536 | US 2007-0141009 A1 | 3660-3678 | AAUCCCACAUCCUGCUCAA |
| 537 | US 2007-0141009 A1 | 3662-3680 | UCCCACAUCCUGCUCAAGA |
| 538 | US 2007-0141009 A1 | 3701-3719 | GCUCCUGGACUCCGUGCAG |
| 539 | US 2007-0141009 A1 | 3763-3781 | UCAAGUCACACAUGGUGAG |
| 540 | US 2007-0141009 A1 | 3767-3785 | GUCACACAUGGUGAGCGUG |
| 541 | US 2007-0141009 A1 | 3825-3843 | GUGCCCAAGAUCCUUUCUG |
| 542 | US 2007-0141009 A1 | 3833-3851 | GAUCCUUUCUGGGAAAGUC |
| 543 | US 2007-0141009 A1 | 3848-3866 | AGUCAAGCCCAUCUAUUUC |
| 544 | US 2007-0141009 A1 | 3854-3872 | GCCCAUCUAUUUCCACACC |
Пример 2. Синтез двухцепочечных олигонуклеотидных конструкций
Двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции (SAMiRNA), получаемые в настоящем изобретении, имеют структуру, представленную следующей структурной формулой:
Процесс синтеза включает повторение цикла, включающего деблокирование, присоединение, кэппирование и окисление на твердой подложке (CPG), к которой присоединен нуклеозид, получая при этом одинарную нить РНК с требуемой последовательностью. Для всей серии процессов синтеза двухцепочечной олиго-РНК использовали РНК-синтезатор (синтезатор 384, Bioneer, Корея).
Смысловую нить двухцепочечных олигонуклеотидных конструкций получали путем соединения фосфодиэфирных связей, составляющих остов ДНК, с помощью β-цианоэтилфосфоамидита на полиэтиленгликоль(PEG)-CPG в качестве подложки для синтеза конструкций с двухцепочечными олигонуклеотидами, у которых смысловая нить содержит полиэтиленгликоль, связанный с 3'-концом, и гидрофильный материал, после чего с 5'-концом связывался C24, содержащий дисульфидную связь. Для того, чтобы антисмысловая нить гибридизовалась со смысловой нитью, получали антисмысловую нить, последовательность которой комплементарна смысловой нити, путем соединения фосфодиэфирных связей, составляющих остов РНК, с помощью β-цианоэтилфосфоамидита, после чего получали антисмысловую нить с фосфатной группой, связанной с 5'-концом, с помощью химического фосфорилирующего реагента (CPR) для присоединения фосфатной группы к 5'-концу.
По завершении синтеза отделяли синтезированную одинарную нить олигонуклеотида и конструкцию олигонуклеотид-полимер от CPG с помощью 28% (об/об) аммиака на водяной бане при 60°C с последующим деблокированием для удаления защитного остатка. Деблокированную одинарную нить олигонуклеотида и конструкцию олигонуклеотид-полимер обрабатывали N-метилпирролидоном, триэтиламином и триэтиламинтригидрофторидом в соотношении 10:3:4 по объему в сушильном шкафу при 70°C, удаляя при этом 2'. Из реакционной смеси выделяли одинарную нить олигонуклеотида, конструкцию олигонуклеотид-полимер и связанную с лигандом конструкцию олигонуклеотид-полимер методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (HPLC), измеряли их молекулярные массы на масс-спектрометре MALDI-TOF (Shimadzu, Япония) и проверяли, соответствуют ли полученные продукты последовательности оснований и синтезируемой конструкции олигонуклеотид-полимер. После этого для получения каждой двухцепочечной олигонуклеотидной конструкции смешивали смысловую нить и антисмысловую нить в равном количестве и помещали в 1X буфер для гибридизации (30 мМ HEPES, 100 мМ ацетата калия и 2 мМ ацетата магния) при pH 7,0 или больше, проводили реакцию в течение 3 мин на водяной бане с постоянной температурой при 90°C, а затем опять проводили реакцию при 37°C, получая при этом требуемые SAMiRNA, моноSAMiRNA (n=1), моноSAMiRNA (n=2), моноSAMiRNA (n=3) и моноSAMiRNA (n=4). Гибридизацию полученных при этом двухцепочечных олигонуклеотидных конструкций проверяли методом электрофореза.
Пример 3. Скрининг наночастиц SAMiRNA, индуцирующих РНКи путем воздействия на андрогеновые рецепторы
3.1. Получение и анализ размеров наночастиц SAMiRNA
Исходя из результатов измерения размеров и индекса полидисперсности SAMiRNA с помощью Zetasizer Nano ZS (Malvern, UK) для анализа размера частиц у 544 типов SAMiRNA, нацеленных на последовательности для андрогеновых рецепторов, синтезированные в примере 2, размеры и индексы полидисперсности наночастиц у случайно выбранных SAMiRNA представлены ниже в таблице 4, а репрезентативный график приведен на фиг. 3.
| Таблица 4. Размеры наночастиц и индекс полидисперсности у специфичных для андрогеновых рецепторов SAMiRNA [177] |
|||
| SEQ ID NO: | Кодовое название | Размер | PDI |
| 545 | SAMi-CON | 28,0±1,0 | 0,28±0,04 |
| 10 | SAMi-AR #10 | 27,8±0,7 | 0,18±0,07 |
3.2. Метод внутриклеточного введения наночастиц SAMiRNA
Для выявления тех SAMiRNA, которые ингибируют экспрессию андрогеновых рецепторов, использовали клетки LNCaP, то есть линию клеток рака простаты от человека, причем клетки линии LNCaP культивировали при 37°C и 5% CO2 в среде RPMI (HyClone, США), содержащей 10% фетальной телячьей сыворотки (HyClone, США) и 1% пенициллина-стрептомицина (HyClone, США). Используя ту же среду, что и выше, клетки линии LNCaP вносили по 4×104 клеток на лунку в 12-луночный планшет (Costar, США), а на следующий день SAMiRNA разбавляли 1X DPBS и использовали для обработки клеток при 50 нМ. Обработку SAMiRNA проводили 4 раза при данных условиях обработки через каждые 12 часов и культивировали при 37°C и 5% CO2.
3.3. Скрининг SAMiRNA по анализу эффективности ингибирования экспрессии мРНК андрогеновых рецепторов
Из РНК, выделенной из клеток, обработанных SAMiRNA, как в примере 3.2, синтезировали кДНК с помощью набора AccuPower® RocketScript™ Cycle RT Premix с олиго(dT)20, после чего анализировали относительный уровень экспрессии генов андрогеновых рецепторов по сравнению с контрольным образцом SAMiRNA, используя метод мультиплексной количественной ПЦР с зондами типа Taqman.
В результате, как видно из фиг. 4, из последовательностей, проявляющих способность ингибировать экспрессию мРНК андрогеновых рецепторов на 60% и более, было выбрано 9 последовательностей, приведенных в соответствующем патенте (US 2007-0141009A), и 14 последовательностей, приведенных в таблице 2, из 544 типов SAMiRNA, нацеленных на андрогеновый рецептор (фиг. 5), а результаты повторной оценки способности этих 14 последовательностей ингибировать экспрессию мРНК андрогеновых рецепторов представлены на фиг. 6. В конечном счете были отобраны два типа SAMiRNA, которые наиболее эффективно ингибируют экспрессию генов андрогеновых рецепторов, а информация о последовательностях соответствующих SAMiRNA представлена ниже в таблице 5.
| Таблица 5. Последовательности тех SAMiRNA, которые эффективно ингибируют экспрессию андрогеновых рецепторов |
|||
| SEQ ID NO: | Кодовое название | Положение | Последовательность смысловой нити |
| 68 | SAMi-AR #68 | 3495-3513 | GAGTTTGGATGGCTCCAAA |
| 109 | SAMi-AR #109 | 3991-4009 | ATGTACAGTCTGTCATGAA |
3.4. Оценка эффективности выбранных SAMiRNA по ингибированию экспрессии белка андрогеновых рецепторов
Для проверки того, что 14 типов SAMiRNA, выбранных вместе с последовательностями №68 и 109, выбранными в примере 3.3, будут эффективно ингибировать экспрессию белка андрогеновых рецепторов, проводили анализ методом вестерн-блот (WB). Клетки линии LNCaP вносили по 1,2×105 клеток на лунку в 6-луночный планшет (Costar, США) и культивировали при 37°C и 5% CO2. На следующий день проводили трансфекцию при концентрации 50 нМ с помощью липофектамина (Invitrogen, США). После культивирования в течение 48 часов среду удаляли и выделяли белок, используя буфер для лизиса клеток (Cell Signaling Technology, США), содержащий коктейль ингибиторов протеаз (Sigma Aldrich, США). После определения содержания белка с помощью набора для анализа BCA (Thermo, США) кипятили 20 мкг белка при 95°C в течение 10 минут вместе с 5-кратным буфером Лэммли для образцов. Денатурированный белок подвергали электрофорезу в SDS-полиакриламидном геле, а затем переносили на PVDF-мембрану. Мембрану погружали в блокирующий раствор (5% обезжиренного сухого молока в TBS и 0,05% Tween 20) и обрабатывали 1 час при комнатной температуре, после чего инкубировали в холодильнике при 4°C в течение ночи с первичным антителом против AR (1:2000, Santa Cruz, США) и антителом к GAPDH (1:5000, Cell Signaling Technology, США), отмывали три раза TBST, а затем инкубировали 1 час при комнатной температуре со вторичным антителом, конъюгированным с пероксидазой хрена (Cell Signaling Technology), после чего проявляли полосу белка с помощью хемилюминесцентного реагента SuperSignal® Pico Chemiluminescent Substrate (Thermo, США).
Способность 14 типов SAMiRNA ингибировать экспрессию белка андрогеновых рецепторов проверяли, как показано на фиг. 7, и последовательности №№ 68 и 109 также сильно превосходили и по способности к ингибированию экспрессии белка.
3.5. Оценка эффективности ингибирования экспрессии белка андрогеновых рецепторов в клетках кожных сосочков волосяных фолликулов (HFDPC) в качестве клеток корней волос человека
Для проверки того, что SEQ ID NOs: 68 и 109, окончательно отобранные в примере 3.4, действительно ингибируют экспрессию белка андрогеновых рецепторов в клетках корней волос человека, измеряли степень ингибирования экспрессии белка на клетках, происходящих из корней волос человека, а именно на клетках кожных сосочков волосяных фолликулов (HFDPC) (фиг. 8). Обе последовательности оказались способными ингибировать экспрессию белка андрогеновых рецепторов.
Пример 4. Проверка эффекта внутрикожной доставки наночастиц SAMiRNA
Для проверки того, что SAMiRNA-AR#68 и SAMiRNA-AR#109, приготовленные с окончательно отобранными SEQ ID NOs: 68 и 109, действительно попадают в корни волос человека, измеряли эффект переноса генов в волосах человека.
Собирали волосы в день эксперимента, оттягивая кончики волос, отрезали до длины примерно 1 см от корня и культивировали в инкубаторе в течение 1 часа в 200 мкл среды M199 (10% FBS + 1% пенициллина) в 96-луночном планшете. После этого, чтобы отслеживать перенос гена, проводили культивирование в инкубаторе в течение 24 часов в 200 мкл среды M199, содержащей 2 мкМ и 10 мкМ SAMiRNA, помеченных флуоресцентным материалом (красителем FAM). После 24-часовой обработки материала проводили три отмывки с помощью DPBS и, наконец, фиксировали корни волос в течение 20 мин в PBS, содержащем 3,7% формальдегида и 2% FBS.
Фиксированные корни волос вставляли в основную форму, содержащую соединение OCT, и ставили на предварительно замороженную плату из нержавеющей стали для полной заморозки соединения OCT. Замороженные ткани хранили при -70°C и выдерживали при -20°C в течение примерно 30 мин, чтобы облегчить нарезание тканей перед изготовлением срезов с помощью микротома. Срезы тканей толщиной 10 мкм помещали на предметные стекла и сушили в течение 1 часа, а после высушивания проводили процесс заливки. При этом использовали заливочную среду, содержащую DAPI. На основании результатов наблюдения флуоресценции с помощью конфокального лазерного сканирующего микроскопа (LSM5 Live Configuration VarioTwo VRGB) было установлено, что SAMiRNA доставляются в клетки корней волос волосяной ткани (фиг. 9).
Хотя конкретные воплощения настоящего изобретения были изложены подробно, как описано выше, специалистам в данной области должно быть ясно, что в описании просто представлены предпочтительные типичные воплощения, которые не следует рассматривать как ограничивающие объем настоящего изобретения. Таким образом, существенный объем настоящего изобретения будет определяться прилагаемой формулой изобретения и ее эквивалентами.
Промышленная применимость
Согласно настоящему изобретению, двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции, включающие специфичные для андрогеновых рецепторов олигонуклеотиды, и содержащие их в качестве активного ингредиента композиции для предотвращения выпадения волос или усиления роста волос могут ингибировать экспрессию андрогеновых рецепторов с высокой эффективностью без побочных эффектов и тем самым проявлять отличное действие по предотвращению выпадения волос, в частности андрогенетической алопеции, очаговой алопеции и телогенного облысения, а также по усилению роста волос.
--->
СПИСОК ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> БАЙОНИР КОРПОРЕЙШН
<120> ДВУЦЕПОЧЕЧНЫЕ ОЛИГОНУКЛЕОТИДНЫЕ КОНСТРУКЦИИ, СОДЕРЖАЩИЕ СПЕЦИФИЧНУЮ
ДЛЯ АНДРОГЕНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЬ, И СОДЕРЖАЩИЕ
ИХ КОМПОЗИЦИИ
ДЛЯ ПРЕДОТВРАЩЕНИЯ ВЫПАДЕНИЯ ВОЛОС И УСИЛЕНИЯ РОСТА ВОЛОС
<130> PF-B2620
<140> PCT/KR2019/015723
<141> 2019-11-18
<150> 10-2018-0149562
<151> 2018-11-28
<160> 545
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 1
acugccaggg accauguuu 19
<210> 2
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 2
ugccagggac cauguuuug 19
<210> 3
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 3
ccagggacca uguuuugcc 19
<210> 4
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 4
agggaccaug uuuugccca 19
<210> 5
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 5
uuuugcccau ugacuauua 19
<210> 6
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 6
uugcccauug acuauuacu 19
<210> 7
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 7
auugacuauu acuuuccac 19
<210> 8
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 8
ugacuauuac uuuccaccc 19
<210> 9
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 9
acuauuacuu uccacccca 19
<210> 10
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 10
uauuacuuuc caccccaga 19
<210> 11
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 11
agaagaccug ccugaucug 19
<210> 12
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 12
cuucuucaaa agagccgcu 19
<210> 13
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 13
cacuauugau aaauuccga 19
<210> 14
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 14
cuauugauaa auuccgaag 19
<210> 15
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 15
auuguccauc uugucgucu 19
<210> 16
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 16
gucgucuucg gaaauguua 19
<210> 17
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 17
uucggaaaug uuaugaagc 19
<210> 18
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 18
aauguuauga agcagggau 19
<210> 19
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 19
cugacagugu cacacauug 19
<210> 20
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 20
gaaggcuaug aaugucagc 19
<210> 21
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 21
uagugugugc uggacacga 19
<210> 22
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 22
gugugugcug gacacgaca 19
<210> 23
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 23
aacaaccagc ccgacuccu 19
<210> 24
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 24
gcccgacucc uuugcagcc 19
<210> 25
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 25
ugcucucuag ccucaauga 19
<210> 26
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 26
gagagacagc uuguacacg 19
<210> 27
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 27
gcuuguacac guggucaag 19
<210> 28
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 28
uuguacacgu ggucaagug 19
<210> 29
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 29
guacacgugg ucaaguggg 19
<210> 30
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 30
acacgugguc aagugggcc 19
<210> 31
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 31
acguggucaa gugggccaa 19
<210> 32
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 32
ggucaagugg gccaaggcc 19
<210> 33
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 33
ccuggcuucc gcaacuuac 19
<210> 34
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 34
uggcuuccgc aacuuacac 19
<210> 35
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 35
gcuuccgcaa cuuacacgu 19
<210> 36
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 36
uuccgcaacu uacacgugg 19
<210> 37
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 37
ccgcaacuua cacguggac 19
<210> 38
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 38
gcaacuuaca cguggacga 19
<210> 39
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 39
cacguggacg accagaugg 19
<210> 40
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 40
gacgaccaga uggcuguca 19
<210> 41
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 41
ucauucagua cuccuggau 19
<210> 42
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 42
gcucauggug uuugccaug 19
<210> 43
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 43
ccaugggcug gcgauccuu 19
<210> 44
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 44
uggcgauccu ucaccaaug 19
<210> 45
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 45
augucaacuc caggaugcu 19
<210> 46
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 46
acuccaggau gcucuacuu 19
<210> 47
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 47
caggaugcuc uacuucgcc 19
<210> 48
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 48
ggaugcucua cuucgcccc 19
<210> 49
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 49
augcucuacu ucgccccug 19
<210> 50
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 50
gcucuacuuc gccccugau 19
<210> 51
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 51
ucuacuucgc cccugaucu 19
<210> 52
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 52
uacuucgccc cugaucugg 19
<210> 53
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 53
cuucgccccu gaucugguu 19
<210> 54
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 54
ucgccccuga ucugguuuu 19
<210> 55
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 55
gccccugauc ugguuuuca 19
<210> 56
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 56
cccugaucug guuuucaau 19
<210> 57
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 57
ucaaugagua ccgcaugca 19
<210> 58
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 58
aaugaguacc gcaugcaca 19
<210> 59
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 59
uaccgcaugc acaaguccc 19
<210> 60
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 60
ccgcaugcac aagucccgg 19
<210> 61
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 61
gcaugcacaa gucccggau 19
<210> 62
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 62
cccggaugua cagccagug 19
<210> 63
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 63
cagccagugu guccgaaug 19
<210> 64
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 64
gccagugugu ccgaaugag 19
<210> 65
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 65
cagugugucc gaaugaggc 19
<210> 66
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 66
guguccgaau gaggcaccu 19
<210> 67
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 67
gaggcaccuc ucucaagag 19
<210> 68
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 68
gaguuuggau ggcuccaaa 19
<210> 69
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 69
cuccaaauca ccccccagg 19
<210> 70
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 70
ccaaaucacc ccccaggaa 19
<210> 71
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 71
auuccugugc augaaagca 19
<210> 72
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 72
ccaguggaug ggcugaaaa 19
<210> 73
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 73
aguggauggg cugaaaaau 19
<210> 74
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 74
augaacuucg aaugaacua 19
<210> 75
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 75
gaacuucgaa ugaacuaca 19
<210> 76
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 76
acuucgaaug aacuacauc 19
<210> 77
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 77
uucgaaugaa cuacaucaa 19
<210> 78
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 78
cgaaugaacu acaucaagg 19
<210> 79
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 79
aucaaggaac ucgaucgua 19
<210> 80
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 80
caaggaacuc gaucguauc 19
<210> 81
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 81
aggaacucga ucguaucau 19
<210> 82
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 82
gaacucgauc guaucauug 19
<210> 83
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 83
acucgaucgu aucauugca 19
<210> 84
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 84
ucgaucguau cauugcaug 19
<210> 85
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 85
gaucguauca uugcaugca 19
<210> 86
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 86
uccugcucaa gacgcuucu 19
<210> 87
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 87
cugcucaaga cgcuucuac 19
<210> 88
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 88
acuccgugca gccuauugc 19
<210> 89
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 89
uccgugcagc cuauugcga 19
<210> 90
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 90
cgugcagccu auugcgaga 19
<210> 91
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 91
ugcagccuau ugcgagaga 19
<210> 92
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 92
cagccuauug cgagagagc 19
<210> 93
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 93
gccuauugcg agagagcug 19
<210> 94
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 94
uuuugaccug cuaaucaag 19
<210> 95
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 95
cuaaucaagu cacacaugg 19
<210> 96
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 96
aagucacaca uggugagcg 19
<210> 97
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 97
gcguggacuu uccggaaau 19
<210> 98
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 98
uuuccggaaa ugauggcag 19
<210> 99
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 99
gaaagucaag cccaucuau 19
<210> 100
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 100
aagucaagcc caucuauuu 19
<210> 101
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 101
cuguuauaac ucugcacua 19
<210> 102
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 102
guuauaacuc ugcacuacu 19
<210> 103
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 103
uauaacucug cacuacucc 19
<210> 104
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 104
ucugcacuac uccucugca 19
<210> 105
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 105
uuggggaauu uccucuauu 19
<210> 106
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 106
ggggaauuuc cucuauuga 19
<210> 107
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 107
auugauguac agucuguca 19
<210> 108
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 108
ugauguacag ucugucaug 19
<210> 109
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 109
auguacaguc ugucaugaa 19
<210> 110
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 110
guacagucug ucaugaaca 19
<210> 111
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 111
auucuauuug cugggcuuu 19
<210> 112
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 112
uucccucccu aucuaaccc 19
<210> 113
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 113
cccucccuau cuaacccuc 19
<210> 114
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 114
cucccuaucu aacccuccc 19
<210> 115
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 115
cccuaucuaa cccucccau 19
<210> 116
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 116
cuaucuaacc cucccaugg 19
<210> 117
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 117
cucccauggc accuucaga 19
<210> 118
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 118
cccauggcac cuucagacu 19
<210> 119
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 119
ccauuguggc uccuaucug 19
<210> 120
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 120
auuguggcuc cuaucugug 19
<210> 121
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 121
gcuccuaucu guguuuuga 19
<210> 122
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 122
cauauggccc agugucaag 19
<210> 123
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 123
uauggcccag ugucaaguu 19
<210> 124
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 124
uguuuacagc acuacucug 19
<210> 125
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 125
gccacacaaa cguuuacuu 19
<210> 126
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 126
uacuuaucuu augccacgg 19
<210> 127
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 127
cuuaucuuau gccacggga 19
<210> 128
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 128
augccacggg aaguuuaga 19
<210> 129
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 129
aaguuuagag agcuaagau 19
<210> 130
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 130
guuuagagag cuaagauua 19
<210> 131
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 131
uuagagagcu aagauuauc 19
<210> 132
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 132
agagagcuaa gauuaucug 19
<210> 133
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 133
gaggccaaua gugacgaga 19
<210> 134
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 134
gugacgagaa ggugaaaau 19
<210> 135
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 135
gacgagaagg ugaaaauug 19
<210> 136
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 136
ccauggggag uuacugauu 19
<210> 137
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 137
uccacgggag acuuuauuu 19
<210> 138
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 138
cacgggagac uuuauuuuc 19
<210> 139
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 139
ggcuauugcc auuagaggg 19
<210> 140
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 140
cuauugccau uagagggca 19
<210> 141
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 141
aaggagggca auggagcau 19
<210> 142
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 142
ggagggcaau ggagcauca 19
<210> 143
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 143
agggcaaugg agcaucagu 19
<210> 144
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 144
ggcaauggag caucaguac 19
<210> 145
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 145
aguaccugcc cacagccuu 19
<210> 146
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 146
gucccugggg gcuagacug 19
<210> 147
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 147
gggggcuaga cugcucaac 19
<210> 148
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 148
agcaauucau uauacugaa 19
<210> 149
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 149
gugcuuguug uugaaaauu 19
<210> 150
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 150
cugcauguua augccucac 19
<210> 151
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 151
ccuccaacuu cagauugac 19
<210> 152
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 152
uccaacuuca gauugacuu 19
<210> 153
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 153
uaagaccuuu gaacugaau 19
<210> 154
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 154
agaccuuuga acugaaugu 19
<210> 155
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 155
cuuggcgacu uccacagaa 19
<210> 156
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 156
uggcgacuuc cacagaaaa 19
<210> 157
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 157
ugaccacuga gaagaagga 19
<210> 158
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 158
caggucugcu uucucaugu 19
<210> 159
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 159
cucaugugug agucaggga 19
<210> 160
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 160
gacacugacu gaauaguua 19
<210> 161
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 161
aaacucucac ugccacuac 19
<210> 162
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 162
ucucacugcc acuaccuuu 19
<210> 163
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 163
acuccgugaa gccacaagc 19
<210> 164
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 164
ugaagccaca agcaccuua 19
<210> 165
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 165
cacaagcacc uuauguccu 19
<210> 166
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 166
uucuuuuggg cauguucac 19
<210> 167
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 167
cuuuugggca uguucacag 19
<210> 168
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 168
ccaccaagaa gguuagcag 19
<210> 169
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 169
aagguuagca ggccaacag 19
<210> 170
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 170
gguuagcagg ccaacagcu 19
<210> 171
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 171
ucugacaucu aucuguaga 19
<210> 172
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 172
acaucuaucu guagaugcc 19
<210> 173
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 173
aucuaucugu agaugccag 19
<210> 174
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 174
uaccaacucu cagaucgcu 19
<210> 175
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 175
ccaacucuca gaucgcugg 19
<210> 176
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 176
gaucgcugga gcccuuaga 19
<210> 177
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 177
ccuuagacaa acuggaaag 19
<210> 178
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 178
cagagaugau acccuccca 19
<210> 179
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 179
ugauacccuc ccagcaagu 19
<210> 180
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 180
aaaggggcua cccagauca 19
<210> 181
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 181
gcuacccaga ucaggguug 19
<210> 182
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 182
cucaauuacc aggguggga 19
<210> 183
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 183
cuugucaccc agcauaucc 19
<210> 184
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 184
agccuaaagc cagauggac 19
<210> 185
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 185
ucugacauug cccauacuc 19
<210> 186
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 186
gagggaggcc aaaccauug 19
<210> 187
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 187
gggaggccaa accauugag 19
<210> 188
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 188
gaggccaaac cauugagac 19
<210> 189
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 189
uucuacagaa ccauggcuu 19
<210> 190
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 190
aaccauggcu ucuuucgga 19
<210> 191
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 191
cuucuuucgg aaaggucug 19
<210> 192
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 192
uuucggaaag gucugguug 19
<210> 193
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 193
uccaauacuu ugccaccca 19
<210> 194
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 194
augaacucag ggugugccc 19
<210> 195
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 195
agggugugcc cugggacac 19
<210> 196
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 196
cacugguuuu auauagucu 19
<210> 197
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 197
auagucuuuu ggcacaccu 19
<210> 198
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 198
agucuuuugg cacaccugu 19
<210> 199
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 199
uguucuguug acuucguuc 19
<210> 200
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 200
accuacuuuc ucaucuugg 19
<210> 201
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 201
ccuuacuuag cucuuaauc 19
<210> 202
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 202
agcucuuaau cucaucugu 19
<210> 203
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 203
uaaucucauc uguugaacu 19
<210> 204
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 204
aucucaucug uugaacuca 19
<210> 205
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 205
ucaagcugcc cauuuuaau 19
<210> 206
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 206
uuguugagag gauaguuuc 19
<210> 207
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 207
gugacaugau augauccac 19
<210> 208
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 208
ugauauuaau agccaaacg 19
<210> 209
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 209
auauuaauag ccaaacgaa 19
<210> 210
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 210
auuaauagcc aaacgaacu 19
<210> 211
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 211
uaauagccaa acgaacuuc 19
<210> 212
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 212
auagccaaac gaacuucaa 19
<210> 213
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 213
agccaaacga acuucaaaa 19
<210> 214
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 214
ccaaacgaac uucaaaaca 19
<210> 215
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 215
aaacgaacuu caaaacagc 19
<210> 216
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 216
agaggggaac cuaagauga 19
<210> 217
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 217
aggggaaccu aagaugagu 19
<210> 218
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 218
gggaaccuaa gaugaguaa 19
<210> 219
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 219
gaaccuaaga ugaguaaua 19
<210> 220
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 220
aguaauaugc caauccaag 19
<210> 221
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 221
uaauaugcca auccaagac 19
<210> 222
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 222
auaugccaau ccaagacug 19
<210> 223
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 223
acuaaagcug acagguucc 19
<210> 224
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 224
uuuggggugg gauagacau 19
<210> 225
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 225
auuauuacac aaucuggcu 19
<210> 226
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 226
uauuacacaa ucuggcuca 19
<210> 227
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 227
ucauguacag gaucacuuu 19
<210> 228
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 228
guuacacuag guuacauuu 19
<210> 229
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 229
uuaauagguc cuuuacauc 19
<210> 230
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 230
gugauacaca gauugaauu 19
<210> 231
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 231
auaucucucc uuguaaaua 19
<210> 232
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 232
auacuagaag cucuccuuu 19
<210> 233
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 233
acuagaagcu cuccuuuac 19
<210> 234
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 234
uggguuuccc aauugugac 19
<210> 235
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 235
agcaguguaa uuaaaagca 19
<210> 236
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 236
gcaacaacug gauuacucc 19
<210> 237
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 237
aacaacugga uuacuccaa 19
<210> 238
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 238
cuagggaaaa auagccuac 19
<210> 239
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 239
agggaaaaau agccuacac 19
<210> 240
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 240
agccuacaca agccuuuag 19
<210> 241
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 241
ccuacacaag ccuuuaggc 19
<210> 242
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 242
uacacaagcc uuuaggccu 19
<210> 243
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 243
cacaagccuu uaggccuac 19
<210> 244
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 244
caagccuuua ggccuacuc 19
<210> 245
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 245
ggguuugagu gaacaaagg 19
<210> 246
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 246
uuuggccauu gauguucua 19
<210> 247
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 247
uggccauuga uguucuagc 19
<210> 248
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 248
uugcaugcgc ucugcucua 19
<210> 249
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 249
gcaugcgcuc ugcucuaca 19
<210> 250
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 250
augcgcucug cucuacaaa 19
<210> 251
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 251
ugcucuacaa acagaguug 19
<210> 252
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 252
cucuacaaac agaguuggu 19
<210> 253
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 253
uaugguuggu auacuguac 19
<210> 254
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 254
gccacucaga cccacuuag 19
<210> 255
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 255
cacucagacc cacuuagcu 19
<210> 256
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 256
cacuuagcug gugagcuag 19
<210> 257
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 257
cuuagcuggu gagcuagaa 19
<210> 258
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 258
aaguuggcag ugcucgaug 19
<210> 259
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 259
guuggcagug cucgaugug 19
<210> 260
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 260
ugcucgaugu ggacgaaga 19
<210> 261
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 261
cucgaugugg acgaagagu 19
<210> 262
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 262
ggacgaagag ugaggaaga 19
<210> 263
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 263
ucaaagaaaa gagucgugu 19
<210> 264
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 264
gcaguuucag cucucguuc 19
<210> 265
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 265
uuucagcucu cguucauug 19
<210> 266
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 266
agcucucguu cauugggca 19
<210> 267
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 267
cucucguuca uugggcagc 19
<210> 268
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 268
cucguucauu gggcagcuc 19
<210> 269
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 269
cguucauugg gcagcucgc 19
<210> 270
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 270
acaugggagu uguuggauu 19
<210> 271
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 271
uuuucuaugc cauaggcaa 19
<210> 272
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 272
uucuaugcca uaggcaaua 19
<210> 273
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 273
uacucugaga aagggauau 19
<210> 274
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 274
uugaaggacu gucauauau 19
<210> 275
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 275
uuuauguaug uucacuggc 19
<210> 276
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 276
uauguauguu cacuggcac 19
<210> 277
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 277
ggcacuaaaa aauauagag 19
<210> 278
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 278
aaaaaauaua gagagcuuc 19
<210> 279
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 279
gguugaaaaa uaaugugcu 19
<210> 280
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 280
ugaugcuaga gucccucuc 19
<210> 281
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 281
augcuagagu cccucucug 19
<210> 282
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 282
gucccucucu guccauacu 19
<210> 283
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 283
uagcaaguuu uauuugacu 19
<210> 284
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 284
agcuaacauu gagcuucaa 19
<210> 285
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 285
guuuguuuca uuaggcaca 19
<210> 286
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 286
uuguuucauu aggcacagc 19
<210> 287
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 287
cauuaggcac agcacagau 19
<210> 288
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 288
cagggcauaa aggcccagg 19
<210> 289
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 289
accaaagcug cauuucagg 19
<210> 290
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 290
ucaggagacu cucuccaga 19
<210> 291
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 291
cuccagacag cccaguaac 19
<210> 292
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 292
acagcccagu aacuacccg 19
<210> 293
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 293
agcccaguaa cuacccgag 19
<210> 294
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 294
cccaguaacu acccgagca 19
<210> 295
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 295
caguaacuac ccgagcaug 19
<210> 296
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 296
guaacuaccc gagcauggc 19
<210> 297
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 297
agaggcugac ugucuacga 19
<210> 298
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 298
aggcugacug ucuacgaau 19
<210> 299
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 299
gcugacuguc uacgaauua 19
<210> 300
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 300
ugacugucua cgaauuauc 19
<210> 301
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 301
acugucuacg aauuaucuu 19
<210> 302
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 302
uacgaauuau cuugugcca 19
<210> 303
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 303
cgaauuaucu ugugccagu 19
<210> 304
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 304
gguuuucaug uuugaccca 19
<210> 305
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 305
uuuucauguu ugacccacu 19
<210> 306
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 306
uucuaccccu gaugccuuu 19
<210> 307
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 307
uguaggcaga ucuguucuc 19
<210> 308
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 308
uaggcagauc uguucucac 19
<210> 309
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 309
gauuacauug uaccugcua 19
<210> 310
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 310
uuacauugua ccugcuaag 19
<210> 311
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 311
auuguaccug cuaagauac 19
<210> 312
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 312
aauucauaag ggcaggggg 19
<210> 313
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 313
gggggggagc aagcauuag 19
<210> 314
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 314
gggggagcaa gcauuagug 19
<210> 315
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 315
gggagcaagc auuagugcc 19
<210> 316
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 316
cucuuugaua agcugucca 19
<210> 317
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 317
uugauaagcu guccaaaga 19
<210> 318
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 318
acagacuaaa ggacucugc 19
<210> 319
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 319
cuggugacug acuuauaag 19
<210> 320
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 320
ggugacugac uuauaagag 19
<210> 321
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 321
acugacuuau aagagcuuu 19
<210> 322
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 322
auggguccuu cacuaagug 19
<210> 323
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 323
uuauaagcag aacuggcuu 19
<210> 324
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 324
uuuucucuag uaguugcug 19
<210> 325
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 325
cucuaguagu ugcugagca 19
<210> 326
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 326
gcaaauuguu gaagcucca 19
<210> 327
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 327
uguugaagcu ccaucauug 19
<210> 328
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 328
uugaagcucc aucauugca 19
<210> 329
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 329
gaagcuccau cauugcaug 19
<210> 330
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 330
agcuccauca uugcauggu 19
<210> 331
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 331
cuccaucauu gcaugguug 19
<210> 332
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 332
ccaucauugc augguugga 19
<210> 333
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 333
aucauugcau gguuggaaa 19
<210> 334
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 334
agccacugug uuugcuagu 19
<210> 335
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 335
ugcuagugcc cauguuagc 19
<210> 336
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 336
cuagugccca uguuagcuu 19
<210> 337
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 337
gcugauaagg gagcauuua 19
<210> 338
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 338
ugauaaggga gcauuuaaa 19
<210> 339
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 339
gggagcauuu aaaguacua 19
<210> 340
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 340
ggcacaaaaa guuaucugc 19
<210> 341
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 341
guuaucugca guugaaggc 19
<210> 342
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 342
guguguguuc ugauagcuu 19
<210> 343
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 343
ugagagagga ugcaguuuu 19
<210> 344
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 344
acaccuggau ugaucaguu 19
<210> 345
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 345
accuggauug aucaguuaa 19
<210> 346
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 346
cuggauugau caguuaacu 19
<210> 347
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 347
ggauugauca guuaacuaa 19
<210> 348
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 348
ugaucaguua acuaaaagu 19
<210> 349
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 349
aucaguuaac uaaaaguuu 19
<210> 350
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 350
caguuaacua aaaguuuuc 19
<210> 351
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 351
ccccuauugg guuugaccc 19
<210> 352
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 352
ccuauugggu uugacccac 19
<210> 353
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 353
ggguuugacc cacaggucc 19
<210> 354
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 354
agggauaaaa agaguagag 19
<210> 355
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 355
uagaggacau gauacauug 19
<210> 356
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 356
gaggacauga uacauugua 19
<210> 357
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 357
gauacauugu acuuuacua 19
<210> 358
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 358
uuuacuaguu caagacaga 19
<210> 359
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 359
cuaguucaag acagaugaa 19
<210> 360
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 360
ccuacccaag ugauugacc 19
<210> 361
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 361
auugaccagu ggcccccua 19
<210> 362
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 362
ugaccagugg cccccuaau 19
<210> 363
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 363
guggcccccu aaugggacc 19
<210> 364
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 364
cccuaauggg accugagcu 19
<210> 365
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 365
cuaaugggac cugagcugu 19
<210> 366
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 366
gggcaguuuc cugcauugg 19
<210> 367
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 367
gcauuggaac cuggagcaa 19
<210> 368
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 368
gaaccuggag caagcgcuc 19
<210> 369
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 369
ggagcaagcg cucuaucuu 19
<210> 370
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 370
agcaagcgcu cuaucuuuc 19
<210> 371
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 371
caagcgcucu aucuuucac 19
<210> 372
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 372
agcgcucuau cuuucacac 19
<210> 373
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 373
uucacacaaa uucccucac 19
<210> 374
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 374
cacacaaauu cccucaccu 19
<210> 375
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 375
ugaggugcuc uuguuacug 19
<210> 376
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 376
aggugcucuu guuacuggg 19
<210> 377
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 377
gugcucuugu uacugggug 19
<210> 378
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 378
gcucuuguua cuggguguc 19
<210> 379
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 379
uuguuacugg gugucugug 19
<210> 380
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 380
cugugugcug uaauucugg 19
<210> 381
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 381
gugugcugua auucugguu 19
<210> 382
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 382
uucucuguua aaacuuguc 19
<210> 383
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 383
aaacuuguca gaguacuag 19
<210> 384
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 384
acuugucaga guacuagaa 19
<210> 385
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 385
uugucagagu acuagaagu 19
<210> 386
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 386
guacuagaag uuguaucuc 19
<210> 387
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 387
uuguaucucu guaggugca 19
<210> 388
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 388
ugauuaagag auugacacu 19
<210> 389
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 389
auuaagagau ugacacuuc 19
<210> 390
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 390
uaagagauug acacuucug 19
<210> 391
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 391
acacuucugu ugccuagga 19
<210> 392
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 392
acuucuguug ccuaggacc 19
<210> 393
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 393
uucuguugcc uaggaccuc 19
<210> 394
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 394
cuguugccua ggaccuccc 19
<210> 395
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 395
aggugaaggc agaaaaauc 19
<210> 396
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 396
auuaguuacu ccucuucag 19
<210> 397
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 397
uaguuacucc ucuucagac 19
<210> 398
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 398
auuuggccag aaaguaggu 19
<210> 399
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 399
aguagguaau augcauuga 19
<210> 400
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 400
uagguaauau gcauugauu 19
<210> 401
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 401
gguaauaugc auugauugg 19
<210> 402
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 402
auaugcauug auuggcuuc 19
<210> 403
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 403
augcauugau uggcuucug 19
<210> 404
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 404
uucaguauag caaggugcu 19
<210> 405
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 405
caguauagca aggugcuag 19
<210> 406
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 406
guauagcaag gugcuaggu 19
<210> 407
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 407
caaggugcua gguuuuuuc 19
<210> 408
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 408
cuuagaaugg guggcccuu 19
<210> 409
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 409
ucccacauaa gcuacuuaa 19
<210> 410
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 410
ccacauaagc uacuuaaca 19
<210> 411
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 411
cuuaacaaga uugucaugg 19
<210> 412
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 412
gagcugcaga uuccauugc 19
<210> 413
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 413
auugcccacc aaagacuag 19
<210> 414
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 414
guaugggaac cuguacucu 19
<210> 415
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 415
uuugcauuau cucacaacc 19
<210> 416
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 416
ugcauuaucu cacaaccuu 19
<210> 417
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 417
cauuaucuca caaccuuag 19
<210> 418
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 418
cacaaccuua gcccuuggu 19
<210> 419
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 419
caaccuuagc ccuuggugc 19
<210> 420
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 420
cuuagcccuu ggugcuaac 19
<210> 421
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 421
uagcccuugg ugcuaacug 19
<210> 422
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 422
uuggugcuaa cuguccuac 19
<210> 423
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 423
cuaacugucc uacagugaa 19
<210> 424
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 424
aacuguccua cagugaagu 19
<210> 425
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 425
gugaagugcc ugggggguu 19
<210> 426
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 426
gaagugccug ggggguugu 19
<210> 427
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 427
ccuggggggu uguccuauc 19
<210> 428
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 428
ugggggguug uccuauccc 19
<210> 429
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 429
ggggguuguc cuaucccau 19
<210> 430
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 430
ggguuguccu aucccauaa 19
<210> 431
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 431
guuguccuau cccauaagc 19
<210> 432
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 432
uguccuaucc cauaagcca 19
<210> 433
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 433
uccuauccca uaagccacu 19
<210> 434
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 434
gaaugaccca cgcaaaaaa 19
<210> 435
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 435
aaaguccccu cacaaccca 19
<210> 436
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 436
aguccccuca caacccagu 19
<210> 437
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 437
uccccucaca acccaguga 19
<210> 438
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 438
caacccagug acaccuuuc 19
<210> 439
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 439
acccagugac accuuucug 19
<210> 440
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 440
uccucuagac uggaacauu 19
<210> 441
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 441
cucuagacug gaacauuga 19
<210> 442
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 442
gggagugccu cagacauga 19
<210> 443
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 443
gagugccuca gacaugaca 19
<210> 444
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 444
gugccucaga caugacauu 19
<210> 445
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 445
agacuaugua aacagagau 19
<210> 446
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 446
uuuagauggg gcucauuuc 19
<210> 447
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 447
ucauuucuca cgguggcac 19
<210> 448
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 448
auuucucacg guggcacuu 19
<210> 449
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 449
ccagcuccaa gcgcuagug 19
<210> 450
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 450
agcuccaagc gcuaguguu 19
<210> 451
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 451
ccaagcgcua guguucugu 19
<210> 452
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 452
aagcgcuagu guucuguuc 19
<210> 453
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 453
ggaaucuuuu guugcucua 19
<210> 454
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 454
aaauggcaga aacuuguuu 19
<210> 455
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 455
aaugucaucc auuguguaa 19
<210> 456
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 456
aaauauuggc uuacugguc 19
<210> 457
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 457
auauuggcuu acuggucug 19
<210> 458
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 458
ccacaucccc uguuauggc 19
<210> 459
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 459
acauccccug uuauggcug 19
<210> 460
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 460
ccccuguuau ggcugcagg 19
<210> 461
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 461
ccuguuaugg cugcaggau 19
<210> 462
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 462
uguuauggcu gcaggaucg 19
<210> 463
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 463
cugcaggauc gaguuauug 19
<210> 464
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 464
gcaggaucga guuauuguu 19
<210> 465
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 465
aggaucgagu uauuguuaa 19
<210> 466
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 466
gaucgaguua uuguuaaca 19
<210> 467
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 467
auguccucuu aucauuguu 19
<210> 468
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 468
guccucuuau cauuguugu 19
<210> 469
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 469
gugcaguuag ggcugggaa 19
<210> 470
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 470
gggucuaccc ucggccgcc 19
<210> 471
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 471
ucuguuccag agcgugcgc 19
<210> 472
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 472
gugauccaga acccgggcc 19
<210> 473
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 473
cagcaaccuu cacagccgc 19
<210> 474
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 474
ggggcugccg cagcagcug 19
<210> 475
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 475
agacauccug agcgaggcc 19
<210> 476
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 476
cuccuucagc aacagcagc 19
<210> 477
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 477
ggcagcagca gcgggagag 19
<210> 478
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 478
ggacaauuac uuagggggc 19
<210> 479
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 479
uuacuuaggg ggcacuucg 19
<210> 480
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 480
ggcagugucg guguccaug 19
<210> 481
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 481
cagcuucggg gggauugca 19
<210> 482
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 482
ugcaaagguu cucugcuag 19
<210> 483
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 483
agguucucug cuagacgac 19
<210> 484
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 484
gagcacugaa gauacugcu 19
<210> 485
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 485
gauacugcug aguauuccc 19
<210> 486
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 486
gggagguuac accaaaggg 19
<210> 487
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 487
ggcgagagcc uaggcugcu 19
<210> 488
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 488
guccggagca cuggacgag 19
<210> 489
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 489
cuuuccacug gcucuggcc 19
<210> 490
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 490
gcuggagaac ccgcuggac 19
<210> 491
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 491
cccgcuggac uacggcagc 19
<210> 492
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 492
gaaggccagu uguauggac 19
<210> 493
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 493
ggccaguugu auggaccgu 19
<210> 494
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 494
aagcgaaaug ggccccugg 19
<210> 495
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 495
gcgaaauggg ccccuggau 19
<210> 496
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 496
augggccccu ggauggaua 19
<210> 497
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 497
gcuucugggu gucacuaug 19
<210> 498
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 498
ggucuucuuc aaaagagcc 19
<210> 499
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 499
aagagccgcu gaagggaaa 19
<210> 500
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 500
gagccgcuga agggaaaca 19
<210> 501
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 501
gggaaacaga aguaccugu 19
<210> 502
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 502
acagaaguac cugugcgcc 19
<210> 503
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 503
guaccugugc gccagcaga 19
<210> 504
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 504
auuccgaagg aaaaauugu 19
<210> 505
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 505
ggaaaaauug uccaucuug 19
<210> 506
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 506
aaauugucca ucuugucgu 19
<210> 507
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 507
auuguccauc uugucgucu 19
<210> 508
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 508
gcagggauga cucugggag 19
<210> 509
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 509
gcugaagaaa cuugguaau 19
<210> 510
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 510
gaaacuuggu aaucugaaa 19
<210> 511
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 511
acuugguaau cugaaacua 19
<210> 512
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 512
ggagaggcuu ccagcacca 19
<210> 513
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 513
ggcuaugaau gucagccca 19
<210> 514
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 514
ugucagccca ucuuucuga 19
<210> 515
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 515
caaccagccc gacuccuuu 19
<210> 516
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 516
ccagcccgac uccuuugca 19
<210> 517
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 517
ugaacuggga gagagacag 19
<210> 518
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 518
cugggagaga gacagcuug 19
<210> 519
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 519
ggccuugccu ggcuuccgc 19
<210> 520
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 520
cuuacacgug gacgaccag 19
<210> 521
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 521
ugaguaccgc augcacaag 19
<210> 522
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 522
ugaggcaccu cucucaaga 19
<210> 523
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 523
gaguuuggau ggcuccaaa 19
<210> 524
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 524
uuccugugca ugaaagcac 19
<210> 525
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 525
agcacugcua cucuucagc 19
<210> 526
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 526
aaaucaaaaa uucuuugau 19
<210> 527
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 527
aucaaaaauu cuuugauga 19
<210> 528
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 528
aaauucuuug augaacuuc 19
<210> 529
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 529
auucuuugau gaacuucga 19
<210> 530
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 530
cuucgaauga acuacauca 19
<210> 531
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 531
ugaacuacau caaggaacu 19
<210> 532
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 532
cuacaucaag gaacucgau 19
<210> 533
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 533
aagaaaaaau cccacaucc 19
<210> 534
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 534
gaaaaaaucc cacauccug 19
<210> 535
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 535
aaaaucccac auccugcuc 19
<210> 536
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 536
aaucccacau ccugcucaa 19
<210> 537
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 537
ucccacaucc ugcucaaga 19
<210> 538
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 538
gcuccuggac uccgugcag 19
<210> 539
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 539
ucaagucaca cauggugag 19
<210> 540
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 540
gucacacaug gugagcgug 19
<210> 541
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 541
gugcccaaga uccuuucug 19
<210> 542
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 542
gauccuuucu gggaaaguc 19
<210> 543
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 543
agucaagccc aucuauuuc 19
<210> 544
<211> 19
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 544
gcccaucuau uuccacacc 19
<210> 545
<211> 12
<212> RNA
<213> Artificial Sequence
<220>
<223> SiRNA sense strand for targeting Adrogen Receptor
<400> 545
aaaaaaaaaa aa 12
<---
Claims (45)
1. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция для ингибирования экспрессии рецептора андрогена, имеющая структуру по приведенной ниже структурной формуле (1):
A-X-R-Y-B структурная формула (1)
где A означает гидрофильный материал,
B - гидрофобный материал,
X и Y независимо друг от друга означают простую ковалентную связь или опосредованную линкером ковалентную связь, а
R означает специфичный для андрогеновых рецепторов олигонуклеотид, включающий
смысловую нить, содержащую какую-либо последовательность, выбранную из группы, состоящей из SEQ ID NO: 6, 58, 68, 99, 107, 109, 260, 270, 284, 298, 348, 358, 359 и 434, и
антисмысловую нить, содержащую комплементарную ей последовательность.
2. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 1, при этом двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция имеет структуру по приведенной ниже структурной формуле (2):
где A, B, X и Y уже определены в п. 1, S означает смысловую нить олигонуклеотида по п. 1, а AS - его антисмысловую нить.
3. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 2, при этом двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция имеет структуру по приведенной ниже структурной формуле (3) или (4):
где A, B, X, Y, S и AS уже определены в п. 2, а 5' и 3' означают 5'-конец и 3'-конец смысловой нити олигонуклеотида.
4. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 1, при этом гидрофильный материал имеет молекулярную массу от 200 до 10000.
5. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 4, при этом гидрофильный материал выбран из группы, состоящей из полиэтиленгликоля (ПЭГ), поливинилпирролидона и полиоксазолина.
6. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 1, при этом гидрофильный материал имеет структуру по приведенной ниже структурной формуле (5) или (6):
(A'm-J)n … структурная формула (5)
(J-A'm)n … структурная формула (6),
где A' означает мономер гидрофильного материала, J – линкер для соединения m мономеров гидрофильного материала друг с другом или для соединения m мономеров гидрофильного материала и олигонуклеотида друг с другом, m - целое число от 1 до 15, а n - целое число от 1 до 10, причем мономер гидрофильного материала A' означает любое соединение, выбранное из числа приведенных ниже соединений (1)–(3), а линкер J выбран из группы, состоящей из PO3 −, SO3 и CO2.
7. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 1, при этом гидрофобный материал имеет молекулярную массу от 250 до 1000.
8. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 7, при этом гидрофобный материал выбран из группы, состоящей из производных стероидов, производных глицеридов, эфиров глицерина, полипропиленгликоля, ненасыщенных или насыщенных C12-C50-углеводородов, диацилфосфатидилхолина, жирных кислот, фосфолипидов и липополиаминов.
9. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 8, при этом производное стероида выбрано из группы, состоящей из холестерина, холестанола, холевой кислоты, холестерилформиата, холестанилформиата и холестериламина.
10. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 8, при этом производное глицерида выбрано из группы, состоящей из моно-, ди- и триглицеридов.
11. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 1, при этом ковалентная связь, представленная как X или Y, является нерасщепляемой связью или расщепляемой связью.
12. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 11, при этом нерасщепляемая связь представляет собой амидную связь или фосфатную связь.
13. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 11, при этом расщепляемая связь представляет собой дисульфидную связь, расщепляемую кислотой связь, сложноэфирную связь, ангидридную связь, биоразлагаемую связь или расщепляемую ферментом связь.
14. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 1, при этом с гидрофильным материалом дополнительно связан лиганд, обладающий свойством специфического связывания с рецептором, усиливающим интернализацию в целевых клетках путем опосредованного рецептором эндоцитоза (RME).
15. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 14, при этом лиганд выбран из группы, состоящей из специфичных к целевым рецепторам антител, аптамеров, пептидов, фолата, N-ацетилгалактозамина (NAG), глюкозы и маннозы.
16. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 1, при этом в концевую часть гидрофильного материала, противоположную концевой части, связанной с олигонуклеотидом, дополнительно введена аминогруппа или полигистидиновая группа.
17. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 16, при этом аминогруппа или полигистидиновая группа соединяется с гидрофильным материалом или с блоком гидрофильного материала через по меньшей мере один линкер.
18. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 16, при этом аминогруппа выбрана из числа первичных, вторичных и третичных аминогрупп.
19. Двухцепочечная олигонуклеотидная конструкция по п. 16, при этом полигистидиновая группа включает от 3 до 10 гистидинов.
20. Наночастица для внутриклеточной доставки олигонуклеотидов, специфичных к рецептору андрогена, содержащие двухцепочечную олигонуклеотидную конструкцию по любому из пп. 1-19.
21. Наночастица по п. 20, при этом смешаны двухцепочечные олигонуклеотидные конструкции, содержащие олигонуклеотиды с разными последовательностями.
22. Фармацевтическая композиция для предотвращения выпадения волос и для усиления роста волос, содержащая двухцепочечную олигонуклеотидную конструкцию по любому из пп. 1-19 и фармацевтически приемлемый носитель.
23. Фармацевтическая композиция для предотвращения выпадения волос и для усиления роста волос, содержащая в качестве активного ингредиента наночастицу по п. 20 и фармацевтически приемлемый носитель.
24. Фармацевтическая композиция по п. 22, при этом фармацевтическая композиция используется в лекарственной форме, выбранной из состава мазей, паст, гелей, желе, сыворотки, аэрозольных спреев, неаэрозольных распылителей, пены, кремов, лосьонов, растворов и суспензий.
25. Фармацевтическая композиция по п. 23, при этом фармацевтическая композиция используется для лекарственной формы, выбранной из состава мазей, паст, гелей, желе, сыворотки, аэрозольных спреев, неаэрозольных распылителей, пены, кремов, лосьонов, растворов и суспензий.
26. Косметическая композиция для предотвращения выпадения волос и для усиления роста волос, содержащая двухцепочечную олигонуклеотидную конструкцию по любому из пп. 1-19 и фармацевтически приемлемый носитель.
27. Косметическая композиция для предотвращения выпадения волос и для усиления роста волос, содержащая в качестве активного ингредиента наночастицу по п. 20 и фармацевтически приемлемый носитель.
28. Косметическая композиция по п. 26, при этом композиция используется в форме, выбранной из состава тоников для волос, кондиционеров для волос, эссенций для волос, лосьонов для волос, питательных лосьонов для волос, шампуней для волос, ополаскивателей для волос, лечебных средств для волос, кремов для волос, питательных кремов для волос, кремов для увлажнения волос, кремов для массажа волос, воска для волос, аэрозолей для волос, масок для волос, питательных масок для волос, мыла для волос, очищающей пены для волос, масла для волос, средств для сушки волос, профилактических средств для волос, красок для волос, средств для завивки волос, средств для обесцвечивания волос, гелей для волос, глазури для волос, средств для укладки волос, лаков для волос, увлажняющих средств для волос, муссов для волос и распылителей для волос.
29. Косметическая композиция по п. 27, при этом композиция используется в форме, выбранной из состава тоников для волос, кондиционеров для волос, эссенций для волос, лосьонов для волос, питательных лосьонов для волос, шампуней для волос, ополаскивателей для волос, лечебных средств для волос, кремов для волос, питательных кремов для волос, кремов для увлажнения волос, кремов для массажа волос, воска для волос, аэрозолей для волос, масок для волос, питательных масок для волос, мыла для волос, очищающей пены для волос, масла для волос, средств для сушки волос, профилактических средств для волос, красок для волос, средств для завивки волос, средств для обесцвечивания волос, гелей для волос, глазурей для волос, средств для укладки волос, лаков для волос, увлажняющих средств для волос, муссов для волос и распылителей для волос.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2018-0149562 | 2018-11-28 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2778086C1 true RU2778086C1 (ru) | 2022-08-15 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070141009A1 (en) * | 2003-01-03 | 2007-06-21 | Shaharyar Khan | Sirna mediated post-transriptional gene silencing of genes involved in alopecia |
| JP2011148798A (ja) * | 2003-02-21 | 2011-08-04 | Max-Planck-Ges Zur Foerderung Der Wissenschaften Ev | Ｅｇｆレセプターシグナル伝達の調節のためのｔａｃｅまたはアンフィレグリンの阻害 |
| WO2015005670A1 (en) * | 2013-07-09 | 2015-01-15 | Bioneer Corporation | LIVER CANCER RELATED GENES-SPECIFIC siRNA, DOUBLE-STRANDED OLIGO RNA MOLECULES COMPRISING THE siRNA, AND COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING CANCER COMPRISING THE SAME |
| RU2656154C2 (ru) * | 2013-07-05 | 2018-05-31 | Байонир Корпорейшн | СВЯЗАННАЯ С РЕСПИРАТОРНЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ ГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКАЯ миРНК, ДВУСПИРАЛЬНАЯ КОНСТРУКЦИЯ ОЛИГО-РНК, СОДЕРЖАЩАЯ миРНК, И СОДЕРЖАЩАЯ ЕЕ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20070141009A1 (en) * | 2003-01-03 | 2007-06-21 | Shaharyar Khan | Sirna mediated post-transriptional gene silencing of genes involved in alopecia |
| JP2011148798A (ja) * | 2003-02-21 | 2011-08-04 | Max-Planck-Ges Zur Foerderung Der Wissenschaften Ev | Ｅｇｆレセプターシグナル伝達の調節のためのｔａｃｅまたはアンフィレグリンの阻害 |
| RU2656154C2 (ru) * | 2013-07-05 | 2018-05-31 | Байонир Корпорейшн | СВЯЗАННАЯ С РЕСПИРАТОРНЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ ГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКАЯ миРНК, ДВУСПИРАЛЬНАЯ КОНСТРУКЦИЯ ОЛИГО-РНК, СОДЕРЖАЩАЯ миРНК, И СОДЕРЖАЩАЯ ЕЕ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ |
| WO2015005670A1 (en) * | 2013-07-09 | 2015-01-15 | Bioneer Corporation | LIVER CANCER RELATED GENES-SPECIFIC siRNA, DOUBLE-STRANDED OLIGO RNA MOLECULES COMPRISING THE siRNA, AND COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING CANCER COMPRISING THE SAME |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US8598333B2 (en) | SiRNA silencing of genes expressed in cancer | |
| RU2656154C2 (ru) | СВЯЗАННАЯ С РЕСПИРАТОРНЫМ ЗАБОЛЕВАНИЕМ ГЕН-СПЕЦИФИЧЕСКАЯ миРНК, ДВУСПИРАЛЬНАЯ КОНСТРУКЦИЯ ОЛИГО-РНК, СОДЕРЖАЩАЯ миРНК, И СОДЕРЖАЩАЯ ЕЕ КОМПОЗИЦИЯ ДЛЯ ПРЕДУПРЕЖДЕНИЯ ИЛИ ЛЕЧЕНИЯ РЕСПИРАТОРНОГО ЗАБОЛЕВАНИЯ | |
| EP2281041B1 (en) | Silencing of csn5 gene expression using interfering rna | |
| CN112368382A (zh) | 用于预防和治疗纤维化相关疾病和呼吸系统疾病的双调蛋白基因特异性双链寡核苷酸和包含其的组合物 | |
| KR102370637B1 (ko) | Dkk1 유전자를 표적으로 하는 이중나선 올리고뉴클레오티드, 이를 포함하는 구조체 및 이를 포함하는 탈모 예방 또는 발모용 조성물 | |
| JP2023113845A (ja) | アンドロゲン受容体特異的配列を含む二本鎖オリゴヌクレオチド構造体、及びこれを含む脱毛予防及び発毛用組成物 | |
| RU2778086C1 (ru) | Двуцепочечные олигонуклеотидные конструкции, содержащие специфичную для андрогеновых рецепторов последовательность, и содержащие их композиции для предотвращения выпадения волос и усиления роста волос | |
| WO2011010691A1 (ja) | Ｐｈｄ２発現抑制物質搭載ポリイオンコンプレックス | |
| US20180345047A1 (en) | Method of promoting hair growth | |
| KR101841713B1 (ko) | Tslp 발현을 억제하는 올리고뉴클레오타이드 및 이를 포함하는 미용 또는 약제학적 조성물 | |
| JP2024508742A (ja) | 二本鎖ｍｉＲＮＡを有効成分として含む毛髪の灰白色化改善、発毛促進及び／または脱毛の予防または改善用組成物 | |
| KR20160016475A (ko) | Tslp 발현을 억제하는 올리고뉴클레오타이드 및 이를 포함하는 미용 또는 약제학적 조성물 | |
| AU2020388330B2 (en) | CTGF gene-specific double-stranded oligonucleotide, and a composition for preventing and treating fibrotic diseases and respiratory-related diseases comprising same | |
| RU2810514C1 (ru) | Композиция для предупреждения или лечения заболевания, связанного с ожирением, содержащая амфирегулин-специфическую двухцепочечную олигонуклеотидную структуру | |
| RU2795179C2 (ru) | Специфичные для гена амфирегулина двухцепочечные олигонуклеотиды и содержащие их композиции для профилактики и лечения связанных с фиброзом заболеваний и респираторных заболеваний | |
| JP2021525508A (ja) | 核酸治療薬のための調節可能な共カップリングポリペプチドナノ粒子送達系の組成物および方法 | |
| KR20130080727A (ko) | 리간드가 결합된 이중나선 올리고 ｒｎａ 구조체 및 그 제조방법 |