RU2775772C2 - Норадренергический и специфически серотонинергический анксиолитик и антидепрессант, способ его получения и применения - Google Patents
Норадренергический и специфически серотонинергический анксиолитик и антидепрессант, способ его получения и применения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2775772C2 RU2775772C2 RU2020111367A RU2020111367A RU2775772C2 RU 2775772 C2 RU2775772 C2 RU 2775772C2 RU 2020111367 A RU2020111367 A RU 2020111367A RU 2020111367 A RU2020111367 A RU 2020111367A RU 2775772 C2 RU2775772 C2 RU 2775772C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hcl
- pharmaceutical composition
- dimethyl
- pyrido
- tetrahydro
- Prior art date
Links
- 230000002474 noradrenergic Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 230000000862 serotonergic Effects 0.000 title claims abstract description 13
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title description 6
- 239000000935 antidepressant agent Substances 0.000 title description 4
- 230000001430 anti-depressive Effects 0.000 title description 3
- 230000000949 anxiolytic Effects 0.000 title description 3
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 title description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N HCl Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 80
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims abstract description 61
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 50
- 206010018075 Generalised anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 201000006529 generalized anxiety disease Diseases 0.000 claims abstract description 20
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 40
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 35
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims description 27
- RKLJJDFIWWRTEJ-UHFFFAOYSA-N Cl.C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=CC=C1 Chemical compound Cl.C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=CC=C1 RKLJJDFIWWRTEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 16
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 11
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 10
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L Calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 9
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 claims description 9
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 claims description 9
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 claims description 9
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 claims description 8
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 claims description 8
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 claims description 8
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 claims description 7
- 229960001375 Lactose Drugs 0.000 claims description 6
- GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N Lactose Natural products O([C@@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)O[C@@H]1CO)[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O1 GUBGYTABKSRVRQ-UUNJERMWSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 claims description 6
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 claims description 6
- 229940075614 colloidal silicon dioxide Drugs 0.000 claims description 6
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 6
- WSVLPVUVIUVCRA-RJMJUYIDSA-N (2R,3R,4S,5R,6S)-2-(hydroxymethyl)-6-[(2R,3S,4R,5R)-4,5,6-trihydroxy-2-(hydroxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane-3,4,5-triol;hydrate Chemical compound O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-RJMJUYIDSA-N 0.000 claims description 5
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 229960001021 Lactose Monohydrate Drugs 0.000 claims description 5
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000546 pharmaceutic aid Substances 0.000 claims description 5
- 239000008109 sodium starch glycolate Substances 0.000 claims description 4
- 229940079832 sodium starch glycolate Drugs 0.000 claims description 4
- 229920003109 sodium starch glycolate Polymers 0.000 claims description 4
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N acrylic acid group Chemical group C(C=C)(=O)O NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229960004977 anhydrous lactose Drugs 0.000 claims description 3
- 230000002459 sustained Effects 0.000 claims description 3
- RGNDKSSUUISHGP-UHFFFAOYSA-N 2,4,7-trimethyl-2,3-dihydro-1H-indene Chemical compound CC1=CC=C(C)C2=C1CC(C)C2 RGNDKSSUUISHGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 2
- 239000011248 coating agent Substances 0.000 claims 1
- 238000000576 coating method Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 42
- IBUHDDLETPJVGP-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-5-(2-phenylethyl)-3,4-dihydro-1H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2CCC1=CC=CC=C1 IBUHDDLETPJVGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 231100000486 side effect Toxicity 0.000 abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 5
- 229940079593 drugs Drugs 0.000 description 40
- 206010057666 Anxiety disease Diseases 0.000 description 20
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 20
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 19
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 17
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 17
- RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N Mirtazapine Chemical compound C1C2=CC=CN=C2N2CCN(C)CC2C2=CC=CC=C21 RONZAEMNMFQXRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 16
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 14
- 206010002855 Anxiety Diseases 0.000 description 12
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 12
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 12
- 229960001785 Mirtazapine Drugs 0.000 description 11
- 230000000561 anti-psychotic Effects 0.000 description 11
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N iso-propanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 9
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 9
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 9
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 9
- 210000003169 Central Nervous System Anatomy 0.000 description 8
- 231100000494 adverse effect Toxicity 0.000 description 8
- -1 grinders Substances 0.000 description 8
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 8
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 8
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 8
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 8
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 8
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 8
- 230000002194 synthesizing Effects 0.000 description 8
- 229940112822 Chewing Gum Drugs 0.000 description 7
- 206010061284 Mental disease Diseases 0.000 description 7
- 229940023488 Pill Drugs 0.000 description 7
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 7
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 7
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 7
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 7
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N MeOtBu Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 6
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 6
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 6
- 239000003772 serotonin uptake inhibitor Substances 0.000 description 6
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 6
- PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1 PPBRXRYQALVLMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 6
- 231100000730 tolerability Toxicity 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241001229135 Nassa Species 0.000 description 5
- 229940053479 Selective serotonin reuptake inhibitors Drugs 0.000 description 5
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 5
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 5
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M potassium hydroxide Inorganic materials [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 5
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 5
- MUZFLDUALLSEBH-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-1,3,4,5-tetrahydropyrido[4,3-b]indole Chemical compound N1C2=CC=C(C)C=C2C2=C1CCN(C)C2 MUZFLDUALLSEBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940008126 Aerosol Drugs 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 4
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 4
- 206010012378 Depression Diseases 0.000 description 4
- 229940100688 Oral Solution Drugs 0.000 description 4
- 229940100692 Oral Suspension Drugs 0.000 description 4
- 206010041349 Somnolence Diseases 0.000 description 4
- 210000002700 Urine Anatomy 0.000 description 4
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002349 favourable Effects 0.000 description 4
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 4
- 201000003895 major depressive disease Diseases 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 4
- 238000006011 modification reaction Methods 0.000 description 4
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical compound [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 239000004089 psychotropic agent Substances 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 230000000699 topical Effects 0.000 description 4
- 239000003029 tricyclic antidepressant agent Substances 0.000 description 4
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 4
- 108091019276 5-hydroxytryptamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- 102000037085 5-hydroxytryptamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 210000004369 Blood Anatomy 0.000 description 3
- 229920002799 BoPET Polymers 0.000 description 3
- 208000002173 Dizziness Diseases 0.000 description 3
- 102000015554 Dopamine receptor family Human genes 0.000 description 3
- 108050004812 Dopamine receptor family Proteins 0.000 description 3
- 102000009032 Imidazoline Receptors Human genes 0.000 description 3
- 108010049134 Imidazoline Receptors Proteins 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000005041 Mylar™ Substances 0.000 description 3
- 230000037098 T max Effects 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 210000004027 cells Anatomy 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 3
- HMHWNJGOHUYVMD-UHFFFAOYSA-N (4-methylanilino)azanium;chloride Chemical compound Cl.CC1=CC=C(NN)C=C1 HMHWNJGOHUYVMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N (4-methylphenyl)hydrazine Chemical compound CC1=CC=C(NN)C=C1 XAMBIJWZVIZZOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-4-one Chemical compound CN1CCC(=O)CC1 HUUPVABNAQUEJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 16-methylheptadecan-1-ol Chemical class CC(C)CCCCCCCCCCCCCCCO WNWHHMBRJJOGFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XQDRWCFJBHLWPR-UHFFFAOYSA-N 2,8-dimethyl-5-(2-phenylethenyl)-3,4-dihydro-1H-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C1N(C)CCC2=C1C1=CC(C)=CC=C1N2C=CC1=CC=CC=C1 XQDRWCFJBHLWPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910002016 Aerosil® 200 Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001817 Agar Polymers 0.000 description 2
- XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N Alginic acid Chemical compound O1[C@@H](C(O)=O)[C@@H](OC)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](C(O)=O)O[C@@H](C)[C@@H](O)[C@H]1O XJKJWTWGDGIQRH-BFIDDRIFSA-N 0.000 description 2
- 241000416162 Astragalus gummifer Species 0.000 description 2
- 229960003563 Calcium Carbonate Drugs 0.000 description 2
- 229960004926 Chlorobutanol Drugs 0.000 description 2
- OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N Chlorobutanol Chemical compound CC(C)(O)C(Cl)(Cl)Cl OSASVXMJTNOKOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N DMSO-d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 206010012401 Depressive disease Diseases 0.000 description 2
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N Ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 2
- 101710045396 HTR2B Proteins 0.000 description 2
- 230000036499 Half live Effects 0.000 description 2
- 206010019233 Headache Diseases 0.000 description 2
- 239000004705 High-molecular-weight polyethylene Substances 0.000 description 2
- 102000000543 Histamine receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010002059 Histamine receptors Proteins 0.000 description 2
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 2
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 2
- 229940023942 Remeron Drugs 0.000 description 2
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229940075582 Sorbic Acid Drugs 0.000 description 2
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 2
- 229940032147 Starch Drugs 0.000 description 2
- 229940116362 Tragacanth Drugs 0.000 description 2
- 229920001615 Tragacanth Polymers 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H Tricalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K Trisodium citrate Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O HRXKRNGNAMMEHJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N Trolnitrate Chemical compound [O-][N+](=O)OCCN(CCO[N+]([O-])=O)CCO[N+]([O-])=O HWKQNAWCHQMZHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 2
- 235000010419 agar Nutrition 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 2
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminum Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic Effects 0.000 description 2
- 239000003429 antifungal agent Substances 0.000 description 2
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 2
- 235000012216 bentonite Nutrition 0.000 description 2
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000010216 calcium carbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 2
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 239000012059 conventional drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000000994 depressed Effects 0.000 description 2
- UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K dihydroxy(stearato)aluminium Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[Al](O)O UGMCXQCYOVCMTB-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000003255 drug test Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 2
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 230000000855 fungicidal Effects 0.000 description 2
- 239000000417 fungicide Substances 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 239000008079 hexane Substances 0.000 description 2
- 239000003906 humectant Substances 0.000 description 2
- 239000002117 illicit drug Substances 0.000 description 2
- 239000007951 isotonicity adjuster Substances 0.000 description 2
- 230000003340 mental Effects 0.000 description 2
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N methylene dichloride Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 239000002899 monoamine oxidase inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 2
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 2
- 150000002895 organic esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000001575 pathological Effects 0.000 description 2
- 230000036231 pharmacokinetics Effects 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 2
- 230000035935 pregnancy Effects 0.000 description 2
- 230000002335 preservative Effects 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged Effects 0.000 description 2
- 231100000279 safety data Toxicity 0.000 description 2
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 2
- 239000001509 sodium citrate Substances 0.000 description 2
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 2
- WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N sorbic acid Chemical compound CC=CC=CC(O)=O WSWCOQWTEOXDQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000010199 sorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000004334 sorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 2
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 2
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 2
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- 239000000196 tragacanth Substances 0.000 description 2
- 235000010487 tragacanth Nutrition 0.000 description 2
- 239000011778 trisodium citrate Substances 0.000 description 2
- 235000019263 trisodium citrate Nutrition 0.000 description 2
- 230000002485 urinary Effects 0.000 description 2
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 2
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 1-methylpiperidin-2-one Chemical compound CN1CCCCC1=O GGYVTHJIUNGKFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101710045405 5-HT7 Proteins 0.000 description 1
- 229940005513 ANTIDEPRESSANTS Drugs 0.000 description 1
- 229940005530 ANXIOLYTICS Drugs 0.000 description 1
- 230000035533 AUC Effects 0.000 description 1
- 102000017910 Adrenergic receptor family Human genes 0.000 description 1
- 108060003345 Adrenergic receptor family Proteins 0.000 description 1
- 206010001497 Agitation Diseases 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 235000002198 Annona diversifolia Nutrition 0.000 description 1
- 230000036912 Bioavailability Effects 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- 102100005543 CYP2D6 Human genes 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 230000037242 Cmax Effects 0.000 description 1
- 206010010144 Completed suicide Diseases 0.000 description 1
- 108010001237 Cytochrome P-450 CYP2D6 Proteins 0.000 description 1
- 206010012186 Delayed delivery Diseases 0.000 description 1
- 206010013754 Drug withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- YWBVHLJPRPCRSD-UHFFFAOYSA-N Fluridone Chemical compound O=C1C(C=2C=C(C=CC=2)C(F)(F)F)=CN(C)C=C1C1=CC=CC=C1 YWBVHLJPRPCRSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- 101700018402 HTR1B Proteins 0.000 description 1
- 102100018050 HTR1B Human genes 0.000 description 1
- 101710045394 HTR2A Proteins 0.000 description 1
- 102100006205 HTR2A Human genes 0.000 description 1
- 102100002608 HTR2B Human genes 0.000 description 1
- 101710045397 HTR2C Proteins 0.000 description 1
- 102100002609 HTR2C Human genes 0.000 description 1
- 102100004720 HTR7 Human genes 0.000 description 1
- 101700068666 HTR7 Proteins 0.000 description 1
- 102000003710 Histamine H2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000050 Histamine H2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000282838 Lama Species 0.000 description 1
- 210000000265 Leukocytes Anatomy 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 206010026749 Mania Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- 241000283898 Ovis Species 0.000 description 1
- 206010033775 Paraesthesia Diseases 0.000 description 1
- 241000286209 Phasianidae Species 0.000 description 1
- UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N Phenylacetylene Chemical group C#CC1=CC=CC=C1 UEXCJVNBTNXOEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002381 Plasma Anatomy 0.000 description 1
- 230000036451 QT interval Effects 0.000 description 1
- 238000000543 QT interval Methods 0.000 description 1
- 206010040984 Sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 241000271567 Struthioniformes Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 206010048010 Withdrawal syndrome Diseases 0.000 description 1
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000001800 adrenalinergic Effects 0.000 description 1
- 230000001058 adult Effects 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 1
- 230000001387 anti-histamine Effects 0.000 description 1
- 239000000739 antihistaminic agent Substances 0.000 description 1
- 230000035514 bioavailability Effects 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 201000008779 central nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 238000005056 compaction Methods 0.000 description 1
- 230000003001 depressive Effects 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 description 1
- 229940000406 drug candidates Drugs 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 1
- 238000009093 first-line therapy Methods 0.000 description 1
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N germanium Chemical compound [Ge] GNPVGFCGXDBREM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052732 germanium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 1
- DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N hydrate;hydrochloride Chemical compound O.Cl DKAGJZJALZXOOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000011068 load Methods 0.000 description 1
- 239000002207 metabolite Substances 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic Effects 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 239000002767 noradrenalin uptake inhibitor Substances 0.000 description 1
- KQOATKAFTRNONV-UHFFFAOYSA-N oxolan-2-amine Chemical compound NC1CCCO1 KQOATKAFTRNONV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000035790 physiological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 238000009597 pregnancy test Methods 0.000 description 1
- 230000001003 psychopharmacologic Effects 0.000 description 1
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory Effects 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 231100000197 serious side effect Toxicity 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000392 somatic Effects 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000003892 spreading Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000002142 suicide Effects 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000004584 weight gain Effects 0.000 description 1
- 235000019786 weight gain Nutrition 0.000 description 1
Images
Abstract
Изобретение относится к применению гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl), обладающего норадренергической и специфически серотонинергической активностью, или фармацевтической композиции на его основе для лечения людей с генерализованным тревожным расстройством (ГТР). Также изобретение относится к фармацевтической композиции на основе соединения (А⋅HCl) и способу лечения людей с генерализованным тревожным расстройством (ГТР). Технический результат заключается в снижении нежелательных побочных явлений при лечении генерализованного тревожного расстройства ГТР. 3 н. и 7 з.п. ф-лы, 9 ил., 14 табл., 12 пр.
Description
Данное изобретение относится к новому норадренергическому и специфически серотонинергическому анксиолитику и антидепрессанту (НаССА, NaSSA), способу его получения и применения в терапии психических расстройств.
Распространенность психических расстройств растет во всем мире. За период с 1990 по 2013 гг. число людей, страдающих от депрессии и/или тревожных расстройств, возросло почти на 50% - с 416 миллионов до 615 миллионов человек. Около 10% населения мира страдает такими заболеваниями, а на психические расстройства приходится 30% глобального бремени несмертельных болезней. Гуманитарные чрезвычайные ситуации и продолжающиеся конфликты обостряют потребности в расширении вариантов лечения. По оценкам ВОЗ, во время чрезвычайных ситуаций от депрессии и тревожных расстройств страдает каждый пятый человек. Депрессия и тревожные расстройства ежегодно обходятся глобальной экономике в один триллион долларов США [https://www.who.int/ru/news-room/detail/13-04-2016-investing-in-treatment-for-depression-and-anxiety-leads-to-fourfold-returnl.
За последние десятилетия психофармакотерапия уверенно шагнула вперед, появились новые препараты для лечения душевных заболеваний. В настоящее время чрезвычайно актуальны вопросы по выбору психотропных средств (ПС) для пациентов не только психиатрических клиник, но и общемедицинской практики. Это связано с широкой распространенностью тревожных и депрессивных состояний среди населения (в России до 6-7%) и неуклонным ее ростом, частым сочетанием психической патологии с соматической, в связи с чем с необходимостью применения ПС сталкиваются врачи самых разных специальностей. Именно они, а не неврологи и психиатры, назначают 2/3 всех ПС. В итоге, по данным ВОЗ, около 1/3 взрослого населения развитых стран принимают психофармакологические препараты (при отсутствии гиподиагностики данный показатель мог быть даже выше) [https://www.rmj.ru/articles/psikhiatriya/Antidepressanty_i_anksiolitiki_preimuschestva_i_nedostatki/].
Тревожные и депрессивные расстройства в высокой степени сопутствуют заболеванию и имеют перекрывающиеся проявления симптомов. Действительно, более половины (58%) всех пациентов с большим депрессивным расстройством (Major depressive disorder, MDD) имеют тревожное расстройство, включая генерализованное тревожное расстройство (generalized anxiety disorder, GAD).
Фармакотерапия для лечения больших депрессивных расстройств была доступна с момента введения трициклических антидепрессантов (ТЦА, ТСА) и ингибиторов моноаминоксидазы (ИМФО, MAOI) в 1950-х годах. Первые селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (ИОЗС, SSRIs) были введены в 1980-х годах, и благодаря их улучшенным профилям безопасности и переносимости по сравнению с ТЦА и ИМФО они стали наиболее широко назначаемыми препаратами для лечения депрессии и связанных с ней расстройств. Ингибиторы обратного захвата серотонина и норэпинефрина (ИОЗСН, SNRI) вышли на рынок в 1990-е годы.
ИОЗС и ИОЗСН считаются терапией первой линии и эффективны как при тревожных, так и при депрессивных состояниях. Однако пациенты с депрессией с высоким уровнем тревожности обычно страдают от более тяжелых симптомов, более слабого ответа на лечение и большей чувствительности к побочным эффектам, чем пациенты с депрессией без тревожного расстройства. Эти факторы способствуют повышению частоты прекращения лечения и значительным неудовлетворенным потребностям [Richelson Е. Multi-modality: а new approach for the treatment of major depressive disorder. SSRIs/SNRIs Intern. J. Neuropsychopharmacology 2013, 16(6), 1433-1442].
В 1990-е годы на рынок вышли психиатрические препараты относящиеся к классу норадренергических и специфические серотонинергических анксиолитиков и антидепрессантов (НаССА, NaSSA). Они действуют путем антагонизма адренергических и серотониновых рецепторов.
Типичным и наиболее эффективным представителем НаССА является Миртазапин (Mirtazapine), продаваемый под торговой маркой Remeron, Norset, Avanza, Zispin и др. Миртазапин впервые был одобрен для использования при депрессивных расстройствах в Нидерландах в 1994 году, а в 1996 году в США под торговой маркой Remeron https://en.wikipedia.org/wiki/Mirtazapine], Миртазапин является наиболее эффективным и безопасным препаратом по сравнению с классическими препаратами других классов (TCAs, SSRIs и SNRIs) [S.-M. Wang et al. Addressing the Side Effects of Contemporary Antidepressant Drugs: A Comprehensive Review. Chonnam Med. J. 2018, 54(2), 101-112].
Миртазапин используют при депрессии, осложненной беспокойством или проблемами со сном. [Anttila S.A., Leinonen E.V. A review of the pharmacological and clinical profile of mirtazapine. CNS Drug Rev. 2001, 7 (3), 249-264. Nutt D.J. Tolerability and safety aspects of mirtazapine. Hum. Psychopharmacol. 2002, 17 Suppl 1, S37-41.]. Он также обладает сильным антигистаминным действием [Mirtazapine Monograph for Professionals. Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. 2018].
Общие побочные эффекты включают увеличение веса, сонливость и головокружение. [8] К серьезным побочным эффектам могут относиться мания, низкий уровень лейкоцитов и повышенное количество самоубийств среди детей. Симптомы отмены могут возникнуть при остановке терапии [British national formulary: BNF 74 (74 ed.). British Medical Association. 2017, p. 354. ISBN 978-0857112989.]. Неясно, безопасно ли использование Миртазапина во время беременности [Mirtazapine Monograph for Professionals. Drugs.com. American Society of Health-System Pharmacists. 2018]. В этой связи создание новых НаССА препаратов, обладающих меньшим количеством побочных эффектов чем Миртазапин является актуальной задачей.
Ниже приведены определения различных терминов, используемых для описания данного изобретения. Эти определения применимы к терминам, как они использованы в данном описании и формуле изобретения, если иным не ограничены в конкретных случаях либо по отдельности, либо как часть большей группы.
Термин «кристаллическая форма» означает структуру вещества, характеризующуюся упаковкой образующих ее молекул в один из видов кристаллической решетки.
Термин «поликристаллическая форма» означает структуру вещества, имеющую поликристаллическое строение, т.е. состоящую из множества мелких монокристаллов с различными видами кристаллической решетки.
Термин «активный компонент» (лекарственное вещество) относится к физиологически активному веществу синтетического или иного происхождения, обладающему фармакологической активностью, которое является активным ингредиентом фармацевтической композиции.
Термин «фармацевтическая композиция» обозначает композицию, включающую в себя активный компонент и, по крайней мере, одно вспомогательное вещество, выбранное из группы, состоящей из фармацевтически приемлемых и фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, вспомогательных, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и дозировки. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного компонента, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, альгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного компонента, одного или в комбинации с другим активным компонентом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями.
Термин «вспомогательное вещество», используемый в данном описании, относится к соединению, которое используют для получения фармацевтической композиции, и, как правило, безопасному и нетоксичному и включает в себя вещества, которые являются приемлемыми для применения в медицине. Активные компоненты могут вводится индивидуально человеку или животному, но обычно их вводят в смеси с одним или более фармацевтически приемлемыми вспомогательными веществами (эксципиентами, разбавителями или носителями), выбранными с учетом предполагаемого пути введения и стандартной терапии.
Термин «лекарственный препарат» означает вещество (или смесь веществ в виде фармацевтической композиции) в виде готовых форм, предназначенное для восстановления, исправления или изменения физиологических функций у человека и животных, а также для лечения и профилактики болезней, диагностики, анестезии, контрацепции, косметологии и прочего. Пригодные стандартные готовые формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Термин «терапевтически эффективное количество», используемый здесь, означает количество активного компонента, необходимое для уменьшения симптомов заболевания у субъекта. Доза активного компонента соответствует индивидуальным требованиям в каждом конкретном случае. Эта доза может варьироваться в широких пределах в зависимости от многочисленных факторов, таких его активность, биодоступность, тяжесть заболевания, подлежащего лечению, возраста и общего состояния здоровья пациента, других лекарственных средств, с помощью которых пациент проходит лечение, способа и формы введения и опыта лечащего врача. Для перорального введения суточная доза составляет приблизительно от 0,01 до 10 г, включая все значения между ними, в день в монотерапии и/или в комбинированной терапии. Предпочтительная суточная доза составляет примерно от 0,01 до 1 г в день.
Термин «субъект» означает млекопитающее, которое включает, но не ограничивается ими, крупный рогатый скот, свиней, овец, куриц, индеек, буйволов, лам, страусов, собак, кошек и человека, предпочтительно субъектом является человек.
Термин «пациент» означает человек, получающий медицинскую помощь, подвергающийся медицинскому наблюдению и/или лечению по поводу какого-либо заболевания, патологического состояния или иного нарушения здоровья и жизнедеятельности, а также пользующийся медицинскими услугами независимо от наличия у него заболевания.
Известно, что 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индол (А), его фармацевтически приемлемая соль и/или гидрат является антагонистом 5-НТ6 серотониновых рецепторов, одновременно регулирующий гомеостаз ионов кальция в клетках [Патент RU 2334747, 2008]. Известно также, что спектр биологической активности этого лиганда (А) включает одновременно а-адреноцепторы, допаминовые рецепторы, гистаминовые рецепторы, имидазолиновые рецепторы и серотониновые рецепторы [Патент RU 2407744, 2010. A.V. Ivachtchenko at. al. AVN-101: A Multi-Target Drug Candidate for the Treatment of CNS Disorders. Alzh. Disease 53 (2016) 583-620.].
На основании изучения активности этого лиганда на мышиных моделях предложены лекарственное средство и способ лечения и/или предупреждения болезней и патологических состояний ЦНС, патогенез которых связан с гипер- или гипоактивацией одновременно α-адреноцепторов, допаминовых рецепторов, гистаминовых Н2 рецепторов, имидазолиновых рецепторов и группы 5-НТ1А, 5-НТ1В, 5-НТ2А, 5-НТ2В, 5-НТ2С, 5-НТ7 серотононовых рецепторов, путем введения фармакологически эффективного количества 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола [Патент RU 2407744, 2010].
Однако, в научной и патентной литературе отсутствуют данные о использовании этого лиганда в качестве норадренергическиого и специфически серотонинергического препарата в терапии расстройств центральной нервной системы людей нуждающихся в этом.
Неожиданно, авторы обнаружили, что гидрохлорид 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-6]индола, его полиморфная модификация (ПМ) в людях не обнаруживает побочных эффектов, характерных для лигандов обладающих активностью по отношению к допаминовым, гистаминовым и имидазолиновым рецепторам.
Предметом, данного изобретения является новый норадренергический и специфически серотонинергический препарат для терапии психических расстройств у людей, представляющий собой гидрохлорид 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl), его полиморфная модификация, способы их получения и применения.
Предметом, данного изобретения является новый норадренергический и специфически серотонинергический препарат для терапии психических расстройств у людей, представляющий собой полиморфную модификацию (ПМ-1) гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-6]индола (А⋅HCl), в виде ромбических кристаллов характеризующихся кристаллографической группой Pbca.
Предметом, данного изобретения является новый норадренергический и специфически серотонинергический препарат для терапии психических расстройств у людей, представляющий собой полиморфную модификацию (ПМ-2) гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl), в виде ромбических кристаллов характеризующихся кристаллографической группой - Pnnn.
Предметом, данного изобретения является неизвестная ранее полиморфная модификация (ПМ-1) гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl), которая представляет собой ромбические кристаллы характеризующиеся кристаллографической группой Pbca;
Предметом, данного изобретения является неизвестная ранее полиморфная модификация (ПМ-2) гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl), которая представляет собой ромбические кристаллы характеризующиеся кристаллографической группой - Pnnn;
Предметом, данного изобретения являются неизвестные ранее смесь полиморфных модификаций гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl), представляющая собой смесь ромбических кристаллов ПМ-1 и/или ПМ-2, и аморфной фазы.
Известен способ получения 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А), включающий:
(a) - синтез 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (A3) с выходом 52% взаимодействием n-толилгидразина (А1) и N-метилпиперидона-4 (А2) в диоксане при 80°С (Схема 1) [WO/2010/051501];
Схема 1. Синтез 2,8-диметил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (A3).
(б) - синтез 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А) взаимодействием карболина A3 с фенилацетиленом (А4) в 1 мл диметилсульфоксида, в присутствии 3 мл 60% водного KOH и 100 мкл 50% водного (Bu4N)2SO4 в течении 6-12 ч при температуре 20-80°С и последующим гидрировании на платиновом катализаторе катализаторе образующегося 2,8-диметил-5-(2-фенилэтенил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А5) и (Схема 2). После окончания реакции реакционную массу фильтруют или центрифугируют, фильтрат упаривают в вакууме, а остаток хроматографируют на силикагеле импрегнированном триэтиламином (элюент смесь хлороформа с триэтиламином или смесь дихлорметан с тетрагидрофураном и триэтиламин) или перекристаллизовывают из подходящего растворителя (растворитель не указан). Способ получения гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl) в указанных патентах не приводится. В патентах отсутствуют также данные о фазовой форме полученного 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А) и его солей, а также отсутствуют рентгенофазовые данные подтверждаемые полиморфную модификацию полученных образцов 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола(А) [Патенты RU 2334747 (2008), RU 2407744 (2010)].
Схема 2. Синтез 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А) и его гидрохлорида А⋅HCl.
Предметом, данного изобретения является способ получения 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А) взаимодействием гидрохлорида 4-метилфенилгидразина (А1⋅HCl) со стиролом (А6) и взаимодействием образующегося гидрохлорида 1-(4-метилфенил)-1-(2-фенилэтил)гидразина (А7⋅HCl) с 1-метилпиперидин-4-оном (А2) с последующим переводом в случае необходимости продукта реакции (А⋅HCl) в основание (А), а затем в случае необходимости в другую фармацевтически приемлемую соль (Схема 3).
Схема 3. Синтез 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А) и его гидрохлорида А⋅HCl.
Новый способ получения гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl) более простой, короче на 1 стадию и не требует использования дорогостоящего платинового катализатора, чем известный [Патенты RU 2334747 (2008), RU 2407744 (2010)].
Предметом, данного изобретения является способ получения полиморфной модификации (ПМ-1) гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl), представляющей собой ромбические кристаллы характеризующиеся кристаллографической группой Pbca, перекристаллизацией А⋅HCl из изопропанола.
Предметом, данного изобретения является способ получения полиморфной модификации (ПМ-2) гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl), представляющей собой ромбические кристаллы характеризующиеся кристаллографической группой Pnnn, перекристаллизацией А⋅HCl из этанола.
Предметом, данного изобретения является способ получения смеси ПМ-1 и/или ПМ-2 и аморфной фазы гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl) представляющего собой смесь ромбических кристаллов, характеризующихся кристаллографическими группами Pbca и/или Pnnn, и аморфной фазой перекристаллизацией А⋅HCl из воды или водного этанола.
Предметом, данного изобретения является новый норадренергический и специфически серотонинергический препарат для терапии психических расстройств у людей, представляющий собой гидрохлорид 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl), его полиморфной модификации или смеси полиморфной(ых) модификации(й) и аморфной фазы, в терапевтически эффективном количестве.
Предпочтительным является препарат, представляющий собой ПМ-1, ПМ-2 или смесь ПМ-1 и/или ПМ-2 и аморфной фазы гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl) в терапевтически эффективном количестве.
Предметом, данного изобретения является также активный компонент фармацевтических композиций, представляющий собой норадренергический и специфически серотонинергический препарат по данному изобретению, в терапевтически эффективном количестве.
Активный компонент по данному изобретению по сравнению с прототипом препаратом
имеет значительно более высокую активность по отношению к адренергическим и специфическим серотониновым рецепторам (Табл. 1)
Предметом, данного изобретения является также фармацевтическая композиция в форме таблетки, капсулы, пилюли, порошка, гранулы, жевательной резинки, перорального раствора или суспензии, аэрозоля, имплантата, подкожного, внутримышечного, внутривенного, интраназального, содержащая фармацевтически эффективное количество активного компонента по данному изобретению и возможно вспомогательные вещества.
Предметом, данного изобретения является фармацевтическая композиция в форме таблетки, капсулы, пилюли, порошка, гранулы, жевательной резинки, перорального раствора или суспензии, аэрозоля, имплантата, подкожного, внутримышечного, внутривенного, интраназального, содержащая в качестве активного компонента фармацевтически эффективное количество ПМ-1, представляющей собой ромбические кристаллы, характеризующиеся кристаллографической группой Pbca.
Предметом, данного изобретения является фармацевтическая композиция в форме таблетки, капсулы, пилюли, порошка, гранулы, жевательной резинки, перорального раствора или суспензии, аэрозоля, имплантата, подкожного, внутримышечного, внутривенного, интраназального, содержащая в качестве активного компонента фармацевтически эффективное количество ПМ-2, представляющей собой ромбические кристаллы, характеризующиеся кристаллографической группой Pnnn.
Предметом, данного изобретения является фармацевтическая композиция в форме таблетки, капсулы, пилюли, порошка, гранулы, жевательной резинки, перорального раствора или суспензии, аэрозоля, имплантата, подкожного, внутримышечного, внутривенного, интраназального, содержащая в качестве активного компонента фармацевтически эффективное количество смеси ПМ-1 и/или ПМ-2 и аморфной фазы гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl).
Вспомогательные вещества выбирают обычно из фармакологически совместимых наполнителей, растворителей, разбавителей, носителей, распределяющих и воспринимающих средств, средств доставки, таких как консерванты, стабилизаторы, наполнители, измельчители, увлажнители, эмульгаторы, суспендирующие агенты, загустители, подсластители, отдушки, ароматизаторы, антибактериальные агенты, фунгициды, лубриканты, регуляторы пролонгированной доставки, выбор и соотношение которых зависит от природы и способа назначения и фармацевтической композиции. Примерами суспендирующих агентов являются этоксилированный изостеариловый спирт, полиоксиэтилен, сорбитол и сорбитовый эфир, микрокристаллическая целлюлоза, метагидроксид алюминия, бентонит, агар-агар и трагакант, а также смеси этих веществ. Защита от действия микроорганизмов может быть обеспечена с помощью разнообразных антибактериальных и противогрибковых агентов, например, таких как, парабены, хлорбутанол, сорбиновая кислота и подобные им соединения. Композиция может включать также изотонические агенты, например, сахара, хлористый натрий и им подобные. Пролонгированное действие композиции может быть обеспечено с помощью агентов, замедляющих абсорбцию активного начала, например, моностеарат алюминия и желатин. Примерами подходящих носителей, растворителей, разбавителей и средств доставки являются вода, этанол, полиспирты, а также их смеси, растительные масла (такие, как оливковое масло) и инъекционные органические сложные эфиры (такие, как этилолеат). Примерами наполнителей являются лактоза, молочный сахар, цитрат натрия, карбонат кальция, фосфат кальция и им подобные. Примерами измельчителей и распределяющих средств являются крахмал, алгиновая кислота и ее соли, силикаты. Примерами лубрикантов являются стеарат магния, лаурилсульфат натрия, тальк, а также полиэтиленгликоль с высоким молекулярным весом. Фармацевтическая композиция для перорального, сублингвального, трансдермального, внутримышечного, внутривенного, подкожного, местного или ректального введения активного начала, одного или в комбинации с другим активным началом, может быть введена животным и людям в стандартной форме введения, в виде смеси с традиционными фармацевтическими носителями. Пригодные стандартные формы введения включают пероральные формы, такие как таблетки, желатиновые капсулы, пилюли, порошки, гранулы, жевательные резинки и пероральные растворы или суспензии, сублингвальные и трансбуккальные формы введения, аэрозоли, имплантаты, местные, трансдермальные, подкожные, внутримышечные, внутривенные, интраназальные или внутриглазные формы введения и ректальные формы введения.
Преимущественно фармацевтическая композиция по данному изобретению представляет собой капсулу, таблетку, пилюлю, порошок, гранулы, жевательную резинку, раствор или суспензию.
Преимущественно фармацевтическая композиция включает от 2,2% до 17,2% активного компонента по данному изобретению и остальное до 100% фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
Предметом данного изобретения является фармацевтическая композиция в форме таблетки, содержащая от 2,2% до 11,1% или от 2,2% до 17,2% активного компонента по данному изобретению и остальное до 100% фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
В качестве вспомогательных веществ фармацевтическая композиция в форме таблетки содержит, например, наполнители (лактозу и микрокристаллическую целлюлозу 101), агент свободного потока (аэросил 200), суспендирующий агент (поливинилпиррролидон) и смазочное вещество (стеарат кальция). Таблетка может быть покрыта акриловой энтеросолюбильной пленкой Colorcon Acryl-EZE с замедленным высвобождением.
Предметом изобретения является фармацевтическая композиция в форме капсулы, содержащая от 2,2% до 17,2% активного компонента по данному изобретению и остальное до 100% фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества.
В качестве вспомогательных веществ фармацевтическая композиция в форме капсулы содержит, в качестве вспомогательных веществ, например, наполнители (лактозу и микрокристаллическую целлюлозу 101), агент свободного потока (аэросил 200), суспендирующий агент (поливинилпиррролидон), разрыхлитель (натриевый гликолат крахмала) и смазочное вещество (стеарат кальция) или, например, наполнители (лактозу и микрокристаллическую целлюлозу 101), энтеросорбент (кремния диоксид коллоидный), смазочное вещество (гидрогенизированное касторовое масло и магния стеарат) и разрыхлитель (крахмал картофельный 6%).
Предметом изобретения является применение фармацевтическая композиция в форме таблетки, капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки, включающей в терапевтически эффективном количестве активный компонент по данному изобретению, в качестве перорального препарата.
Предметом изобретения является пероральный препарат, представляющий собой фармацевтическую композицию в форме таблетки, капсулы, пилюли, порошка, гранулы или жевательной резинки, включающую, в терапевтически эффективном количестве активный компонент по данному изобретению.
Предметом изобретения является также использование в фармацевтически эффективном количестве активного компонента по данному изобретению и фармацевтических композиций на его основе в терапии заболеваний центральной нервной системы (ЦНС).
Предметом изобретения является применение фармацевтической композиции по данному изобретению в терапии расстройств ЦНС пациентов, нуждающихся в этом, в том числе тревожных расстройств и депрессий.
Предметом изобретения является способ лечения и/или профилактики расстройств ЦНС пациентов, нуждающихся в этом, в том числе тревожных расстройств и депрессий, характеризующийся введением пациенту фармацевтической композиции по данному изобретению в терапевтически эффективном количестве.
Предпочтительный способ лечения и/или профилактики расстройств ЦНС пациентов, нуждающихся в этом, в том числе тревожных расстройств и депрессий, согласно изобретению характеризующийся введением пациенту фармацевтической композиции по данному изобретению в дозе по активному компоненту от 2 мг/день до до 60 мг/день в день (в пересчете на основание А).
Доза активного компонента по настоящему изобретению зависит от состояния заболевания, возраста или веса пациента. Дозу можно вводить один раз в день или можно разделить на несколько суточных доз. Соединение по настоящему изобретению можно использовать в комбинации с другими лекарственными средствами (далее называемые комбинированная терапия) для увеличения активности соединения, уменьшения дозы соединения или тому подобного.
Исследование фармакокинетики и безопасности однократных и многократных возрастающих доз активного компонента (2 мг, 4 мг, 10 мг, 20 мг, в пересчете на основание) и многократных возрастающих доз активного компонента 40 мг и 60 мг (в пересчете на основание) в форме таблеток и капсул в день на здоровых добровольцах продемонстрировало благоприятный профиль безопасности и хорошую переносимость активного компонента по данному изобретению и препарата в целом. В исследовании практически не было выявлено нежелательных явлений (НЯ), связанных с приемом препарата (Примеры 7-9).
Рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование (Пример 9) эффективности и безопасности новой фармацевтической композиции в форме капсул, содержащей активный компонент по данному изобретению, на 129 пациентах с ГТР (группа 1-43 пациента, суточная доза активного компонента 60 мг (в пересчете на основание А); группа 2-43 пациента, суточная доза активного компонента 40 мг (в пересчете на основание А) и группа 3-43 пациента, плацебо) продемонстрировало высокую эффективность (Табл. 2), в том числе по шкале тревоги Гамильтона (HARS) (Табл. 3) и по шкале депрессии Гамильтона (HAMD) (Табл. 4), а также по шкалам визуальной аналоговой шкале (VAS) (Табл. 5), общего клинического впечатления (CGI-S) (Табл. 6) и общего клинического впечатления о динамике состояния (CGI-I) (Табл. 7).
На фигурах 1-5 представлены динамики изменения общего балла по изученным шкалам за время исследования MITT, включающей 125 человек, также подтверждающие высокую эффективность новой фармацевтической композиции в форме капсул, содержащей активный компонент по данному изобретению.
Указанное выше клиническое исследование активного компонента по данному изобретению продемонстрировало у пациентов его благоприятный профиль безопасности и хорошую переносимость (Табл. 8). Доза 40 мг по безопасности близок к плацебо. При дозе 60 мг наблюдаются некоторые побочные эффекты головная боль, сонливость, головокружение, слабость, тошнота, усиление тревоги).
Изобретение иллюстрируется следующими чертежами:
Фиг. 1 Динамика изменения общего балла по шкалам HARS за время исследования MITT, включающей 125 пациентов.
Фиг. 2 Динамика изменения общего балла по шкалам HAMD за время исследования MITT, включающей 125 пациентов.
Фиг. 3 Динамика изменения общего балла по шкалам VAS за время исследования MITT, включающей 125 пациентов.
Фиг. 4 Динамика изменения общего балла по шкалам CGI-S за время исследования MITT, включающей 125 пациентов.
Фиг. 5 Динамика изменения общего балла по шкалам CGI-I за время исследования MITT, включающей 125 пациентов.
Фиг. 6. Дифрактограмма образца А⋅HCl № 021119А, полученного по примеру 2 перекристаллизацией из смеси соляная кислота - вода в соотношении 1:12.5. Фиг. 7. Общий вид дифрактограмм образцов А⋅HCl №0050120 (А), №050120МП (Б) и теоретические (красная линия) и экспериментальные (синяя линия) дифрактограммы образцов А⋅HCl № 050120 (В) и №050120МП (Г), полученных по примеру 4 перекристаллизацией из изопропанола, и их разность (серая линия).
Фиг. 8. Теоретическая и экспериментальная (красная и синяя линии) дифрактограммы кристаллического образца А⋅HCl №041119А полученного по примеру 5 перекристаллизацией из этанола, и их разность (серая линия).
Фиг. 9. Теоретическая и экспериментальная (красная и синяя линии) дифрактограммы образца А⋅HCl №111611 и их разность (серая кривая). Синими вертикальными линиями отображены положения пиков примесей.
Данное изобретение иллюстрируется, но не ограничивается следующими примерами.
Пример 1. Синтез гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl). 4-Метилфенилгидразин гидрохлорид (А1⋅HCl) (2230 г, 14 моль) загружают в 20- литровый реактор, прибавляют воду (6 л) и метилтретбутиловый эфир (6 л). К полученной суспензии при перемешивании порциями прибавляют гидроксид натрия (843 г, 21 моль). Смесь перемешивают 40 мин. до полного растворения исходного гидрохлорида, перемешивание останавливают, смесь расслаивается. Нижний водный слой сливают через донный кран. Включают нагрев, отгоняют метилтретбутиловый эфир (5 л). Нагрев отключают, к остывшей реакционной массе при перемешивании прибавляют диметилсульфоксид (1,4 л), гексан (2,1 л), предварительно истертый в ступке гидроксид калия (39 г, 0.7 моль) и 2196 г, (21 моль) стирола (А6). Реакционную массу нагревают до кипения и кипятят с насадкой Дина-Старка 20-30 ч. По окончании реакции (исчезновение исходного (А1⋅HCl), контроль ТСХ) сначала отключают нагрев, затем перемешивание. К остывшей реакционной массе прибавляют воду (5-7 объемов) и экстрагируют смесь метилтретбутиловым эфиром (3×5 л). Объединенные органические фракции фильтруют через целит (281 г) и концентрируют в вакууме на роторном испарителе. К остатку при интенсивном перемешивании аккуратно прибавляют концентрированную соляную кислоту (1.27 л), полученный осадок переносят на фильтр, промывают гексаном (4,2 л) и сушат. Получают 2600 г (70%) гидрохлорида 1-(4-метилфенил)-1-(2-фенэтил)гидразина (А7⋅HCl). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ мд=10.54 (с, 3Н), 7.35-7.04 (м, 9Н), 3.78-3.61 (м, 2Н), 2.85-2.71 (м, 2Н), 2.28 (с, 3Н).
Пример 2. Синтез гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола (A⋅HCl). Смешивают в 100 л реакторе 10 г гидрохлорида 1-(4-метилфенил)-1-(2-фенэтил)гидразина (А7⋅HCl) и 5.5 г N-метилпиперидона-4 (А2) в 20 мл этанола. Полученную смесь перемешивают до полного растворения, постепенно прибавляют 10 мл концентрированной соляной кислоты и кипятят в течение 4-6 ч, контролируя прохождение реакции по ТСХ. После полной конверсии А7⋅HCl нагрев отключают и прибавляют 125 мл воды. Перемешивание отключают, реакционную массу оставляют при комнатной температуре. Через выпавшие кристаллы отфильтровали и высушили на воздухе. Получали 12 г (88%) целевого продукта А⋅HCl. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) δ мд=11.23 (s, 1Н), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1Н), 7.31-7.16 (m, 4H), 7.11 (d, J=6.9 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.1 Hz, 1H), 4.81-3.88 (m, 4H), 3.57 (s, 1H), 3.35 (s, 1H), 3.13-2.78 (m, 6H), 2.67 (s, 1H), 2.38 (s, 3H).
Полученный продукт А⋅HCl (образец №021119А) исследован рентгенофазовым методом на дифрактометре Bruker D8 Advance, оборудованном германиевым монохроматором и системой щелей для монохроматизации и фокусировки (λ[CuKα]=1.5406 ), а также позиционно-чувствительным детектором LynxEye, в угловом диапазоне 4-50° с шагом 0.02° по углу 2θ. Съемка осуществлялась в режиме пропускания рентгеновского излучения через образец. Навеска образца весом 50 мг растиралась в ступке в течение 1-2 минут, после чего была насыпана на пленку из майлара (Chemplex), после чего тонкий слой образца был зажат в прободержателе между двумя пленками. Далее проводились измерения дифракционной картины в течение ~4 часов. Полученную дифрактограмму (Фигура 6) не удалось проидентифицировать, что свидетельствует о поликристалличности полученного образца.
Пример 3. Синтез гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1Н-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl). Полученный 1-(4-метилфенил)-1-(2-фенэтил)гидразин гидрохлорид (А7⋅HCl) (2500 г, 9,5 моль) помещают в 100-литровый реактор, снабженный механической мешалкой, прибавляют этанол (5 л) и N-метилпиперидон-4 (А2) (1184 г, 10,5 моль). Смесь перемешивают до полного растворения А7⋅HCl и постепенно прибавляют концентрированную соляную кислоту (1,24 л). Смесь нагревают дл кипения и кипятят, контролируя прохождение реакции по ТСХ. Через 8 часов наблюдали полную конверсию А7⋅HCl. Нагрев отключают, реакционной массе дают остыть до комнатной температуры и прибавляют воду (40 л) при интенсивном перемешивании. Через 30-40 минут начинает выпадает осадок. Реакционную массу оставляют перемешиваться на ночь. Перемешивание отключают, осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и сушат сначала на воздухе, затем в вакууме до постоянной массы. Получают 2987 г (92%) А⋅HCl.
Пример 4. Получение кристаллической формы 1 (КФ1) гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (A⋅HCl). Растворяют при интенсивном перемешивании и кипячении 2987 г полученного в примере 3 А-НС1 в 76,2 л изопропанола. Нагрев отключают, реакционную смесь оставляют перемешиваться на 12 ч. Выпавший кристаллический осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством изопропанола и сушат в вакууме при температуре ниже 50°С до постоянной массы. Получают 2021 г (70%) А⋅HCl (кристаллический образец №050120). 1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ мд = 11.35 (s, 1H), 7.38 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.32-7.15 (m, 4H), 7.11 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 1H), 4.63-4.02 (m, 4H), 3.56 (s, 1H), 3.29 (s, 1H), 3.09-2.76 (m, 6H), 2.67 (s, 1H), 2.38 (s, 3Н). Маточный раствор после кристаллизации А⋅HCl упаривают на роторном испарителе, остаток промывают на фильтре изопропиловым спиртом (2 л) и сушат на воздухе до постоянной массы. Получают дополнительно 547 г, который помещают в 30-литровый реактор, прибавляют 14.5 л изопропилового спирта и нагревают смесь до кипения при перемешивании. Нагрев отключают после полного растворения осадка. Реакционную смесь оставляют перемешиваться 12 ч. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством изопропилового спирта и сушат в вакууме при температуре меньше 50°С до постоянной массы. Получают 383 г (70%) А⋅HCl (кристаллический образец №050120) идентичного по данным рентгенофазового анализа основному кристаллическому образецу А⋅HCl №050120, который соответствует ромбической кристаллографической группе Pbca (ПМ-1) с объемом ячейки 3813.4(2) и параметрами решетки а=10.5074(2) , b=37.360(2) и с=9.7144(2) (Фигура 7, Таблица 9). Съемка образцов проведена на порошковом рентгеновском дифрактометре Bruker D8 Advance Vario, оснащенным Ge 111 монохроматором и позиционно-чувствительным детектором LynxEye. Съемка осуществлялась в режиме пропускания рентгеновских лучей через образец, зажатый между двумя майларовыми пленками, с вращением образца. Описание дифрактограмм производилось в программном комплексе TOPAS.
Пример 5. Получение кристаллической формы КФ2 гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl). Растворяют при интенсивном перемешивании и кипячении 25 г А⋅HCl1 в 0,66 л этанола. Нагрев отключают, реакционную смесь оставляют перемешиваться на сутки. Выпавший осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством изопропанола и сушат в вакууме при температуре ниже 50°С до постоянной массы. Получают 12,5 г (50%) А⋅HCl (кристаллический образец №041119А). 1Н ЯМР (400 MHz, ДМСО) δ мд=11.39 (с, 1Н), 7.37 (д, J=8.3 Гц, 1Н), 7.30-7.15 (м, 4Н), 7.11 (д, J=6,8 Гц, 2Н), 6.98 (д, J=9.2 Гц, 1H), 4.79-3.85 (м, 4Н), 3.7-3.19 (м, 2Н), 3.17-2.76 (м, 6Н), 2,75-2.55 (м, 1Н), 2.38 (с, 3Н). Полученный кристаллический образец №041119А представляет собой ромбические кристаллы, характеризующиеся кристаллографической группой Pnnn (ПМ-2) с объемом ячейки 6042.4(3) и параметрами решетки а=41.673(8) , b=24.107(7) и с=6.0141(17) (Фигура 8, Таблица 10). Съемка образцов проведена на порошковом рентгеновском дифрактометре Bruker D8 Advance Vario, оснащенным Ge 111 монохроматором и позиционно-чувствительным детектором LynxEye. Съемка осуществлялась в режиме пропускания рентгеновских лучей через образец, зажатый между двумя майларовыми пленками, с вращением образца. Описание дифрактограмм производилось в программном комплексе TOPAS.
Пример 6. Получение полиморфной смеси, включающего ПМ-2 и аморфную фазу.
Смешивают 394,5 г (1.74 моль) А7⋅HCl, 217 г (1,92 моль) N-метилпиперидона-4 и 0,91 л этанола. Смесь перемешивают до полного растворения А7⋅HCl и прикапывают концентрированную соляную кислоту (370 мл). Реакционную смесь кипятят 4-6 часов, контролируя прохождение реакции по ТСХ. Нагрев отключают, реакционной массе дают остыть до комнатной температуры и прибавляют 8 л воды при интенсивном перемешивании. Через 30-40 минут выпадает осадок. Реакционную массу оставляют перемешиваться на ночь. Перемешивание отключают, осадок отфильтровывают, промывают небольшим количеством воды и сушат сначала на воздухе, затем в вакууме до постоянной массы. Выход А⋅HCl (образец №111611) 529 г (89%). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-d6) δ 11.19 (ш. с, 1Н), 7.45-7.34 (м, 1Н), 7.31-7.15 (м, 4Н), 7.14-7.06 (м, 2Н), 7.04-6.93 (м, 1H), 4.58-4.09 (м, 4Н), 3.68-3.50 (м, 1Н), 3.36-3.20 (м, 1H), 3.08-2.79 (м, 6Н), 2.74-2.58 (м, 1H), 2.38 (с, 3Н). Дифрактограммы полученного образца №111611 представлен на фигуре 5. Положения большинства пиков на дифрактограмме образца №111611 (Фигура 5) и на дифрактограмме образца №041119А (Фигура 4) схожи, но для образца №111611 на дифрактограмме также наблюдается несколько пиков примеси. Стоит отметить, что эти пики имеют разную ширину, из чего можно заключить, что в образце присутствуют как минимум две фазы: кристаллическая (ПМ-2) и аморфная. Доля интенсивности пиков аморфной примеси в образце составляет 25%.
Пример 7. Пероральный препарат по данному изобретению, представляющий собой фармацевтическую композицию в виде таблеток. Предварительно просеянный на вибросите активный компонент по данному изобретению, моногидрат лактозы 200, диоксид кремния коллоидный (аэросил), поливинилпирролидон и стеарат кальция в миксере с высоким сдвиговым усилием и спрессовывают в бар. Полученный брусок измельчали в гранулы и просеивали через сито, чтобы собрать гранулы размером 14-16 меш. Полученные таким образом гранулы были спрессованы в форме двойных вогнутых таблетки, которые были покрыты водной акриловой энтеросолюбильной пленкой Colorcon Acryl-EZE с замедленным высвобождением. Полученный пероральный препарат по данному изобретению (Таблица 11) в виде таблеток использовался далее в клинических исследованиях.
Пример 8. Пероральный препарат по данному изобретению, представляющий собой фармацевтическую композицию в форме капсулы. Активный компонент по данному изобретению, целлюлоза микрокристаллическая 101, моногидрат лактозы 200, диоксид кремния коллоидный (аэросил), стеарат кальция, поливинилпирролидон и натриевый гликолат крахмала просеиваются на вибросите (диаметр ячеек сита 0,5 мм). Просеянные компоненты отвешиваются в отдельные емкости в необходимом соотношении. Целлюлозу микрокристаллическую и гидрохлорид (А⋅HCl) загружаются в миксер с высоким сдвиговым усилием. Проводят перемешивание в течение 60 секунд при скорости вращения основной мешалки 350±100 об/мин и скорости вращения чоппера 900±100 об/мин. По истечении 60 секунд загружают моногидрат лактозы 200 и продолжают перемешивание при тех же параметрах в течение 60 секунд. Затем последовательно загружают кремния диоксид коллоидный, поливинилпирролидон и натриевый гликолат крахмала и продолжают после каждого компонента перемешивание при тех же параметрах в течение 60 секунд. Затем загружают стеарат кальция и проводят перемешивание в течение 40 секунд при скорости вращения основной мешалки 200±100 об/мин. Полученную фармацевтическую композицию капсулируют на капсульной машине в капсулы №4 с корпусом и крышечкой белого цвета. Получают пероральный препарат по данному изобретению в виде фармацевтической композиции в форме капсул (таблица 12), который использовался далее в клинических исследованиях.
Пример 9. Пероральный препарат по данному изобретению, представляющий собой фармацевтическую композицию в форме капсулы. Активный компонент по данному изобретению, лактоза безводная, крахмал картофельный 6%, гидрогенизированное касторовое масло (Kolliwax НСО) - взвешиваются в отдельные емкости и просеиваются на грохоте вибрационном (диаметр ячеек сита 0,5 мм). Просеянные компоненты отвешиваются в отдельные емкости. Затем А⋅HCl в виде кристаллической формы I или II, лактоза безводная, крахмал картофельный 6% загружаются в смеситель Ренское колесо, проводят перемешивание в течение 15 минут. По истечении 15 минут загружают гидрогенизированное касторовое масло и продолжают перемешивание в течение 3 минут. Получают фармацевтическую композицию, которую загружают в роллерный компактер проводят компактирование при скорости питателя 20±10 об/мин, давлении 25±5 кН, скорости вращения роликов 8±2 об/мин, скорости вращения калибратора 150±50 об/мин, диаметр ячеек калибратора 0,6 мм. Полученный гранулят фармацевтической композиции просеивают на вибрационном грохоте через сито с диаметром ячеек 0,5 мм.
Просеянный гранулят фармацевтической композиции загружают в смеситель Ренское колесо перемешивание в течение 5 минут и капсулируют на капсульной машине в капсулы №4 с корпусом и крышечкой белого цвета. Получают пероральный препарат по данному изобретению, представляющий собой фармацевтическую композицию в форме капсул, состав которой приведен в таблице 13, который использовался далее в клинических исследованиях.
Пример 10. Клиническое исследование безопасности перорального препарат по данному изобретению. Открытое клиническое исследование фармакокинетики антипсихотический препарата, представляющего собой фармацевтическую композицию по данному изобретению в форме капсул проводилось при однократном пероральном введении у 32 здоровых добровольцев в дозах 2 мг/день (когорта 1, 8 добровольцев), 4 мг/день (когорта 1, 8 добровольцев), 10 мг/день (когорта 1, 8 добровольцев) и 20 мг/день (когорта 1, 8 добровольцев), пересчитанных на основание (А), в соответствии с рекомендациями «Надлежащей клинической практикой (GCP)» на физически и психически здоровых мужчинах в возрасте 20-50 лет с индексом массы тела 20-55. Результаты проведенного исследования показывают, что антипсихотический препарат, представляющий собой фармацевтическую композицию по данному изобретению в форме капсул, хорошо переносится в однократных дозах 2, 4, 10 и 20 мг и не оказывает существенного влияния на параметры плазмы и мочи, а также не продлевает интервал QT. Побочные эффекты, такие как сонливость, возбуждение и парестезия, наблюдались в когорте по 20 мг. Среднее время полужизни по гармонике достигло 14 часов с линейным увеличением Cmax и AUC в диапазоне доз от 2 до 20 мг, при этом максимальная концентрация в крови основания (А) достигается примерно через час (Табл. 14).
Пример 11. Исследование безопасности возрастающих доз перорального препарата по данному изобретению, представляющего собой фармацевтическую композицию по данному изобретению в форме капсул. Клиническое исследование безопасности возрастающих доз антипсихотический препарата, представляющего собой фармацевтическую композицию по данному изобретению в форме капсул, при однократном и многократном дозировании. В исследовании была включена одна когорта из 4 добровольцев, принимающих антипсихиатрический препарат однократно в дозе 20 мг, а затем в той же дозе 2 раза в день в течение 4 дней. На основании данных по безопасности в когорте 20 мг при приеме антипсихиатрического препарата 2 раза в день, полученных до Недели 3 (включительно), независимый комитет по мониторингу данных безопасности принял решение о включении второй когорты из 4 добровольцев, в которой исследуемый антипсихиатрический препарат принимался в дозе 20 мг однократно, а затем в той же дозе 3 раза в день в течение 4 дней.
В рамках проведенного исследования, антипсихотический препарат продемонстрировал благоприятный профиль безопасности и хорошую переносимость. В исследовании не было выявлено нежелательных явлений (НЯ), связанных с приемом препарата. Данные НЯ наблюдались только у добровольцев, получавших суточную дозу 60 мг. Остаточная концентрация антипсихотический препарата стабилизировалась через 1 -2 суток после начала регулярного приема препарата. Фактор накопления (Fc) составил 2,5 в когорте 40 мг и 2,1 в когорте 60 мг.
Время пиковой концентрации антипсихотический препарата (Tmax) у большинства добровольцев не резко выражено и варьирует от 0,5 часов до 4 часов (медиана 0,75 часов в когорте 40 мг и 2,3 часа в когорте 60 мг). При многократном применении вариабельность Tmax сохраняется в таких же пределах 0,3-4 часа (медиана 0,38 часов в когорте 40 мг и 1,0 час в когорте 60 мг). Tmax метаболита наблюдается в тех же временных рамках, что свидетельствует о быстром его образовании из исходного вещества. При однократном приеме средний период полувыведения антипсихотический препарата в когорте 40 мг составил 10,3±5,4 часа, в когорте 60 мг - 7,3±2,6 часа. После многократного приема наблюдается тенденция к небольшому увеличению Т1/2 для большинства добровольцев, в среднем - в 1,4 раза.
Пример 12. Эффективность и безопасности перорального препарата по данному изобретению, представляющего собой фармацевтическую композицию по данному изобретению в форме капсул. Многоцентровое рандомизированное двойное-слепое плацебо-контролируемое исследование эффективности и безопасности антипсихиатрического препарата у людей с генерализированным тревожным расстройством (ГТР) проводилось в течение 8 недель в трех когортах из 43 пациентов каждая: когорта 1-40 мг антипсихотического препарата (2 раза по 20 мг) в сутки; когорта 2-60 мг антипсихотического препарата (3 раза по 20 мг) в сутки и когорта 3 - плацебо. За время исследования проведено 3 плановых визита на Неделе 2, Неделе 4 и Неделе 8 для оценки параметров эффективности и безопасности проводимой терапии, а также учета и выдачи препарата. На всех визитах была проведена проверка дневника пациента, учет исследуемого препарата и оценена комплаентность пациентов. Также были оценены нежелательные явления, сопутствующая терапия и жизненные показатели, проведены тесты на запрещенные препараты по моче, оценка по шкале тревоги Гамильтона (HARS), шкале депрессии Гамильтона (HAMD), шкале общего клинического впечатления (CGI-S), шкале общего клинического впечатления о динамике состояния (CGI-I) и визуальной аналоговой шкале (VAS); женщинам, способным к деторождению, будет выполнен тест на беременность по моче. На визитах Неделя 4 и Неделя 8 также было проведено физикальное обследование, измерена масса тела, выполнена ЭКГ в 12 отведениях и получены образцы крови и мочи для лабораторных исследований: общий и биохимический анализ крови, ФК до и через 1 час после приема ИП, общий анализ мочи. На Неделе 4 был также получен образец крови для генотипирования по CYP2D6. На визите Неделя 8 лечение по группам было завершено и всем пациентам было назначено плацебо для приема во время периода наблюдения. Последующее наблюдение за пациентами продлилось 1 неделю. За это время было оценено возможное развитие синдрома отмены ИП на фоне приема плацебо. На визите Неделя 9 была проведена проверка дневника пациента, учет исследуемого препарата и оценена комплаентность пациентов. Также были оценены нежелательные явления, сопутствующая терапия и жизненные показатели, проведен тест на запрещенные препараты по моче, проведена оценка по шкале тревоги Гамильтона (HARS), шкале депрессии Гамильтона (HAMD), шкале общего клинического впечатления (CGI-S), шкале общего клинического впечатления о динамике состояния (CGI-I) и визуальной аналоговой шкале (VAS); женщинам, способным к деторождению, будет выполнен тест на беременность. На этом участие пациентов в исследовании было завершено, и они получили рекомендации по дальнейшему лечению в рамках стандартной терапии ГТР.
Основные результаты эффективности антипсихотического препарата в терапии ГТР представлены в таблицах 2-7, а динамика изменения общих баллов по шкалам тревоги Гамильтона (HARS), депрессии Гамильтона (HAMD), общего клинического впечатления (CGI-S), общего клинического впечатления о динамике состояния (CGI-I) и визуальной аналоговой шкале (VAS) представлены на фигурах 1-5. Эти данные убедительно подтверждают эффективность антипсихотического препарата при лечении ГТР, в том числе по шкале тревоги (HARS) и по шкале депрессии (HAMD), и его благоприятный профиль безопасности и хорошую переносимость (Таблица 8). Доза 40 мг по безопасности близок к плацебо. При дозе 60 мг наблюдаются некоторые нежелательные явления головная боль, сонливость, головокружение, слабость, тошнота, усиление тревоги).
Claims (13)
1. Применение гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl), обладающего норадренергической и специфически серотонинергической активностью, или фармацевтической композиции на его основе для лечения людей с генерализованным тревожным расстройством (ГТР).
2. Применение по п.1, где гидрохлорид 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl) представляет собой полиморфную модификацию (КФ1) в виде ромбических кристаллов характеризующихся кристаллографической группой - Pbcа с объемом ячейки 3813.4(2) Å3 и параметрами решетки a = 10.5074(2) Å, b = 37.360(2) Å и c = 9.7144(2) Å.
3. Применение по п.1, где гидрохлорид 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl) представляет собой полиморфную модификацию (КФ2) в виде ромбических кристаллов характеризующихся кристаллографической группой - Pnnn с объемом ячейки 6042.4(3) Å3 и параметрами решетки a = 41.673(8) Å, b = 24.107(7) Å и c = 6.0141(17) Å.
4. Фармацевтическая композиция для перорального введения в виде таблетки или капсулы, содержащая от 2,2 вес% до 17,2 вес% активного компонента, где в качестве активного компонента композиция содержит гидрохлорид 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl) или его полиморфную форму по любому из пп.1, 2 или 3, обладающих норадренергической и специфически серотонинергической активностью, остальное до 100 вес% - фармацевтически приемлемые вспомогательные вещества, для лечения людей с генерализованным тревожным расстройством (ГТР).
5. Фармацевтическая композиция по п.4, где в качестве вспомогательных веществ композиция содержит микрокристаллическую целлюлозу, диоксид кремния коллоидный (аэросил) и дополнительно содержит стеарат магния, или стеарат кальция и поливинилпирролидон, или стеарат кальция, поливинилпирролидон и натрий гликолят крахмала, или гидрогенизированное касторовое масло, магния стеарат и крахмал картофельный, или содержит лактозу, гидрогенизированное касторовое масло и крахмал картофельный.
6. Фармацевтическая композиция по п.4 в форме капсулы, содержащая (мг):
7. Фармацевтическая композиция по п.4 в форме таблетки, содержащая (мг):
8. Фармацевтическая композиция по п.4 в форме таблетки, содержащая (мг):
9. Фармацевтическая композиция по любому из пп.4, 5, 7 или 8, где таблетка содержит покрытие, представляющее собой акриловую энтеросолюбильную пленку Colorcon Acryl-EZE с замедленным высвобождением.
10. Способ лечения людей с генерализованным тревожным расстройством (ГТР) путем перорального введения пациенту гидрохлорида 2,8-диметил-5-(2-фенилэтил)-2,3,4,5-тетрагидро-1H-пиридо[4,3-b]индола (А⋅HCl) или его полиморфной формы по любому из пп.1, 2 или 3, обладающих норадренергической и специфически серотонинергической активностью, или фармацевтической композиции по любому из пп.4-9 в дозе по активному компоненту от 2 мг/день до 60 мг/день, в пересчете на основание А, 1-3 раза в день.
Priority Applications (6)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020111367A RU2775772C2 (ru) | 2020-03-19 | Норадренергический и специфически серотонинергический анксиолитик и антидепрессант, способ его получения и применения | |
US16/767,155 US20240238260A1 (en) | 2020-03-19 | 2020-03-27 | Noradrenergic and specific serotonergic anxiolytic and antidepressant, method for the production and use thereof |
PCT/RU2020/000161 WO2021187997A1 (ru) | 2020-03-19 | 2020-03-27 | Норадренергический и специфически серотонинергический анксиолитик и антидепрессант, способ его получения и применения |
JP2022544322A JP2023527488A (ja) | 2020-03-19 | 2020-03-27 | ノルアドレナリン作動性および特異的セロトニン作動性抗不安薬および抗うつ薬、その生産および使用のための方法 |
EA202191320A EA202191320A1 (ru) | 2020-03-19 | 2020-03-27 | Норадренергический и специфически серотонинергический анксиолитик и антидепрессант, способ его получения и применения |
EP20968187.3A EP4137208A4 (en) | 2020-03-19 | 2020-03-27 | NORADRENERGIC AND SPECIFIC SEROTONERGIC ANXIOLYTIC AND ANTIDEPRESSANTS AND PROCESSES FOR THE PRODUCTION THEREOF AND USE THEREOF |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2020111367A RU2775772C2 (ru) | 2020-03-19 | Норадренергический и специфически серотонинергический анксиолитик и антидепрессант, способ его получения и применения |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020111367A3 RU2020111367A3 (ru) | 2021-09-20 |
RU2020111367A RU2020111367A (ru) | 2021-09-20 |
RU2775772C2 true RU2775772C2 (ru) | 2022-07-08 |
Family
ID=
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009082268A2 (ru) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Alla Chem, Llc | ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2009082268A2 (ru) * | 2007-12-21 | 2009-07-02 | Alla Chem, Llc | ЛИГАНДЫ α-АДРЕНОЦЕПТОРОВ, ДОПАМИНОВЫХ, ГИСТАМИНОВЫХ, ИМИДАЗОЛИНОВЫХ И СЕРОТОНИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ И ИХ ПРИМЕНЕНИЕ |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
Gambi, F. и др.: "Mirtazapine treatment of Generalized Anxiety Disorder: a fixed dose, open label study", Journal of Psychopharmacology, 19(5), 2005, с.483-487;. * |
Р.А. Беккер и др.: "Каликста® (миртазапин) - ценный терапевтический агент при резистентных депрессиях и не только. Обзор литературы с комментариями", ПСИХИАТРИЯ И ПСИХОФАРМАКОТЕРАПИЯ, т.21, 5, 2019, с.36-49. Mino R.Caira, Crystalline Polymorphism of Organic Compounds, 1998, p.163-208, см. с.166 абзац 1, глава 3.1 на с.177-180, последний абзац на с.191. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
ES2261234T5 (es) | Metabolitos de bupropion y metodos de sintesis y uso. | |
AU2021229240B2 (en) | Compositions comprising 2-((1-(2(4-Fluorophenyl)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)methyl)isoindolin-1-one for treating schizophrenia | |
CN103189359A (zh) | 5-ht2c激动剂的光学活性酸盐 | |
JP7542121B2 (ja) | 神経原性起立性低血圧の処置に使用するための化合物 | |
JP2024023383A (ja) | 社会的機能障害の治療方法 | |
CN103189358A (zh) | 5-ht2c激动剂的快速溶解剂型 | |
JP2024509875A (ja) | アルツハイマー病又は認知症を治療するための医薬組成物 | |
EA004539B1 (ru) | Комбинационная терапия для лечения резистентной депрессии | |
US8957114B2 (en) | Formulations, salts and polymorphs of transnorsertraline and uses thereof | |
JP2010501625A (ja) | 統合失調症を処置するためのビフェプルノックスの滴定スケジュールおよびそれにおける使用のためのキット | |
RU2775772C2 (ru) | Норадренергический и специфически серотонинергический анксиолитик и антидепрессант, способ его получения и применения | |
CN107108560A (zh) | 化合物、组合物及其方法 | |
US20100317666A1 (en) | Composition Comprising An NK-1 Receptor Antagonist And An SSRI For The Treatment Of Tinnitus And Hearing Loss | |
US20240238260A1 (en) | Noradrenergic and specific serotonergic anxiolytic and antidepressant, method for the production and use thereof | |
NZ732033B2 (en) | Compositions comprising 2-((1-(2(4-fluorophenyl)-2-oxoethyl)piperidin-4-yl)methyl)isoindolin-1-one for treating schizophrenia | |
BR122023014589B1 (pt) | Usos de formulação farmacêutica que compreende di-hidrato de monocloridrato de 2-((1-(2-(4-fluorofenil)-2-oxoetil)piperidin-4-il)metil) isoindolin-1-ona |