RU2759731C1

RU2759731C1 - Biologically active dietary supplement in encapsulated form

Info

Publication number: RU2759731C1
Application number: RU2020142505A
Authority: RU
Inventors: Галина Эдуардовна Бркич; Наталья Валерьевна Пятигорская; Олег Анатольевич Зырянов; Андрей Андреевич Завгородний
Original assignee: Производственно-Коммерческая Фирма "Фитофарм" (Общество С Ограниченной Ответственностью)
Priority date: 2020-12-22
Filing date: 2020-12-22
Publication date: 2021-11-17

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention relates to medicine, pharmaceuticals, phytotherapy and the food industry. A biologically active dietary supplement in the encapsulated form, containing a complex of biologically active substances (BAS) in the form of a dry extract as an active component, including yarrow grass, marigold flowers, birch leaves, field horsetail grass, liquorice roots, nettle leaves, fennel fruits in the ratio of 2:2:1.5:1.5:1:1:1, and a complex of auxiliary substances, including a filler, a binder, a disintegrant, an anti-sticking, sliding agent. The method for producing a BADS in the encapsulated form includes production of a liquid extract followed by evaporation, purification of the extract followed by production of a dry extract, mixing with auxiliary substances, and encapsulation. The BADS is used as a source of flavonoids and glycyrrhizinic acid.

EFFECT: invention provides a possibility of producing a BADS in an encapsulated form, fulfilling the need of the human body in the required amount of flavonoids and glycyrrhizinic acid without expressed allergic and adverse reactions, and also exhibits an antiviral, anti-inflammatory, anti-cancerous, cleansing, immunostimulatory, antioxidant, cytoprotective, hepatoprotective, antihypoxic, regenerating, antiedemic, cardioprotective, vasodilatory, venotonic, anticarcinogenic effect.

9 cl, 11 tbl, 5 ex

Description

Группа изобретений относится к медицине, фармацевтике, фитотерапии и пищевой промышленности. В первую очередь изобретение относится к комплексу биологически активных веществ (БАВ), содержащему сухой экстракт определенного состава: трава тысячелистника, цветки ноготков, листья березы, трава хвоща полевого, корни солодки голой, листья крапивы, плоды фенхеля при следующем соотношении частей 2:2:1,5:1,5:1:1:1. Также описана готовая форма биологически активной добавки (БАД) в капсулированной форме, включающей в свой состав вышеназванный комплекс БАВ и комплекс вспомогательных веществ. Кроме того, описана технология получения комплекса БАВ и готовой формы БАД. Дополнительно предложен режим дозирования БАД в капсулированной форме с учетом потребности организма человека в флавоноидах и глицирризиновой кислоты, содержащей эфирные масла. Группа изобретений позволяет получить БАД в капсулированной форме, которая при заявленном способе получения, количественном и качественном соотношении ингредиентов состава обеспечивает потребность организма человека в необходимом количестве флавоноидов и глицирризиновой кислоты без выраженных аллергических и нежелательных реакций, и которая обладает антиаллергическим, противовирусным, противовоспалительным, противораковым, очищающим, иммуностимулирующим, антиоксидантным, цитопротекторным, гепатозащитным, антигипоксическим, восстанавливающим, противоотечным, кардиопротекторным, сосудорасширяющим, венотонизирующим, антиканцерогенным действием. В особенности заявленный состав БАД в капсулированной форме будет оказывать существенное положительное влияние на ЖКТ, печень и, в особенности, почки.The group of inventions relates to medicine, pharmaceuticals, herbal medicine and food industry. First of all, the invention relates to a complex of biologically active substances (BAS) containing a dry extract of a certain composition: yarrow herb, marigold flowers, birch leaves, horsetail herb, licorice roots, nettle leaves, fennel fruits with the following ratio of parts 2: 2: 1.5: 1.5: 1: 1: 1. Also described is the finished form of a biologically active additive (BAA) in encapsulated form, which includes the above-mentioned BAS complex and a complex of excipients. In addition, the technology of obtaining a complex of biologically active substances and a finished form of biologically active additives is described. Additionally, a dosage regimen of dietary supplements in encapsulated form is proposed, taking into account the needs of the human body for flavonoids and glycyrrhizic acid containing essential oils. The group of inventions makes it possible to obtain a dietary supplement in an encapsulated form, which, with the claimed production method, the quantitative and qualitative ratio of the ingredients of the composition, provides the human body's need for the required amount of flavonoids and glycyrrhizic acid without pronounced allergic and undesirable reactions, and which has antiallergic, antiviral, anti-inflammatory, anticancer, cleansing, immunostimulating, antioxidant, cytoprotective, hepatoprotective, antihypoxic, regenerating, decongestant, cardioprotective, vasodilating, venotonic, anticarcinogenic action. In particular, the claimed composition of dietary supplements in encapsulated form will have a significant positive effect on the gastrointestinal tract, liver and, in particular, kidneys.

В настоящее время существует довольно широкая потребность в поддержке питательными веществами организма как в целом, так и определенных органов и систем человека, из вне. На этом фоне в последние десятилетия пристальное внимание исследователей привлекают такие продукты, которые способны оказывать профилактическое и терапевтическое действие на организм человека, и в то же время сводить к минимуму аллергические и нежелательные реакции. К таким, например, относится продукт вторичного метаболизма растений – флавоноиды, в связи с широким спектром действия. Флавоноиды – это растительные фенольные соединения, структурную основу которых составляют 2 бензильных кольца (А и В), соединенных друг с другом гетероциклическим пираном или пироном (кольцо С). Экспериментальные и клинические исследования выявили их антиоксидантные, цитопротекторные, гепатозащитные, антигипоксические и многие другие эффекты. Не меньший интерес направлен на исследование глицирризиновой кислоты. Глицирризиновая кислота (ГК) — основной компонент корня солодки - соединение, состоящее из агликона, представленного тритерпеновым производным глицирретовой кислоты (ГЛК), и дисахаридного фрагмента. Помимо гликозидных производных глицирретовой кислоты, в корне солодки содержится порядка 20 гликозидов других, минорных тритерпеновых агликонов, которые суммарно, вместе с глицирризиновой кислотой, обозначаются термином «глицирризин». Глицирризин, таким образом, не является химически чистым соединением, а представляет собой смесь родственных веществ, мажорным компонентом которой является глицирризиновая кислота. Благодаря широкому распространению солодки и высокому содержанию в них ГК, это соединение в течение длительного времени широко изучалось с точки зрения применимости в фармакологии. К сегодняшнему дню описаны самые разные типы биологической активности ГК, такие как противовоспалительные, анальгезирующие, антиаллергические, гиполипидемические, антиоксидантные, антитоксические, гепатопротективные, иммунотропные, антимикробные и противоопухолевые свойства, способность влиять на нервную, сердечно-сосудистую и выделительную систему и др.Currently, there is a fairly wide need for nutrient support for the body as a whole, and for certain organs and systems of a person, from outside. Against this background, in recent decades, the close attention of researchers has been attracted by such products that are capable of exerting a preventive and therapeutic effect on the human body, and at the same time minimizing allergic and unwanted reactions. These, for example, include the product of secondary plant metabolism - flavonoids, due to a wide spectrum of action. Flavonoids are plant phenolic compounds, the structural basis of which is made up of 2 benzyl rings (A and B), connected to each other by a heterocyclic pyran or pyrone (ring C). Experimental and clinical studies have revealed their antioxidant, cytoprotective, hepatoprotective, antihypoxic and many other effects. No less interest is directed to the study of glycyrrhizic acid. Glycyrrhizic acid (GA) - the main component of licorice root - a compound consisting of an aglycone, represented by a triterpene derivative of glycyrrhetic acid (GLA), and a disaccharide fragment. In addition to glycoside derivatives of glycyrrhizic acid, licorice root contains about 20 glycosides of other minor triterpene aglycones, which together with glycyrrhizic acid are collectively referred to as "glycyrrhizin". Thus, glycyrrhizin is not a chemically pure compound, but is a mixture of related substances, the major component of which is glycyrrhizic acid. Due to the wide distribution of licorice and the high content of HA in them, this compound has been widely studied for a long time from the point of view of its applicability in pharmacology. To date, a variety of types of biological activity of HA have been described, such as anti-inflammatory, analgesic, antiallergic, hypolipidemic, antioxidant, antitoxic, hepatoprotective, immunotropic, antimicrobial and antitumor properties, the ability to influence the nervous, cardiovascular and excretory systems, etc.

ГК проявляет активность против широкого спектра вирусов, включая герпес-, корона-, альфа- и флавивирусы, вирус иммунодефицита человека, вирус вакцины, полиовирус I типа, вирус везикулярного стоматита и вирус гриппа А. Противовируcное действие этого соединения обусловлено несколькими типами активности — прямым противовирусным действием, воздействием на клеточные про- и противовирусные пути и иммуномодулирующей активностью, в частности активацией системы неспецифического иммунитета. ГК интерферирует с ранними этапами вирусного репродуктивного цикла, такими как связывание вируса с его рецептором, поглощение вируса путем эндоцитоза или раздевание вируса в цитоплазме. Это обусловлено эффектом снижения текучести мембран в присутствии ГК. Таким образом, один из механизмов противовирусной активности ГК заключается в том, что молекула ГК повышает ригидность мембран клетки и вириона, встраиваясь в них. В результате повышается энергетический порог, требуемый при образовании зон отрицательной кривизны при слиянии, а также затрудняется латеральная миграция вирус-рецепторных комплексов. Кроме того, глицирризин препятствует взаимодействию нуклеопротеина вируса гриппа с клеточным белком HMGB1, которое является необходимым для полноценного жизненного цикла вируса. Глицирризин также угнетает индукцию окислительного стресса при гриппозной инфекции, проявляя антиоксидантные свойства, что приводит к снижению вирусиндуцированную продукцию цитокинов/хемокинов, не влияя на репликацию самого вируса. Широкий спектр биологической активности и воздействие на разные звенья патогенеза вирусных заболеваний обусловливают эффективность ГК в качестве компонентов комплексной противовирусной терапии. Комбинация в одном препарате различных противовирусных механизмов делает ГК уникальным средством, способными оказывать противовирусное действие при многих типах вирусных патологий, что подчеркивает их перспективность как компонента комплексной противовирусной терапии. Однако, стоит отметить, что терапия одной только глицирризионовой кислотой имеет ряд недостатков. Они касаются непосредственной дозировки, готовой лекарственной формы и показания к применению. В основном врачи назначают вещество в форме спрея, крема или свечей для вагинального применения. Препарат в этих готовых лекарственных формах нацелен на борьбу с вирусными инфекциями различной этиологии и имеет ряд нежелательных эффектов, таких как наличие высыпаний и воспалений на кожных покровах, зуд, отечности и шелушение.HA is active against a wide range of viruses, including herpes, corona, alpha and flaviviruses, human immunodeficiency virus, vaccine virus, poliovirus type I, vesicular stomatitis virus and influenza A virus. The antiviral effect of this compound is due to several types of activity - direct antiviral action, impact on cellular pro- and antiviral pathways and immunomodulatory activity, in particular, activation of the nonspecific immunity system. HA interferes with early stages of the viral reproductive cycle, such as binding of the virus to its receptor, absorption of the virus by endocytosis, or stripping of the virus in the cytoplasm. This is due to the effect of reducing the fluidity of membranes in the presence of HA. Thus, one of the mechanisms of the antiviral activity of GA is that the GA molecule increases the rigidity of the cell and virion membranes by incorporating into them. As a result, the energy threshold required for the formation of zones of negative curvature during fusion increases, and the lateral migration of the virus-receptor complexes becomes more difficult. In addition, glycyrrhizin interferes with the interaction of the influenza virus nucleoprotein with the cellular protein HMGB1, which is necessary for the full life cycle of the virus. Glycyrrhizin also inhibits the induction of oxidative stress in influenza infection, exhibiting antioxidant properties, which leads to a decrease in the virus-induced production of cytokines / chemokines, without affecting the replication of the virus itself. A wide range of biological activity and impact on different links in the pathogenesis of viral diseases determine the effectiveness of GCs as components of complex antiviral therapy. The combination of various antiviral mechanisms in one drug makes HA a unique agent capable of exerting an antiviral effect in many types of viral pathologies, which emphasizes their potential as a component of complex antiviral therapy. However, it is worth noting that glycyrrhizic acid therapy alone has several disadvantages. They relate to immediate dosage, finished dosage form and indications for use. Basically, doctors prescribe a substance in the form of a spray, cream, or suppositories for vaginal use. The drug in these finished dosage forms is aimed at combating viral infections of various etiologies and has a number of undesirable effects, such as the presence of rashes and inflammations on the skin, itching, swelling and peeling.

Флавоноиды и их аналоги, как и ГК, являются эссенциальными для человека, т.е. требующими постоянного поступления в организм с пищей или в виде лекарств и пищевых добавок.Flavonoids and their analogs, like HA, are essential for humans, i.e. requiring constant intake with food or in the form of drugs and food supplements.

При неконтролируемом или чрезмерном потреблении продуктов или пищевых добавок, являющихся источниками ГК и/или флавоноидов, могут возникать нежелательные эффекты, такие как аллергические реакции, замедление перистальтики кишечника, запоры, ухудшение усвоения витаминов, кожные высыпания, зуд, отечности, воспаления и т.п. При нарушении режима дозирования в большинстве случаев не достигаются профилактический и терапевтический эффекты.Uncontrolled or excessive consumption of foods or food additives that are sources of HA and / or flavonoids may cause undesirable effects such as allergic reactions, slowed bowel movements, constipation, impaired absorption of vitamins, skin rashes, itching, swelling, inflammation, etc. ... If the dosage regimen is violated, in most cases, prophylactic and therapeutic effects are not achieved.

Довольно распространенным явлением становится низкий уровень медицинского комплаенса при выполнении оздоровительных и профилактических процедур. В первую очередь этому способствует форма и подача источника питательных и оздоровительных веществ. К таким формам относятся настойки, бальзамы, чаи, когда речь идет о пищевой добавке или диеты, содержащие определенный перечень продуктов, насыщенных необходимыми питательными и/или оздоровительными веществами.Low level of medical compliance is becoming quite common when performing wellness and preventive procedures. First of all, this is facilitated by the shape and delivery of the source of nutrients and health-improving substances. These forms include tinctures, balms, teas, when it comes to nutritional supplements or diets containing a specific list of foods saturated with essential nutrients and / or health-promoting substances.

Некоторые из готовых форм, например настойки, часто вызывают привыкание, особенно седативные – человек без успокоительного начинает чувствовать повышенную тревожность. Кроме того, настойки и бальзамы содержат в составе спирт, а это значит, что они противопоказаны детям, беременным, при грудном вскармливании и при алкоголизме. Они также противопоказаны людям тех профессий, где требуется высокая концентрация внимания и при употреблении некоторых лекарственных препаратов. Нельзя забывать и про аллергические реакции.Some of the ready-made forms, such as tinctures, are often addictive, especially sedatives - a person without a sedative begins to feel increased anxiety. In addition, tinctures and balms contain alcohol, which means that they are contraindicated for children, pregnant women, breastfeeding and alcoholism. They are also contraindicated for people in those professions where a high concentration of attention is required and when using certain medications. We must not forget about allergic reactions.

Эффективность использования композиций из сборов сухих трав не всегда максимальна ввиду неполного извлечения экстрактивных веществ или потери активности этих веществ при приготовлении чаев в домашних условиях. Кроме того, такие композиции слабозащищены от воздействий окружающей среды при хранении, транспортировке, эксплуатации. Композиции, требующие заваривания часто используются с нарушением режима приема или дозирования: перезавариваются, используют несоответствующие тары и режимы приготовления и .т.д.The efficiency of using compositions from collections of dry herbs is not always maximal due to incomplete extraction of extractive substances or the loss of activity of these substances when making teas at home. In addition, such compositions are poorly protected from environmental influences during storage, transportation, and operation. Compositions requiring brewing are often used with a violation of the intake or dosing regime: they are overbrewed, inappropriate containers and preparation modes are used, etc.

Таким образом, задачей изобретения является разработка готовой формы БАД, являющейся источником флавоноидов и ГК с таким количественным и качественным составом, который бы оказывал максимально полезное действие на органы и системы жизнедеятельности человека, в частности проявлял высокую эффективность в отношении ЖКТ, печени, почек, и одновременно практически не имел бы аллергических и других нежелательных реакций. Кроме того, ещё одной задачей изобретения является разработка такой готовой формы, которая бы способствовала повышению медицинского комплаенса при выполнении оздоровительных и профилактических процедур. Дополнительной задачей изобретения является способ получения готовой формы, при котором было бы задействовано оптимальное качественное и количественное соотношение ингредиентов БАВ и вспомогательных веществ. Thus, the object of the invention is to develop a finished form of dietary supplements, which is a source of flavonoids and HA with such a quantitative and qualitative composition that would have the most beneficial effect on the organs and systems of human vital activity, in particular, showed high efficiency in relation to the gastrointestinal tract, liver, kidneys, and at the same time practically would not have allergic and other undesirable reactions. In addition, another object of the invention is the development of such a finished form that would contribute to an increase in medical compliance when performing health and preventive procedures. An additional object of the invention is a method for obtaining a finished form, which would involve the optimal qualitative and quantitative ratio of the ingredients of biologically active substances and excipients.

Поставленная задача решается путем создания БАД капсулированной формы, содержащей комплекс биологически активных веществ (БАВ) в форме сухого экстракте в качестве активного компонента, включающего в себя траву тысячелистника, цветки ноготков, листья березы, траву хвоща полевого, корни солодки голой, листья крапивы, плоды фенхеля в соотношении 2:2:1,5:1,5:1:1:1 и где сумма флавоноидов в пересчете на рутин держится в диапазоне 0,88 - 1,07 мг, а глицирризиновая кислота присутствует в диапазоне 1,98 - 2,42 мг на капсулу, и комплекс вспомогательных веществ, включающий в себя наполнитель, связующее, дезинтегрант, противоприлипающее, скользящее. Дополнительно, поставленная задача решается путем получения БАД капсулированной формы, где в предпочтительном варианте изобретения в качестве наполнителя выступает микрокристаллическая целлюлоза 101 (МКЦ 101), в качестве связующего и дезиинтегранта выступает α-поливинилпирролидон K25(α-ПВП K25), в качестве скользящего - кремния диоксид коллоидный (аэросил) и/или стеарат магния, а в качестве противоприлипающего выбран кремния диоксид коллоидный (аэросил). Наиболее предпочтительным является состав при следующем соотношении компонентов мас.%:The problem is solved by creating a dietary supplement in a capsulated form containing a complex of biologically active substances (BAS) in the form of a dry extract as an active component, including yarrow herb, marigold flowers, birch leaves, horsetail grass, licorice roots, nettle leaves, fruits fennel in a ratio of 2: 2: 1.5: 1.5: 1: 1: 1 and where the sum of flavonoids in terms of rutin is in the range 0.88 - 1.07 mg, and glycyrrhizic acid is present in the range 1.98 - 2.42 mg per capsule, and a complex of excipients, including filler, binder, disintegrant, anti-stick, slip. Additionally, the problem is solved by obtaining a dietary supplement of encapsulated form, where, in a preferred embodiment of the invention, microcrystalline cellulose 101 (MCC 101) acts as a filler, α-polyvinylpyrrolidone K25 (α-PVP K25) acts as a binder and desiintegrant, and silicon acts as a sliding agent colloidal dioxide (aerosil) and / or magnesium stearate, and colloidal silicon dioxide (aerosil) is selected as the anti-adhesion. The most preferred composition is with the following ratio of components, wt%:

Комплекс БАВ в форме сухого экстрактаBAS complex in the form of dry extract 30-4030-40 МКЦ 101 MCC 101 50-6050-60 α-ПВП K25α-PVP K25 4-64-6 Аэросил Aerosil 0,8-2,20.8-2.2 Магния стеаратMagnesium stearate 1,2-3,8.1.2-3.8.

Дополнительно поставленная задача решается путем оптимального подбора дозы, которая способствует достижению наилучшего эффекта с практически полным отсутствием аллергических и нежелательных явлений и составляет при заявленном качественном и количественном составе комплекса БАВ в форме сухого экстракта 2 капсулы 3 раза в день. Кроме того, поставленная задача решается тем, что экспериментальным путем разработан способ получения заявленной капсулированной формы, решающей поставленные задачи.Additionally, the task is solved by the optimal selection of the dose, which contributes to the achievement of the best effect with almost complete absence of allergic and undesirable phenomena and, with the declared qualitative and quantitative composition of the BAS complex in the form of a dry extract, makes 2 capsules 3 times a day. In addition, the task is solved by the fact that experimentally developed a method for obtaining the claimed encapsulated form that solves the tasks.

Техническим результатом заявленной группы изобретений является получение БАД, которая при заявленном способе получения, количественном и качественном соотношении ингредиентов состава обеспечивает организму необходимое количество флавоноидов и глицирризиновой кислоты для профилактического и терапевтического воздействия на органы и системы жизнедеятельности человека, в частности в отношении ЖКТ, печени и почек. Заявленный состав и способ позволяют получить такую композицию БАД, которая обладает выраженным синергетическим эффектом, а заявленная форма и режим дозирования позволяют добиться удобства приема пищевой добавки и поддержания высокого уровня медицинского комплаенса. Благодаря подобранному составу БАВ в форме сухого остатка, выступающему в качестве активного компонента, комплексу вспомогательных веществ и готовой форме БАД обладает улучшенной стабильностью, биодоступность и пролонгированным действием. The technical result of the claimed group of inventions is to obtain a dietary supplement, which, with the claimed method of production, the quantitative and qualitative ratio of the ingredients of the composition, provides the body with the necessary amount of flavonoids and glycyrrhizic acid for preventive and therapeutic effects on the organs and systems of human vital activity, in particular in relation to the gastrointestinal tract, liver and kidneys ... The claimed composition and method make it possible to obtain such a dietary supplement composition that has a pronounced synergistic effect, and the claimed form and dosage regimen make it possible to achieve the convenience of taking the food supplement and maintain a high level of medical compliance. Due to the selected composition of biologically active substances in the form of a dry residue, acting as an active component, a complex of excipients and the finished form of the dietary supplement has improved stability, bioavailability and prolonged action.

В патентной литературе представлен документ (RU 2545929, 23.10.2013 г.), описывающий БАД к пище, который включает комбинацию шести растительных компонентов: корней солодки голой, плодов боярышника, плодов шиповника, плодов яблони, травы аспалатуса и цедры апельсина. Заявляется, что БАД обладает хорошей стабильностью в водных извлечениях. Тем не менее состав представлен в виде сбора для заваривания, что, как уже упоминалось, является недостатком как в отношении точности дозирования, так и соблюдения комплаенса, что в конечном счете отражается на эффективности подобных форм.In the patent literature, a document is presented (RU 2545929, October 23, 2013), describing a dietary supplement for food, which includes a combination of six plant components: licorice roots, hawthorn fruits, rose hips, apple fruits, aspalatus herb and orange peel. The dietary supplement is said to have good stability in aqueous extracts. However, the formulation is presented as a collection for brewing, which, as already mentioned, is a disadvantage both in terms of dosing accuracy and compliance, which ultimately affects the effectiveness of such forms.

Известна БАД к пище (RU 2370151, 20.10.2009 г.) в состав которой входит растительное сырье, включающее календулу, одуванчик, мяту перечную, солодку в виде настоев (отваров). Сырье каждое в отдельности подвергают экстракции медом в соотношении 1:5, проращенные в сыворотке семена тыквы, семена нута, семена расторопши подвергают каждое в отдельности экстракции медом в соотношении 1:2, затем медовые экстракты смешивают с лактулозой, в которой предварительно растворяют янтарную кислоту из расчета на 100 кг БАД по 5,0 кг медовых экстрактов календулы, одуванчика, мяты перечной, солодки, по 10,0 кг медовых экстрактов проращенных семян тыквы, нута, расторопши, 49,7 кг концентрата лактулозы, 0,3 кг янтарной кислоты. Недостатками известной биологически активной добавки к пище является использование медовых экстрактов, которые противопоказаны лицам с заболеваниями печени, сахарным диабетом II типа, ожирением, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, обострением мочекаменной и желчекаменной болезней, колитами, панкреатитами, острым ревматизмом.Known dietary supplement for food (RU 2370151, 20.10.2009), which includes plant materials, including calendula, dandelion, peppermint, licorice in the form of infusions (decoctions). Each raw material is separately subjected to extraction with honey in a ratio of 1: 5, pumpkin seeds germinated in whey, chickpea seeds, milk thistle seeds are each separately subjected to extraction with honey in a ratio of 1: 2, then honey extracts are mixed with lactulose, in which succinic acid is preliminarily dissolved from calculation per 100 kg of dietary supplements, 5.0 kg of honey extracts of calendula, dandelion, peppermint, licorice, 10.0 kg of honey extracts of germinated seeds of pumpkin, chickpea, milk thistle, 49.7 kg of lactulose concentrate, 0.3 kg of succinic acid. The disadvantages of the well-known biologically active food supplement is the use of honey extracts, which are contraindicated in persons with liver diseases, type II diabetes mellitus, obesity, gastric ulcer and duodenal ulcer, exacerbation of urolithiasis and cholelithiasis, colitis, pancreatitis, acute rheumatism.

Известен почечный сбор лекарственных растений (RU 2137492, 14.05.1998г.), содержащий листья березы повислой, листья брусники обыкновенной, траву зверобоя, цветки ромашки аптечной, отличающийся тем, что он дополнительно содержит травы хвоща полевого, таволги, манжетки, клевера розового, герани полевой, тысячелистника обыкновенного, донника, чертополоха, люпина, чистеца, крапивы двудомной, горца птичьего душицы, вероники лекарственной, чабреца, листья черемухи, цвет липы, травы пустырника, укропа, иван-чая, семена подорожника, семена лопуха, травы зацепника, пижмы, василька.Known renal collection of medicinal plants (RU 2137492, 05/14/1998), containing silver birch leaves, lingonberry leaves, St. John's wort, chamomile flowers, characterized in that it additionally contains the herbs of the field horsetail, meadowsweet, cuff, pink clover, geranium field, yarrow, sweet clover, thistle, lupine, chitose, stinging nettle, knotweed, oregano, Veronica officinalis, thyme, bird cherry leaves, linden blossom, motherwort herb, dill, willow-herb, plantain seeds, burdock seeds, herb pickle, tansy , cornflower.

К недостаткам можно отнести неоправданную многокомпонентность, соответственно из-за такого количества ингредиентов состав невозможно реализовать в удобной форме. БАД представляет собой травяной сбор для заваривания. Содержит большое количество аллергенов. The disadvantages include the unjustified multicomponent, respectively, due to such a number of ingredients, the composition cannot be implemented in a convenient form. The dietary supplement is a herbal preparation for brewing. Contains a large number of allergens.

Такое многообразие компонентов существенно увеличивает вероятность нежелательных эффектов воздействия сбора, начиная от обострения других хронических заболеваний и заканчивая аллергическими реакциями. Кроме того, известный почечный сбор лекарственных растений весьма трудоемок в приготовлении в силу широкого перечня входящего в него компонентов растительного сырья, каждый из которых готовиться по уникальной технологии. В результате известный сбор имеет ограничения к применению, а в некоторых случаях может оказаться неэффективным.Such a variety of components significantly increases the likelihood of undesirable effects of the collection, ranging from exacerbation of other chronic diseases and ending with allergic reactions. In addition, the well-known renal collection of medicinal plants is very laborious in preparation due to the wide range of components of plant raw materials included in it, each of which is prepared using a unique technology. As a result, the known collection is limited to its use, and in some cases may be ineffective.

Представлен лекарственный сбор (RU 2155054, 24.07.1998) для лечения пиелонефрита, содержащий плоды шиповника и листья березы бородавчатой, отличающийся тем, что он дополнительно содержит листья толокнянки обыкновенной, почки березы, траву горца птичьего (спорыш), траву зверобоя продырявленного, траву череды трахраздельной, траву тысячелистника обыкновенного, плоды укропа огородного, траву мелиссы лекарственной, корни солодки.A medicinal collection (RU 2155054, 07.24.1998) for the treatment of pyelonephritis is presented, containing rose hips and warty birch leaves, characterized in that it additionally contains bearberry leaves, birch buds, knotweed grass (knotweed), St. tracheal, yarrow grass, dill fruits, lemon balm herb, licorice roots.

Недостатком является узкий спектр действия сбора, при том его эффективность не очевидна, так как авторы заявляют, что используется он не в качестве самостоятельной терапии, а в комплексе с антибиотиками и уросептиками.The disadvantage is the narrow spectrum of action of the collection, while its effectiveness is not obvious, since the authors claim that it is not used as an independent therapy, but in combination with antibiotics and uroseptics.

В «Справочнике по лекарственным растениям» С.Я. Соколов, И.П. Замотаев, М., Медицина, 1984 г., стр. 448 упоминается сбор для заваривания следующего состава: трава тысячелистника, цветки ноготков, листья березы, трава хвоща полевого, стальник полевой, листья крапивы, плоды фенхеля.In the "Handbook of Medicinal Plants" S.Ya. Sokolov, I.P. Zamotaev, M., Medicine, 1984, p. 448 mentions the collection for brewing the following composition: yarrow herb, marigold flowers, birch leaves, field horsetail herb, field iron, nettle leaves, fennel fruits.

В качестве недостатка можно указать на сложный режим дозирования и способ приема сбора. Также сбор заявляется как узконаправленное средство, связанное исключительно с почками, и позиционируется как мочегонное средство и противовоспалительное средство при хронических воспалительных заболеваниях почек и мочевыводящих путей. Дополнительно стоит отметить, что эффективность использования композиций из сборов сухих трав не всегда достигает положительного эффекта ввиду неполного извлечения экстрактивных веществ или потери активности этих веществ при приготовлении чаев в домашних условиях. As a disadvantage, you can point out the complex dosing regimen and the method of taking the collection. The collection is also claimed as a narrowly targeted agent associated exclusively with the kidneys, and is positioned as a diuretic and anti-inflammatory agent for chronic inflammatory diseases of the kidneys and urinary tract. Additionally, it should be noted that the effectiveness of using compositions from collections of dry herbs does not always achieve a positive effect due to incomplete extraction of extractives or the loss of activity of these substances when making teas at home.

Данный состав выбран в качестве ближайшего аналога.This composition was chosen as the closest analogue.

Исходя из приставленного уровня техники по сей день существует необходимость в расширении арсенала терапевтических и профилактических средств, направленных на повышение иммунитета, а также на общее оздоровление организма, в частных случаях, направленное на профилактику и терапевтическое воздействие на ЖКТ, печень и почки.Based on the attached prior art, to this day there is a need to expand the arsenal of therapeutic and prophylactic agents aimed at increasing immunity, as well as general improvement of the body, in particular cases, aimed at preventing and therapeutic effects on the gastrointestinal tract, liver and kidneys.

Согласно поставленной задаче заявителем предложена БАД капсулированной формы. При разработке состава БАД с высокими показателями качества, обладающей терапевтическим эффектом, были использованы те же технологические подходы и требования, как и при разработке лекарственных средств. According to the task at hand, the applicant has proposed a dietary supplement of encapsulated form. When developing the composition of dietary supplements with high quality indicators, with a therapeutic effect, the same technological approaches and requirements were used as in the development of drugs.

При разработке заявитель ориентировался на оптимальные для профилактики и оздоровления суммы флавоноидов и глицириззиновой кислоты, которые человек может получать при приеме БАД, притом подбор проводился таким образом, чтобы одновременно достигался максимальный практический и терапевтический эффект без проявления нежелательных реакций.When developing, the applicant focused on the optimal amounts of flavonoids and glycyrrhizic acid for prevention and recovery, which a person can receive when taking dietary supplements, moreover, the selection was carried out in such a way that at the same time the maximum practical and therapeutic effect was achieved without the manifestation of undesirable reactions.

Было установлено, что оптимальной суммой флавоноидов в пересчете на рутин и глицирризиновой кислоты должно присутствовать в количествах 3,5 – 4,26 мг и 7,92 – 9,68 мг соответственно. Такой объем бы соответствовал 2 фильтр-пакетам массой 1,5 г каждый. В результате разработки БАД капсулированной формы было установлено, что БАВ в 1 фильтр-пакете массой 1,5 г соответствует количеству БАВ в 2 капсулах, таким образом при рекомендуемом приеме 2 фильтр-пакета в сутки оптимальный режим приема капсул составляет 2 капсулы 2 раза в день. При этом на каждую капсулу приходится приблизительно 0,88-1,07 мг флавоноидов в пересчете на рутин и приблизительно 1,98-2,42 мг глицирризиновой кислоты.It was found that the optimal amount of flavonoids in terms of rutin and glycyrrhizic acid should be present in amounts of 3.5 - 4.26 mg and 7.92 - 9.68 mg, respectively. This volume would correspond to 2 filter bags weighing 1.5 g each. As a result of the development of encapsulated dietary supplements, it was found that biologically active substances in 1 filter bag weighing 1.5 g corresponds to the amount of biologically active substances in 2 capsules, thus, with the recommended intake of 2 filter bags per day, the optimal capsule intake mode is 2 capsules 2 times a day. ... In this case, each capsule accounts for approximately 0.88-1.07 mg of flavonoids in terms of rutin and approximately 1.98-2.42 mg of glycyrrhizic acid.

Для достижения синергетического эффекта и устранения нежелательных реакций или доведение последних до минимально возможных, экспериментальным путем был подобран качественный и количественный состав БАВ, включающий траву тысячелистника, цветки ноготков, листья березы, трава хвоща полевого, корни солодки голой, листья крапивы, плоды фенхеля при следующем соотношении частей 2:2:1,5:1,5:1:1:1.To achieve a synergistic effect and eliminate undesirable reactions or bring the latter to the minimum possible, the qualitative and quantitative composition of biologically active substances was experimentally selected, including yarrow grass, marigold flowers, birch leaves, field horsetail grass, licorice roots, nettle leaves, fennel fruits with the following the ratio of parts 2: 2: 1.5: 1.5: 1: 1: 1.

Все структурные и физико-химические характеристики БАВ и вспомогательных веществ были изучены, полученная информация использовалась для разработки состава и технологии получения БАД.All structural and physicochemical characteristics of biologically active substances and excipients were studied, the information obtained was used to develop the composition and technology for producing biologically active additives.

Тысячелистник обыкновенный включает флавоноиды, сесквитерпеноиды, эфирное масло, органические кислоты, сапонины, алкалоиды, горькие и дубильные вещества, смолы, инулин, аспарагин, минеральные соли, витамины К, С, каротин. Оказывает мочегонное, желчегонное, противовоспалительное действие. Тысячелистник обыкновенный проявляет многосторонние терапевтические свойства. Его сырье обладает кровоостанавливающим, бактерицидным, противовоспалительным и спазмолитическим свойствами.Yarrow includes flavonoids, sesquiterpenoids, essential oil, organic acids, saponins, alkaloids, bitter and tannins, resins, inulin, asparagine, mineral salts, vitamins K, C, carotene. It has a diuretic, choleretic, anti-inflammatory effect. Yarrow has many therapeutic properties. Its raw materials have hemostatic, bactericidal, anti-inflammatory and antispasmodic properties.

Ноготки лекарственные (календула) содержат до 3% каротиноидов (каротин, рубиксантин, флавоксантин, цитроксантин, флавохром, и др.), которые придают им оранжевый цвет. Также содержат эфирное масло, сапонины, инулин, дубильные вещества, органические кислоты, смолы, слизь и горькие вещества. Календула лекарственная обладает бактерицидным, противовоспалительным, ранозаживляющим, желчегонным, спазмолитическим, седативным, кардиотоническим свойствами. Её сырье повышает секреторную активность желудка и печени, усиливает желчеобразование, улучшает желчеотделение, уменьшает содержание холестерина и билирубина в желчи. Medicinal marigolds (calendula) contain up to 3% carotenoids (carotene, rubixanthin, flavoxanthin, citroxanthin, flavochrom, etc.), which give them an orange color. Also contain essential oil, saponins, inulin, tannins, organic acids, resins, mucus and bitter substances. Calendula officinalis possesses bactericidal, anti-inflammatory, wound healing, choleretic, antispasmodic, sedative, cardiotonic properties. Its raw material increases the secretory activity of the stomach and liver, enhances bile formation, improves bile secretion, and reduces the content of cholesterol and bilirubin in bile.

Берёза повислая, почки, листья и кора которой, содержат эфирное масло, дубильные вещества, смолы, сапонины, никотиновую кислоту, витамин С. Почки и листья, кроме того, содержат каротин, гиперозид и флавоноиды. В состав эфирного масла входят бетулен, бетулол, нафталин, бетуленовая кислота, красящие вещества. Галеновые препараты, полученные из листьев берёзы показаны при отёках (особенно сердечного происхождения), язве желудка и 12-перстной кишки, атеросклерозе, воспалениях мочевого пузыря, хронических заболеваниях почек, почечнокаменной болезни, гипо- и авитаминозах. Hanging birch, buds, leaves and bark of which, contain essential oil, tannins, resins, saponins, niacin, vitamin C. Buds and leaves, in addition, contain carotene, hyperoside and flavonoids. The essential oil contains betulene, betulol, naphthalene, betulenic acid, dyes. Herbal preparations obtained from birch leaves are indicated for edema (especially of cardiac origin), stomach and duodenal ulcers, atherosclerosis, inflammation of the bladder, chronic kidney disease, kidney stones, hypo- and avitaminosis.

Трава хвоща полевого богата содержанием минеральных солей, особенно кремниевой кислоты в форме растворимых соединений. Также содержит флавоноиды, дубильные вещества, щавелевую и яблочную кислоты, следы алкалоидов, смолистые и горькие вещества, каротин, аскорбиновую кислоту. Сырье хвоща полевого проявляет кровоостанавливающее, противовоспалительное и особенно диуретическое свойства.Horsetail herb is rich in mineral salts, especially silicic acid in the form of soluble compounds. Also contains flavonoids, tannins, oxalic and malic acids, traces of alkaloids, resinous and bitter substances, carotene, ascorbic acid. Horsetail raw material exhibits hemostatic, anti-inflammatory and especially diuretic properties.

Солодка голая включает циклитолы и их производные, алициклические соединения, моно- и сесквитерпеноиды, тритерпеновый сапонин – глицерризин, который оказывает противовоспалительное и антисептическое действие. Солодка голая оказывает многосторонний терапевтический эффект и обладает противовоспалительным, бактерицидным, отхаркивающим, обволакивающим, спазмолитическим и мочегонным свойствами. Неожиданно было обнаружено, что сочетание тысячелистника, календулы и солодки взаимно улучшали желчевыделение и устранения застоя желчи в желчном пузыре.Licorice naked includes cyclitols and their derivatives, alicyclic compounds, mono- and sesquiterpenoids, triterpene saponin - glycerrhizin, which has an anti-inflammatory and antiseptic effect. Licorice naked has a multifaceted therapeutic effect and has anti-inflammatory, bactericidal, expectorant, enveloping, antispasmodic and diuretic properties. Surprisingly, it was found that the combination of yarrow, calendula and licorice mutually improved bile secretion and the elimination of bile stagnation in the gallbladder.

В листьях крапивы двудомной содержатся дубильные вещества, гликозид уртицин, белковые вещества, витамины В2, В3, К, С, органические кислоты (гликоловая), каротиноиды (каротин, ксантофил, виолаксантин), флавоноиды, муравьиную кислоту, хлорофилл (до 5%). Крапива двудомная обладает кровоостанавливающим, мочегонным, слабым желчегонным, противовоспалительным, сосудосуживающим, общеукрепляющим свойствами. Кроме того, препараты этого растения нормализуют состав крови, увеличивают количество эритроцитов, уменьшают количество сахара в крови, нормализуют нарушенный менструальный цикл, усиливают регенерацию слизистых оболочек желудочно-кишечного тракта.The leaves of stinging nettle contain tannins, urticin glycoside, proteins, vitamins B2, B3, K, C, organic acids (glycolic), carotenoids (carotene, xanthophil, violaxanthin), flavonoids, formic acid, chlorophyll (up to 5%). Stinging nettle has hemostatic, diuretic, weak choleretic, anti-inflammatory, vasoconstrictor, restorative properties. In addition, the preparations of this plant normalize the blood composition, increase the number of red blood cells, reduce the amount of sugar in the blood, normalize the disturbed menstrual cycle, and enhance the regeneration of the mucous membranes of the gastrointestinal tract.

Плоды фенхеля обыкновенного содержат 4-6% эфирного масла с основными компонентами - анетолом (до 60%), анисовым альдегидом, анисовой кислотой, фенхоном, a-пиненом и другими терпеноидами. Плоды фенхеля используют в качестве противовоспалительного и антисептического средства.Fennel ordinary fruits contain 4-6% of essential oil with the main components - anethole (up to 60%), anisic aldehyde, anisic acid, fenchone, a-pinene and other terpenoids. Fennel fruit is used as an anti-inflammatory and antiseptic agent.

Экспериментально подобранный состав в заданных пропорциях показал, что комплекс БАВ обладает высокими практическими и терапевтическими показателями и представляет ценность для ЖКТ, печени и почек.The experimentally selected composition in specified proportions showed that the complex of biologically active substances has high practical and therapeutic indicators and is valuable for the gastrointestinal tract, liver and kidneys.

При подборе оптимального состава для капсулированной формы БАД, являющегося оптимальным источником флавоноидов и глицирризиновой кислоты неожиданно было установлено, что все вышеперечисленные ингредиенты в указанном количественном соотношении продемонстрировали синергетический эффект.When selecting the optimal composition for the encapsulated form of dietary supplements, which is the optimal source of flavonoids and glycyrrhizic acid, it was unexpectedly found that all of the above ingredients in the indicated quantitative ratio demonstrated a synergistic effect.

Указанный качественный и количественный состав может считаться готовым к применению в случае изготовления из него сухого экстракта и переноса экстракта в любую из известных из уровня техники готовых форм. Предпочтительной готовой формой для комплекса БАВ в форме сухого экстракте считается травяной сбор рассыпной, травяной сбор в фильтр-пакете, настойка, бальзам, гранулированная, таблетированная, капсульная формы. Наиболее предпочтительной является капсульная форма, установленная для указанного состава экспериментальным путем. The specified qualitative and quantitative composition can be considered ready for use in the case of making a dry extract from it and transferring the extract into any of the finished forms known from the prior art. The preferred ready-made form for the complex of biologically active substances in the form of a dry extract is considered to be loose herbal collection, herbal collection in a filter bag, tincture, balsam, granular, tableted, capsule forms. The most preferred is the capsule form established for the specified composition by experiment.

Были оценены и рассчитаны показатели качества растительного сырья на соответствие показателям, необходимым для решения поставленной задачи, которые отражены в таблице №1.The indicators of the quality of plant raw materials were evaluated and calculated for compliance with the indicators necessary for solving the task, which are reflected in table No. 1.

Таблица 1 – Показатели качества растительного сырьяTable 1 - Indicators of the quality of plant raw materials Показатели качестваQuality indicators Требования НДND requirements Результаты испытанийTest results Внешние признакиExternal signs Пестрая, однородная, равномерно измельченная масса растительного сырья, плодов и листьев. Цвет серовато-зеленый с буровато-зелеными, серыми, светло-желтыми и оранжевыми вкраплениямиA variegated, homogeneous, evenly crushed mass of plant materials, fruits and leaves. The color is grayish-green with brownish-green, gray, light yellow and orange blotches СоответствуетComplies with Вкус водного настояThe taste of water infusion Пряно-сладковатый, слегка горьковатыйSpicy sweetish, slightly bitter СоответствуетComplies with Запах водного настояThe smell of water infusion Ароматный, свойственный пропаренным растениямFragrant, typical of steamed plants СоответствуетComplies with Наличие посторонних примесейThe presence of impurities Не допускаетсяNot allowed Не обнаруженоNot found Массовая доля влаги, % не более Mass fraction of moisture,% no more 13,0013.00 9,609.60 Массовая доля экстрактивных веществ, извлекаемых водой, % не менееMass fraction of extractive substances extracted by water,% not less 32,5032.50 36,2036.20 Глицирризиновая кислота, %, не менее Glycyrrhizic acid,%, not less 0,300.30 0,360.36 Флавоноиды в пересчете на рутин, %, не менееFlavonoids in terms of rutin,%, not less 0,400.40 0,470.47 Частиц, не проходящих сквозь сито с отверстиями размером 3 мм, %, не болееParticles that do not pass through a sieve with holes of 3 mm,%, no more 10,0010,00 2,702.70 Частиц, проходящих сквозь сито с отверстиями размером 0,2 мм, %, не болееParticles passing through a sieve with holes of 0.2 mm,%, no more 15,0015.00 3,103.10 Микробиологическая чистотаMicrobiological purity В соответствии с требованиями According to the requirements СоответствуетComplies with Масса содержимого упаковки, кгPackage content weight, kg 15± 5%15 ± 5% 15,0115.01

В настоящее время наиболее распространенной лекарственной формой для БАД является таблетированная. Технология таблетированных БАД широко используется производителями. Однако следует учитывать ее особенности, которые заявитель относит к недостаткам: многостадийность, большое количество технологических вспомогательных веществ в рецептурах, воздействие на БАВ стрессовых технологических условий, таких как увлажнение, высокие температуры, прессование, способных привести к их разрушению, что негативно отразится на стабильности и эффективности БАВ. Currently, the most common dosage form for dietary supplements is a tablet form. The technology of tableted dietary supplements is widely used by manufacturers. However, one should take into account its features, which the applicant attributes to disadvantages: multistage, a large amount of technological auxiliary substances in formulations, the impact on biologically active substances of stressful technological conditions, such as humidification, high temperatures, pressing, which can lead to their destruction, which will negatively affect stability and effectiveness of biologically active substances.

В соответствии с поставленной задачей заявитель установил, что именно капсулы позволяют обеспечить высокую точность дозирования, при производстве самих капсул БАВ не подвергается агрессивному технологическому воздействию, что положительно сказывается на стабильности и эффективности БАД и позволяет достичь синергетического эффекта. Дополнительно стоит отметить привлекательный внешний вид, маскировку неприятного вкуса и запаха БАВ.In accordance with the task, the applicant has established that it is the capsules that allow for high dosing accuracy; during the production of the capsules themselves, the BAS is not exposed to aggressive technological influences, which has a positive effect on the stability and effectiveness of the BAS and allows a synergistic effect to be achieved. Additionally, it is worth noting the attractive appearance, masking the unpleasant taste and smell of biologically active substances.

Биофармацевтические возможности модификации высвобождения БАВ из капсул позволяют варьировать его в широком диапазоне - от быстрого до фазного и пролонгированного. The biopharmaceutical capabilities of modifying the release of biologically active substances from capsules make it possible to vary it in a wide range - from fast to phase and prolonged.

Для заявленной капсульной формы справедливы все виды капсул известные из уровня техники. Тем не мнее определить наиболее предпочтительный специалисту среднего уровня без предварительных апробаций будет невозможно. Предпочтительным вариантом капсульной формы в настоящем изобретении являются капсулы из желатина - натурального продукта гидролиза коллаген содержащего сырья, являющегося отходами предприятий пищевой промышленности. For the claimed capsule form, all types of capsules known from the prior art are valid. Nevertheless, it will be impossible to determine the most preferable specialist of the average level without preliminary approbation. The preferred variant of the capsule form in the present invention are capsules made of gelatin - a natural product of hydrolysis of collagen containing raw materials that are waste from food industry.

Желатин представляет собой полипептид, молекула которого состоит из аминокислот, в числе которых имеются: глицин (около 30 %), пролин, оксипролин, аланин, глутаминовую и аспарагиновые кислоты. Аминокислоты желатина обладают действием на организм: улучшают обмен веществ, повышают умственную работоспособность и укрепляют сердечную мышцу, благоприятно воздействуют на ткани опорно-двигательного аппарата, слизистую желудочно-кишечного тракта при эрозиях и язвенной болезни и являются одним из основных источников энергии центральной нервной системы, мышц и головного мозга. Выбранный вид капсулы легко усваивается и не дает побочных реакций, кроме того, выбранный состав капсулы помогает достичь синергетического эффекта комплекса БАВ в форме сухого экстракта. Gelatin is a polypeptide, the molecule of which consists of amino acids, including: glycine (about 30%), proline, hydroxyproline, alanine, glutamic and aspartic acids. The amino acids of gelatin have an effect on the body: they improve metabolism, increase mental performance and strengthen the heart muscle, have a beneficial effect on the tissues of the musculoskeletal system, the mucous membrane of the gastrointestinal tract during erosions and peptic ulcer disease and are one of the main sources of energy for the central nervous system, muscles and the brain. The selected type of capsule is easily assimilated and does not give side reactions, in addition, the selected composition of the capsule helps to achieve a synergistic effect of the BAS complex in the form of a dry extract.

Дополнительно следует отметить, что желатин являясь природным продуктом, легко усваивается организмом, быстро растворяется в кислой среде желудка (чему способствует наличие желудочной протеазы пепсина) и высвобождает содержимое капсул, способствуя тем самым быстрому поступлению БАВ в форме сухого экстракта в организм. Additionally, it should be noted that gelatin, being a natural product, is easily absorbed by the body, quickly dissolves in the acidic environment of the stomach (which is facilitated by the presence of gastric protease pepsin) and releases the contents of the capsules, thereby facilitating the rapid intake of biologically active substances in the form of a dry extract into the body.

Капсулы из гипромеллозы получают синтетической модификацией целлюлозы и считают безопасной для потребления человеком. Она практически не растворима в горячей воде, в ацетоне, в безводном этиловом спирте и в хлороформе, но растворяется в холодной воде с образованием коллоидного раствора, и демонстрирует обратимое температурное гелирование.Hypromellose capsules are produced by synthetic modification of cellulose and are considered safe for human consumption. It is practically insoluble in hot water, in acetone, in anhydrous ethyl alcohol and in chloroform, but it dissolves in cold water to form a colloidal solution, and exhibits reversible temperature gelation.

Модификация молекулы ГПМЦ метокси- и гидрокси- пропокси- группами позволяет получить продукты с вариациями многих свойств, например, температуры гелирования, вязкости, эластичности, гидратации.Modification of the HPMC molecule with methoxy and hydroxypropoxy groups makes it possible to obtain products with variations in many properties, for example, gelation temperature, viscosity, elasticity, and hydration.

Это дает возможность создания продуктов с модифицированным высвобождением и с повышенной устойчивостью к условиям хранения и механической обработки. This makes it possible to create products with modified release and with increased resistance to storage conditions and mechanical processing.

ГПМЦ хорошо совместима с известными вспомогательными веществами и имеет подобные желатину свойства. ГПМЦ соответствует диетическим и культурным потребностям всех пациентов. Отвечает запросам производства – капсулы могут быть произведены и заполнены на существующем оборудовании. Характеризуется доказанными сведениями о безопасности и разрешена к фармацевтическому применению. Кроме того, обеспечивает улучшение характеристик капсул, их прочности, защиты от влажности от микробной контаминации, высокую совместимость с продуктами.HPMC is well compatible with known excipients and has gelatin-like properties. HPMC meets the dietary and cultural needs of all patients. Meets production demands - capsules can be produced and filled with existing equipment. It is characterized by proven safety information and is approved for pharmaceutical use. In addition, it provides an improvement in the characteristics of capsules, their strength, protection against moisture from microbial contamination, and high compatibility with products.

Гипромеллозные капсулы более стабильны к влаге, по сравнению с желатиновыми. Влажность самих капсул составляет 6-7 %, что ниже влажности желатиновых капсул, которая составляет 12-13 %. Это крайне важно для гигроскопических БАВ и для условий наполнения, транспортировки, хранения как пустых капсул. Hypromellose capsules are more moisture stable than gelatin capsules. The moisture content of the capsules themselves is 6-7%, which is lower than the moisture content of gelatin capsules, which is 12-13%. This is extremely important for hygroscopic biologically active substances and for conditions of filling, transportation, storage as empty capsules.

Тем не менее, существует задержка времени распадаемости гипромеллозной капсулы примерно на 5 минуте в смоделированной желудочной среде и на 10 минуте в смоделированной кишечной жидкости. Вследствие этого желатиновые капсулы остаются лидирующими при выборе капсулированной формы для не лимитированного и не модифицированного высвобождения БАВ.However, there is a delay in disintegration time of the hypromellose capsule of about 5 minutes in simulated gastric environment and 10 minutes in simulated intestinal fluid. As a result, gelatin capsules remain the leader in the choice of encapsulated form for unlimited and non-modified release of biologically active substances.

Ввиду отсутствия необходимости в модифицировании высвобождения БАД, для дальнейшей фармацевтической разработки были выбраны капсулы из желатина, вследствие физико-химических свойств, а также предполагаемых параметров высвобождения, растворения и всасывания БАВ. Тем не менее основываясь на описанных ваше видах и свойствах капсул справедливы различные варианты компоновки БАВ в форме сухого экстракта, включающие варианты касающиеся модифицированного и/или пролонгированного действия, которые возможно воспроизвести методами известными из уровня техники для специалиста среднего уровня.Since there is no need to modify the release of dietary supplements, gelatin capsules were chosen for further pharmaceutical development due to their physicochemical properties, as well as the expected parameters of the release, dissolution and absorption of biologically active substances. Nevertheless, based on your described types and properties of capsules, various options for the composition of biologically active substances in the form of a dry extract are valid, including options for modified and / or prolonged action, which can be reproduced by methods known from the prior art for a specialist of average level.

Заявитель рассматривал все виды экстрактов, тем не менее для поставленной задачи наиболее предпочтительным является сухой экстракт из растительного сырья. The applicant considered all types of extracts, however, for the task at hand, a dry extract from plant raw materials is the most preferable.

Сухие экстракты – это концентрированные извлечения из растительного сырья, представляющие собой сыпучие массы с содержанием влаги не более 5 %. Сухие экстракты получают высушиванием густых экстрактов или непосредственно из очищенной вытяжки методами, обеспечивающими максимальное сохранение БАВ: методом конвекционной или лиофильной сушки.Dry extracts are concentrated extracts from plant raw materials, which are free-flowing masses with a moisture content of no more than 5%. Dry extracts are obtained by drying thick extracts or directly from a purified extract by methods that ensure maximum preservation of biologically active substances: by convection or freeze drying.

Наиболее предпочтительным вариантом формы действующего вещества, помещаемого в твердые капсулы, является вещество, выполненное в форме гранул или порошка. В случае малой дозировки действующего вещества необходимо весьма точно определить и подобрать спектр вспомогательных веществ, необходимых для обеспечения точности дозирования и скольжения капсулируемой массы, кроме того, надо учитывать, что при наполнении капсулируемая масса подвергается сжатию.The most preferred form of the active substance, placed in hard capsules, is a substance made in the form of granules or powder. In the case of a small dosage of the active substance, it is necessary to very accurately determine and select the range of auxiliary substances necessary to ensure the accuracy of dosing and sliding of the encapsulated mass, in addition, it must be borne in mind that during filling, the encapsulated mass is compressed.

Выбор вспомогательных веществ тесно связан с технологией подготовки капсулируемой смеси к наполнению, соответственно для выбора и обоснования технологии подготовки были изучены технологические свойства БАВ.The choice of excipients is closely related to the technology of preparing the encapsulated mixture for filling; accordingly, the technological properties of BAS were studied to select and substantiate the preparation technology.

Пример 1. Определение сыпучести БАВ для последующего производства капсулированной формы.Example 1. Determination of the flowability of biologically active substances for the subsequent production of the encapsulated form.

Порошкообразное содержимое должно в первую очередь обладать хорошей сыпучестью. Сыпучесть, в свою очередь, зависит от многих характеристик порошка: от фракционного состава, аморфности и влажности субстанции. Поскольку сыпучесть – сложная характеристика, ее принято определять двумя способами: по скорости истечения из стандартной воронки и по величине угла естественного откоса. Угол естественного откоса – угол между образующей конуса из сыпучего материала и горизонтальной плоскостью. Угол откоса характеризует влияние трения между частицами и влияние гравитации на порошковую массу, дает оценку влияния размера частиц, формы и электростатического взаимодействия между частицами во время высыпания порошка из бункера капсулонаполняющей машины. Величина угла естественного откоса зависит от формы, размеров и когезионных свойств частиц, она варьирует в широких пределах: от 25° до 30° для хорошо сыпучих, от 60° до 70° для плохо сыпучих материалов.The powdery content must first of all have good flowability. Looseness, in turn, depends on many characteristics of the powder: on the fractional composition, amorphousness and moisture content of the substance. Since flowability is a complex characteristic, it is customary to determine it in two ways: by the rate of flow from a standard funnel and by the value of the angle of repose. Angle of repose - the angle between the generatrix of the bulk material cone and the horizontal plane. The slope angle characterizes the effect of friction between particles and the effect of gravity on the powder mass, evaluates the effect of particle size, shape and electrostatic interaction between particles during the pouring of powder from the hopper of a capsule filling machine. The value of the angle of repose depends on the shape, size and cohesive properties of the particles; it varies over a wide range: from 25 ° to 30 ° for well-free flowing materials, from 60 ° to 70 ° for poorly free-flowing materials.

Как и другие характеристики сыпучих масс, насыпная плотность – комплексный показатель, который зависит от многих других: гранулометрического состава, влажности, плотности укладки в слое. Важно, что это – не постоянная величина, она может меняться под влиянием вибрации и даже при хранении на складе. Поэтому различают минимальную насыпную плотность свободно насыпанного порошка и максимальную - насыпную плотность после уплотнения - для порошка, свободно насыпанного, но подвергшегося уплотнению путем встряхивания. Насыпная плотность тесно связана с объемом капсулы, номер которой подбирается в зависимости от массы содержимого капсулы. Like other characteristics of bulk masses, bulk density is a complex indicator that depends on many others: particle size distribution, moisture content, packing density in the layer. It is important that this is not a constant value, it can change under the influence of vibration and even during storage in a warehouse. Therefore, a distinction is made between the minimum bulk density of a freely poured powder and the maximum - the bulk density after compaction - for a powder that is freely poured, but compacted by shaking. Bulk density is closely related to the volume of the capsule, the number of which is selected depending on the mass of the contents of the capsule.

Методики проведения представлены в Государственной фармакопее Российской Федерации (ГФ РФ). Качественную оценку сыпучести порошка определяют по величинам индексов Карра и Хауснера, которые рассчитываются по шкале, приведенной в USP 31 (таблица 2).The methods are presented in the State Pharmacopoeia of the Russian Federation (GF RF). The qualitative assessment of the flowability of the powder is determined by the values of the Carr and Hausner indices, which are calculated on the scale given in USP 31 (table 2).

Таблица 2 – Оценка индексов Хауснера и КарраTable 2 - Estimation of the Hausner and Carr indices Индекс КарраCarr index Оценка прессуемостиCompressibility assessment Индекс ХауснераHausner index 10ten очень хорошаяvery good 1,00-1,111.00-1.11 11-1511-15 хорошаяgood 1,12-1,181.12-1.18 16-2016-20 средняяaverage 1,19-1,251.19-1.25 21-2521-25 удовлетворительнаяsatisfactory 1,26-1,341.26-1.34 26-3126-31 плохаяbad 1,35-1,451.35-1.45 32-3732-37 очень плохаяvery bad 1,46-1,591.46-1.59 Больше 38Over 38 очень, очень плохаяvery, very bad Больше 1,60More than 1.60

Определение фракционного состава проводили в соответствии с ОФС.1.1.0015.15 «Ситовой анализ» на любом подходящем для этого электромагнитном ситовом анализаторе. Точную навеску материала разделяли на фракции путем просеивания через набор последовательно собранных сит с размерами отверстий: 2 мм, 1,25 мм, 710 мкм и 315 мкм. Determination of the fractional composition was carried out in accordance with OFS.1.1.0015.15 "Sieve analysis" on any suitable electromagnetic sieve analyzer. An accurate sample of the material was divided into fractions by sieving through a set of sequentially assembled sieves with aperture sizes of 2 mm, 1.25 mm, 710 μm and 315 μm.

Навеску помещали на верхнее самое крупное сито и весь комплект встряхивали вручную в течение 5 минут. Затем сита снимали одно за другим, материал, оставшийся на каждом сите, раздельно взвешивали. Затем находили процентное содержание каждой фракции от общей массы навески. Просеивание окончено, если при дополнительном встряхивании количество материала, проходящего сквозь сито в течение 1 минуты, составит по массе менее 1 % материала, оставшегося на сите. The weighed portion was placed on the top largest sieve and the entire set was shaken by hand for 5 minutes. Then the sieves were removed one by one, the material remaining on each sieve was weighed separately. Then the percentage of each fraction of the total weight of the sample was found. Sifting is complete if, with additional shaking, the amount of material passing through the sieve for 1 minute is less than 1% by weight of the material remaining on the sieve.

Определение насыпной плотности проводили в соответствии с ОФС.1.4.2.0016.15 «Степень сыпучести порошков» на любом подходящем для этого тестере для определения насыпной плотности. При проведении анализа взвешивали навеску материала с точностью 0,001 г и засыпали ее в стеклянный мерный цилиндр вместимостью 50 мл. Устанавливали амплитуду колебаний 3 мм и частоту 150 колебаний в минуту. Через 5 минут прибор выключали. Determination of bulk density was carried out in accordance with OFS.1.4.2.0016.15 "The degree of flowability of powders" on any suitable tester for determining the bulk density. During the analysis, a sample of the material was weighed with an accuracy of 0.001 g and poured into a glass measuring cylinder with a capacity of 50 ml. The vibration amplitude of 3 mm and the frequency of 150 vibrations per minute were set. After 5 minutes, the device was turned off.

Насыпную плотность рассчитывали по формуле: ρ = m / vBulk density was calculated by the formula: ρ = m / v

где ρ – насыпная плотность до или после утряски (уплотнения), г/ см³; m – масса материала, г; v – объем порошка в цилиндре до или после утряски (уплотнения), см³. where ρ is the bulk density before or after tapping (compaction), g / cm ³ ; m is the mass of the material, g; v is the volume of powder in the cylinder before or after shaking (compaction), cm ³ .

Определение угла естественного откоса осуществляли в соответствии с ОФС.1.4.2.0016.15 «Степень сыпучести порошков» на любом подходящем для этого тестере сыпучести. Точную навеску порошка, около 100 г, насыпали в воронку прибора, диаметр сопла 10 мм. Угол естественного откоса устанавливается в приборе с помощью лазерного сенсора. Determination of the angle of repose was carried out in accordance with OFS.1.4.2.0016.15 "Degree of flowability of powders" on any suitable flow tester. An exact weighed portion of the powder, about 100 g, was poured into the funnel of the device, the nozzle diameter was 10 mm. The angle of repose is set in the device using a laser sensor.

Индексы Хауснера и Карра Hausner and Carr indices

На основании значений насыпной плотности рассчитывают индекс Хауснера и индекс Карра, по величинам которых оценивают сыпучесть и сжимаемость. Based on the values of the bulk density, the Hausner index and the Carr index are calculated, according to the values of which the flowability and compressibility are estimated.

Формулы расчета индексов: Index calculation formulas:

индекс Хауснера (Н) Н = P_y / р; Hausner index (H) H = P _y / p;

индекс Карра (J) J = 100∙( P_y − р) / P_y; Carr index (J) J = 100 ∙ (P _y - p) / P _y ;

где P_y – насыпная плотность после уплотнения;where P _y - bulk density after compaction;

p – насыпная плотность. p is the bulk density.

Результаты, полученные после измерений 6 образцов, приведены в таблице 3.The results obtained after measuring 6 samples are shown in Table 3.

Таблица 3Table 3 Показатель, ед. изм.Indicator, units rev. ВеличинаThe magnitude 11 22 33 44 55 66 СреднееThe average Размеры частицParticle size ≥100 мкм≥100 μm ≥100 мкм≥100 μm ≥100 мкм≥100 μm ≥100 мкм≥100 μm ≥100 мкм≥100 μm ≥100 мкм≥100 μm ≥100 мкм≥100 μm Насыпная плотность до уплотнения, г/млBulk density before compaction, g / ml 0,400.40 0,400.40 0,410.41 0,390.39 0,400.40 0,400.40 0,40±0,030.40 ± 0.03 Насыпная плотность после уплотнения, г/млBulk density after compaction, g / ml 0,540.54 0,500.50 0,510.51 0,500.50 0,500.50 0,520.52 0,52±0,020.52 ± 0.02 Угол естественного откоса, градAngle of repose, degrees 2727 2727 2929 2929 3131 30thirty 29±229 ± 2 Влажность, %Humidity, % 0,190.19 0,220.22 0,220.22 0,250.25 0,210.21 0,190.19 0,22±0,30.22 ± 0.3 Индекс КарраCarr index 11,0011.00 12,2012.20 11,9011.90 11,5011.50 11,5011.50 12,0012.00 11,70±0,311.70 ± 0.3 Индекс ХауснераHausner index 1,111.11 1,121.12 1,101.10 1,111.11 1,121.12 1,131.13 1,12±0,31.12 ± 0.3

Угол естественного откоса соответствует 27-31 градусам, порошок не пылил и свободно высыпался из воронки. Насыпная плотность до уплотнения составляет 0,40, а после уплотнения – 0,52, что подтверждает использование экстракта в виде капсулированной формы. На основании рассчитанных величин индексов Карра и Хауснера сыпучесть экстракта оценена как «хорошая».The angle of repose corresponds to 27-31 degrees, the powder was not dusty and freely poured out of the funnel. The bulk density before compaction is 0.40, and after compaction - 0.52, which confirms the use of the extract in the form of an encapsulated form. On the basis of the calculated values of the Carr and Hausner indices, the flowability of the extract was assessed as "good".

Неожиданно было обнаружено, что при добавлении вспомогательных веществ, учитывая дозировку БАВ, кроме улучшения технологических характеристик, увеличивались биодоступность активного компонента.It was unexpectedly found that when adding excipients, taking into account the dosage of biologically active substances, in addition to improving the technological characteristics, the bioavailability of the active ingredient increased.

Пример 2. Разработка состава капсулированной формы биологически активной добавки.Example 2. Development of the composition of the encapsulated form of a biologically active additive.

Экспериментальным путем был подобран оптимальный состав БАД капсулированной формы, содержащей в качестве БАВ в форме сухого экстракта ранее указанный состав, включающий траву тысячелистника, цветки ноготков, листья березы, траву хвоща полевого, корни солодки голой, листья крапивы, плоды фенхеля в соотношении 2:2:1,5:1,5:1:1:1 (таблица 4).Experimentally, the optimal composition of dietary supplements of a capsulated form was selected, containing as a BAS in the form of a dry extract, the previously indicated composition, including yarrow herb, marigold flowers, birch leaves, field horsetail, licorice roots, nettle leaves, fennel fruits in a ratio of 2: 2 : 1.5: 1.5: 1: 1: 1 (table 4).

Таблица 4 – Наименование наиболее предпочтительных вспомогательных веществ и их назначение.Table 4 - The name of the most preferred excipients and their purpose. №No. Наименование вспомогательных веществName of excipients НазначениеAppointment Микрокристаллическая целлюлоза 101 (МКЦ)Microcrystalline cellulose 101 (MCC) НаполнительFiller α-поливинилпирролидон К25(α-ПВП К25)α-polyvinylpyrrolidone K25 (α-PVP K25) Связующее, дезинтегрантBinder, disintegrant Кремния диоксид коллоидный (аэросил)Colloidal silicon dioxide (aerosil) Противоприлипающее, скользящееAnti-stick, slip Стеарат магния Magnesium stearate Скользящее Sliding 5.5. ЖелатинGelatin Материал капсулCapsule material 6.6. Титана диоксид (Е171)Titanium dioxide (E171) красительdye 7.7. ТриацетинTriacetin пластификаторplasticizer 8.eight. Полисорбат 80Polysorbate 80 пластификаторplasticizer

Микрокристаллическая целлюлоза (МКЦ) получаемая модификацией хлопковой целлюлозы, используется как структурирующий агент, загуститель, эмульгатор и стабилизатор. Они лучше растворяются и быстрее усваиваются организмом. При этом использование МКЦ позволяет высвобождать БАВ постепенно, с контролируемой скоростью, в течение длительного времени. Сама же микрокристаллическая целлюлоза не переваривается и не усваивается в организме. Microcrystalline cellulose (MCC), obtained by modification of cotton cellulose, is used as a structuring agent, thickener, emulsifier and stabilizer. They dissolve better and are absorbed faster by the body. At the same time, the use of MCC allows the release of biologically active substances gradually, at a controlled rate, for a long time. Microcrystalline cellulose itself is neither digested nor absorbed by the body.

α-поливинилпирролидон К25(α-ПВП К25) - представляет собой полимер N-винилпирролидона, легко сыпучий порошок со сферической морфологией частиц. При использовании достигается оптимальный баланс между силой адгезии и простотой применения за счет низкой вязкости. Обладают стабильным значением pH. α-polyvinylpyrrolidone K25 (α-PVP K25) - is a polymer of N-vinylpyrrolidone, an easily free-flowing powder with a spherical particle morphology. When used, an optimal balance is achieved between the strength of adhesion and ease of use due to the low viscosity. Have a stable pH value.

Кремния диоксид коллоидный (Аэросил). Используется как глидант, для увеличения скольжение частиц. Мелкий размер его частиц и большая удельная площадь поверхности обеспечивают необходимые свойства, улучшающие реологические свойства во время прессования, предотвращает слеживаемость порошкообразных материалов, способствует перераспределению влаги в капсуле. Colloidal silicon dioxide (Aerosil) . Used as a glidant to increase the glide of particles. Its small particle size and large specific surface area provide the necessary properties that improve rheological properties during pressing, prevents caking of powdery materials, and promotes the redistribution of moisture in the capsule.

Коллоидный кремния диоксид (Аэросил), представляющий собой легкий белый высокодисперсный микронизированный, с большой удельной поверхностью порошок, обладающий выраженными адсорбционными свойствами. В воде аэросил в концентрации 1-4% образует студнеобразные системы с глицерином, маслом вазелиновым.Colloidal silicon dioxide (Aerosil), which is a light white highly dispersed micronized powder with a large specific surface, which has pronounced adsorption properties. In water, aerosil at a concentration of 1-4% forms jelly-like systems with glycerin, vaseline oil.

Коллоидный кремния диоксид (Аэросил) широко применяется в качестве скользящего вспомогательных веществ для повышения сыпучести порошковой смеси, улучшает процессы покрытия таблеток оболочкой, обеспечивает распадаемость и скорость растворения таблеток и хороший внешний вид. Аэросил используют для стабилизации суспензий, сухих экстрактов и пилюль. Он обеспечивает равномерное распределение БАВ.Colloidal silicon dioxide (Aerosil) is widely used as sliding aids to increase the flowability of powder mixtures, improve tablet coating processes, ensure disintegration and dissolution rate of tablets, and good appearance. Aerosil is used to stabilize suspensions, dry extracts and pills. It provides an even distribution of biologically active substances.

Стеарат магния - тонко измельченный белый порошок, слегка мыльный на ощупь. Представляет собой магниевую соль стеариновой кислоты или смесь солей стеариновой кислоты и синтетических жирных кислот. Растворяется в теплом спирте, размешивается в маслах, практически не растворяется в воде. Стеарат магния плавится при температуре около 88° С. Плотность: 1,02 г/см³. Magnesium stearate is a finely divided white powder that is slightly soapy to the touch. It is a magnesium salt of stearic acid or a mixture of stearic acid salts and synthetic fatty acids. Dissolves in warm alcohol, mixes up in oils, practically does not dissolve in water. Magnesium stearate melts at about 88 ° C. Density: 1.02 g / cm³.

Капсулы желатиновые. Капсулы №1 выбраны как наиболее подходящие по объему для наполнения массой сухого экстракта, обеспечивающей дозировку БАВ. Gelatin capsules . Capsules No. 1 were selected as the most suitable in terms of volume for filling with a mass of dry extract that provides dosage of biologically active substances.

Для определения и разработки качественного и количественного состава капсул были использованы результаты количественного содержания БАВ в сухой смеси растительного сырья, которые приведены в таблице 5. Необходимое количество БАВ при употреблении в рекомендованных дозах представлено в таблице 6.To determine and develop the qualitative and quantitative composition of capsules, the results of the quantitative content of biologically active substances in a dry mixture of plant raw materials were used, which are shown in table 5. The required amount of biologically active substances when used in recommended doses is presented in table 6.

Таблица 5Table 5 ПоказателиIndicators Содержание согласно ТУContent according to TU Содержание в образцеContent in the sample Флавоноиды в пересчете на рутин, %Flavonoids in terms of rutin,% Не менее 0,4Not less than 0.4 0,43±0,040.43 ± 0.04 Глицирризиновая кислота, %Glycyrrhizic acid,% Не менее 0,3Not less than 0.3 6,22±0,62мг/1,5г
или 0,4%6.22 ± 0.62mg / 1.5g
or 0.4%

Таблица 6Table 6 ПоказательIndex мгmg Адекватный уровень потребления*
Верхний допустимый уровень потребления**, мгAdequate consumption *
Upper admissible consumption level **, mg %
от адекватного уровня потребления в сутки%
from an adequate level of consumption per day Флавоноиды в пересчете на рутинFlavonoids per rutin 5,825.82 30*-100**30 * -100 ** 19,419.4 Глицирризиновая кислотаGlycyrrhizic acid 13,213.2 10*30**10 * 30 ** 132132

*^, ** согласно «Единым санитарно-эпидемиологическим и гигиеническим требованиям к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)» Глава II, раздел 1, приложение № 5.* ^, ** according to the "Unified Sanitary-Epidemiological and Hygienic Requirements for Goods Subject to Sanitary-Epidemiological Supervision (Control)" Chapter II, Section 1, Appendix No. 5.

В качестве основных БАВ растительное сырье содержит различные группы флавоноидов в пересчете на рутин и корень солодки в качестве источника глицирризиновой кислоты.As the main biologically active substances, plant raw materials contain various groups of flavonoids in terms of rutin and licorice root as a source of glycyrrhizic acid.

Флавоноиды – группа БАВ с фиксированной температурой плавления, горького вкуса, бесцветные или окрашенные в желтый, красный или синий цвет с зависимости от рН среды. Они хорошо растворимы в полярных растворителях, в метаноле, бутаноле и растворах щелочей. Flavonoids are a group of biologically active substances with a fixed melting point, bitter taste, colorless or colored yellow, red or blue, depending on the pH of the medium. They are readily soluble in polar solvents, methanol, butanol, and alkali solutions.

Флавоноидные гликозиды растворимы в воде, но агликоны в воде растворяются плохо. Большинство агликонов флавоноидов растворимы в ацетоне, этилацетате, хлороформе и других гидрофобных растворителях. Flavonoid glycosides are soluble in water, but aglycones are poorly soluble in water. Most flavonoid aglycones are soluble in acetone, ethyl acetate, chloroform, and other hydrophobic solvents.

Наличие фенольных гидроксильных групп обусловливает кислые свойства флавоноидов и их способность к образованию фенолятов в щелочной среде. Благодаря наличию фенольных гидроксилов флавоноиды легко окисляются. Легкая окисляемость флавоноидов способствует восстановлению других веществ в реакционной смеси или препятствует их окислению. Такое свойство флавоноидов называется антиокислительным или антиоксидантным. В процессе экспериментального подбора вспомогательных веществ, было обнаружено, что флавоноидные антиоксиданты способны даже в незначительных количествах сильно угнетать процессы окисления, что оказывает существенное влияние на стабильность капсульной формы.The presence of phenolic hydroxyl groups determines the acidic properties of flavonoids and their ability to form phenolates in an alkaline environment. Due to the presence of phenolic hydroxyls, flavonoids are easily oxidized. The easy oxidizability of flavonoids promotes the reduction of other substances in the reaction mixture or prevents their oxidation. This property of flavonoids is called antioxidant or antioxidant. In the process of the experimental selection of auxiliary substances, it was found that flavonoid antioxidants are capable of strongly inhibiting oxidation processes even in small quantities, which has a significant effect on the stability of the capsule form.

Рутин, является биоактивным полифенолом группы витаминов Р, широко применяется в медицине благодаря ангиопротекторному, гастропротекторному, диуретическому, спазмолитическому, антисклеротическому, противовоспалительному, противовирусному действиям. Rutin, is a bioactive polyphenol of the group of vitamins P, is widely used in medicine due to angioprotective, gastroprotective, diuretic, antispasmodic, anti-sclerotic, anti-inflammatory, antiviral effects.

Крайне низкая растворимость рутина в водных средах и жидкостях организма создает определенные трудности при создании препаратов и проведения процесса экстракции, так как именно растворимость является одной из основных биофармацевтических характеристик, во многом определяющей биодоступность БАВ.The extremely low solubility of rutin in aqueous media and body fluids creates certain difficulties in creating drugs and carrying out the extraction process, since it is solubility that is one of the main biopharmaceutical characteristics that largely determines the bioavailability of biologically active substances.

Экспериментальным путем было установлено, что растворимость рутина существенно возрастает в водных растворах поливинилпирролидона с молекулярной массой 8000 и более, сывороточного альбумина человека и мицеллярных средах катионных поверхностно-активных веществ (ПАВ) за счет образования супрамолекулярных комплексов. It was experimentally found that the solubility of rutin significantly increases in aqueous solutions of polyvinylpyrrolidone with a molecular weight of 8000 or more, human serum albumin and micellar media of cationic surfactants due to the formation of supramolecular complexes.

ПАВ находят широкое применение в фармацевтической технологии как солюбилизаторы, эмульгаторы и стабилизаторы. Поливинилпирролидон является катионным ПАВ, благодаря сочетанию его поверхностно-активных и бактерицидных свойств это позволило повысить стабильность и высвобождение БАВ в составе капсульной формы в процессе поиска оптимального состава. Для повышения биодоступности рутина и стабильности БАД в качестве вспомогательного вещества был выбран α-ПВП К25 в виде связующего компонента, который позволил улучшить растворимость и всасываемость флавоноидов.Surfactants are widely used in pharmaceutical technology as solubilizers, emulsifiers and stabilizers. Polyvinylpyrrolidone is a cationic surfactant, due to the combination of its surface-active and bactericidal properties, this made it possible to increase the stability and release of biologically active substances in the composition of the capsule form in the process of searching for the optimal composition. To increase the bioavailability of rutin and the stability of dietary supplements, α-PVP K25 was chosen as an auxiliary substance in the form of a binder, which made it possible to improve the solubility and absorption of flavonoids.

Одним из противовирусных и иммуностимулирующих средств для местного применения, в том числе в качестве профилактики рецидивов заболевания, является глицирризиновая кислота, которая оказывает комплексное противовирусное, иммуностимулирующее, противовоспалительное и регенерирующее действие. Механизм действия глицирризиновой кислоты связан с ее способностью увеличивать количество и активность Т-лимфоцитов, принимающих участие в борьбе с инфекцией, и индуцировать синтез собственных (эндогенных) интерферонов. При применении глицирризиновой кислоты отмечается уменьшение уровня иммуноглобулина G и повышение уровня иммуноглобулинов M и A (компонентов местного иммунного ответа). Прямое противовирусное действие активированной глицирризиновой кислоты обусловлено нарушением репликации вирусов на ранних стадиях, а также способностью вызывать выход вириона из капсида, препятствуя его проникновению в клетки. Опосредованное противовирусное действие обусловлено повышением местного иммунного ответа.One of the antiviral and immunostimulating agents for local use, including as a prophylaxis for relapses of the disease, is glycyrrhizic acid, which has a complex antiviral, immunostimulating, anti-inflammatory and regenerative effect. The mechanism of action of glycyrrhizic acid is associated with its ability to increase the number and activity of T-lymphocytes involved in the fight against infection, and to induce the synthesis of its own (endogenous) interferons. With the use of glycyrrhizic acid, there is a decrease in the level of immunoglobulin G and an increase in the level of immunoglobulins M and A (components of the local immune response). The direct antiviral effect of activated glycyrrhizic acid is due to impaired viral replication in the early stages, as well as the ability to cause the release of the virion from the capsid, preventing its penetration into cells. The mediated antiviral effect is due to an increase in the local immune response.

Свойства молекул глицирризиновой кислоты в отношении образования клатратных соединений с полимерами образуют супрамолкулярные комплексы с увеличением терапевтического индекса за счет увеличения их водорастворимости. При образовании супрамолекулярных комплексов в основном участвуют не только ковалентные взаимодействия, а в том числе ионные, ион-дипольные, вандер-ваальсовые, гидрофобные взаимодействия и водородные связи. Этим супрамолекулярные системы отличаются от других молекулярных систем. Такие взаимодействия имеют относительно меньшую энергию (до 100 кДж/моль), чем ковалентные связи, и имеют прочный скелет. Большое количество этих взаимодействий обеспечивают высокую стабильность супрамолекулярных соединений. Также следует отметить, что эти не ковалентные взаимодействия могут совместно образовывать системы в том числе с такими полимерами как поливинилпирролидон, что может существенно повысить стабильность не только глицирризиновой кислоты, но и других компонентов капсулированной формы.The properties of glycyrrhizic acid molecules in relation to the formation of clathrate compounds with polymers form supramolcular complexes with an increase in the therapeutic index due to an increase in their water solubility. In the formation of supramolecular complexes, not only covalent interactions are mainly involved, but also ionic, ion-dipole, van der Waals, hydrophobic interactions and hydrogen bonds. This is how supramolecular systems differ from other molecular systems. Such interactions have a relatively lower energy (up to 100 kJ / mol) than covalent bonds and have a strong skeleton. A large number of these interactions provide high stability of supramolecular compounds. It should also be noted that these non-covalent interactions can jointly form systems, including with polymers such as polyvinylpyrrolidone, which can significantly increase the stability of not only glycyrrhizic acid, but also other components of the encapsulated form.

В результате экспериментального подбора качественного и количественного соотношения БАВ и вспомогательных веществ для БАД, содержащей ранее указанный комплекс БАВ в форме сухого экстракта, был установлен оптимальный диапазон и соотношение БАВ и вспомогательных веществ, учитывающий все заявленные требования авторами при решении поставленных задач и выраженный в мас.%: комплекс БАВ в форме сухого экстракта 30-40%, наполнитель 50-60%, связующее, дезинтегрант 4-6%, противоприлипающее 0.8-2,2%, скользящее 1,2-3,8%. As a result of the experimental selection of the qualitative and quantitative ratio of biologically active substances and excipients for biologically active additives containing the previously indicated complex of biologically active substances in the form of a dry extract, the optimal range and ratio of biologically active substances and excipients was established, taking into account all the stated requirements by the authors in solving the tasks and expressed in wt. %: BAS complex in the form of dry extract 30-40%, filler 50-60%, binder, disintegrant 4-6%, anti-stick 0.8-2.2%, sliding 1.2-3.8%.

При этом в процессе установки предпочтительного состава было зафиксировано, что при выходе за диапазон в меньшую сторону сухого экстракта и увеличении диапазона для вспомогательных веществ, наблюдались уменьшение биодоступности и снижение пролонгированности, а также падение качества капсулированной формы. Аналогичная ситуация наблюдалась и при обратном выходе за пределы диапазонов. Таким образом, не соблюдение соответствующих диапазонов не позволяло достичь заявленных технических результатов. Состав, указанный в таблице 7, следует считать наиболее предпочтительным вариантом изобретения.At the same time, during the installation of the preferred composition, it was recorded that when the range went out to the lower side of the dry extract and the range for excipients increased, a decrease in bioavailability and a decrease in prolongation were observed, as well as a decrease in the quality of the encapsulated form. A similar situation was observed with the reverse overshoot of the ranges. Thus, failure to comply with the appropriate ranges did not allow achieving the stated technical results. The composition shown in Table 7 should be considered the most preferred embodiment of the invention.

Таблица 7Table 7 СоставComposition СпецификацияSpecification СодержаниеContent на капсулу, мгper capsule, mg %% Содержимое капсулыCapsule content Биологически активные веществаBiologically active substances Комплекс БАВ в форме сухого экстрактаBAS complex in the form of dry extract 80,0080,00 36,3636.36 Вспомогательные веществаExcipients МКЦ 101MCC 101 120,00120,00 54,5554.55 α-ПВП К25α-PVP K25 11,0011.00 5,005.00 АэросилAerosil 3,253.25 1,481.48 Магния стеаратMagnesium stearate 5,755.75 2,612.61 ИтогоTotal 220,00220.00 100,00100,00 Капсулы CAPSUGEL, США CAPSUGEL capsules , USA Масса наполненной капсулыWeight of the filled capsule 290,00-300,00290.00-300.00

Для выбора размера капсулы были определены технологические характеристики смеси для инкапсулирования, содержащей экстракт, полученный из растительного сырья, которые представлены в таблице 8.To select the size of the capsule, the technological characteristics of the mixture for encapsulation containing the extract obtained from plant raw materials were determined, which are presented in table 8.

Таблица 8Table 8 Показатель, ед. изм.Indicator, units rev. ВеличинаThe magnitude 11 22 33 44 55 66 СреднееThe average Размеры частицParticle size ≥100 мкм≥100 μm ≥100 мкм≥100 μm ≥100 мкм≥100 μm ≥100 мкм≥100 μm ≥100 мкм≥100 μm ≥100 мкм≥100 μm ≥100 мкм≥100 μm Насыпная плотность до уплотнения, г/млBulk density before compaction, g / ml 0,340.34 0,320.32 0,310.31 0,300.30 0,300.30 0,310.31 0,33±0,020.33 ± 0.02 Насыпная плотность после уплотнения, г/млBulk density after compaction, g / ml 0,570.57 0,580.58 0,570.57 0,580.58 0,570.57 0,570.57 0,57±0,020.57 ± 0.02 Угол естественного откоса, градAngle of repose, degrees 3131 30thirty 2929 30thirty 30thirty 3232 30±330 ± 3 Влажность, %Humidity, % 0,200.20 0,220.22 0,250.25 0,250.25 0,210.21 0,190.19 0,23±0,30.23 ± 0.3 Индекс КарраCarr index 10,0210.02 9,209.20 10,5010.50 9,909.90 10,1010.10 9,959.95 10,50±0,310.50 ± 0.3 Индекс ХауснераHausner index 1,051.05 1,081.08 1,091.09 1,081.08 1,071.07 1,1101,110 1,08±0,21.08 ± 0.2

Угол естественного откоса соответствует 30-33 градусам, порошок не пылил и свободно высыпался из воронки. Насыпная плотность до уплотнения составляет 0,33, а после уплотнения – 0,57. На основании рассчитанных величин индексов Карра и Хауснера сыпучесть экстракта оценена как «очень хорошая». The angle of repose corresponds to 30-33 degrees, the powder was not dusty and spilled out freely from the funnel. The bulk density before compaction is 0.33 and after compaction is 0.57. On the basis of the calculated values of the Carr and Hausner indices, the flowability of the extract was assessed as "very good".

Таким образом, полученные показатели качества позволяют сделать вывод о повышении показателей «сыпучести» смеси для инкапсулирования в результате смешивания сухого экстракта с выбранными вспомогательными веществами. Наиболее предпочтительным размером капсул выбран размер 1.Thus, the obtained quality indicators allow us to conclude that the "flowability" of the mixture for encapsulation increases as a result of mixing the dry extract with the selected auxiliary substances. The most preferred capsule size was chosen size 1.

Пример 3. Разработка технологии получения сухого экстракта.Example 3. Development of technology for obtaining a dry extract.

Для получения БАВ в форме сухого экстракта была проведена водная экстракция растительного сырья путем получения жидкого экстракта, с последующим фильтрованием, выпариванием, водно-спиртовой очисткой и сушкой. To obtain biologically active substances in the form of a dry extract, an aqueous extraction of plant materials was carried out by obtaining a liquid extract, followed by filtration, evaporation, water-alcohol purification and drying.

Описание технологического процесса.Description of the technological process.

1. Получение жидкого экстракта. 1. Obtaining a liquid extract.

На лабораторных весах отвешивают 700,0 г растительного сырья, помещают в ультразвуковой экстрактор, предпочтительно НО-538 и заливают 7500 мл экстрагента, предпочтительно это вода очищенная 70–80 ^оС, время экстракции приблизительно 30 мин. Температура водного контура около 60-70 ^оС. После окончания процесса экстракции сырье отжимают, жидкий экстракт фильтруют через сито с диаметром ячеек предпочтительно 355 мкм, а затем предпочтительно 250 мкм. Коэффициент водопоглощения растительного сырья был рассчитан экспериментально и составил 3,2. Объем полученного жидкого экстракта составил приблизительно – 6100 мл.On a laboratory scale was weighed 700.0 g of plant material was placed in an ultrasonic extractor, preferably DK-538 and the extractant is poured 7,500 ml, preferably purified water is 70-80 ^{° C,} the extraction time of about 30 minutes. The temperature of the water circuit is about 60-70 ^about C. After the completion of the extraction process, the raw material is squeezed out, the liquid extract is filtered through a sieve with a mesh diameter of preferably 355 µm, and then preferably 250 µm. The coefficient of water absorption of plant materials was calculated experimentally and amounted to 3.2. The volume of the obtained liquid extract was approximately 6100 ml.

2. Выпаривание жидкого экстракта.2. Evaporation of the liquid extract.

Колбу на 1000 мл заполняют экстрактом на 2/3 объёма и упаривают на любом ротационном испарителе, предпочтительно, BUCHI R-300 при температуре водяной бани 60 ^оС. Скорость вращения колбы составляет 80 оборотов/мин. Начальный вакуум составляет 180 мбар, с постепенным уменьшением, с шагом в 5 мбар, до 30 мбар в течение 20 минут, избегая точки кипения. Общая продолжительность процесса отгонки экстрагента составляет 45 мин. Полученные объемы густых экстрактов объединяют. Общий объем густого экстракта составляет 1000 мл.The flask was filled with 1000 ml of extract to 2/3 volume and evaporated on a rotary evaporator, either, preferably, BUCHI R-300 water bath at a temperature of 60 ^C. The flask rotation speed is 80 revolutions / min. The initial vacuum is 180 mbar, decreasing gradually, in 5 mbar steps, to 30 mbar within 20 minutes, avoiding the boiling point. The total duration of the extractant stripping process is 45 minutes. The resulting volumes of thick extracts are combined. The total volume of the thick extract is 1000 ml.

3. Очистка3. Cleaning

Полученный объем густого экстракта переносят в колбу объемом на 2000 мл. К густому экстракту добавляют спирт этиловый 96% в объеме 200 мл и перемешивают. Затем фильтруют, предпочтительно проводить фильтрование в колбе Бунзена через шестислойный марлевый фильтр. Объем очищенного густого экстракта составляет 1100 мл. The resulting volume of the thick extract is transferred into a 2000 ml flask. Ethanol 96% in a volume of 200 ml is added to the thick extract and mixed. Then filtered, preferably filtering in a Bunsen flask through a six-layer gauze filter. The volume of the purified thick extract is 1100 ml.

4. Получение сухого экстракта 4. Getting dry extract

Очищенный густой экстракт разливают по поддонам для сушки по 550 мл и сушат в сушильном шкафу при температуре 70 ^оС в течение 26 часов. По истечении 26 часов проверяют остаточную влажность сухого экстракта, ее значение должно составлять менее 5%. При значении остаточной влажности более 5 %, экстракт досушивают приблизительно в течение 4 часов при температуре 70^оС. Полученный сухой экстракт измельчают при помощи мельницы для сухого перемалывания твердых и хрупких веществ в течение, примерно, 30 – 40 секунд, скорость вращения 6000 оборотов/мин до размеров частиц, проходящих сквозь сито с диаметром ячеек 250 мкм. Масса сухого экстракта составляет 150,00 г.Purified thick extract is poured into trays for drying of 550 ml, and dried in an oven at ⁷⁰ ° C for 26 hours. After 26 hours, check the residual moisture content of the dry extract, its value should be less than 5%. If the value of the residual moisture of more than 5%, the extract was finally dried for about 4 hours at a temperature of 70 ^C. The resulting dry extract was milled using a mill for dry grinding of hard and fragile substances for about 30 - 40 seconds, rotation speed 6000 revolutions / min to the size of particles passing through a sieve with a mesh diameter of 250 microns. The dry extract weight is 150.00 g.

Пример 4. Инкапсуляция БАВ в форме сухого экстракта.Example 4. Encapsulation of biologically active substances in the form of a dry extract.

Для получения смеси для инкапсулирования на аналитических весах отвешивают точные навески компонентов капсулы (таблица 7). Смесь перемешивают, предпочтительный вариант перемешивания будет в стеклянном стакане с помощью верхнеприводной мешалки в течение 10 минут.To obtain a mixture for encapsulation on an analytical balance, exact weighed portions of the components of the capsule are weighed (Table 7). The mixture is stirred, preferably in a glass beaker with an overhead stirrer for 10 minutes.

Наполнение капсул проводят с помощью любой подходящей для этой процедуры капсулонаполняющей машины, предпочтительно ручной капсулонаполняющей машины Optima Aluminum (Farmalabor Tech, Italy), а наиболее предпочтительным вариантом капсул являются твердые желатиновые капсулы №1, производства Сapsugel.The filling of the capsules is carried out using any suitable capsule filling machine for this procedure, preferably a manual Optima Aluminum capsule filling machine (Farmalabor Tech, Italy), and the most preferred capsule option is hard gelatin capsules No. 1, manufactured by Capsugel.

Дозирование в капсулы осуществляют с помощью любого известного из уровня техники устройства, подходящего для этой операции, однако предпочтительным вариантом является ручная капсулонаполняющая машина, более предпочтительным Optima Aluminum. С помощью неё осуществляют дозирование в четыре последовательных стадии: установка пустых капсул, разделение, наполнение и повторная сборка.Dosing into capsules is carried out using any device known in the art suitable for this operation, however the preferred option is a manual capsule filling machine, more preferably Optima Aluminum. It dispenses in four sequential stages: insertion of empty capsules, separation, filling and reassembly.

Предварительно отвешенная на весах с точностью до 0,0001 г в количестве 220,00 мг смесь дозируют в каждую капсулу, затем проводят установку крышечек и фиксацию запирающего устройства.The mixture, previously weighed on a balance with an accuracy of 0.0001 g in the amount of 220.00 mg, is dosed into each capsule, then the caps are installed and the locking device is fixed.

Пример 5. Определение показателей качества биологически активной добавки.Example 5. Determination of quality indicators of a dietary supplement.

Тонкослойная хроматография. Определение подлинности глицирризиновой кислоты. Thin layer chromatography. Determination of the authenticity of glycyrrhizic acid.

Норма: На хроматограмме испытуемого раствора должны обнаруживаться 2 основные темные зоны адсорбции на уровне зон на хроматограммах раствора СО (стандартного образца) 18β—глицирризиновой кислоты и раствора СО кверцетина, 1 или 2 менее выраженные зоны адсорбции в промежутке между ними; допускается обнаружение других зон адсорбции.Norm: The chromatogram of the test solution should show 2 main dark zones of adsorption at the level of the zones on the chromatograms of a CO solution (standard sample) 18β-glycyrrhizic acid and a CO solution of quercetin, 1 or 2 less pronounced adsorption zones in the interval between them; detection of other adsorption zones is allowed.

Тонкослойная хроматография для определения подлинности флавоноидов.Thin layer chromatography to determine the authenticity of flavonoids.

Норма: На хроматограмме испытуемого раствора должно обнаруживаться: зона адсорбции с флуоресценцией желто-оранжевого цвета примерно на уровне зоны адсорбции СО рутина, зона адсорбции с флуоресценцией ярко-желтого цвета ниже зоны адсорбции СО рутина; допускается обнаружение дополнительных 3-4 зон адсорбции, в том числе зоны адсорбции с желтой флуоресценцией выше зоны адсорбции СО рутина . Norm: The chromatogram of the test solution should show: an adsorption zone with fluorescence of yellow-orange color approximately at the level of the adsorption zone of CO rutin, an adsorption zone with fluorescence of bright yellow color below the adsorption zone of CO rutin; detection of additional 3-4 adsorption zones is allowed, including the adsorption zone with yellow fluorescence above the CO adsorption zone of rutin .

Однородность массы капсул определяли в соответствии с ОФС 1.4.2.0009.15 «Однородность массы дозированных лекарственных форм» с использованием электронных весов. Определяли среднюю массу взвешиванием 20 единиц дозированной лекарственной формы (невскрытых капсул). Взвешивали каждую единицу в отдельности c точностью до 0,001 г и рассчитывали среднюю массу. Uniformity of capsule mass was determined in accordance with General Pharmacopoeia Monograph 1.4.2.0009.15 "Uniformity of the mass of dosage forms" using an electronic balance. The average weight was determined by weighing 20 dosage units (unopened capsules). Each unit was weighed separately to the nearest 0.001 g and the average weight was calculated.

Вскрывали капсулы и удаляли как можно полнее ее содержимое. Взвешивали оболочку. Массу содержимого каждой капсулы рассчитывали, как разность между взвешиваниями. Повторяли определение на 19 оставшихся капсулах. The capsules were opened and the contents were removed as completely as possible. Weighed the shell. The mass of the contents of each capsule was calculated as the difference between weighings. The determination was repeated on the 19 remaining capsules.

Норма: Не более 2^х индивидуальных масс могут отклоняться от средней массы не более 10,0% – для капсул с содержимым, массой менее 290 мг.Norm: No more than 2 ^x individual masses may deviate from the average mass of no more than 10.0% - for capsules with contents weighing less than 290 mg.

Распадаемость капсул . (ОФС.1.4.1.0005.15 «Капсулы»). Терапевтический эффект БАД зависит не только от дозировки действующего вещества, но и от скорости и полноты их высвобождения из капсулы. В жидкой среде капсулы сначала распадаются на отдельные фрагменты, из которых затем начинается высвобождение действующего вещества. В соответствии современными требованиями, капсулы должны сочетать достаточную механическую прочность, необходимую для автоматического наполнения, упаковки и транспортировки, и распадаемость в водной среде, удовлетворяющую требованиям ГФ РФ. Disintegration of capsules ... (OFS.1.4.1.0005.15 "Capsules"). The therapeutic effect of dietary supplements depends not only on the dosage of the active substance, but also on the speed and completeness of their release from the capsule. In a liquid medium, the capsules first disintegrate into separate fragments, from which the release of the active substance then begins. In accordance with modern requirements, capsules must combine sufficient mechanical strength required for automatic filling, packaging and transportation, and disintegration in an aqueous medium that meets the requirements of the State Fund of the Russian Federation.

Определение распадаемости проводили на приборе типа «качающаяся корзинка» ED-2 SAPOx фирмы Electrolab, Индия. Объем среды - 800 мл. Использовали три среды: 0,1 М раствор хлористоводородной кислоты с рН 1,2; ацетатный буфер с рН 4.5; и фосфатный буфер с рН 6,8. Температура среды (37±0,5) °С, объем – 800 мл, опыт проводили без использования крышечек.Determination of disintegration was carried out on a “swinging basket” device ED-2 SAPOx from Electrolab, India. The volume of the medium is 800 ml. Three media were used: 0.1 M hydrochloric acid solution with pH 1.2; acetate buffer pH 4.5; and phosphate buffer pH 6.8. Medium temperature (37 ± 0.5) ° С, volume - 800 ml, the experiment was carried out without using caps.

Среды растворения готовили в соответствии ОФС.1.3.0003.15 «Буферные растворы». Dissolution media were prepared in accordance with General Pharmacopoeia Monograph 1.3.0003.15 "Buffer solutions".

Для приготовления 1 литра 0,1 М раствора хлористоводородной кислоты с рН 1,2 использовали стандарт-титр (ЗАО «Уралхиминвест»). Содержимое фиксанала доводили водой очищенной до объема 1000 мл, при перемешивании на магнитной мешалке (RO5, IKA, Германия) в течение часа при нагревании до температуры 40 °С.To prepare 1 liter of 0.1 M hydrochloric acid solution with pH 1.2, a standard titer was used (ZAO Uralkhiminvest). The content of the fixanal was brought to a volume of 1000 ml with purified water, with stirring on a magnetic stirrer (RO5, IKA, Germany) for an hour while heating to a temperature of 40 ° C.

Для приготовления 1 литра ацетатного буфера с рН 4.5 63,0 г натрия ацетата безводного растворяют в воде, добавляют 90 мл уксусной кислоты разведенной (30 %), доводят значение рН до 4,5 потенциометрически уксусной кислотой 30 %, доводят объем водой очищенной до 1000 мл. Затем при перемешивании на магнитной мешалке (RO5, IKA, Германия) в течение часа при нагревании до температуры 40 °С.To prepare 1 liter of acetate buffer with pH 4.5, 63.0 g of anhydrous sodium acetate is dissolved in water, 90 ml of diluted acetic acid (30%) is added, the pH value is adjusted to 4.5 potentiometrically with acetic acid 30%, and the volume is adjusted with purified water to 1000 ml. Then, with stirring on a magnetic stirrer (RO5, IKA, Germany) for an hour while heating to a temperature of 40 ° C.

Для приготовления 1 л калий-фосфатного буфера с рН 6,8 51,0 мл 27,2 г/л раствора калия дигидрофосфата смешивают с 49,0 мл 71,6 г/л раствора динатрия гидрофосфата. Если необходимо, доводят рН до 6,8 потенциометрически исходным раствором калия дигидрофосфата или динатрия гидрофосфата. Затем при перемешивании на магнитной мешалке (RO5, IKA, Германия) в течение часа при нагревании до температуры 40 °С.To prepare 1 l of potassium phosphate buffer with pH 6.8 51.0 ml of 27.2 g / l potassium dihydrogen phosphate solution is mixed with 49.0 ml of 71.6 g / l disodium hydrogen phosphate solution. If necessary, adjust the pH to 6.8 potentiometrically with a stock solution of potassium dihydrogen phosphate or disodium hydrogen phosphate. Then, with stirring on a magnetic stirrer (RO5, IKA, Germany) for an hour while heating to a temperature of 40 ° C.

Норма: если не указано иначе в фармакопейной статье или нормативной документации, капсулы должны распадаться в воде не более, чем за 30 мин.Norm: unless otherwise specified in the monograph or regulatory documentation, capsules should disintegrate in water in no more than 30 minutes.

Тест Растворение . Тест «Растворение» проводили по ОФС.1.4.2.0014.15, ГФ XIV на аппарате типа «Лопастная мешалка» (EDT-08Lx, Electrolab, Индия) при скорости вращения мешалки 50 об/мин, непосредственно в каждый из шести сосудов со средой растворения до начала вращения мешалки помещали по одной капсуле. Dissolution test ... The "Dissolution" test was carried out according to OFS.1.4.2.0014.15, GF XIV on an apparatus of the "Paddle stirrer" type (EDT-08Lx, Electrolab, India) at a stirrer rotation speed of 50 rpm, directly into each of the six vessels with the dissolution medium one capsule at a time was placed before the stirrer began to rotate.

В соответствии с современными требованиями изучение сравнительной кинетики растворения проводили в трех средах: с рН 1,2 (0,1 М раствор хлористоводородной кислоты); с рН 4,5 (ацетатный буфер) и с рН 6,8 (фосфатный буфер). Объем среды растворения 500 мл (рН = 1,2) и 800 мл (рН = 4,5 и рН = 6,8), температура среды растворения (37±0,5) ^оС. Среды растворения готовили в соответствии ОФС.1.3.0003.15 «Буферные растворы», по методике, описанной выше в разделе «Распадаемость капсул».In accordance with modern requirements, the study of the comparative kinetics of dissolution was carried out in three media: with a pH of 1.2 (0.1 M hydrochloric acid solution); with pH 4.5 (acetate buffer) and with pH 6.8 (phosphate buffer). The volume of the dissolution medium is 500 ml (pH = 1.2) and 800 ml (pH = 4.5 and pH = 6.8), the temperature of the dissolution medium is (37 ± 0.5) ^o C. The dissolution media were prepared in accordance with the General Pharmacopoeia Monograph 1.3 .0003.15 "Buffer solutions", according to the method described above in the section "Disintegration of capsules".

Профили растворения должны состоять не менее чем из трех точек, исключая нулевую, поэтому пробы отбирали через 5, 10, 15, 30 и 45 минут порциями по 10 мл. Такой же объем соответствующего буферного раствора добавлялся в среду растворения для сохранения объема. Отбор проб осуществляли из зоны сосуда для растворения, находящейся между поверхностью среды растворения и верхней частью лопасти мешалки и на расстоянии не менее 1 см от стенок сосуда для растворения.The dissolution profiles should consist of at least three points, excluding the zero point; therefore, samples were taken after 5, 10, 15, 30, and 45 minutes in portions of 10 ml. The same volume of the corresponding buffer solution was added to the dissolution medium to maintain volume. Sampling was carried out from the area of the dissolution vessel located between the surface of the dissolution medium and the upper part of the stirrer blade and at a distance of at least 1 cm from the walls of the dissolution vessel.

Требования: если не указано иначе в нормативной документации, количество действующих веществ, высвободившегося в среду растворения, в течение 45 минут должно составлять не менее 75 % (Q) от заявленного содержания.Requirements: unless otherwise specified in the regulatory documentation, the amount of active substances released into the dissolution medium within 45 minutes should be at least 75% (Q) from the declared content.

Определение действующих веществ.Determination of active ingredients.

Определение суммы флавоноидов в пересчете на рутин. В основе количественного определения флавоноидов лежит спектрофотометрический метод при длине волны 415 нм продуктов их взаимодействия с раствором хлорида алюминия и спектрофотометрия при длине волны 495 нм продуктов их взаимодействия с 2,4-динитрофенилгидразином. Determination of the amount of flavonoids in terms of rutin. The quantitative determination of flavonoids is based on the spectrophotometric method at a wavelength of 415 nm of the products of their interaction with a solution of aluminum chloride and spectrophotometry at a wavelength of 495 nm of the products of their interaction with 2,4-dinitrophenylhydrazine.

Принцип колориметрического метода, основанного на взаимодействии с алюминий хлоридом, заключается в том, что реагент образует кислотоустойчивые комплексы с С-4 кето-группой и с С-3 или С-5 гидроксильной группой флавонов и флавонолов, имеющие максимумы поглощения в диапазоне длин волн 415—440 нм.The principle of the colorimetric method based on the interaction with aluminum chloride is that the reagent forms acid-stable complexes with the C-4 keto group and with the C-3 or C-5 hydroxyl group of flavones and flavonols, which have absorption maxima in the wavelength range 415 —440 nm.

Принцип взаимодействия с 2,4-динитрофенилгидразином основан на его реакции с кетонами и альдегидами с образованием 2,4-динитрофенилгидразонов. Следовательно, флавоны, флавонолы и изофлавоны с С2—С3 двойной связью не способны реагировать с 2,4-динитрофенилгидразином в то время, как гидразоны и флавононы образуют соединения, имеющие максимум поглощения при 495 нм. Результаты проведенного анализа представлены в таблице 9.The principle of interaction with 2,4-dinitrophenylhydrazine is based on its reaction with ketones and aldehydes to form 2,4-dinitrophenylhydrazones. Consequently, flavones, flavonols and isoflavones with C2 – C3 double bonds are unable to react with 2,4-dinitrophenylhydrazine, while hydrazones and flavonones form compounds with an absorption maximum at 495 nm. The results of the analysis are presented in table 9.

Таблица 9Table 9 ОбразецSample Содержание, мг/гContent, mg / g Флавонолы и их гликозидыFlavonols and their glycosides Флавоны и их гликозидыFlavones and their glycosides Халконы и их гликозидыChalcones and their glycosides Флаваноны иFlavanones and
их гликозидыtheir glycosides Сумма флавоноидовThe amount of flavonoids 11 18,5018.50 4,404.40 -- -- 22,9022.90 22 16,9716.97 4,334.33 -- -- 21,3021.30 33 20,5820.58 4,284.28 -- -- 24,8624.86 44 22,5322.53 3,343.34 -- -- 25,8725.87 55 21,6021,60 3,313.31 -- -- 24,9124.91 66 23,6323.63 3,293.29 -- -- 26,9226.92

Определение глицирризиновой кислоты.Determination of glycyrrhizic acid.

В основе количественного определения глицирризиновой кислоты лежит метод ВЭЖХ. УФ-детектор, длины волн: 275 нм для обнаружения ликвиритина и 375 нм для обнаружения ликуразида. Время выхода составляет 10 и 25 мин., соответственно. Результаты проведенного анализа представлены в таблице 10.The quantitative determination of glycyrrhizic acid is based on the HPLC method. UV detector, wavelengths: 275 nm for the detection of liquiditin and 375 nm for the detection of licurazide. The exit time is 10 and 25 minutes, respectively. The results of the analysis are presented in Table 10.

Таблица 10Table 10 ОбразецSample 11 22 33 44 55 66 Содержание глицирризиновой кислоты, мг/гGlycyrrhizic acid content, mg / g 27,7527.75 32,7032.70 28,2028.20 27,8027.80 27,3027.30 28,3928.39

Микробиологическая чистота . По микробиологическим показателям БАД должна соответствовать требованиям п. 10.10 Главы II раздела 1 «Единых санитарно-эпидемиологических и гигиенических требований к товарам, подлежащим санитарно-эпидемиологическому надзору (контролю)». Microbiological purity ...In terms of microbiological indicators, the dietary supplement must comply with the requirements of clause 10.10 of Chapter II of section 1 "Unified sanitary-epidemiological and hygienic requirements for goods subject to sanitary-epidemiological supervision (control)".

Результаты определения показателей по качеству биологически активной добавки приведены в таблице 11. The results of determining indicators for the quality of a biologically active additive are shown in table 11.

Таблица 11Table 11 ПоказателиIndicators Результатыresults 11 22 33 44 55 66 ОписаниеDescription соотв.acc. соотв.acc. соотв.acc. соотв.acc. соотв.acc. соотв.acc. ПодлинностьAuthenticity соотв.acc. соотв.acc. соотв.acc. соотв.acc. соотв.acc. соотв.acc. Количественное определение, мгQuantitative determination, mg 1,50±0,19; 2,40±0,44 1.50 ± 0.19; 2.40 ± 0.44 1,53±0,19; 2,35±0,44 1.53 ± 0.19; 2.35 ± 0.44 1,52±0,19; 2,49±0,44 1.52 ± 0.19; 2.49 ± 0.44 1,48±0,19; 2,51±0,44 1.48 ± 0.19; 2.51 ± 0.44 1,49±0,19; 2,39±0,441.49 ± 0.19; 2.39 ± 0.44 1,51±0,19; 2,37±0,441.51 ± 0.19; 2.37 ± 0.44 Однородность массы, мгMass uniformity, mg 294,95294.95 293,10293.10 290,98290.98 291,11291.11 292,20292.20 290,20290.20

В результате разработанный БАД капсулированной формы соответствует всем вышеперечисленным показателям. В ходе разработки с учетом дозировки каждой капсулы было определено, что рекомендуемый режим дозирования составляет 2 капсулы 3 раза в день. Капсульная форма и режим дозирования позволяют поддерживать высокий медицинский комплаенс и получать оптимальное количество флавоноидов и глицирризиновой кислоты, а также оказывать терапевтическое и профилактическое действие на ЖКТ, печень и, в особенности, почки.As a result, the developed dietary supplement of encapsulated form meets all of the above indicators. During development, taking into account the dosage of each capsule, it was determined that the recommended dosage regimen is 2 capsules 3 times a day. The capsule form and dosage regimen allows maintaining high medical compliance and receiving the optimal amount of flavonoids and glycyrrhizic acid, as well as providing a therapeutic and prophylactic effect on the gastrointestinal tract, liver and, in particular, the kidneys.

Claims

1. Dietary supplement of encapsulated form, containing a complex of biologically active substances (BAS) in the form of a dry extract as an active component, including yarrow herb, marigold flowers, birch leaves, horsetail grass, licorice roots, nettle leaves, fennel fruits in a ratio of 2: 2: 1.5: 1.5: 1: 1: 1, and a complex of excipients, including a filler, binder, disintegrant, anti-stick, sliding.

2. Biologically active additive of the encapsulated form according to claim 1, characterized in that the complex of biologically active substances in the form of a dry extract and a complex of excipients are represented by the following composition wt.%: Complex of biologically active substances in the form of a dry extract 30-40%, filler 50-60%, binder, disintegrant 4-6%, anti-stick 0.8-2.2%, sliding 1.2-3.8%.

3. Dietary supplement of the encapsulated form according to PP. 1, 2, characterized in that microcrystalline cellulose 101 (MCC 101) is selected as the filler.

4. Dietary supplement of the encapsulated form according to PP. 1, 2, characterized in that α-polyvinylpyrrolidone K25 (α-PVP K25) is selected as a binder, disintegrant.

5. Dietary supplement of the encapsulated form according to PP. 1, 2, characterized in that colloidal silicon dioxide is selected as the anti-stick.

6. Dietary supplement of the encapsulated form according to PP. 1, 2, characterized in that magnesium stearate is selected as the slide.

7. Dietary supplement of the encapsulated form according to PP. 1-6, characterized in that the composition is preferable with the following ratio of components, wt%:

BAS complex in the form of dry extract 36.36 MCC 101 54.55 α-PVP K25 5.00 Colloidal silicon dioxide 1.48 Magnesium stearate 2.61

8. A method of obtaining a biologically active supplement of the encapsulated form according to PP. 1-7, which sequentially includes the steps: obtaining a liquid extract followed by evaporation, purification of the extract, followed by obtaining a dry extract, mixing with auxiliary substances and encapsulation.

9. The use of a dietary supplement of the encapsulated form according to PP. 1-7 as a source of flavonoids and glycizirric acid.