RU2759410C2 - Способы обнаружения фолатного рецептора 1 в образце пациента - Google Patents
Способы обнаружения фолатного рецептора 1 в образце пациента Download PDFInfo
- Publication number
- RU2759410C2 RU2759410C2 RU2020110132A RU2020110132A RU2759410C2 RU 2759410 C2 RU2759410 C2 RU 2759410C2 RU 2020110132 A RU2020110132 A RU 2020110132A RU 2020110132 A RU2020110132 A RU 2020110132A RU 2759410 C2 RU2759410 C2 RU 2759410C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ser
- seq
- folr1
- thr
- val
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 77
- 102000010451 Folate receptor alpha Human genes 0.000 title claims description 259
- 108050001931 Folate receptor alpha Proteins 0.000 title claims description 259
- 239000013610 patient sample Substances 0.000 title description 9
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 90
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 claims abstract description 44
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 31
- 101001023230 Homo sapiens Folate receptor alpha Proteins 0.000 claims abstract description 29
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- 230000007017 scission Effects 0.000 claims abstract description 21
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 claims abstract description 8
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000012472 biological sample Substances 0.000 claims abstract description 4
- 230000027455 binding Effects 0.000 claims description 181
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 claims description 162
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 145
- 239000000427 antigen Substances 0.000 claims description 143
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 claims description 143
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 claims description 143
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 claims description 101
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 98
- 108010047041 Complementarity Determining Regions Proteins 0.000 claims description 67
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims description 44
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 claims description 33
- 102000053180 human FOLR1 Human genes 0.000 claims description 22
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 claims description 21
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 claims description 18
- 238000005406 washing Methods 0.000 claims description 14
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 claims description 12
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 claims description 12
- ZOHXWSHGANNQGO-DSIKUUPMSA-N 1-amino-4-[[5-[[(2S)-1-[[(1S,2R,3S,5S,6S,16E,18E,20R,21S)-11-chloro-21-hydroxy-12,20-dimethoxy-2,5,9,16-tetramethyl-8,23-dioxo-4,24-dioxa-9,22-diazatetracyclo[19.3.1.110,14.03,5]hexacosa-10,12,14(26),16,18-pentaen-6-yl]oxy]-1-oxopropan-2-yl]-methylamino]-2-methyl-5-oxopentan-2-yl]disulfanyl]-1-oxobutane-2-sulfonic acid Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)[C@@H](C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCC(C)(C)SSCCC(C(N)=O)S(O)(=O)=O)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 ZOHXWSHGANNQGO-DSIKUUPMSA-N 0.000 claims description 11
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 claims description 11
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 claims description 10
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 101001018085 Lysobacter enzymogenes Lysyl endopeptidase Proteins 0.000 claims description 8
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 8
- FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 4-amino-1-[(2r)-6-amino-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-[[(2r)-2-amino-3-phenylpropanoyl]amino]-3-phenylpropanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]hexanoyl]piperidine-4-carboxylic acid Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](CCCCN)C(=O)N1CCC(N)(CC1)C(O)=O)NC(=O)[C@H](N)CC=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FWMNVWWHGCHHJJ-SKKKGAJSSA-N 0.000 claims description 7
- 206010003445 Ascites Diseases 0.000 claims description 7
- 102000004142 Trypsin Human genes 0.000 claims description 7
- 108090000631 Trypsin Proteins 0.000 claims description 7
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 7
- 239000012588 trypsin Substances 0.000 claims description 7
- 239000011324 bead Substances 0.000 claims description 6
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 6
- 239000011534 wash buffer Substances 0.000 claims description 6
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 claims description 5
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- 206010014759 Endometrial neoplasm Diseases 0.000 claims description 5
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 5
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 claims description 5
- 239000003599 detergent Substances 0.000 claims description 5
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims description 5
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 claims description 5
- 206010014733 Endometrial cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 208000008839 Kidney Neoplasms Diseases 0.000 claims description 4
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 claims description 4
- 206010061902 Pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 4
- 239000013060 biological fluid Substances 0.000 claims description 4
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 claims description 4
- 238000013375 chromatographic separation Methods 0.000 claims description 4
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 claims description 4
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 230000002611 ovarian Effects 0.000 claims description 4
- 201000002628 peritoneum cancer Diseases 0.000 claims description 4
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 claims description 4
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 claims description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims description 4
- 208000003174 Brain Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 206010038389 Renal cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000002495 Uterine Neoplasms Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002357 endometrial effect Effects 0.000 claims description 3
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 claims description 3
- 201000010982 kidney cancer Diseases 0.000 claims description 3
- 208000015486 malignant pancreatic neoplasm Diseases 0.000 claims description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 3
- 210000000496 pancreas Anatomy 0.000 claims description 3
- 208000008443 pancreatic carcinoma Diseases 0.000 claims description 3
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 claims description 3
- 210000004291 uterus Anatomy 0.000 claims description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 claims description 2
- 206010046766 uterine cancer Diseases 0.000 claims description 2
- 238000003312 immunocapture Methods 0.000 abstract description 56
- 102100035139 Folate receptor alpha Human genes 0.000 abstract description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 238000010828 elution Methods 0.000 abstract description 7
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 102000006815 folate receptor Human genes 0.000 abstract description 5
- 108020005243 folate receptor Proteins 0.000 abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000758 substrate Substances 0.000 abstract description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 88
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 87
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 87
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 69
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 description 54
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 46
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 38
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 36
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 36
- 241000880493 Leptailurus serval Species 0.000 description 33
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 21
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 21
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 20
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 20
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 17
- 108010049041 glutamylalanine Proteins 0.000 description 15
- 108010050848 glycylleucine Proteins 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N glycyl-glycyl-glycine Natural products NCC(=O)NCC(=O)NCC(O)=O XKUKSGPZAADMRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 1-methylethyl 11-methoxy-3,7,11-trimethyl-2,4-dodecadienoate Chemical compound COC(C)(C)CCCC(C)CC=CC(C)=CC(=O)OC(C)C NFGXHKASABOEEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N Gln-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZFBBMCKQSNJZSN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 12
- BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N Gly-Gln-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O BYYNJRSNDARRBX-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 12
- FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N Leu-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 FEHQLKKBVJHSEC-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 12
- 108010086434 alanyl-seryl-glycine Proteins 0.000 description 12
- 108010073969 valyllysine Proteins 0.000 description 12
- 108010021625 Immunoglobulin Fragments Proteins 0.000 description 11
- 102000008394 Immunoglobulin Fragments Human genes 0.000 description 11
- UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N Lys-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN UWKNTTJNVSYXPC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 11
- UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UIGMAMGZOJVTDN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 11
- 108010092854 aspartyllysine Proteins 0.000 description 11
- 108010063718 gamma-glutamylaspartic acid Proteins 0.000 description 11
- VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N glycyl-DL-alpha-alanine Natural products OC(=O)C(C)NC(=O)CN VPZXBVLAVMBEQI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 108010037850 glycylvaline Proteins 0.000 description 11
- 108010069117 seryl-lysyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 11
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 10
- NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asp Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O NVTPVQLIZCOJFK-FOHZUACHSA-N 0.000 description 10
- PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N Lys-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O PDIDTSZKKFEDMB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 10
- FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 FDMKYQQYJKYCLV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 10
- FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FMDHKPRACUXATF-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 10
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 10
- 108010038320 lysylphenylalanine Proteins 0.000 description 10
- 108010017391 lysylvaline Proteins 0.000 description 10
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- 108010061238 threonyl-glycine Proteins 0.000 description 10
- DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DIBZLYZXTSVGLN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 9
- HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N Val-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HTONZBWRYUKUKC-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 9
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 9
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 9
- 108010024654 phenylalanyl-prolyl-alanine Proteins 0.000 description 9
- 239000013612 plasmid Substances 0.000 description 9
- 102000040430 polynucleotide Human genes 0.000 description 9
- 108091033319 polynucleotide Proteins 0.000 description 9
- 239000002157 polynucleotide Substances 0.000 description 9
- 108010044292 tryptophyltyrosine Proteins 0.000 description 9
- IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N Ala-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](C)N IOFVWPYSRSCWHI-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 8
- AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N Arg-Phe-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N AOHKLEBWKMKITA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 8
- KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N Asp-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O KYQNAIMCTRZLNP-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 8
- OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N Cys-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OZHXXYOHPLLLMI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N VGSPNSSCMOHRRR-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 8
- SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N Lys-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SKRGVGLIRUGANF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 8
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 8
- YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YUJLIIRMIAGMCQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 8
- BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N Thr-Phe-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)NCC(O)=O)CC1=CC=CC=C1 BIBYEFRASCNLAA-CDMKHQONSA-N 0.000 description 8
- XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N Thr-Ser-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N)O XHWCDRUPDNSDAZ-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 8
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 8
- 108010069205 aspartyl-phenylalanine Proteins 0.000 description 8
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 8
- 108010044374 isoleucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 8
- 239000002773 nucleotide Substances 0.000 description 8
- 125000003729 nucleotide group Chemical group 0.000 description 8
- 108010070409 phenylalanyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 8
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 8
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 8
- SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNDBKTFJWVEVPO-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 7
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N Gly-Thr-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FFALDIDGPLUDKV-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 7
- TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N L-tryptophan-L-tyrosine Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 TYYLDKGBCJGJGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 108010079364 N-glycylalanine Proteins 0.000 description 7
- KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N Ser-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KDGARKCAKHBEDB-NKWVEPMBSA-N 0.000 description 7
- 108010044940 alanylglutamine Proteins 0.000 description 7
- 108010047857 aspartylglycine Proteins 0.000 description 7
- 108010010147 glycylglutamine Proteins 0.000 description 7
- 108010057821 leucylproline Proteins 0.000 description 7
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 7
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 7
- 239000013074 reference sample Substances 0.000 description 7
- 108010026333 seryl-proline Proteins 0.000 description 7
- 108010020532 tyrosyl-proline Proteins 0.000 description 7
- WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WMLFFCRUSPNENW-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 6
- 238000012286 ELISA Assay Methods 0.000 description 6
- RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Ser Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBWKVOSARCFSQQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O SYZZMPFLOLSMHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 6
- JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N Glu-Asp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O JVSBYEDSSRZQGV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 6
- GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N Gly-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)CN)O GBYYQVBXFVDJPJ-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 6
- NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N Ile-Lys-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N NZGTYCMLUGYMCV-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 6
- KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N Leu-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N Leu-Gln-Gln Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O KAFOIVJDVSZUMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N Leu-Thr-Gln Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O LCNASHSOFMRYFO-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 6
- VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N Met-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCSC)N VOOINLQYUZOREH-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 6
- SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N Met-Thr-Gln Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(N)=O SPSSJSICDYYTQN-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 6
- SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-valine Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O SITLTJHOQZFJGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FSPGBMWPNMRWDB-AVGNSLFASA-N Phe-Cys-Gln Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N FSPGBMWPNMRWDB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 6
- KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N Phe-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KLYYKKGCPOGDPE-OEAJRASXSA-N 0.000 description 6
- IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N Pro-Arg-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IHCXPSYCHXFXKT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N Ser-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PYTKULIABVRXSC-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 6
- LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N LGIMRDKGABDMBN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 6
- NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N Thr-Ala-Asp Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(O)=O NJEMRSFGDNECGF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 6
- FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N Thr-Ile-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FQPDRTDDEZXCEC-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 6
- GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N Thr-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GXUWHVZYDAHFSV-FLBSBUHZSA-N 0.000 description 6
- VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N Thr-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VRUFCJZQDACGLH-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 6
- SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N Thr-Lys-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SPVHQURZJCUDQC-VOAKCMCISA-N 0.000 description 6
- UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 UOXPLPBMEPLZBW-WDSOQIARSA-N 0.000 description 6
- QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N Tyr-Gln-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QUILOGWWLXMSAT-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 6
- ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Cys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)O ANHVRCNNGJMJNG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 6
- PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PZTZYZUTCPZWJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 6
- 108010081404 acein-2 Proteins 0.000 description 6
- 108010068265 aspartyltyrosine Proteins 0.000 description 6
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 6
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 108010057083 glutamyl-aspartyl-leucine Proteins 0.000 description 6
- 108010089804 glycyl-threonine Proteins 0.000 description 6
- 108010015792 glycyllysine Proteins 0.000 description 6
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 6
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 6
- 108010003700 lysyl aspartic acid Proteins 0.000 description 6
- 108010031719 prolyl-serine Proteins 0.000 description 6
- 238000003127 radioimmunoassay Methods 0.000 description 6
- 241000894007 species Species 0.000 description 6
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 6
- 108010038745 tryptophylglycine Proteins 0.000 description 6
- -1 4-mercapto-4-methyl-1-oxopentyl Chemical group 0.000 description 5
- XHTUGJCAEYOZOR-UBHSHLNASA-N Asn-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O XHTUGJCAEYOZOR-UBHSHLNASA-N 0.000 description 5
- XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N Gln-Gly-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O XKBASPWPBXNVLQ-WDSKDSINSA-N 0.000 description 5
- FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N Gln-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O FNAJNWPDTIXYJN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N Gly-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)CN UQJNXZSSGQIPIQ-FBCQKBJTSA-N 0.000 description 5
- SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N Gly-Ser-Gly Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SOEGEPHNZOISMT-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 5
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N L-Arginyl-L-glutamin-acetat Natural products NC(=N)NCCCC(N)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(O)=O PMGDADKJMCOXHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- POMXSEDNUXYPGK-IHRRRGAJSA-N Leu-Met-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N POMXSEDNUXYPGK-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 5
- XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C XOWMDXHFSBCAKQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 5
- BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O BRTVHXHCUSXYRI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 5
- ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ILDSIMPXNFWKLH-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N Lys-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMOKGALPSPOYKE-KATARQTJSA-N 0.000 description 5
- UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N Pro-Gln-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UAYHMOIGIQZLFR-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 5
- ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLXKLMHAMDENIO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N Ser-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO UQFYNFTYDHUIMI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N Ser-Ser-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SRSPTFBENMJHMR-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 5
- GFRIEEKFXOVPIR-RHYQMDGZSA-N Thr-Pro-Lys Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GFRIEEKFXOVPIR-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 5
- FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N Val-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FMQGYTMERWBMSI-HJWJTTGWSA-N 0.000 description 5
- VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N Val-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N VHIZXDZMTDVFGX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 5
- BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N Val-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BZDGLJPROOOUOZ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 5
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 5
- 108010008355 arginyl-glutamine Proteins 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 5
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 5
- 229940127121 immunoconjugate Drugs 0.000 description 5
- 150000007523 nucleic acids Chemical group 0.000 description 5
- 108010024607 phenylalanylalanine Proteins 0.000 description 5
- 108010048397 seryl-lysyl-leucine Proteins 0.000 description 5
- 108010033670 threonyl-aspartyl-tyrosine Proteins 0.000 description 5
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 5
- JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N Ala-Ala-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)N JBVSSSZFNTXJDX-YTLHQDLWSA-N 0.000 description 4
- KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asp Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O KXEVYGKATAMXJJ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XWFWAXPOLRTDFZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(N)=O KLALXKYLOMZDQT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NCQMBSJGJMYKCK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- AAWLEICNDUHIJM-MBLNEYKQSA-N Ala-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O AAWLEICNDUHIJM-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 4
- GCTANJIJJROSLH-GVARAGBVSA-N Ala-Tyr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C)N GCTANJIJJROSLH-GVARAGBVSA-N 0.000 description 4
- DEAGTWNKODHUIY-MRFFXTKBSA-N Ala-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O DEAGTWNKODHUIY-MRFFXTKBSA-N 0.000 description 4
- JEXPNDORFYHJTM-IHRRRGAJSA-N Arg-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N JEXPNDORFYHJTM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N Arg-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PRLPSDIHSRITSF-UNQGMJICSA-N 0.000 description 4
- HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N Arg-Pro-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O HGKHPCFTRQDHCU-IUCAKERBSA-N 0.000 description 4
- QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N Asn-Gln-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O QNJIRRVTOXNGMH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- MECFLTFREHAZLH-ACZMJKKPSA-N Asn-Glu-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MECFLTFREHAZLH-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 4
- LMIWYCWRJVMAIQ-NHCYSSNCSA-N Asn-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N LMIWYCWRJVMAIQ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N Asp-Arg-Val Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O XYBJLTKSGFBLCS-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 4
- LKIYSIYBKYLKPU-BIIVOSGPSA-N Asp-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)C(=O)O LKIYSIYBKYLKPU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 4
- USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N Asp-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O USNJAPJZSGTTPX-XVSYOHENSA-N 0.000 description 4
- VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N Asp-Ser-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N VNXQRBXEQXLERQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N Cys-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SZQCDCKIGWQAQN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N Gln-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O JXFLPKSDLDEOQK-JHEQGTHGSA-N 0.000 description 4
- XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N Gln-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XZLLTYBONVKGLO-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 4
- IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N Glu-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O IESFZVCAVACGPH-PEFMBERDSA-N 0.000 description 4
- XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N Glu-Ile-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N XTZDZAXYPDISRR-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 4
- GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N Glu-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O GJBUAAAIZSRCDC-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 4
- KXRORHJIRAOQPG-SOUVJXGZSA-N Glu-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O KXRORHJIRAOQPG-SOUVJXGZSA-N 0.000 description 4
- LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N Gly-Ala-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LJPIRKICOISLKN-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 4
- XLFHCWHXKSFVIB-BQBZGAKWSA-N Gly-Gln-Gln Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O XLFHCWHXKSFVIB-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 4
- YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N Gly-Val-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)CN YGHSQRJSHKYUJY-SCZZXKLOSA-N 0.000 description 4
- RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N H-Lys-Trp-OH Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)C(N)CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 RVKIPWVMZANZLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N Ile-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N PFPUFNLHBXKPHY-HTFCKZLJSA-N 0.000 description 4
- FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N Ile-Ser-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N FBGXMKUWQFPHFB-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 4
- HQLSBZFLOUHQJK-STECZYCISA-N Ile-Tyr-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HQLSBZFLOUHQJK-STECZYCISA-N 0.000 description 4
- DZQMXBALGUHGJT-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DZQMXBALGUHGJT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- LKXANTUNFMVCNF-IHPCNDPISA-N Leu-His-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O LKXANTUNFMVCNF-IHPCNDPISA-N 0.000 description 4
- OVIVOCSURJYCTM-GUBZILKMSA-N Lys-Asp-Glu Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O OVIVOCSURJYCTM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AIRZWUMAHCDDHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 4
- WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N Met-Ser-Cys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O WRXOPYNEKGZWAZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 4
- YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N N-L-alpha-glutamyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CCC(O)=O YBAFDPFAUTYYRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N N-L-cysteinyl-L-phenylalanine Natural products SCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XZFYRXDAULDNFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N Phe-Asn-Arg Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N HXSUFWQYLPKEHF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- KBVJZCVLQWCJQN-KKUMJFAQSA-N Phe-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KBVJZCVLQWCJQN-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N Phe-Pro-Glu Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 QARPMYDMYVLFMW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N Phe-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O BPCLGWHVPVTTFM-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- CXGLFEOYCJFKPR-RCWTZXSCSA-N Pro-Thr-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O CXGLFEOYCJFKPR-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 4
- IMNVAOPEMFDAQD-NHCYSSNCSA-N Pro-Val-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IMNVAOPEMFDAQD-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 4
- ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O ZUGXSSFMTXKHJS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 4
- WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N WDXYVIIVDIDOSX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- YQQKYAZABFEYAF-FXQIFTODSA-N Ser-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQQKYAZABFEYAF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 4
- SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N Ser-Gly-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO SFTZWNJFZYOLBD-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 4
- OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Tyr Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 OQPNSDWGAMFJNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N Ser-Ile-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LWMQRHDTXHQQOV-MXAVVETBSA-N 0.000 description 4
- FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FUMGHWDRRFCKEP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N Ser-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O LRZLZIUXQBIWTB-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N Ser-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO FKYWFUYPVKLJLP-DCAQKATOSA-N 0.000 description 4
- BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BMKNXTJLHFIAAH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 4
- NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O NADLKBTYNKUJEP-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N Ser-Thr-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SNXUIBACCONSOH-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 4
- HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O HNDMFDBQXYZSRM-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- DCCGCVLVVSAJFK-NUMRIWBASA-N Thr-Asp-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)N)O DCCGCVLVVSAJFK-NUMRIWBASA-N 0.000 description 4
- DHPPWTOLRWYIDS-XKBZYTNZSA-N Thr-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DHPPWTOLRWYIDS-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 4
- YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N Thr-Leu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YOOAQCZYZHGUAZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N Thr-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O AHERARIZBPOMNU-KATARQTJSA-N 0.000 description 4
- MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N Thr-Val-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MNYNCKZAEIAONY-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 4
- KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N Thr-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZTLZZQTJMCGIP-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 4
- OSYOKZZRVGUDMO-HSCHXYMDSA-N Trp-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OSYOKZZRVGUDMO-HSCHXYMDSA-N 0.000 description 4
- SJWLQICJOBMOGG-PMVMPFDFSA-N Trp-Tyr-His Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CC=C(C=C3)O)C(=O)N[C@@H](CC4=CN=CN4)C(=O)O)N SJWLQICJOBMOGG-PMVMPFDFSA-N 0.000 description 4
- ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N Tyr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O ZPFLBLFITJCBTP-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 4
- MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MQGGXGKQSVEQHR-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 4
- LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N Tyr-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LDKDSFQSEUOCOO-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 4
- NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N Tyr-Trp-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N NUQZCPSZHGIYTA-HKUYNNGSSA-N 0.000 description 4
- SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N Val-Leu-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O SYSWVVCYSXBVJG-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 4
- ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N Val-Pro-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N ZXYPHBKIZLAQTL-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 4
- KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N Val-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KSFXWENSJABBFI-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 4
- QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N Val-Ser-Phe Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QZKVWWIUSQGWMY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 4
- PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Phe Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=CC=C2)C(=O)O)N PGBMPFKFKXYROZ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 4
- OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N Val-Tyr-Tyr Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N OWFGFHQMSBTKLX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 4
- ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N Val-Val-Asp Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZLNYBMWGPOKSLW-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 4
- ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N Val-Val-Cys Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O ZHWZDZFWBXWPDW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 4
- 108010069020 alanyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 4
- KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N alpha-L-glutamyl-L-glutamic acid Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O KOSRFJWDECSPRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 108010050025 alpha-glutamyltryptophan Proteins 0.000 description 4
- 108010060199 cysteinylproline Proteins 0.000 description 4
- 238000012217 deletion Methods 0.000 description 4
- 230000037430 deletion Effects 0.000 description 4
- FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N dipeptide phenylalanyl-tyrosine Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FSXRLASFHBWESK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000006870 function Effects 0.000 description 4
- 108010080575 glutamyl-aspartyl-alanine Proteins 0.000 description 4
- 108010055341 glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 108010079413 glycyl-prolyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 4
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 4
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 108010031424 isoleucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 108010073472 leucyl-prolyl-proline Proteins 0.000 description 4
- 208000014018 liver neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 4
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 4
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 4
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 4
- 108010003137 tyrosyltyrosine Proteins 0.000 description 4
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 4
- 108010027345 wheylin-1 peptide Proteins 0.000 description 4
- NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N Ala-Asp-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O NHCPCLJZRSIDHS-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- OSRZOHXQCUFIQG-FPMFFAJLSA-N Ala-Phe-Pro Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H]([NH3+])C)C(=O)N1[C@H](CCC1)C([O-])=O)C1=CC=CC=C1 OSRZOHXQCUFIQG-FPMFFAJLSA-N 0.000 description 3
- WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N Ala-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O WQLDNOCHHRISMS-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 3
- GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N GIVATXIGCXFQQA-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O NVGWESORMHFISY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N Asn-Gly-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N WONGRTVAMHFGBE-WDSKDSINSA-N 0.000 description 3
- OOWSBIOUKIUWLO-RCOVLWMOSA-N Asn-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OOWSBIOUKIUWLO-RCOVLWMOSA-N 0.000 description 3
- HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N Asn-Leu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HDHZCEDPLTVHFZ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N Asn-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O RBOBTTLFPRSXKZ-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 3
- MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N Asn-Ser-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYTHOBCLNIOFBL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Lys Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QNNBHTFDFFFHGC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- LTDGPJKGJDIBQD-LAEOZQHASA-N Asn-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O LTDGPJKGJDIBQD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 3
- YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N Asp-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O YIDFBWRHIYOYAA-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 3
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 3
- 208000001333 Colorectal Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N Cys-Leu-Val Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N OHLLDUNVMPPUMD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N Gln-Asp-Ser Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N WLODHVXYKYHLJD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 3
- DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N Gln-Asp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N DHNWZLGBTPUTQQ-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 3
- ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N Gln-Lys-Ser Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZEEPYMXTJWIMSN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- YRHZWVKUFWCEPW-GLLZPBPUSA-N Gln-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O YRHZWVKUFWCEPW-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 3
- WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N Gln-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O WPJDPEOQUIXXOY-AVGNSLFASA-N 0.000 description 3
- RCCDHXSRMWCOOY-GUBZILKMSA-N Glu-Arg-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O RCCDHXSRMWCOOY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N Glu-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QDMVXRNLOPTPIE-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 3
- YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N Glu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O YQPFCZVKMUVZIN-AUTRQRHGSA-N 0.000 description 3
- UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N Gly-Ala-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)NCC([O-])=O UGVQELHRNUDMAA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N Gly-Arg-Pro Natural products NCC(=O)NC(CCNC(=N)N)C(=O)N1CCCC1C(=O)O KKBWDNZXYLGJEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N Gly-Asn-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)CN FMNHBTKMRFVGRO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 3
- FKESCSGWBPUTPN-FOHZUACHSA-N Gly-Thr-Asn Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O FKESCSGWBPUTPN-FOHZUACHSA-N 0.000 description 3
- OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N Gly-Tyr-Phe Chemical compound C([C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 OCRQUYDOYKCOQG-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 3
- JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N H-Gly-Phe-OH Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 JBCLFWXMTIKCCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- HRGGKHFHRSFSDE-CIUDSAMLSA-N His-Asn-Ser Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N HRGGKHFHRSFSDE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- AKEDPWJFQULLPE-IUCAKERBSA-N His-Glu-Gly Chemical compound N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O AKEDPWJFQULLPE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 3
- BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N His-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O BRQKGRLDDDQWQJ-MBLNEYKQSA-N 0.000 description 3
- NJGXXYLPDMMFJB-XUXIUFHCSA-N Ile-Val-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N NJGXXYLPDMMFJB-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 3
- FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N L-Phenylalanyl-L-lysin Natural products NCCCCC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 FADYJNXDPBKVCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 3
- TWQIYNGNYNJUFM-NHCYSSNCSA-N Leu-Asn-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TWQIYNGNYNJUFM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N Leu-His-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O BTNXKBVLWJBTNR-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N Leu-Ser-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N IDGZVZJLYFTXSL-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N Leu-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N)O LINKCQUOMUDLKN-KATARQTJSA-N 0.000 description 3
- QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC(C)C QWWPYKKLXWOITQ-VOAKCMCISA-N 0.000 description 3
- YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N Leu-Val-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN YQFZRHYZLARWDY-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O NRQRKMYZONPCTM-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N Lys-Glu-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O DUTMKEAPLLUGNO-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 3
- GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N Lys-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O GQZMPWBZQALKJO-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N Lys-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O LUTDBHBIHHREDC-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IOQWIOPSKJOEKI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N Lys-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN GILLQRYAWOMHED-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 3
- JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N Phe-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JLLJTMHNXQTMCK-UBHSHLNASA-N 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N Pro-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2 CGBYDGAJHSOGFQ-LPEHRKFASA-N 0.000 description 3
- UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N Pro-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H]1CCCN1 UIMCLYYSUCIUJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 3
- CFVRJNZJQHDQPP-CYDGBPFRSA-N Pro-Ile-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 CFVRJNZJQHDQPP-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 3
- SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N Pro-Pro-Pro Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1N(C(=O)[C@H]2NCCC2)CCC1 SBVPYBFMIGDIDX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- 208000000236 Prostatic Neoplasms Diseases 0.000 description 3
- 101001039269 Rattus norvegicus Glycine N-methyltransferase Proteins 0.000 description 3
- ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N Ser-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ICHZYBVODUVUKN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N Ser-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O BNFVPSRLHHPQKS-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 3
- YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N Ser-Gly-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)NCC(O)=O YMTLKLXDFCSCNX-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GDUZTEQRAOXYJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 3
- OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N Ser-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CO OZPDGESCTGGNAD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 3
- XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XQJCEKXQUJQNNK-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 3
- VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VGQVAVQWKJLIRM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 3
- DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N Ser-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O DYEGLQRVMBWQLD-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 3
- VAIWUNAAPZZGRI-IHPCNDPISA-N Ser-Trp-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CO)N VAIWUNAAPZZGRI-IHPCNDPISA-N 0.000 description 3
- BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N Ser-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O BEBVVQPDSHHWQL-NRPADANISA-N 0.000 description 3
- SYCFMSYTIFXWAJ-DCAQKATOSA-N Ser-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N SYCFMSYTIFXWAJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N Ser-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O YEDSOSIKVUMIJE-DCAQKATOSA-N 0.000 description 3
- SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N Ser-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SIEBDTCABMZCLF-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 3
- HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(C)C)C(O)=O HSWXBJCBYSWBPT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N TCEP Chemical compound OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PZBFGYYEXUXCOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N Thr-Phe-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N)O JMBRNXUOLJFURW-BEAPCOKYSA-N 0.000 description 3
- VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N Thr-Ser-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O VUXIQSUQQYNLJP-XAVMHZPKSA-N 0.000 description 3
- QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N Thr-Val-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O QNXZCKMXHPULME-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 3
- XQYHLZNPOTXRMQ-KKUMJFAQSA-N Tyr-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O XQYHLZNPOTXRMQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N Tyr-Ser-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NHOVZGFNTGMYMI-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 3
- XYBNMHRFAUKPAW-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N XYBNMHRFAUKPAW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 3
- PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N Tyr-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O PWKMJDQXKCENMF-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 3
- MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N Tyr-Tyr-Ala Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 MWUYSCVVPVITMW-IGNZVWTISA-N 0.000 description 3
- RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N Tyr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 RMRFSFXLFWWAJZ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 3
- BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N Val-Asp-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N BMGOFDMKDVVGJG-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 3
- UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N Val-Glu-Val Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UEHRGZCNLSWGHK-DLOVCJGASA-N 0.000 description 3
- ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N Val-His-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O ZIGZPYJXIWLQFC-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 3
- LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Glu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N LYERIXUFCYVFFX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 3
- SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N Val-Pro-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SSYBNWFXCFNRFN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 3
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 3
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 3
- 108010041407 alanylaspartic acid Proteins 0.000 description 3
- 108010070944 alanylhistidine Proteins 0.000 description 3
- 108010087924 alanylproline Proteins 0.000 description 3
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 3
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 3
- 108010062796 arginyllysine Proteins 0.000 description 3
- 108010077245 asparaginyl-proline Proteins 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 3
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000029087 digestion Effects 0.000 description 3
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 238000001943 fluorescence-activated cell sorting Methods 0.000 description 3
- 229940014144 folate Drugs 0.000 description 3
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 3
- 229930004094 glycosylphosphatidylinositol Natural products 0.000 description 3
- XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N glycyl-L-tyrosine hemihydrate Natural products NCC(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 XBGGUPMXALFZOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000036541 health Effects 0.000 description 3
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 description 3
- 108010092114 histidylphenylalanine Proteins 0.000 description 3
- 108010018006 histidylserine Proteins 0.000 description 3
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 3
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 3
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 3
- PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N iodoacetamide Chemical group NC(=O)CI PGLTVOMIXTUURA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010034529 leucyl-lysine Proteins 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 3
- 201000007270 liver cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000036210 malignancy Effects 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000035772 mutation Effects 0.000 description 3
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 3
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 3
- 238000006386 neutralization reaction Methods 0.000 description 3
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 3
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 3
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 3
- 108010070643 prolylglutamic acid Proteins 0.000 description 3
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 3
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 3
- 238000004445 quantitative analysis Methods 0.000 description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 3
- 108010071207 serylmethionine Proteins 0.000 description 3
- 125000006850 spacer group Chemical group 0.000 description 3
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 3
- 208000029729 tumor suppressor gene on chromosome 11 Diseases 0.000 description 3
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 3
- MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N (2S)-2-Amino-3-hydroxypropansäure Chemical compound OC[C@H](N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Ser Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YYSWCHMLFJLLBJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 2
- BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N Ala-Asp-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](C)N)O BTYTYHBSJKQBQA-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N Ala-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KUDREHRZRIVKHS-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- NHLAEBFGWPXFGI-WHFBIAKZSA-N Ala-Gly-Asn Chemical compound C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N NHLAEBFGWPXFGI-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N Ala-His-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N HUUOZYZWNCXTFK-INTQDDNPSA-N 0.000 description 2
- SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N Ala-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O SUMYEVXWCAYLLJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N Ala-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SDZRIBWEVVRDQI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MFMDKJIPHSWSBM-GUBZILKMSA-N Ala-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O MFMDKJIPHSWSBM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N Ala-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OINVDEKBKBCPLX-JXUBOQSCSA-N 0.000 description 2
- MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N Ala-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MDNAVFBZPROEHO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N Ala-Lys-Val Natural products CC(C)C(C(O)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(C)N)CCCCN MDNAVFBZPROEHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N Ala-Ser-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O RTZCUEHYUQZIDE-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N Ala-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N DYXOFPBJBAHWFY-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 2
- HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N Ala-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C)N HOVPGJUNRLMIOZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N Ala-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ARHJJAAWNWOACN-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N Ala-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CREYEAPXISDKSB-FQPOAREZSA-N 0.000 description 2
- ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N Ala-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZDILXFDENZVOTL-BPNCWPANSA-N 0.000 description 2
- ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N Ammonium bicarbonate Chemical compound [NH4+].OC([O-])=O ATRRKUHOCOJYRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910000013 Ammonium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- VYSRNGOMGHOJCK-GUBZILKMSA-N Arg-Ala-Met Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N VYSRNGOMGHOJCK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N Arg-Arg-Gly Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(O)=O IASNWHAGGYTEKX-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N Arg-Gly-Glu Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUFHLLPVPSMEOG-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- FLYANDHDFRGGTM-PYJNHQTQSA-N Arg-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N FLYANDHDFRGGTM-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 2
- ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N Arg-Ser-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ISJWBVIYRBAXEB-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N Arg-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OQPAZKMGCWPERI-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N Asn-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O BVLIJXXSXBUGEC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- PPMTUXJSQDNUDE-CIUDSAMLSA-N Asn-Glu-Arg Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N PPMTUXJSQDNUDE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N Asn-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O OLGCWMNDJTWQAG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N Asn-Ile-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O IBLAOXSULLECQZ-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 2
- AWXDRZJQCVHCIT-DCAQKATOSA-N Asn-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(N)=O AWXDRZJQCVHCIT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N Asn-Pro-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O IDUUACUJKUXKKD-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 2
- HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N Asn-Ser-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O HNXWVVHIGTZTBO-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 2
- WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N Asn-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WLVLIYYBPPONRJ-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O JBDLMLZNDRLDIX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N Asn-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O BCADFFUQHIMQAA-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- FHCRKXCTKSHNOE-QEJZJMRPSA-N Asn-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FHCRKXCTKSHNOE-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 2
- MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N Asp-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O MRQQMVZUHXUPEV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- QQXOYLWJQUPXJU-WHFBIAKZSA-N Asp-Cys-Gly Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC(O)=O QQXOYLWJQUPXJU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N Asp-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HSWYMWGDMPLTTH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N Asp-Gly-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WBDWQKRLTVCDSY-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- OOXKFYNWRVGYFM-XIRDDKMYSA-N Asp-His-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC3=CN=CN3)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N OOXKFYNWRVGYFM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N Asp-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N QNFRBNZGVVKBNJ-PEFMBERDSA-N 0.000 description 2
- KLYPOCBLKMPBIQ-GHCJXIJMSA-N Asp-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N KLYPOCBLKMPBIQ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N Asp-Leu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MYOHQBFRJQFIDZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N Asp-Leu-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QNMKWNONJGKJJC-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N Asp-Lys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N NVFSJIXJZCDICF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N Asp-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GYWQGGUCMDCUJE-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- UCHSVZYJKJLPHF-BZSNNMDCSA-N Asp-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O UCHSVZYJKJLPHF-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N Asp-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KPSHWSWFPUDEGF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N Asp-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O JSHWXQIZOCVWIA-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N Asp-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O MNQMTYSEKZHIDF-GCJQMDKQSA-N 0.000 description 2
- NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJLLRXWFPQQPHV-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N Asp-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KNDCWFXCFKSEBM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N Asp-Tyr-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O HTSSXFASOUSJQG-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N Asp-Val-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O GIKOVDMXBAFXDF-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N Asp-Val-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O QOJJMJKTMKNFEF-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 206010005003 Bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 2
- 206010008342 Cervix carcinoma Diseases 0.000 description 2
- 241000699800 Cricetinae Species 0.000 description 2
- NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N Cys-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N NDUSUIGBMZCOIL-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- ZLHPWFSAUJEEAN-KBIXCLLPSA-N Cys-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ZLHPWFSAUJEEAN-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N Cys-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O WVLZTXGTNGHPBO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- XMVZMBGFIOQONW-GARJFASQSA-N Cys-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O XMVZMBGFIOQONW-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N Cys-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NDNZRWUDUMTITL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- 101710112752 Cytotoxin Proteins 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- 102100035144 Folate receptor beta Human genes 0.000 description 2
- 206010017993 Gastrointestinal neoplasms Diseases 0.000 description 2
- OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N Gln-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OYTPNWYZORARHL-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N Gln-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)C(=O)O XOKGKOQWADCLFQ-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- DTMLKCYOQKZXKZ-HJGDQZAQSA-N Gln-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O DTMLKCYOQKZXKZ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 2
- SXIJQMBEVYWAQT-GUBZILKMSA-N Gln-Asp-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXIJQMBEVYWAQT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N Gln-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZNZPKVQURDQFFS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N Gln-Gly-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O XSBGUANSZDGULP-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N Gln-Lys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ILKYYKRAULNYMS-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N AQPZYBSRDRZBAG-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N Gln-Pro-Gly Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O FQCILXROGNOZON-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Pro Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 WLRYGVYQFXRJDA-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N Gln-Ser-Asn Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N OKARHJKJTKFQBM-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N Gln-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O OSCLNNWLKKIQJM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N Gln-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N SXFPZRRVWSUYII-KBIXCLLPSA-N 0.000 description 2
- OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N Gln-Ser-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O OTQSTOXRUBVWAP-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- UXXIVIQGOODKQC-NUMRIWBASA-N Gln-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O UXXIVIQGOODKQC-NUMRIWBASA-N 0.000 description 2
- VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N Gln-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N)O VLOLPWWCNKWRNB-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 2
- BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N Gln-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N BETSEXMYBWCDAE-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- ZMXZGYLINVNTKH-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Phe Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZMXZGYLINVNTKH-DZKIICNBSA-N 0.000 description 2
- PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 PAQUJCSYVIBPLC-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N Glu-Leu-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HVYWQYLBVXMXSV-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Lys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N IVGJYOOGJLFKQE-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N Glu-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O OCJRHJZKGGSPRW-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N Glu-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O HMJULNMJWOZNFI-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 2
- WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N Glu-Val-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WGYHAAXZWPEBDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N Glu-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O SOYWRINXUSUWEQ-DLOVCJGASA-N 0.000 description 2
- QIZJOTQTCAGKPU-KWQFWETISA-N Gly-Ala-Tyr Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 QIZJOTQTCAGKPU-KWQFWETISA-N 0.000 description 2
- UPOJUWHGMDJUQZ-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Arg Chemical compound NC(=N)NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O UPOJUWHGMDJUQZ-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- OCQUNKSFDYDXBG-QXEWZRGKSA-N Gly-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N OCQUNKSFDYDXBG-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N Gly-Asn-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O XCLCVBYNGXEVDU-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- XEJTYSCIXKYSHR-WDSKDSINSA-N Gly-Asp-Gln Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)CN XEJTYSCIXKYSHR-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N Gly-Asp-Thr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PMNHJLASAAWELO-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N Gly-Gln-Ser Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O GNPVTZJUUBPZKW-WDSKDSINSA-N 0.000 description 2
- STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N Gly-Glu-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O STVHDEHTKFXBJQ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 2
- CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N Gly-Gly-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)CNC(=O)CN CCQOOWAONKGYKQ-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N Gly-Leu-Val Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MIIVFRCYJABHTQ-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N Gly-Lys-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O GMTXWRIDLGTVFC-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N Gly-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)NCC(O)=O PDUHNKAFQXQNLH-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 2
- OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N Gly-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)CN)C(O)=O OQQKUTVULYLCDG-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N Gly-Met-His Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN RVGMVLVBDRQVKB-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- LPHQAFLNEHWKFF-QXEWZRGKSA-N Gly-Met-Ile Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LPHQAFLNEHWKFF-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- MDKCBHZLQJZOCJ-STQMWFEESA-N Gly-Met-Tyr Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)NC(=O)CN MDKCBHZLQJZOCJ-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N Gly-Phe-Ser Chemical compound OC[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)C[NH3+])CC1=CC=CC=C1 GGAPHLIUUTVYMX-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N Gly-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)CN)O WNZOCXUOGVYYBJ-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N Gly-Ser-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN WNGHUXFWEWTKAO-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N Gly-Thr-Ala Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O FFJQHWKSGAWSTJ-BFHQHQDPSA-N 0.000 description 2
- CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N Gly-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)CN CUVBTVWFVIIDOC-YEPSODPASA-N 0.000 description 2
- WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N Gly-Trp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)CN WTUSRDZLLWGYAT-KCTSRDHCSA-N 0.000 description 2
- PNUFMLXHOLFRLD-KBPBESRZSA-N Gly-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CC1=CC=C(O)C=C1 PNUFMLXHOLFRLD-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N Gly-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN FULZDMOZUZKGQU-ONGXEEELSA-N 0.000 description 2
- IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N Gly-Val-Tyr Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O IZVICCORZOSGPT-JSGCOSHPSA-N 0.000 description 2
- FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N His-Gln-Asp Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N FYVHHKMHFPMBBG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N His-Gln-Gly Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N HVCRQRQPIIRNLY-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- CNHSMSFYVARZLI-YJRXYDGGSA-N His-His-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CNHSMSFYVARZLI-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 2
- TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N His-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O TVMNTHXFRSXZGR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- CHIAUHSHDARFBD-ULQDDVLXSA-N His-Pro-Tyr Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CN=CN1 CHIAUHSHDARFBD-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 101001023204 Homo sapiens Folate receptor beta Proteins 0.000 description 2
- QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N Ile-Asn-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N QYZYJFXHXYUZMZ-UGYAYLCHSA-N 0.000 description 2
- VQUCKIAECLVLAD-SVSWQMSJSA-N Ile-Cys-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N VQUCKIAECLVLAD-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- RVNOXPZHMUWCLW-GMOBBJLQSA-N Ile-Met-Asn Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N RVNOXPZHMUWCLW-GMOBBJLQSA-N 0.000 description 2
- CAHCWMVNBZJVAW-NAKRPEOUSA-N Ile-Pro-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N CAHCWMVNBZJVAW-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Arg Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O JHNJNTMTZHEDLJ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N Ile-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JODPUDMBQBIWCK-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N Ile-Ser-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N ZLFNNVATRMCAKN-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N Ile-Ser-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N HXIDVIFHRYRXLZ-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N Ile-Thr-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N RKQAYOWLSFLJEE-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 2
- KBDIBHQICWDGDL-PPCPHDFISA-N Ile-Thr-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N KBDIBHQICWDGDL-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N Ile-Tyr-Tyr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N NXRNRBOKDBIVKQ-CXTHYWKRSA-N 0.000 description 2
- 108010065920 Insulin Lispro Proteins 0.000 description 2
- SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N L-alanine-L-arginine Natural products CC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CCCNC(N)=N SITWEMZOJNKJCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N L-alanyl-L-prolylglycine zwitterion Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O UGTHTQWIQKEDEH-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N L-threonine Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-GBXIJSLDSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N Leu-Ala-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(O)=O WSGXUIQTEZDVHJ-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N Leu-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O OIARJGNVARWKFP-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 2
- OXKYZSRZKBTVEY-ZPFDUUQYSA-N Leu-Asn-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O OXKYZSRZKBTVEY-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 2
- OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N Leu-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OGCQGUIWMSBHRZ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- GBDMISNMNXVTNV-XIRDDKMYSA-N Leu-Asp-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O GBDMISNMNXVTNV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N Leu-Gln-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AXZGZMGRBDQTEY-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N Leu-Leu-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C FAELBUXXFQLUAX-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N Leu-Lys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O HVHRPWQEQHIQJF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VCHVSKNMTXWIIP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KWLWZYMNUZJKMZ-IHRRRGAJSA-N Leu-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KWLWZYMNUZJKMZ-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N Leu-Ser-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N KIZIOFNVSOSKJI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- VDIARPPNADFEAV-WEDXCCLWSA-N Leu-Thr-Gly Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O VDIARPPNADFEAV-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N Leu-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O LJBVRCDPWOJOEK-PPCPHDFISA-N 0.000 description 2
- KLSUAWUZBMAZCL-RHYQMDGZSA-N Leu-Thr-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O KLSUAWUZBMAZCL-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N Leu-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 VUBIPAHVHMZHCM-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MVJRBCJCRYGCKV-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N Leu-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AIMGJYMCTAABEN-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 2
- QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N Leu-Val-Thr Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QESXLSQLQHHTIX-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O WSXTWLJHTLRFLW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- FUKDBQGFSJUXGX-RWMBFGLXSA-N Lys-Arg-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O FUKDBQGFSJUXGX-RWMBFGLXSA-N 0.000 description 2
- KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N Lys-Asp-Asn Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N KPJJOZUXFOLGMQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SVJRVFPSHPGWFF-DCAQKATOSA-N Lys-Cys-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O SVJRVFPSHPGWFF-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N Lys-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN MWVUEPNEPWMFBD-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- GRADYHMSAUIKPS-DCAQKATOSA-N Lys-Glu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GRADYHMSAUIKPS-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N Lys-Glu-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN IMAKMJCBYCSMHM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N Lys-Gly-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN NKKFVJRLCCUJNA-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 2
- NNKLKUUGESXCBS-KBPBESRZSA-N Lys-Gly-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NNKLKUUGESXCBS-KBPBESRZSA-N 0.000 description 2
- GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N Lys-Lys-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GAHJXEMYXKLZRQ-AJNGGQMLSA-N 0.000 description 2
- GOVDTWNJCBRRBJ-DCAQKATOSA-N Lys-Met-Asn Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N GOVDTWNJCBRRBJ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WGILOYIKJVQUPT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- LKDXINHHSWFFJC-SRVKXCTJSA-N Lys-Ser-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCCCN)N LKDXINHHSWFFJC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O RPWTZTBIFGENIA-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N Lys-Thr-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O YKBSXQFZWFXFIB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 2
- CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N Lys-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O CAVRAQIDHUPECU-UVOCVTCTSA-N 0.000 description 2
- SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N Lys-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O SUZVLFWOCKHWET-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N Lys-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QLFAPXUXEBAWEK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N Met-Glu-Leu Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O SJDQOYTYNGZZJX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- HWROAFGWPQUPTE-OSUNSFLBSA-N Met-Ile-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)N HWROAFGWPQUPTE-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 2
- HMEVNCOJHJTLNB-BVSLBCMMSA-N Met-Trp-Phe Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC3=CC=CC=C3)C(=O)O)N HMEVNCOJHJTLNB-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 2
- GHQFLTYXGUETFD-UFYCRDLUSA-N Met-Tyr-Tyr Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)O)N GHQFLTYXGUETFD-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 2
- AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N N-L-tyrosyl-L-leucine Natural products CC(C)CC(C(O)=O)NC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 AUEJLPRZGVVDNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091028043 Nucleic acid sequence Proteins 0.000 description 2
- JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N Phe-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)C(=O)O)N JOXIIFVCSATTDH-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- QEPZQAPZKIPVDV-KKUMJFAQSA-N Phe-Cys-His Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)N QEPZQAPZKIPVDV-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N Phe-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 YTILBRIUASDGBL-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- YOFKMVUAZGPFCF-IHRRRGAJSA-N Phe-Met-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O YOFKMVUAZGPFCF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- FQUUYTNBMIBOHS-IHRRRGAJSA-N Phe-Met-Ser Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N FQUUYTNBMIBOHS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N Phe-Pro-Pro Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 ZJPGOXWRFNKIQL-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N Phe-Ser-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MCIXMYKSPQUMJG-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- MRWOVVNKSXXLRP-IHPCNDPISA-N Phe-Ser-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O MRWOVVNKSXXLRP-IHPCNDPISA-N 0.000 description 2
- JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O JHSRGEODDALISP-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N Phe-Thr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@H](O)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 RAGOJJCBGXARPO-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N Phe-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O YDUGVDGFKNXFPL-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 2
- BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N Phe-Thr-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)NCC(O)=O BSKMOCNNLNDIMU-CDMKHQONSA-N 0.000 description 2
- FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N Phe-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FGWUALWGCZJQDJ-URLPEUOOSA-N 0.000 description 2
- BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N Phe-Thr-Phe Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 BPIMVBKDLSBKIJ-FCLVOEFKSA-N 0.000 description 2
- YFXXRYFWJFQAFW-JHYOHUSXSA-N Phe-Thr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N)O YFXXRYFWJFQAFW-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 2
- VGTJSEYTVMAASM-RPTUDFQQSA-N Phe-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O VGTJSEYTVMAASM-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 2
- SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N Phe-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O SJRQWEDYTKYHHL-SLFFLAALSA-N 0.000 description 2
- KIQUCMUULDXTAZ-HJOGWXRNSA-N Phe-Tyr-Tyr Chemical compound N[C@@H](Cc1ccccc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O KIQUCMUULDXTAZ-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 2
- IWNOFCGBMSFTBC-CIUDSAMLSA-N Pro-Ala-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O IWNOFCGBMSFTBC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N Pro-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 XQLBWXHVZVBNJM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- OBVCYFIHIIYIQF-CIUDSAMLSA-N Pro-Asn-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OBVCYFIHIIYIQF-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N Pro-Asp-Arg Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O JARJPEMLQAWNBR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O MGDFPGCFVJFITQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N Pro-Glu-Pro Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O LGSANCBHSMDFDY-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N Pro-Gly-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O DXTOOBDIIAJZBJ-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- OFGUOWQVEGTVNU-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ala Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OFGUOWQVEGTVNU-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](NC1)C(=O)N2CCC[C@H]2C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O HWLKHNDRXWTFTN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N Pro-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H]1NCCC1 PCWLNNZTBJTZRN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N Pro-Ser-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O FNGOXVQBBCMFKV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N Pro-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 MKGIILKDUGDRRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- CWZUFLWPEFHWEI-IHRRRGAJSA-N Pro-Tyr-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O CWZUFLWPEFHWEI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N Pro-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O QKWYXRPICJEQAJ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- ZAUHSLVPDLNTRZ-QXEWZRGKSA-N Pro-Val-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ZAUHSLVPDLNTRZ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- OOZJHTXCLJUODH-QXEWZRGKSA-N Pro-Val-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 OOZJHTXCLJUODH-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 2
- YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N Pro-Val-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 YDTUEBLEAVANFH-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- 206010060862 Prostate cancer Diseases 0.000 description 2
- 108010076504 Protein Sorting Signals Proteins 0.000 description 2
- 108020004511 Recombinant DNA Proteins 0.000 description 2
- QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O QEDMOZUJTGEIBF-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- QFBNNYNWKYKVJO-DCAQKATOSA-N Ser-Arg-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CCCN=C(N)N QFBNNYNWKYKVJO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 2
- WXWDPFVKQRVJBJ-CIUDSAMLSA-N Ser-Asn-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N WXWDPFVKQRVJBJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CTLVSHXLRVEILB-UBHSHLNASA-N Ser-Asn-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N CTLVSHXLRVEILB-UBHSHLNASA-N 0.000 description 2
- BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BGOWRLSWJCVYAQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N Ser-Asp-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O SWSRFJZZMNLMLY-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Cys-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@H](CO)N KMWFXJCGRXBQAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O CDVFZMOFNJPUDD-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N Ser-Gln-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ULVMNZOKDBHKKI-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 2
- VMVNCJDKFOQOHM-GUBZILKMSA-N Ser-Gln-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CO)N VMVNCJDKFOQOHM-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N Ser-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LALNXSXEYFUUDD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N Ser-Gly-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O AEGUWTFAQQWVLC-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- CAOYHZOWXFFAIR-CIUDSAMLSA-N Ser-His-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CAOYHZOWXFFAIR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- LQESNKGTTNHZPZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O LQESNKGTTNHZPZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 2
- DOSZISJPMCYEHT-NAKRPEOUSA-N Ser-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DOSZISJPMCYEHT-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N Ser-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O KCNSGAMPBPYUAI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N Ser-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N GJFYFGOEWLDQGW-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N Ser-Leu-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C([O-])=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]([NH3+])CO VMLONWHIORGALA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N Ser-Leu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N KCGIREHVWRXNDH-GARJFASQSA-N 0.000 description 2
- MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N Ser-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MUJQWSAWLLRJCE-KATARQTJSA-N 0.000 description 2
- GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GZSZPKSBVAOGIE-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O FPCGZYMRFFIYIH-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- ASGYVPAVFNDZMA-GUBZILKMSA-N Ser-Met-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CO)N ASGYVPAVFNDZMA-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N Ser-Pro-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO ADJDNJCSPNFFPI-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- WNDUPCKKKGSKIQ-CIUDSAMLSA-N Ser-Pro-Gln Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O WNDUPCKKKGSKIQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 2
- RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N Ser-Pro-Gly Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O RHAPJNVNWDBFQI-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 2
- GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N Ser-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CO GZGFSPWOMUKKCV-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 2
- QUGRFWPMPVIAPW-IHRRRGAJSA-N Ser-Pro-Phe Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 QUGRFWPMPVIAPW-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N KQNDIKOYWZTZIX-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- AABIBDJHSKIMJK-FXQIFTODSA-N Ser-Ser-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O AABIBDJHSKIMJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N Ser-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O CUXJENOFJXOSOZ-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 2
- XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N Ser-Thr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XJDMUQCLVSCRSJ-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 2
- YXEYTHXDRDAIOJ-CWRNSKLLSA-N Ser-Trp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O YXEYTHXDRDAIOJ-CWRNSKLLSA-N 0.000 description 2
- ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N ZVBCMFDJIMUELU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N Ser-Tyr-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)O KIEIJCFVGZCUAS-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N Ser-Val-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O IAOHCSQDQDWRQU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N Ser-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ODRUTDLAONAVDV-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- 108010090804 Streptavidin Proteins 0.000 description 2
- PXQUBKWZENPDGE-CIQUZCHMSA-N Thr-Ala-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N PXQUBKWZENPDGE-CIQUZCHMSA-N 0.000 description 2
- UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N Thr-Arg-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O UNURFMVMXLENAZ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 2
- TZKPNGDGUVREEB-FOHZUACHSA-N Thr-Asn-Gly Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O TZKPNGDGUVREEB-FOHZUACHSA-N 0.000 description 2
- YOSLMIPKOUAHKI-OLHMAJIHSA-N Thr-Asp-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O YOSLMIPKOUAHKI-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 2
- MMTOHPRBJKEZHT-BWBBJGPYSA-N Thr-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MMTOHPRBJKEZHT-BWBBJGPYSA-N 0.000 description 2
- DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N Thr-Gln-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O DIPIPFHFLPTCLK-LOKLDPHHSA-N 0.000 description 2
- RCEHMXVEMNXRIW-IRIUXVKKSA-N Thr-Gln-Tyr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)O)N)O RCEHMXVEMNXRIW-IRIUXVKKSA-N 0.000 description 2
- RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N Thr-Leu-Gly Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)O)N)O RFKVQLIXNVEOMB-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N Thr-Lys-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O JLNMFGCJODTXDH-WEDXCCLWSA-N 0.000 description 2
- LHNNQVXITHUCAB-QTKMDUPCSA-N Thr-Met-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N)O LHNNQVXITHUCAB-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 2
- WVVOFCVMHAXGLE-LFSVMHDDSA-N Thr-Phe-Ala Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O WVVOFCVMHAXGLE-LFSVMHDDSA-N 0.000 description 2
- WYLAVUAWOUVUCA-XVSYOHENSA-N Thr-Phe-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O WYLAVUAWOUVUCA-XVSYOHENSA-N 0.000 description 2
- MEBDIIKMUUNBSB-RPTUDFQQSA-N Thr-Phe-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O MEBDIIKMUUNBSB-RPTUDFQQSA-N 0.000 description 2
- MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N Thr-Pro-Pro Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 MROIJTGJGIDEEJ-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 2
- ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N Thr-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O ZESGVALRVJIVLZ-VFCFLDTKSA-N 0.000 description 2
- ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N Thr-Thr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ZMYCLHFLHRVOEA-HEIBUPTGSA-N 0.000 description 2
- BJJRNAVDQGREGC-HOUAVDHOSA-N Thr-Trp-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N)O BJJRNAVDQGREGC-HOUAVDHOSA-N 0.000 description 2
- YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N Thr-Tyr-Tyr Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@H](O)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC(O)=CC=1)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 YOPQYBJJNSIQGZ-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 2
- OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N Thr-Val-Ala Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O OGOYMQWIWHGTGH-KZVJFYERSA-N 0.000 description 2
- FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N Thr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O FYBFTPLPAXZBOY-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 2
- QGVBFDIREUUSHX-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O QGVBFDIREUUSHX-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N Thr-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O KPMIQCXJDVKWKO-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N Thr-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O BKVICMPZWRNWOC-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 2
- LJCLHMPCYYXVPR-VJBMBRPKSA-N Trp-Gln-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)N LJCLHMPCYYXVPR-VJBMBRPKSA-N 0.000 description 2
- GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N Trp-Ile-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 GQHAIUPYZPTADF-FDARSICLSA-N 0.000 description 2
- XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N Trp-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N XGFGVFMXDXALEV-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 2
- UJGDFQRPYGJBEH-AAEUAGOBSA-N Trp-Ser-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)O)N UJGDFQRPYGJBEH-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 2
- MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N Trp-Val-Arg Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O)=CNC2=C1 MBLJBGZWLHTJBH-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 2
- NMOIRIIIUVELLY-WDSOQIARSA-N Trp-Val-Leu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C(C)C)=CNC2=C1 NMOIRIIIUVELLY-WDSOQIARSA-N 0.000 description 2
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Cys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QJBWZNTWJSZUOY-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- TVOGEPLDNYTAHD-CQDKDKBSSA-N Tyr-Ala-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 TVOGEPLDNYTAHD-CQDKDKBSSA-N 0.000 description 2
- CKKFTIQYURNSEI-IHRRRGAJSA-N Tyr-Asn-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CKKFTIQYURNSEI-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 2
- BVDHHLMIZFCAAU-BZSNNMDCSA-N Tyr-Cys-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O BVDHHLMIZFCAAU-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 2
- ARPONUQDNWLXOZ-KKUMJFAQSA-N Tyr-Gln-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O ARPONUQDNWLXOZ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N Tyr-Ile-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(O)=O DZKFGCNKEVMXFA-JUKXBJQTSA-N 0.000 description 2
- NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N Tyr-Leu-Gln Chemical compound NC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 NKUGCYDFQKFVOJ-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 2
- CDKZJGMPZHPAJC-ULQDDVLXSA-N Tyr-Leu-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 CDKZJGMPZHPAJC-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 2
- GITNQBVCEQBDQC-KKUMJFAQSA-N Tyr-Lys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GITNQBVCEQBDQC-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- QKXAEWMHAAVVGS-KKUMJFAQSA-N Tyr-Pro-Glu Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O QKXAEWMHAAVVGS-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 2
- SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N Tyr-Pro-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NCC(O)=O SZEIFUXUTBBQFQ-STQMWFEESA-N 0.000 description 2
- VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ser-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 VYQQQIRHIFALGE-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 2
- SYFHQHYTNCQCCN-MELADBBJSA-N Tyr-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N)C(=O)O SYFHQHYTNCQCCN-MELADBBJSA-N 0.000 description 2
- NZBSVMQZQMEUHI-WZLNRYEVSA-N Tyr-Thr-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N NZBSVMQZQMEUHI-WZLNRYEVSA-N 0.000 description 2
- KSGKJSFPWSMJHK-JNPHEJMOSA-N Tyr-Tyr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KSGKJSFPWSMJHK-JNPHEJMOSA-N 0.000 description 2
- 208000007097 Urinary Bladder Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- 208000006105 Uterine Cervical Neoplasms Diseases 0.000 description 2
- REJBPZVUHYNMEN-LSJOCFKGSA-N Val-Ala-His Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N REJBPZVUHYNMEN-LSJOCFKGSA-N 0.000 description 2
- ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Pro Natural products CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O ZLFHAAGHGQBQQN-GUBZILKMSA-N 0.000 description 2
- VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N Val-Ala-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 VJOWWOGRNXRQMF-UVBJJODRSA-N 0.000 description 2
- CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N Val-Arg-Pro Natural products NC(N)=NCCCC(NC(=O)C(N)C(C)C)C(=O)N1CCCC1C(O)=O CVUDMNSZAIZFAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JLFKWDAZBRYCGX-ZKWXMUAHSA-N Val-Asn-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JLFKWDAZBRYCGX-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N CGGVNFJRZJUVAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- HZYOWMGWKKRMBZ-BYULHYEWSA-N Val-Asp-Asp Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N HZYOWMGWKKRMBZ-BYULHYEWSA-N 0.000 description 2
- XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N Val-Glu-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O XGJLNBNZNMVJRS-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N Val-Gly-Thr Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O KZKMBGXCNLPYKD-YEPSODPASA-N 0.000 description 2
- FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N Val-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N FEXILLGKGGTLRI-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- MCRPZFQGVZLTAI-UHFFFAOYSA-N Val-Leu-Trp-Tyr Natural products C=1NC2=CC=CC=C2C=1CC(NC(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)C)CC(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 MCRPZFQGVZLTAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTNGABPUXFEOGU-SRVKXCTJSA-N Val-Pro-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O YTNGABPUXFEOGU-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 2
- RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N Val-Pro-Glu Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)N RYQUMYBMOJYYDK-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 2
- NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N Val-Pro-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)C(C)C NHXZRXLFOBFMDM-AVGNSLFASA-N 0.000 description 2
- DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N Val-Ser-Ala Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O DEGUERSKQBRZMZ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 2
- VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N Val-Ser-Glu Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCC(O)=O VIKZGAUAKQZDOF-NRPADANISA-N 0.000 description 2
- UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N Val-Ser-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UJMCYJKPDFQLHX-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 2
- UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N Val-Thr-Glu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UVHFONIHVHLDDQ-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 2
- LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Leu Chemical compound CC(C)C[C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)[C@@H](C)O)C(O)=O LCHZBEUVGAVMKS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N Val-Thr-Lys Chemical compound [H]N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O GVNLOVJNNDZUHS-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 2
- PDDJTOSAVNRJRH-UNQGMJICSA-N Val-Thr-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O PDDJTOSAVNRJRH-UNQGMJICSA-N 0.000 description 2
- DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N Val-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O DVLWZWNAQUBZBC-ZNSHCXBVSA-N 0.000 description 2
- UEXPMFIAZZHEAD-HSHDSVGOSA-N Val-Thr-Trp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O UEXPMFIAZZHEAD-HSHDSVGOSA-N 0.000 description 2
- AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N Val-Val-Gly Chemical compound CC(C)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC([O-])=O AEFJNECXZCODJM-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 2
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000012538 ammonium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 239000001099 ammonium carbonate Substances 0.000 description 2
- 230000009830 antibody antigen interaction Effects 0.000 description 2
- 108010052670 arginyl-glutamyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010009111 arginyl-glycyl-glutamic acid Proteins 0.000 description 2
- 108010084758 arginyl-tyrosyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 2
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 2
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 201000010881 cervical cancer Diseases 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 2
- 108010016616 cysteinylglycine Proteins 0.000 description 2
- 238000004163 cytometry Methods 0.000 description 2
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 2
- 239000002619 cytotoxin Substances 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 231100000517 death Toxicity 0.000 description 2
- 108010054813 diprotin B Proteins 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000012636 effector Substances 0.000 description 2
- 230000006862 enzymatic digestion Effects 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000684 flow cytometry Methods 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 2
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 2
- 108010067216 glycyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010050475 glycyl-leucyl-tyrosine Proteins 0.000 description 2
- 108010045126 glycyl-tyrosyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 208000014829 head and neck neoplasm Diseases 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010085325 histidylproline Proteins 0.000 description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 2
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 2
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 2
- 230000004807 localization Effects 0.000 description 2
- 201000005249 lung adenocarcinoma Diseases 0.000 description 2
- 108010057952 lysyl-phenylalanyl-lysine Proteins 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001222 nononcogenic Toxicity 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 201000002528 pancreatic cancer Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000092 prognostic biomarker Substances 0.000 description 2
- 108010020755 prolyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010077112 prolyl-proline Proteins 0.000 description 2
- 108010087846 prolyl-prolyl-glycine Proteins 0.000 description 2
- 108010029020 prolylglycine Proteins 0.000 description 2
- 108010015796 prolylisoleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010090894 prolylleucine Proteins 0.000 description 2
- 108010053725 prolylvaline Proteins 0.000 description 2
- 239000012266 salt solution Substances 0.000 description 2
- 238000002864 sequence alignment Methods 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 108010080629 tryptophan-leucine Proteins 0.000 description 2
- 108010079202 tyrosyl-alanyl-cysteine Proteins 0.000 description 2
- 108010078580 tyrosylleucine Proteins 0.000 description 2
- 201000005112 urinary bladder cancer Diseases 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- FUHCFUVCWLZEDQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2,5-dioxopyrrolidin-1-yl)oxy-1-oxo-4-(pyridin-2-yldisulfanyl)butane-2-sulfonic acid Chemical compound O=C1CCC(=O)N1OC(=O)C(S(=O)(=O)O)CCSSC1=CC=CC=N1 FUHCFUVCWLZEDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NNPUPCNWEHWRPW-UHFFFAOYSA-N 4-(pyridin-2-yldisulfanyl)-2-sulfobutanoic acid Chemical compound OC(=O)C(S(O)(=O)=O)CCSSC1=CC=CC=N1 NNPUPCNWEHWRPW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010507 Adenocarcinoma of Lung Diseases 0.000 description 1
- UWQJHXKARZWDIJ-ZLUOBGJFSA-N Ala-Ala-Cys Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O UWQJHXKARZWDIJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N Ala-Ala-Gln Chemical compound C[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C([O-])=O)CCC(N)=O BUANFPRKJKJSRR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- SFNFGFDRYJKZKN-XQXXSGGOSA-N Ala-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](C)N)O SFNFGFDRYJKZKN-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- NJPMYXWVWQWCSR-ACZMJKKPSA-N Ala-Glu-Asn Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJPMYXWVWQWCSR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- BGNLUHXLSAQYRQ-FXQIFTODSA-N Ala-Glu-Gln Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O BGNLUHXLSAQYRQ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- SHKGHIFSEAGTNL-DLOVCJGASA-N Ala-His-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C)CC1=CN=CN1 SHKGHIFSEAGTNL-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N Ala-Leu-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O MNZHHDPWDWQJCQ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N Ala-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)NCC(O)=O SUHLZMHFRALVSY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N Ala-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O AWNAEZICPNGAJK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N Ala-Pro-Ala Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O IPZQNYYAYVRKKK-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- FEGOCLZUJUFCHP-CIUDSAMLSA-N Ala-Pro-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O FEGOCLZUJUFCHP-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N Ala-Pro-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](C)N FFZJHQODAYHGPO-KZVJFYERSA-N 0.000 description 1
- WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N Ala-Ser-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O WQKAQKZRDIZYNV-VZFHVOOUSA-N 0.000 description 1
- ZVWXMTTZJKBJCI-BHDSKKPTSA-N Ala-Trp-Ala Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)=CNC2=C1 ZVWXMTTZJKBJCI-BHDSKKPTSA-N 0.000 description 1
- YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N Ala-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O YJHKTAMKPGFJCT-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N Ala-Val-Gly Chemical compound C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)NCC(O)=O VHAQSYHSDKERBS-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- MCYJBCKCAPERSE-FXQIFTODSA-N Arg-Ala-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N MCYJBCKCAPERSE-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- RVDVDRUZWZIBJQ-CIUDSAMLSA-N Arg-Asn-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RVDVDRUZWZIBJQ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- RCAUJZASOAFTAJ-FXQIFTODSA-N Arg-Asp-Cys Chemical compound C(C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N)CN=C(N)N RCAUJZASOAFTAJ-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N Arg-Asp-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O OZNSCVPYWZRQPY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- SNBHMYQRNCJSOJ-CIUDSAMLSA-N Arg-Gln-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O SNBHMYQRNCJSOJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N Arg-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O PNQWAUXQDBIJDY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JAYIQMNQDMOBFY-KKUMJFAQSA-N Arg-Glu-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O JAYIQMNQDMOBFY-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- RFXXUWGNVRJTNQ-QXEWZRGKSA-N Arg-Gly-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N RFXXUWGNVRJTNQ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- QEHMMRSQJMOYNO-DCAQKATOSA-N Arg-His-Asn Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)N QEHMMRSQJMOYNO-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N Arg-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O GMFAGHNRXPSSJS-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N Arg-Lys-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N SSZGOKWBHLOCHK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- CVXXSWQORBZAAA-SRVKXCTJSA-N Arg-Lys-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N CVXXSWQORBZAAA-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FVBZXNSRIDVYJS-AVGNSLFASA-N Arg-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N FVBZXNSRIDVYJS-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N Arg-Pro-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ATABBWFGOHKROJ-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QHVRVUNEAIFTEK-SZMVWBNQSA-N Arg-Pro-Trp Chemical compound N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O QHVRVUNEAIFTEK-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- VUGWHBXPMAHEGZ-SRVKXCTJSA-N Arg-Pro-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N VUGWHBXPMAHEGZ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N Arg-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AUZAXCPWMDBWEE-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N Arg-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZUVMUOOHJYNJPP-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- QHUOOCKNNURZSL-IHRRRGAJSA-N Arg-Tyr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QHUOOCKNNURZSL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- PSUXEQYPYZLNER-QXEWZRGKSA-N Arg-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O PSUXEQYPYZLNER-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 1
- SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N Asn-Ala-Lys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O SLKLLQWZQHXYSV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ACRYGQFHAQHDSF-ZLUOBGJFSA-N Asn-Asn-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ACRYGQFHAQHDSF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N Asn-Gln-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N SRUUBQBAVNQZGJ-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- GWNMUVANAWDZTI-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N GWNMUVANAWDZTI-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N Asn-Gly-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OLVIPTLKNSAYRJ-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- OFQPMRDJVWLMNJ-CIUDSAMLSA-N Asn-His-Cys Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N OFQPMRDJVWLMNJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ZTRJUKDEALVRMW-SRVKXCTJSA-N Asn-His-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CN=CN2)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N ZTRJUKDEALVRMW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JGIAYNNXZKKKOW-KKUMJFAQSA-N Asn-His-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N JGIAYNNXZKKKOW-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- FODVBOKTYKYRFJ-CIUDSAMLSA-N Asn-Lys-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N FODVBOKTYKYRFJ-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- OSZBYGVKAFZWKC-FXQIFTODSA-N Asn-Pro-Cys Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O OSZBYGVKAFZWKC-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- XTMZYFMTYJNABC-ZLUOBGJFSA-N Asn-Ser-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XTMZYFMTYJNABC-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N Asn-Ser-Gly Chemical compound NC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O HPBNLFLSSQDFQW-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N Asn-Ser-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MKJBPDLENBUHQU-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HPNDKUOLNRVRAY-BIIVOSGPSA-N Asn-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)C(=O)O HPNDKUOLNRVRAY-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- QYRMBFWDSFGSFC-OLHMAJIHSA-N Asn-Thr-Asn Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QYRMBFWDSFGSFC-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- HPASIOLTWSNMFB-OLHMAJIHSA-N Asn-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O HPASIOLTWSNMFB-OLHMAJIHSA-N 0.000 description 1
- QUMKPKWYDVMGNT-NUMRIWBASA-N Asn-Thr-Gln Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O QUMKPKWYDVMGNT-NUMRIWBASA-N 0.000 description 1
- PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N Asn-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N)O PUUPMDXIHCOPJU-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- PIABYSIYPGLLDQ-XVSYOHENSA-N Asn-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O PIABYSIYPGLLDQ-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- ULZOQOKFYMXHPZ-AQZXSJQPSA-N Asn-Trp-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O ULZOQOKFYMXHPZ-AQZXSJQPSA-N 0.000 description 1
- RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N Asn-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RTFXPCYMDYBZNQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N Asn-Tyr-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O DATSKXOXPUAOLK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CBWCQCANJSGUOH-ZKWXMUAHSA-N Asn-Val-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O CBWCQCANJSGUOH-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 1
- XLDMSQYOYXINSZ-QXEWZRGKSA-N Asn-Val-Arg Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N XLDMSQYOYXINSZ-QXEWZRGKSA-N 0.000 description 1
- MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N Asn-Val-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)N MJIJBEYEHBKTIM-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N Asp-Ala-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O KRXIWXCXOARFNT-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- PXLNPFOJZQMXAT-BYULHYEWSA-N Asp-Asp-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O PXLNPFOJZQMXAT-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- FMWHSNJMHUNLAG-FXQIFTODSA-N Asp-Cys-Arg Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FMWHSNJMHUNLAG-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UWOPETAWXDZUJR-ACZMJKKPSA-N Asp-Cys-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UWOPETAWXDZUJR-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- KHGPWGKPYHPOIK-QWRGUYRKSA-N Asp-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O KHGPWGKPYHPOIK-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- SPWXXPFDTMYTRI-IUKAMOBKSA-N Asp-Ile-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SPWXXPFDTMYTRI-IUKAMOBKSA-N 0.000 description 1
- MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N Asp-Lys-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O MYLZFUMPZCPJCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N Asp-Pro-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O AHWRSSLYSGLBGD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- IQCJOIHDVFJQFV-LKXGYXEUSA-N Asp-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O IQCJOIHDVFJQFV-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N Asp-Thr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N)O JSNWZMFSLIWAHS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N Asp-Thr-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RSMZEHCMIOKNMW-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N Asp-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O ITGFVUYOLWBPQW-KKHAAJSZSA-N 0.000 description 1
- YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N Asp-Trp-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)N YUELDQUPTAYEGM-XIRDDKMYSA-N 0.000 description 1
- USENATHVGFXRNO-SRVKXCTJSA-N Asp-Tyr-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 USENATHVGFXRNO-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O MFDPBZAFCRKYEY-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N Asp-Val-Glu Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XMKXONRMGJXCJV-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282461 Canis lupus Species 0.000 description 1
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 208000010667 Carcinoma of liver and intrahepatic biliary tract Diseases 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 108091026890 Coding region Proteins 0.000 description 1
- 102000014447 Complement C1q Human genes 0.000 description 1
- 108010078043 Complement C1q Proteins 0.000 description 1
- 108091035707 Consensus sequence Proteins 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- 241000699802 Cricetulus griseus Species 0.000 description 1
- KLLFLHBKSJAUMZ-ACZMJKKPSA-N Cys-Asn-Glu Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CS)N KLLFLHBKSJAUMZ-ACZMJKKPSA-N 0.000 description 1
- YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N Cys-Asp-Lys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N YMBAVNPKBWHDAW-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- ATPDEYTYWVMINF-ZLUOBGJFSA-N Cys-Cys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O ATPDEYTYWVMINF-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- XGHYKIDVGYYHDC-JBDRJPRFSA-N Cys-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N XGHYKIDVGYYHDC-JBDRJPRFSA-N 0.000 description 1
- BNCKELUXXUYRNY-GUBZILKMSA-N Cys-Lys-Glu Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N BNCKELUXXUYRNY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QVLKXRMFNGHDRO-FXQIFTODSA-N Cys-Met-Asn Chemical compound SC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O QVLKXRMFNGHDRO-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PEZINYWZBQNTIX-NAKRPEOUSA-N Cys-Met-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCSC)NC(=O)[C@H](CS)N PEZINYWZBQNTIX-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- RESAHOSBQHMOKH-KKUMJFAQSA-N Cys-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CS)N RESAHOSBQHMOKH-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- ABLQPNMKLMFDQU-BIIVOSGPSA-N Cys-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CS)N)C(=O)O ABLQPNMKLMFDQU-BIIVOSGPSA-N 0.000 description 1
- KFYPRIGJTICABD-XGEHTFHBSA-N Cys-Thr-Val Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N)O KFYPRIGJTICABD-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N Cys-Val-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CS)N ALTQTAKGRFLRLR-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- 102100035143 Folate receptor gamma Human genes 0.000 description 1
- ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N Gln-Asn-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O ZPDVKYLJTOFQJV-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- LMPBBFWHCRURJD-LAEOZQHASA-N Gln-Asn-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N LMPBBFWHCRURJD-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N Gln-Asp-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O CRRFJBGUGNNOCS-PEFMBERDSA-N 0.000 description 1
- QYKBTDOAMKORGL-FXQIFTODSA-N Gln-Gln-Asp Chemical compound C(CC(=O)N)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N QYKBTDOAMKORGL-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N Gln-Gln-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)NCC(O)=O NVEASDQHBRZPSU-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- KLKYKPXITJBSNI-CIUDSAMLSA-N Gln-Met-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O KLKYKPXITJBSNI-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N Gln-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UESYBOXFJWJVSB-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N Gln-Pro-Arg Chemical compound NC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O XUMFMAVDHQDATI-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- OREPWMPAUWIIAM-ZPFDUUQYSA-N Gln-Pro-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@H](CCC(=O)N)N OREPWMPAUWIIAM-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- QENSHQJGWGRPQS-QEJZJMRPSA-N Gln-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)N)C(O)=O)=CNC2=C1 QENSHQJGWGRPQS-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- HLRLXVPRJJITSK-IFFSRLJSSA-N Gln-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O HLRLXVPRJJITSK-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- RNPGPFAVRLERPP-QEJZJMRPSA-N Gln-Trp-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O RNPGPFAVRLERPP-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- CGYFDYFOAWDTPI-VJBMBRPKSA-N Gln-Trp-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC3=CNC4=CC=CC=C43)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)N CGYFDYFOAWDTPI-VJBMBRPKSA-N 0.000 description 1
- VDMABHYXBULDGN-LAEOZQHASA-N Gln-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O VDMABHYXBULDGN-LAEOZQHASA-N 0.000 description 1
- CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N Gln-Val-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CSMHMEATMDCQNY-DZKIICNBSA-N 0.000 description 1
- OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N Glu-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OGMQXTXGLDNBSS-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- UTKUTMJSWKKHEM-WDSKDSINSA-N Glu-Ala-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O UTKUTMJSWKKHEM-WDSKDSINSA-N 0.000 description 1
- FYBSCGZLICNOBA-XQXXSGGOSA-N Glu-Ala-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FYBSCGZLICNOBA-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- PBEQPAZRHDVJQI-SRVKXCTJSA-N Glu-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N PBEQPAZRHDVJQI-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LTUVYLVIZHJCOQ-KKUMJFAQSA-N Glu-Arg-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LTUVYLVIZHJCOQ-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N Glu-Arg-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O SRZLHYPAOXBBSB-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ZJICFHQSPWFBKP-AVGNSLFASA-N Glu-Asn-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZJICFHQSPWFBKP-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N Glu-Asp-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O CKOFNWCLWRYUHK-XHNCKOQMSA-N 0.000 description 1
- CYHBMLHCQXXCCT-AVGNSLFASA-N Glu-Asp-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O CYHBMLHCQXXCCT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- XMVLTPMCUJTJQP-FXQIFTODSA-N Glu-Gln-Cys Chemical compound C(CC(=O)O)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N XMVLTPMCUJTJQP-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N Glu-Gln-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O PVBBEKPHARMPHX-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GYCPQVFKCPPRQB-GUBZILKMSA-N Glu-Gln-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N GYCPQVFKCPPRQB-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Phe Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N RFDHKPSHTXZKLL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N Glu-Gln-Tyr Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUFCEIHAFNVSNR-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N Glu-Glu-Gln Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O HNVFSTLPVJWIDV-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N Glu-Gly-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LRPXYSGPOBVBEH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- KRRFFAHEAOCBCQ-SIUGBPQLSA-N Glu-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O KRRFFAHEAOCBCQ-SIUGBPQLSA-N 0.000 description 1
- MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N Glu-Leu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O MWMJCGBSIORNCD-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N Glu-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O NJCALAAIGREHDR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N Glu-Lys-Phe Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 MFNUFCFRAZPJFW-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- FMBWLLMUPXTXFC-SDDRHHMPSA-N Glu-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N)C(=O)O FMBWLLMUPXTXFC-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N Glu-Lys-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RBXSZQRSEGYDFG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZIYGTCDTJJCDDP-JYJNAYRXSA-N Glu-Phe-Lys Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZIYGTCDTJJCDDP-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N Glu-Pro-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O NNQDRRUXFJYCCJ-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N Glu-Thr-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DLISPGXMKZTWQG-IFFSRLJSSA-N 0.000 description 1
- ZNOHKCPYDAYYDA-BPUTZDHNSA-N Glu-Trp-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O ZNOHKCPYDAYYDA-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N Glu-Tyr-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 RXJFSLQVMGYQEL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZALGPUWUVHOGAE-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N Glu-Val-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)N ZYRXTRTUCAVNBQ-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N Glu-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QXUPRMQJDWJDFR-NRPADANISA-N 0.000 description 1
- VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N Gly-Arg-Pro Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)CN)C(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O VXKCPBPQEKKERH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N Gly-Arg-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CN)CCCN=C(N)N DTPOVRRYXPJJAZ-FJXKBIBVSA-N 0.000 description 1
- XBWMTPAIUQIWKA-BYULHYEWSA-N Gly-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CN XBWMTPAIUQIWKA-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- CEXINUGNTZFNRY-BYPYZUCNSA-N Gly-Cys-Gly Chemical compound [NH3+]CC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)NCC([O-])=O CEXINUGNTZFNRY-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Leu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IXKRSKPKSLXIHN-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- LGQZOQRDEUIZJY-YUMQZZPRSA-N Gly-Cys-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)CN)C(O)=O LGQZOQRDEUIZJY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- NTOWAXLMQFKJPT-YUMQZZPRSA-N Gly-Glu-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)O)NC(=O)CN NTOWAXLMQFKJPT-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N Gly-Gly-Pro zwitterion Chemical compound NCC(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O BUEFQXUHTUZXHR-LURJTMIESA-N 0.000 description 1
- LIXWIUAORXJNBH-QWRGUYRKSA-N Gly-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)CN LIXWIUAORXJNBH-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N Gly-Pro-Ser Chemical compound NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O HAOUOFNNJJLVNS-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N Gly-Ser-Ser Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WCORRBXVISTKQL-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N Gly-Ser-Tyr Chemical compound NCC(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 FKYQEVBRZSFAMJ-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N Gly-Thr-Phe Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O LLWQVJNHMYBLLK-CDMKHQONSA-N 0.000 description 1
- YJDALMUYJIENAG-QWRGUYRKSA-N Gly-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)CN)O YJDALMUYJIENAG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N Gly-Val-Glu Chemical compound [H]NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O SYOJVRNQCXYEOV-XVKPBYJWSA-N 0.000 description 1
- BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N Gly-Val-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CN BAYQNCWLXIDLHX-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 206010073069 Hepatic cancer Diseases 0.000 description 1
- FMRKUXFLLPKVPG-JYJNAYRXSA-N His-Gln-Tyr Chemical compound C1=CC(=CC=C1C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O FMRKUXFLLPKVPG-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- AKAPKBNIVNPIPO-KKUMJFAQSA-N His-His-Lys Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1NC=NC=1)C1=CN=CN1 AKAPKBNIVNPIPO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- LYDKQVYYCMYNMC-SRVKXCTJSA-N His-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 LYDKQVYYCMYNMC-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XKIYNCLILDLGRS-QWRGUYRKSA-N His-Lys-Gly Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)NCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 XKIYNCLILDLGRS-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N His-Lys-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O TTYKEFZRLKQTHH-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- BKOVCRUIXDIWFV-IXOXFDKPSA-N His-Lys-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 BKOVCRUIXDIWFV-IXOXFDKPSA-N 0.000 description 1
- GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N His-Ser-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)C(=O)O GIRSNERMXCMDBO-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- VIJMRAIWYWRXSR-CIUDSAMLSA-N His-Ser-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 VIJMRAIWYWRXSR-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N His-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CN=CN1)N)O HZWWOGWOBQBETJ-CUJWVEQBSA-N 0.000 description 1
- DQZCEKQPSOBNMJ-NKIYYHGXSA-N His-Thr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O DQZCEKQPSOBNMJ-NKIYYHGXSA-N 0.000 description 1
- ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N His-Thr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O ALPXXNRQBMRCPZ-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N His-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](CC2=CN=CN2)N)O CSTDQOOBZBAJKE-BWAGICSOSA-N 0.000 description 1
- 101000690301 Homo sapiens Aldo-keto reductase family 1 member C4 Proteins 0.000 description 1
- 101001023202 Homo sapiens Folate receptor gamma Proteins 0.000 description 1
- 101000878605 Homo sapiens Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Proteins 0.000 description 1
- 101001116548 Homo sapiens Protein CBFA2T1 Proteins 0.000 description 1
- 101001130286 Homo sapiens Rab GTPase-binding effector protein 2 Proteins 0.000 description 1
- 101001050294 Homo sapiens Sperm-egg fusion protein Juno Proteins 0.000 description 1
- QIHJTGSVGIPHIW-QSFUFRPTSA-N Ile-Asn-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N QIHJTGSVGIPHIW-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- NKRJALPCDNXULF-BYULHYEWSA-N Ile-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NKRJALPCDNXULF-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- ZGGWRNBSBOHIGH-HVTMNAMFSA-N Ile-Gln-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ZGGWRNBSBOHIGH-HVTMNAMFSA-N 0.000 description 1
- DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N Ile-Glu-Lys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N DFJJAVZIHDFOGQ-MNXVOIDGSA-N 0.000 description 1
- RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N Ile-Lys-Asp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)N RMNMUUCYTMLWNA-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- PARSHQDZROHERM-NHCYSSNCSA-N Ile-Lys-Gly Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(=O)O)N PARSHQDZROHERM-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- NNVXABCGXOLIEB-PYJNHQTQSA-N Ile-Met-His Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 NNVXABCGXOLIEB-PYJNHQTQSA-N 0.000 description 1
- QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N Ile-Phe-Pro-Pro Chemical compound C1CCC(C(=O)N2C(CCC2)C(O)=O)N1C(=O)C(NC(=O)C(N)C(C)CC)CC1=CC=CC=C1 QQFSKBMCAKWHLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N Ile-Pro-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N1[C@H](C(O)=O)CCC1 FQYQMFCIJNWDQZ-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N Ile-Ser-Leu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N PELCGFMHLZXWBQ-BJDJZHNGSA-N 0.000 description 1
- RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N Ile-Ser-Thr Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N RQJUKVXWAKJDBW-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N Ile-Ser-Trp Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)C(=O)O)N JDCQDJVYUXNCGF-SPOWBLRKSA-N 0.000 description 1
- QHUREMVLLMNUAX-OSUNSFLBSA-N Ile-Thr-Val Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)O)N QHUREMVLLMNUAX-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- RQZFWBLDTBDEOF-RNJOBUHISA-N Ile-Val-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N RQZFWBLDTBDEOF-RNJOBUHISA-N 0.000 description 1
- 102000012745 Immunoglobulin Subunits Human genes 0.000 description 1
- 108010079585 Immunoglobulin Subunits Proteins 0.000 description 1
- 108010067060 Immunoglobulin Variable Region Proteins 0.000 description 1
- 102000017727 Immunoglobulin Variable Region Human genes 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N L-isoleucyl-L-alanine Natural products CCC(C)C(N)C(=O)NC(C)C(O)=O RCFDOSNHHZGBOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- RIMMMMYKGIBOSN-DCAQKATOSA-N Leu-Asn-Met Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O RIMMMMYKGIBOSN-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- FIJMQLGQLBLBOL-HJGDQZAQSA-N Leu-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O FIJMQLGQLBLBOL-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- ZDSNOSQHMJBRQN-SRVKXCTJSA-N Leu-Asp-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ZDSNOSQHMJBRQN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N Leu-Asp-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O PVMPDMIKUVNOBD-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N Leu-Glu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O NEEOBPIXKWSBRF-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N Leu-Glu-Pro Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N OGUUKPXUTHOIAV-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N Leu-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQWSMEOYXJTFRU-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N Leu-Gly-Cys Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N QJUWBDPGGYVRHY-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N Leu-Gly-Pro Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)NCC(=O)N1CCC[C@H]1C(O)=O YFBBUHJJUXXZOF-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- KXODZBLFVFSLAI-AVGNSLFASA-N Leu-His-Glu Chemical compound OC(=O)CC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CC(C)C)CC1=CN=CN1 KXODZBLFVFSLAI-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N Leu-Leu-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O IAJFFZORSWOZPQ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N Leu-Leu-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O JNDYEOUZBLOVOF-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N Leu-Lys-Asn Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O WXUOJXIGOPMDJM-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- YUTNOGOMBNYPFH-XUXIUFHCSA-N Leu-Pro-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O YUTNOGOMBNYPFH-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- ADJWHHZETYAAAX-SRVKXCTJSA-N Leu-Ser-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N ADJWHHZETYAAAX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N Leu-Ser-Pro Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(CO)C(=O)N1CCCC1C(O)=O SBANPBVRHYIMRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N Leu-Thr-Lys Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O DAYQSYGBCUKVKT-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- UCRJTSIIAYHOHE-ULQDDVLXSA-N Leu-Tyr-Arg Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N UCRJTSIIAYHOHE-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- VJGQRELPQWNURN-JYJNAYRXSA-N Leu-Tyr-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O VJGQRELPQWNURN-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N Leu-Val-Arg Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N Leu-Val-Arg Natural products CC(C)CC(N)C(=O)NC(C(C)C)C(=O)NC(C(O)=O)CCCN=C(N)N FBNPMTNBFFAMMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N Leu-Val-Ser Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VKVDRTGWLVZJOM-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100038007 Low affinity immunoglobulin epsilon Fc receptor Human genes 0.000 description 1
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 description 1
- KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N Lys-Ala-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KCXUCYYZNZFGLL-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N Lys-Ala-Pro Chemical compound C[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCCN)N IXHKPDJKKCUKHS-GARJFASQSA-N 0.000 description 1
- NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N Lys-Arg Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCNC(N)=N NPBGTPKLVJEOBE-IUCAKERBSA-N 0.000 description 1
- WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N Lys-Arg-Ala Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WXJKFRMKJORORD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- BRSGXFITDXFMFF-IHRRRGAJSA-N Lys-Arg-His Chemical compound C1=C(NC=N1)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CCCCN)N BRSGXFITDXFMFF-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N Lys-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QUCDKEKDPYISNX-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N Lys-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CCCCN WGCKDDHUFPQSMZ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O IWWMPCPLFXFBAF-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N Lys-Asp-Lys Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN LMVOVCYVZBBWQB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N Lys-Asp-Tyr Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 NTBFKPBULZGXQL-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- CRNNMTHBMRFQNG-GUBZILKMSA-N Lys-Glu-Cys Chemical compound C(CCN)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)N CRNNMTHBMRFQNG-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N Lys-Gly-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)O RFQATBGBLDAKGI-VHSXEESVSA-N 0.000 description 1
- WAIHHELKYSFIQN-XUXIUFHCSA-N Lys-Ile-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O WAIHHELKYSFIQN-XUXIUFHCSA-N 0.000 description 1
- NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N Lys-Leu-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NJNRBRKHOWSGMN-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- QKXZCUCBFPEXNK-KKUMJFAQSA-N Lys-Leu-His Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CN=CN1 QKXZCUCBFPEXNK-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N Lys-Leu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O OIQSIMFSVLLWBX-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- PLDJDCJLRCYPJB-VOAKCMCISA-N Lys-Lys-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PLDJDCJLRCYPJB-VOAKCMCISA-N 0.000 description 1
- JCVOHUKUYSYBAD-DCAQKATOSA-N Lys-Pro-Cys Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CCCCN)N)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O JCVOHUKUYSYBAD-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N Lys-Ser-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GHKXHCMRAUYLBS-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N Lys-Thr-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O GIKFNMZSGYAPEJ-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N Lys-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O DLCAXBGXGOVUCD-PPCPHDFISA-N 0.000 description 1
- XGZDDOKIHSYHTO-SZMVWBNQSA-N Lys-Trp-Glu Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 XGZDDOKIHSYHTO-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- YUTZYVTZDVZBJJ-IHPCNDPISA-N Lys-Trp-Lys Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)=O)=CNC2=C1 YUTZYVTZDVZBJJ-IHPCNDPISA-N 0.000 description 1
- UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N Lys-Val-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UGCIQUYEJIEHKX-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N Lys-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CCCCN)N)O RIPJMCFGQHGHNP-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 1
- 241000282553 Macaca Species 0.000 description 1
- 229930126263 Maytansine Natural products 0.000 description 1
- QAHFGYLFLVGBNW-DCAQKATOSA-N Met-Ala-Lys Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCCN QAHFGYLFLVGBNW-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- ZAJNRWKGHWGPDQ-SDDRHHMPSA-N Met-Arg-Pro Chemical compound CSCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N ZAJNRWKGHWGPDQ-SDDRHHMPSA-N 0.000 description 1
- HDNOQCZWJGGHSS-VEVYYDQMSA-N Met-Asn-Thr Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O HDNOQCZWJGGHSS-VEVYYDQMSA-N 0.000 description 1
- CFRRIZLGFGJEDB-SRVKXCTJSA-N Met-His-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O CFRRIZLGFGJEDB-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N Met-His-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O RKIIYGUHIQJCBW-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N Met-Ile-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CCSC FWAHLGXNBLWIKB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- PPHLBTXVBJNKOB-FDARSICLSA-N Met-Ile-Trp Chemical compound [H]N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(O)=O PPHLBTXVBJNKOB-FDARSICLSA-N 0.000 description 1
- LXCSZPUQKMTXNW-BQBZGAKWSA-N Met-Ser-Gly Chemical compound CSCC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O LXCSZPUQKMTXNW-BQBZGAKWSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N N-alpha-L-glutamyl-L-phenylalanine Natural products OC(=O)CCC(N)C(=O)NC(C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 XMBSYZWANAQXEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108091006036 N-glycosylated proteins Proteins 0.000 description 1
- KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-proline Natural products NCC(=O)N1CCCC1C(O)=O KZNQNBZMBZJQJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N N-glycyl-L-tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(NC(=O)CN)C(O)=O)=CNC2=C1 AJHCSUXXECOXOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010002311 N-glycylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- NOFBJKKOPKJDCO-KKXDTOCCSA-N Phe-Ala-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O NOFBJKKOPKJDCO-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- JEGFCFLCRSJCMA-IHRRRGAJSA-N Phe-Arg-Ser Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JEGFCFLCRSJCMA-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- WGXOKDLDIWSOCV-MELADBBJSA-N Phe-Asn-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC(=O)N)NC(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)N)C(=O)O WGXOKDLDIWSOCV-MELADBBJSA-N 0.000 description 1
- CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N Phe-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O CDNPIRSCAFMMBE-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- CSYVXYQDIVCQNU-QWRGUYRKSA-N Phe-Asp-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)NCC(O)=O CSYVXYQDIVCQNU-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- OPEVYHFJXLCCRT-AVGNSLFASA-N Phe-Gln-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OPEVYHFJXLCCRT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- MIICYIIBVYQNKE-QEWYBTABSA-N Phe-Ile-Gln Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)N MIICYIIBVYQNKE-QEWYBTABSA-N 0.000 description 1
- CJAHQEZWDZNSJO-KKUMJFAQSA-N Phe-Lys-Cys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 CJAHQEZWDZNSJO-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N Phe-Phe-Leu-Tyr Natural products C=1C=C(O)C=CC=1CC(C(O)=O)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)CC1=CC=CC=C1 JDMKQHSHKJHAHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKLMCMXFMQEKCX-SLFFLAALSA-N Phe-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=CC=C3)N)C(=O)O WKLMCMXFMQEKCX-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- QTDBZORPVYTRJU-KKXDTOCCSA-N Phe-Tyr-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O QTDBZORPVYTRJU-KKXDTOCCSA-N 0.000 description 1
- GTMSCDVFQLNEOY-BZSNNMDCSA-N Phe-Tyr-Asn Chemical compound C1=CC=C(C=C1)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC2=CC=C(C=C2)O)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N GTMSCDVFQLNEOY-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- FRMKIPSIZSFTTE-HJOGWXRNSA-N Phe-Tyr-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O FRMKIPSIZSFTTE-HJOGWXRNSA-N 0.000 description 1
- GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N Phe-Val-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GOUWCZRDTWTODO-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- JSGWNFKWZNPDAV-YDHLFZDLSA-N Phe-Val-Asp Chemical compound OC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 JSGWNFKWZNPDAV-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- GAMLAXHLYGLQBJ-UFYCRDLUSA-N Phe-Val-Tyr Chemical compound N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@H](C(=O)O)CC1=CC=C(C=C1)O)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 GAMLAXHLYGLQBJ-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 241000288906 Primates Species 0.000 description 1
- SSSFPISOZOLQNP-GUBZILKMSA-N Pro-Arg-Asp Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SSSFPISOZOLQNP-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- GQLOZEMWEBDEAY-NAKRPEOUSA-N Pro-Cys-Ile Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O GQLOZEMWEBDEAY-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Asn Chemical compound NC(=O)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KIPIKSXPPLABPN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N Pro-Glu-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O LXVLKXPFIDDHJG-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N Pro-Glu-Val Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O VPEVBAUSTBWQHN-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N Pro-Ile-Glu Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 KWMUAKQOVYCQJQ-ZPFDUUQYSA-N 0.000 description 1
- AUQGUYPHJSMAKI-CYDGBPFRSA-N Pro-Ile-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 AUQGUYPHJSMAKI-CYDGBPFRSA-N 0.000 description 1
- FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N Pro-Leu-Ala Chemical compound OC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H]1CCCN1 FMLRRBDLBJLJIK-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N Pro-Leu-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O VTFXTWDFPTWNJY-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N Pro-Lys-Glu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XQPHBAKJJJZOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N Pro-Lys-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MHHQQZIFLWFZGR-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- GNADVDLLGVSXLS-ULQDDVLXSA-N Pro-Phe-His Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CNC=N1)C(O)=O GNADVDLLGVSXLS-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N Pro-Phe-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O SPLBRAKYXGOFSO-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N Pro-Pro-Asn Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GFHOSBYCLACKEK-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N Pro-Pro-Thr Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O RCYUBVHMVUHEBM-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N Pro-Thr-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2)O AIOWVDNPESPXRB-YTWAJWBKSA-N 0.000 description 1
- RMJZWERKFFNNNS-XGEHTFHBSA-N Pro-Thr-Ser Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O RMJZWERKFFNNNS-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- NBDHWLZEMKSVHH-UVBJJODRSA-N Pro-Trp-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)NC(=O)[C@@H]3CCCN3 NBDHWLZEMKSVHH-UVBJJODRSA-N 0.000 description 1
- KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N Pro-Val-Leu Chemical compound [H]N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O KHRLUIPIMIQFGT-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 102220492414 Ribulose-phosphate 3-epimerase_H35A_mutation Human genes 0.000 description 1
- 241000283984 Rodentia Species 0.000 description 1
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 238000012300 Sequence Analysis Methods 0.000 description 1
- WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N Ser-Ala-Lys Chemical compound C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N WTUJZHKANPDPIN-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ala-Ser Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O YQHZVYJAGWMHES-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O GXXTUIUYTWGPMV-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N Ser-Arg-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O QVOGDCQNGLBNCR-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N Ser-Arg-Tyr Chemical compound NC(N)=NCCC[C@H](NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 WXUBSIDKNMFAGS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- UBRXAVQWXOWRSJ-ZLUOBGJFSA-N Ser-Asn-Asp Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)C(=O)N UBRXAVQWXOWRSJ-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N Ser-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CO QPFJSHSJFIYDJZ-GHCJXIJMSA-N 0.000 description 1
- ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N Ser-Gln-Glu Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O ZOHGLPQGEHSLPD-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- PVDTYLHUWAEYGY-CIUDSAMLSA-N Ser-Glu-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O PVDTYLHUWAEYGY-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N Ser-Glu-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O GZBKRJVCRMZAST-XKBZYTNZSA-N 0.000 description 1
- GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N Ser-Gly-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CO GZFAWAQTEYDKII-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N Ser-Gly-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O JFWDJFULOLKQFY-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N Ser-Gly-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O XXXAXOWMBOKTRN-XPUUQOCRSA-N 0.000 description 1
- XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N Ser-Leu-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(O)=O XNCUYZKGQOCOQH-YUMQZZPRSA-N 0.000 description 1
- PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N Ser-Lys-Asp Chemical compound NCCCC[C@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O PPNPDKGQRFSCAC-CIUDSAMLSA-N 0.000 description 1
- XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N Ser-Lys-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)CO XUDRHBPSPAPDJP-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- RQXDSYQXBCRXBT-GUBZILKMSA-N Ser-Met-Arg Chemical compound OC[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CCCN=C(N)N RQXDSYQXBCRXBT-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N Ser-Met-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O VIIJCAQMJBHSJH-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- NQZFFLBPNDLTPO-DLOVCJGASA-N Ser-Phe-Ala Chemical compound C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CO)N NQZFFLBPNDLTPO-DLOVCJGASA-N 0.000 description 1
- XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N Ser-Phe-Gly Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)NCC(O)=O XKFJENWJGHMDLI-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N Ser-Phe-Phe Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(O)=O RRVFEDGUXSYWOW-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N Ser-Phe-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O MQUZANJDFOQOBX-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- XGQKSRGHEZNWIS-IHRRRGAJSA-N Ser-Pro-Tyr Chemical compound N[C@@H](CO)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(O)=O XGQKSRGHEZNWIS-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N Ser-Ser-Ala Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C)C(O)=O HHJFMHQYEAAOBM-ZLUOBGJFSA-N 0.000 description 1
- FLMYSKVSDVHLEW-SVSWQMSJSA-N Ser-Thr-Ile Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(O)=O FLMYSKVSDVHLEW-SVSWQMSJSA-N 0.000 description 1
- PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N Ser-Thr-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)N)O PCJLFYBAQZQOFE-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N Ser-Thr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O ZKOKTQPHFMRSJP-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- HKHCTNFKZXAMIF-KKUMJFAQSA-N Ser-Tyr-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)CO)CC1=CC=C(O)C=C1 HKHCTNFKZXAMIF-KKUMJFAQSA-N 0.000 description 1
- OSFZCEQJLWCIBG-BZSNNMDCSA-N Ser-Tyr-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O OSFZCEQJLWCIBG-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N Ser-Val-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O JGUWRQWULDWNCM-FXQIFTODSA-N 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 206010041067 Small cell lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 102100023119 Sperm-egg fusion protein Juno Human genes 0.000 description 1
- DDPVJPIGACCMEH-XQXXSGGOSA-N Thr-Ala-Gln Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O DDPVJPIGACCMEH-XQXXSGGOSA-N 0.000 description 1
- LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N Thr-Ala-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O LVHHEVGYAZGXDE-KDXUFGMBSA-N 0.000 description 1
- MQBTXMPQNCGSSZ-OSUNSFLBSA-N Thr-Arg-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)CCCN=C(N)N MQBTXMPQNCGSSZ-OSUNSFLBSA-N 0.000 description 1
- OJRNZRROAIAHDL-LKXGYXEUSA-N Thr-Asn-Ser Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O OJRNZRROAIAHDL-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- PQLXHSACXPGWPD-GSSVUCPTSA-N Thr-Asn-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O PQLXHSACXPGWPD-GSSVUCPTSA-N 0.000 description 1
- KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N Thr-Asp-Phe Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)O)N)O KRPKYGOFYUNIGM-XVSYOHENSA-N 0.000 description 1
- ODSAPYVQSLDRSR-LKXGYXEUSA-N Thr-Cys-Asn Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O ODSAPYVQSLDRSR-LKXGYXEUSA-N 0.000 description 1
- YAAPRMFURSENOZ-KATARQTJSA-N Thr-Cys-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O YAAPRMFURSENOZ-KATARQTJSA-N 0.000 description 1
- NRBUKAHTWRCUEQ-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Met Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(O)=O NRBUKAHTWRCUEQ-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N Thr-Cys-Val Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O DSLHSTIUAPKERR-XGEHTFHBSA-N 0.000 description 1
- KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N Thr-Gln-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)O)N)O KGKWKSSSQGGYAU-SUSMZKCASA-N 0.000 description 1
- UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N Thr-Glu-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O UDQBCBUXAQIZAK-GLLZPBPUSA-N 0.000 description 1
- LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Leu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O LHEZGZQRLDBSRR-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N Thr-Glu-Lys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N)O HJOSVGCWOTYJFG-WDCWCFNPSA-N 0.000 description 1
- NQVDGKYAUHTCME-QTKMDUPCSA-N Thr-His-Arg Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(=O)O)N)O NQVDGKYAUHTCME-QTKMDUPCSA-N 0.000 description 1
- YJCVECXVYHZOBK-KNZXXDILSA-N Thr-Ile-Pro Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)N YJCVECXVYHZOBK-KNZXXDILSA-N 0.000 description 1
- NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N Thr-Leu-Pro Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)O)N)O NCXVJIQMWSGRHY-KXNHARMFSA-N 0.000 description 1
- ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N Thr-Lys-Asp Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O ZSPQUTWLWGWTPS-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N Thr-Lys-Val Chemical compound CC(C)[C@H](NC(=O)[C@H](CCCCN)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O)C(O)=O DXPURPNJDFCKKO-RHYQMDGZSA-N 0.000 description 1
- WRQLCVIALDUQEQ-UNQGMJICSA-N Thr-Phe-Arg Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O WRQLCVIALDUQEQ-UNQGMJICSA-N 0.000 description 1
- MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N Thr-Phe-Thr Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O MXNAOGFNFNKUPD-JHYOHUSXSA-N 0.000 description 1
- XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N Thr-Pro-Glu Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O XKWABWFMQXMUMT-HJGDQZAQSA-N 0.000 description 1
- SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N Thr-Ser-Gly Chemical compound [H]N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)NCC(O)=O SGAOHNPSEPVAFP-ZDLURKLDSA-N 0.000 description 1
- HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N Thr-Ser-Tyr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 HUPLKEHTTQBXSC-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N Thr-Thr-Val Chemical compound CC(C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@@H](N)[C@@H](C)O LECUEEHKUFYOOV-ZJDVBMNYSA-N 0.000 description 1
- JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N Thr-Tyr-Leu Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)O)N)O JAWUQFCGNVEDRN-MEYUZBJRSA-N 0.000 description 1
- CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N Thr-Tyr-Ser Chemical compound C[C@@H](O)[C@H]([NH3+])C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H](CO)C([O-])=O)CC1=CC=C(O)C=C1 CYCGARJWIQWPQM-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N Thr-Tyr-Thr Chemical compound C[C@@H](O)[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O)CC1=CC=C(O)C=C1 LVRFMARKDGGZMX-IZPVPAKOSA-N 0.000 description 1
- 208000024770 Thyroid neoplasm Diseases 0.000 description 1
- MHNHRNHJMXAVHZ-AAEUAGOBSA-N Trp-Asn-Gly Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)NCC(=O)O)N MHNHRNHJMXAVHZ-AAEUAGOBSA-N 0.000 description 1
- UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N Trp-Asn-Ser Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C(=CN2)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N UKINEYBQXPMOJO-UBHSHLNASA-N 0.000 description 1
- UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N Trp-Glu-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O UDCHKDYNMRJYMI-QEJZJMRPSA-N 0.000 description 1
- OCCYDHCUKXRPSJ-SXNHZJKMSA-N Trp-Ile-Gln Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(O)=O OCCYDHCUKXRPSJ-SXNHZJKMSA-N 0.000 description 1
- WNZRNOGHEONFMS-PXDAIIFMSA-N Trp-Ile-Tyr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(O)=O WNZRNOGHEONFMS-PXDAIIFMSA-N 0.000 description 1
- BGWSLEYVITZIQP-DCPHZVHLSA-N Trp-Phe-Ala Chemical compound C[C@H](NC(=O)[C@H](Cc1ccccc1)NC(=O)[C@@H](N)Cc1c[nH]c2ccccc12)C(O)=O BGWSLEYVITZIQP-DCPHZVHLSA-N 0.000 description 1
- UQHPXCFAHVTWFU-BVSLBCMMSA-N Trp-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CNC2=C1C=CC=C2)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O UQHPXCFAHVTWFU-BVSLBCMMSA-N 0.000 description 1
- OJKVFAWXPGCJMF-BPUTZDHNSA-N Trp-Pro-Ser Chemical compound C1C[C@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O OJKVFAWXPGCJMF-BPUTZDHNSA-N 0.000 description 1
- DDHFMBDACJYSKW-AQZXSJQPSA-N Trp-Thr-Asp Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)O)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O DDHFMBDACJYSKW-AQZXSJQPSA-N 0.000 description 1
- MPYZGXUYLNPSNF-NAZCDGGXSA-N Trp-Thr-His Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC2=CNC3=CC=CC=C32)N)O MPYZGXUYLNPSNF-NAZCDGGXSA-N 0.000 description 1
- VMXLNDRJXVAJFT-JYBASQMISA-N Trp-Thr-Ser Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CNC2=CC=CC=C21)N)O VMXLNDRJXVAJFT-JYBASQMISA-N 0.000 description 1
- LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N Tyr-Ala-Ser Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 LGEYOIQBBIPHQN-UWJYBYFXSA-N 0.000 description 1
- QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N Tyr-Arg-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O QYSBJAUCUKHSLU-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N Tyr-Asn-Ser Chemical compound N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O SCCKSNREWHMKOJ-SRVKXCTJSA-N 0.000 description 1
- JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N Tyr-Asp-Gly Chemical compound OC(=O)CNC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 JWHOIHCOHMZSAR-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- PMDWYLVWHRTJIW-STQMWFEESA-N Tyr-Gly-Arg Chemical compound NC(N)=NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 PMDWYLVWHRTJIW-STQMWFEESA-N 0.000 description 1
- QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N Tyr-Gly-Thr Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)NCC(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(O)=O QAYSODICXVZUIA-WLTAIBSBSA-N 0.000 description 1
- NXRGXTBPMOGFID-CFMVVWHZSA-N Tyr-Ile-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O NXRGXTBPMOGFID-CFMVVWHZSA-N 0.000 description 1
- JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Cys Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N JJNXZIPLIXIGBX-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- HVPPEXXUDXAPOM-MGHWNKPDSA-N Tyr-Ile-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)CC)NC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 HVPPEXXUDXAPOM-MGHWNKPDSA-N 0.000 description 1
- QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N Tyr-Ile-Ser Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N QARCDOCCDOLJSF-HJPIBITLSA-N 0.000 description 1
- FASACHWGQBNSRO-ZEWNOJEFSA-N Tyr-Phe-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](CC2=CC=C(C=C2)O)N FASACHWGQBNSRO-ZEWNOJEFSA-N 0.000 description 1
- WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N Tyr-Phe-Pro Chemical compound C1C[C@@H](N(C1)C(=O)[C@H](CC2=CC=CC=C2)NC(=O)[C@H](CC3=CC=C(C=C3)O)N)C(=O)O WURLIFOWSMBUAR-SLFFLAALSA-N 0.000 description 1
- FGVFBDZSGQTYQX-UFYCRDLUSA-N Tyr-Phe-Val Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(O)=O FGVFBDZSGQTYQX-UFYCRDLUSA-N 0.000 description 1
- BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N Tyr-Pro-Leu Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O BIWVVOHTKDLRMP-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- MNWINJDPGBNOED-ULQDDVLXSA-N Tyr-Pro-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H]1CCCN1C(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 MNWINJDPGBNOED-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N Tyr-Ser-Arg Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O RWOKVQUCENPXGE-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Cys Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O QFHRUCJIRVILCK-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- XFEMMSGONWQACR-KJEVXHAQSA-N Tyr-Thr-Met Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)N)O XFEMMSGONWQACR-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N Tyr-Thr-Ser Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O WQOHKVRQDLNDIL-YJRXYDGGSA-N 0.000 description 1
- GZWPQZDVTBZVEP-BZSNNMDCSA-N Tyr-Tyr-Asn Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O GZWPQZDVTBZVEP-BZSNNMDCSA-N 0.000 description 1
- HZDQUVQEVVYDDA-ACRUOGEOSA-N Tyr-Tyr-Leu Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC=1C=CC(O)=CC=1)C1=CC=C(O)C=C1 HZDQUVQEVVYDDA-ACRUOGEOSA-N 0.000 description 1
- SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N Tyr-Val-Asp Chemical compound [H]N[C@@H](CC1=CC=C(O)C=C1)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(O)=O SQUMHUZLJDUROQ-YDHLFZDLSA-N 0.000 description 1
- DDRBQONWVBDQOY-GUBZILKMSA-N Val-Ala-Arg Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCN=C(N)N)C(O)=O DDRBQONWVBDQOY-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- BYOHPUZJVXWHAE-BYULHYEWSA-N Val-Asn-Asn Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CC(=O)N)C(=O)O)N BYOHPUZJVXWHAE-BYULHYEWSA-N 0.000 description 1
- XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N Val-Asp-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C XLDYBRXERHITNH-QSFUFRPTSA-N 0.000 description 1
- WBUOKGBHGDPYMH-GUBZILKMSA-N Val-Cys-Met Chemical compound CSCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CS)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C WBUOKGBHGDPYMH-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- ZEVNVXYRZRIRCH-GVXVVHGQSA-N Val-Gln-Lys Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)O)N ZEVNVXYRZRIRCH-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N Val-Glu-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 RKIGNDAHUOOIMJ-BQFCYCMXSA-N 0.000 description 1
- OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N Val-His-Asn Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1cnc[nH]1)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(O)=O OACSGBOREVRSME-NHCYSSNCSA-N 0.000 description 1
- HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N Val-Leu-Gln Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCC(=O)N)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HGJRMXOWUWVUOA-GVXVVHGQSA-N 0.000 description 1
- XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N Val-Leu-His Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N XTDDIVQWDXMRJL-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N Val-Leu-Met Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N BZOSBRIDWSSTFN-AVGNSLFASA-N 0.000 description 1
- DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N Val-Lys-Gly Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)NCC(O)=O DIOSYUIWOQCXNR-ONGXEEELSA-N 0.000 description 1
- JAKHAONCJJZVHT-DCAQKATOSA-N Val-Lys-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N JAKHAONCJJZVHT-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Leu Chemical compound CC(C)C[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=CC=C1)NC(=O)[C@H](C(C)C)N HJSLDXZAZGFPDK-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- MHHAWNPHDLCPLF-ULQDDVLXSA-N Val-Phe-Lys Chemical compound NCCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)CC1=CC=CC=C1 MHHAWNPHDLCPLF-ULQDDVLXSA-N 0.000 description 1
- KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N Val-Phe-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=CC=C1)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N KISFXYYRKKNLOP-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N Val-Ser-His Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CC1=CN=CN1)C(=O)O)N KRAHMIJVUPUOTQ-DCAQKATOSA-N 0.000 description 1
- PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N Val-Ser-Ile Chemical compound CC[C@H](C)[C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](C(C)C)N PGQUDQYHWICSAB-NAKRPEOUSA-N 0.000 description 1
- SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N Val-Ser-Trp Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@@H](N)C(C)C)C(O)=O)=CNC2=C1 SDHZOOIGIUEPDY-JYJNAYRXSA-N 0.000 description 1
- PMKQKNBISAOSRI-XHSDSOJGSA-N Val-Tyr-Pro Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC1=CC=C(C=C1)O)C(=O)N2CCC[C@@H]2C(=O)O)N PMKQKNBISAOSRI-XHSDSOJGSA-N 0.000 description 1
- IECQJCJNPJVUSB-IHRRRGAJSA-N Val-Tyr-Ser Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(=O)N[C@@H](Cc1ccc(O)cc1)C(=O)N[C@@H](CO)C(O)=O IECQJCJNPJVUSB-IHRRRGAJSA-N 0.000 description 1
- BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N Val-Tyr-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](CC1=CC=C(C=C1)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O BGTDGENDNWGMDQ-KJEVXHAQSA-N 0.000 description 1
- LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N Val-Val-Ser Chemical compound CC(C)[C@@H](C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)O)N LLJLBRRXKZTTRD-GUBZILKMSA-N 0.000 description 1
- JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N Val-Val-Thr Chemical compound C[C@H]([C@@H](C(=O)O)NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](C(C)C)N)O JVGDAEKKZKKZFO-RCWTZXSCSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 108010078114 alanyl-tryptophyl-alanine Proteins 0.000 description 1
- 108010005233 alanylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010047495 alanylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000004075 alteration Effects 0.000 description 1
- 239000012805 animal sample Substances 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013835 arginine glutamate Proteins 0.000 description 1
- 108010069926 arginyl-glycyl-serine Proteins 0.000 description 1
- 108010068380 arginylarginine Proteins 0.000 description 1
- 108010060035 arginylproline Proteins 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 1
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010040443 aspartyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002306 biochemical method Methods 0.000 description 1
- 238000005460 biophysical method Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 201000000053 blastoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 238000006664 bond formation reaction Methods 0.000 description 1
- 208000035269 cancer or benign tumor Diseases 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 210000001175 cerebrospinal fluid Anatomy 0.000 description 1
- 125000003636 chemical group Chemical group 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 210000002987 choroid plexus Anatomy 0.000 description 1
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000012875 competitive assay Methods 0.000 description 1
- 230000006957 competitive inhibition Effects 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 230000021615 conjugation Effects 0.000 description 1
- 238000010276 construction Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000010219 correlation analysis Methods 0.000 description 1
- 238000012866 crystallographic experiment Methods 0.000 description 1
- 238000011500 cytoreductive surgery Methods 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000035618 desquamation Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 125000002228 disulfide group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 201000008184 embryoma Diseases 0.000 description 1
- 210000004696 endometrium Anatomy 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 239000013604 expression vector Substances 0.000 description 1
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 1
- MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N fluorescein-5-isothiocyanate Chemical compound O1C(=O)C2=CC(N=C=S)=CC=C2C21C1=CC=C(O)C=C1OC1=CC(O)=CC=C21 MHMNJMPURVTYEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002224 folic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 108010006664 gamma-glutamyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010013768 glutamyl-aspartyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 230000013595 glycosylation Effects 0.000 description 1
- 238000006206 glycosylation reaction Methods 0.000 description 1
- 108010000434 glycyl-alanyl-leucine Proteins 0.000 description 1
- 108010081551 glycylphenylalanine Proteins 0.000 description 1
- 108010077515 glycylproline Proteins 0.000 description 1
- 108010087823 glycyltyrosine Proteins 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 201000010536 head and neck cancer Diseases 0.000 description 1
- 102000051894 human RABEP2 Human genes 0.000 description 1
- 102000054751 human RUNX1T1 Human genes 0.000 description 1
- 230000008348 humoral response Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 238000003119 immunoblot Methods 0.000 description 1
- 238000001114 immunoprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000001506 immunosuppresive effect Effects 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 108010027338 isoleucylcysteine Proteins 0.000 description 1
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 1
- 108010044311 leucyl-glycyl-glycine Proteins 0.000 description 1
- 108010091871 leucylmethionine Proteins 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N levomefolic acid Chemical compound C1NC=2NC(N)=NC(=O)C=2N(C)C1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 ZNOVTXRBGFNYRX-ABLWVSNPSA-N 0.000 description 1
- 235000007635 levomefolic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011578 levomefolic acid Substances 0.000 description 1
- 230000029226 lipidation Effects 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 201000002250 liver carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 201000005243 lung squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 230000001926 lymphatic effect Effects 0.000 description 1
- 108010044348 lysyl-glutamyl-aspartic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010009298 lysylglutamic acid Proteins 0.000 description 1
- 108010064235 lysylglycine Proteins 0.000 description 1
- 230000003211 malignant effect Effects 0.000 description 1
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 1
- WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N maytansine Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@](OC(=O)N1)([C@H]([C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(C)=O)CC(=O)N1C)C)[H])\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 WKPWGQKGSOKKOO-RSFHAFMBSA-N 0.000 description 1
- SVVGCFZPFZGWRG-OTKBOCOUSA-N maytansinoid dm4 Chemical compound CO[C@@H]([C@@]1(O)C[C@H](OC(=O)N1)C(C)(C)[C@@H]1O[C@@]1(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](C)N(C)C(=O)CCC(C)(C)S)CC(=O)N1C)\C=C\C=C(C)\CC2=CC(OC)=C(Cl)C1=C2 SVVGCFZPFZGWRG-OTKBOCOUSA-N 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 1
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 1
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 1
- 229950007243 mirvetuximab Drugs 0.000 description 1
- 229940126619 mouse monoclonal antibody Drugs 0.000 description 1
- 238000002703 mutagenesis Methods 0.000 description 1
- 231100000350 mutagenesis Toxicity 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 231100000590 oncogenic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002246 oncogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011275 oncology therapy Methods 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000001672 ovary Anatomy 0.000 description 1
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 1
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 108010084572 phenylalanyl-valine Proteins 0.000 description 1
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004962 physiological condition Effects 0.000 description 1
- 210000004043 pneumocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 238000010837 poor prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 108010004914 prolylarginine Proteins 0.000 description 1
- 230000000644 propagated effect Effects 0.000 description 1
- 230000006337 proteolytic cleavage Effects 0.000 description 1
- 210000000512 proximal kidney tubule Anatomy 0.000 description 1
- 238000003259 recombinant expression Methods 0.000 description 1
- 238000010188 recombinant method Methods 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 1
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000012163 sequencing technique Methods 0.000 description 1
- 108010048818 seryl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 208000000587 small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 108010005652 splenotritin Proteins 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 238000002198 surface plasmon resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 230000009897 systematic effect Effects 0.000 description 1
- 230000008685 targeting Effects 0.000 description 1
- 210000001138 tear Anatomy 0.000 description 1
- 210000001550 testis Anatomy 0.000 description 1
- 125000000101 thioether group Chemical group 0.000 description 1
- 108010071097 threonyl-lysyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 108010072986 threonyl-seryl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 201000002510 thyroid cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000001685 thyroid gland Anatomy 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003053 toxin Substances 0.000 description 1
- 231100000765 toxin Toxicity 0.000 description 1
- 108700012359 toxins Proteins 0.000 description 1
- 230000009261 transgenic effect Effects 0.000 description 1
- 108010029384 tryptophyl-histidine Proteins 0.000 description 1
- 108010084932 tryptophyl-proline Proteins 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 108010051110 tyrosyl-lysine Proteins 0.000 description 1
- 210000003932 urinary bladder Anatomy 0.000 description 1
- 206010046885 vaginal cancer Diseases 0.000 description 1
- 208000013139 vaginal neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 108010052774 valyl-lysyl-glycyl-phenylalanyl-tyrosine Proteins 0.000 description 1
- 108010009962 valyltyrosine Proteins 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/82—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving vitamins or their receptors
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K16/00—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies
- C07K16/18—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans
- C07K16/28—Immunoglobulins [IGs], e.g. monoclonal or polyclonal antibodies against material from animals or humans against receptors, cell surface antigens or cell surface determinants
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/08—Linear peptides containing only normal peptide links having 12 to 20 amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/62—Detectors specially adapted therefor
- G01N30/72—Mass spectrometers
- G01N30/7233—Mass spectrometers interfaced to liquid or supercritical fluid chromatograph
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/543—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals
- G01N33/54313—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor with an insoluble carrier for immobilising immunochemicals the carrier being characterised by its particulate form
- G01N33/54326—Magnetic particles
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57407—Specifically defined cancers
- G01N33/57449—Specifically defined cancers of ovaries
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/574—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer
- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
- G01N33/577—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor involving monoclonal antibodies binding reaction mechanisms characterised by the use of monoclonal antibodies; monoclonal antibodies per se are classified with their corresponding antigens
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6803—General methods of protein analysis not limited to specific proteins or families of proteins
- G01N33/6848—Methods of protein analysis involving mass spectrometry
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/50—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments
- C07K2317/56—Immunoglobulins specific features characterized by immunoglobulin fragments variable (Fv) region, i.e. VH and/or VL
- C07K2317/565—Complementarity determining region [CDR]
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K2317/00—Immunoglobulins specific features
- C07K2317/90—Immunoglobulins specific features characterized by (pharmaco)kinetic aspects or by stability of the immunoglobulin
- C07K2317/92—Affinity (KD), association rate (Ka), dissociation rate (Kd) or EC50 value
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N30/00—Investigating or analysing materials by separation into components using adsorption, absorption or similar phenomena or using ion-exchange, e.g. chromatography or field flow fractionation
- G01N30/02—Column chromatography
- G01N30/88—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86
- G01N2030/8809—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample
- G01N2030/8813—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample biological materials
- G01N2030/8831—Integrated analysis systems specially adapted therefor, not covered by a single one of the groups G01N30/04 - G01N30/86 analysis specially adapted for the sample biological materials involving peptides or proteins
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2560/00—Chemical aspects of mass spectrometric analysis of biological material
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Pathology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Bioinformatics & Computational Biology (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Spectroscopy & Molecular Physics (AREA)
- Oncology (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Investigating Or Analysing Biological Materials (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Other Investigation Or Analysis Of Materials By Electrical Means (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины. Предложен способ обнаружения человеческого рецептора фолиевой кислоты 1 (FOLR1) в биологическом образце, включающий захват указанного FOLR1 с помощью реагента для иммунозахвата, связанного с твердой подложкой, элюирование FOLR1 с твердой подложки, расщепление элюированного FOLR1 и проведение анализа расщепленного FOLR1 методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. Изобретение позволяет обнаруживать более низкие уровни FOLR1 в биологическом образце. 23 з.п. ф-лы, 4 ил., 8 табл., 2 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
[0001] Область данного изобретения в целом относится к способам и наборам для обнаружения человеческого рецептора фолиевой кислоты 1 (FOLR1) в образце.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0002] Рак является одной из основных причин смерти в развитых странах мира с более чем одним миллионом человек с диагнозом онкологическое заболевание и 500 000 смертей в год в одних только Соединенных Штатах. В целом, по оценкам, более чем у 1 из 3 человек будут развиваться некоторые формы онкологических заболеваний в течение их жизни. Существует более 200 различных типов рака, на четыре из которых - рак молочной железы, легкого, колоректальный и простаты - приходится более половины всех новых случаев (Jemal et al., 2003, Cancer J. Clin. 53:5-26).
[0003] Рецептор фолиевой кислоты 1 (FOLR1), также известный как рецептор фолиевой кислоты альфа или фолат-связывающий белок представляет собой N-гликозилированный белок, экспрессируемый на плазматической мембране клеток. FOLR1 обладает высокой аффинностью к фолиевой кислоте и к нескольким восстановленным производным фолиевой кислоты. FOLR1 опосредует доставку физиологической формы фолиевой кислоты, 5-метилтетрагидрофолата, во внутреннюю часть клетки.
[0004] FOLR1 сверхэкспрессируется при подавляющем большинстве случаев злокачественных новообразований яичников, а также при многих злокачественных новообразованиях матки, эндометрия, поджелудочной железы, почек, легкого и молочной железы, в то время как экспрессия FOLR1 в здоровых тканях ограничена апикальной мембраной эпителиальных клеток в проксимальных почечных канальцах, альвеолярных пневмоцитах легкого, мочевом пузыре, яичках, хороидном сплетении и щитовидной железе (Weitman SD, et al., Cancer Res 52: 3396-3401 (1992); Antony AC, Annu Rev Nutr 16: 501-521 (1996); Kalli KR, et al. Gynecol Oncol 108: 619-626 (2008)). Данный профиль экспрессии FOLR1 делает его желательной мишенью для FOLR1-направленной противораковой терапии.
[0005] Поскольку рак яичников, как правило, протекает бессимптомно до поздней стадии, он часто диагностируется на поздней стадии и имеет плохой прогноз при лечении доступными в настоящее время процедурами, как правило, химиотерапевтическими препаратами после циторедуктивного оперативного вмешательства (von Gruenigen V et al., Cancer 112: 2221-2227 (2008); Ayhan A et al., Am J Obstet Gynecol 196: 81 e81-86 (2007); Harry VN et al., Obstet Gynecol Surv 64: 548-560 (2009)). Таким образом, существует очевидная неудовлетворенная медицинская потребность в более эффективных терапевтических средствах при злокачественных новообразованиях яичников.
[0006] Некоторые предыдущие анализы, использованные для обнаружения слущивающегося FOLR1, недостаточно специфичны для FOLR1. Например, в некоторых анализах не проводится различие между FOLR1 и другими членами семейства рецепторов фолиевой кислоты (FOLR2, 3 и 4) или регистрируемыми значениями общего FBP (фолат-связывающего белка). Кроме того, некоторые анализы требуют, чтобы человеческие образцы (например, плазма) были предварительно обработаны слабой кислотой на стадии промывки для диссоциации фолиевой кислоты от рецептора. Некоторые результаты анализа могут также иметь неточности из-за конкурентных эффектов между препаратом на основе антитела и диагностическим антителом. Кроме того, многие коммерчески доступные наборы, как правило, ненадежны как в своих реагентах, так и в их стабильности от партии к партии. Оценки этих наборов дали очень неоднозначные результаты и предназначены только для применения в научных исследованиях. Для многих необходимо, чтобы человеческий образец был предварительно разведен перед анализом, чтобы уменьшить вероятность ложноположительных результатов из-за «матричного эффекта». Более того, многие современные анализы, например, анализы на основе ИФА, не обеспечивают достаточной чувствительности, чтобы различать изменения в слущивающемся FOLR1 на физиологических уровнях, и ограничены ложноположительными результатами. Таким образом, существует очевидная потребность в высокочувствительных и точных способах для обнаружения FOLR1 в образцах пациентов.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0007] Данное изобретение обеспечивает способы обнаружения FOLR1 в образце и может быть применено, например, для количественного определения уровня человеческого FOLR1 в образце.
[0008] В одном варианте осуществления способ обнаружения человеческого рецептора фолиевой кислоты 1 (FOLR1) в образце включает: (а) захват указанного рецептора фолиевой кислоты 1 (FOLR1) с помощью реагента для иммунозахвата, связанного с твердой подложкой; (b) элюирование FOLR1 с твердой подложки; (c) расщепление элюированного FOLR1; и (d) проведение анализа методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЖХ/МС) на расщепленный FOLR1, причем указанный FOLR1 детектируют путем мониторинга хроматографического разделения и масс-спектрометрического отклика по меньшей мере одного сигнатурного пептида FOLR1.
[0009] В одном варианте осуществления уровень FOLR1 в образце количественно определяют при помощи анализа методом ЖХ/МС. В одном варианте осуществления уровень FOLR1 в образце количественно определяют путем сравнения уровня FOLR1 в образце с эталонным уровнем FOLR1.
[0010] В одном варианте осуществления реагент для иммунозахвата содержит антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с FOLR1. В одном варианте осуществления связывание антитела или антигенсвязывающего фрагмента с FOLR1 конкурентно не ингибируется связыванием IMGN853 с FOLR1. В одном варианте осуществления связывание антитела или антигенсвязывающего фрагмента с FOLR1 конкурентно не ингибируется связыванием huMov19 с FOLR1. В одном варианте осуществления связывание антитела или антигенсвязывающего фрагмента с FOLR1 конкурентно не ингибируется связыванием второго антитела или антигенсвязывающего фрагмента с FOLR1, причем второе антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит: определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области легкой цепи (VL) SEQ ID NO: 59; CDR-2 VL SEQ ID NO: 60; CDR-3 VL SEQ ID NO: 61; CDR-1 вариабельной области тяжелой цепи (VH) SEQ ID NO: 62; CDR-2 VH SEQ ID NO: 64; и CDR-3 VH SEQ ID NO: 65. В одном варианте осуществления связывание антитела или антигенсвязывающего фрагмента с FOLR1 конкурентно не ингибируется связыванием второго антитела или антигенсвязывающего фрагмента с FOLR1, причем второе антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую последовательность SEQ ID NO: 56, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую последовательность SEQ ID NO: 57 или SEQ ID NO: 58. В одном варианте осуществления связывание антитела или антигенсвязывающего фрагмента с FOLR1 конкурентно не ингибируется связыванием второго антитела или антигенсвязывающего фрагмента с FOLR1, причем второе антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит (i) тяжелую цепь, содержащую такую же аминокислотную последовательность, как и аминокислотная последовательность тяжелой цепи, кодируемая плазмидой, депонированной в Американской коллекции типовых культур (АТСС) как PTA-10772, и (ii) легкую цепь, содержащую такую же аминокислотную последовательность, как и аминокислотная последовательность легкой цепи, кодируемая плазмидой, депонированной в АТСС как PTA-10774. В одном варианте осуществления связывание антитела или антигенсвязывающего фрагмента с FOLR1 не ингибируется связыванием фолиевой кислоты с FOLR1.
[0011] В одном варианте осуществления антитело представляет собой muFR1-9. В одном варианте осуществления антитело представляет собой muFR1-13. В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области тяжелой цепи (VH) SEQ ID NO: 1; CDR-2 VH SEQ ID NO: 2; CDR-3 VH SEQ ID NO: 3; определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области легкой цепи (VL) SEQ ID NO: 13; CDR-2 VL SEQ ID NO: 14; и CDR-3 VL SEQ ID NO: 15. В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области тяжелой цепи (VH) SEQ ID NO: 4; CDR-2 VH SEQ ID NO: 5; CDR-3 VH SEQ ID NO: 6; определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области легкой цепи (VL) SEQ ID NO: 16; CDR-2 VL SEQ ID NO: 17; и CDR-3 VL SEQ ID NO: 18.
[0012] В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую по меньшей мере 90 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 25, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую по меньшей мере 90 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 29. В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую по меньшей мере 95 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 25, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую по меньшей мере 95 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 29. В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую по меньшей мере 90 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 26, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую по меньшей мере 90 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 30. В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую по меньшей мере 95 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 26, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую по меньшей мере 95 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 30.
[0013] В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую последовательность SEQ ID NO: 25, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую последовательность SEQ ID NO: 29. В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую последовательность SEQ ID NO: 26, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую последовательность SEQ ID NO: 30. В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 33, и легкую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 37. В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 34, и легкую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 38.
[0014] В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент связывается с человеческим FOLR1 с Kd от около 1,0 нМ до около 10 нМ. В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент связывается с человеческим FOLR1 с Kd от около 0,5 нМ до около 5 нМ.
[0015] В одном варианте осуществления твердая подложка включает микроколонку для масс-спектрометрического иммуноанализа (MSIA). В одном варианте осуществления твердая подложка включает магнитные гранулы.
[0016] В одном варианте осуществления по меньшей мере одну стадию промывки выполняют перед элюированием FOLR1 с твердой подложки. В одном варианте осуществления по меньшей мере две или более стадий промывки выполняют перед элюированием FOLR1 с твердой подложки. В одном варианте осуществления стадия промывки включает приведение в контакт FOLR1, связанного с твердой подложкой, с промывочными буферами, раствором соли и детергентом. В одном варианте осуществления FOLR1 элюируют с твердой подложки кислым раствором.
[0017] В одном варианте осуществления FOLR1 восстанавливают и алкилируют перед расщеплением FOLR1. В одном варианте осуществления FOLR1 расщепляют трипсином/Lys-C. В одном варианте расщепления FOLR1 продуцирует пептид, содержащий последовательность SEQ ID NO: 42. В одном варианте осуществления расщепление FOLR1 продуцирует пептид, содержащий последовательность SEQ ID NO: 43. В одном варианте осуществления расщепление FOLR1 продуцирует пептид, содержащий последовательность SEQ ID NO: 44. В одном варианте осуществления расщепление FOLR1 продуцирует пептид, содержащий последовательность SEQ ID NO: 45.
[0018] В одном варианте осуществления по меньшей мере два сигнатурных пептида FOLR1 выбирают и контролируют на стадии анализа методом ЖХ/МС. В одном варианте осуществления по меньшей мере три сигнатурных пептида FOLR1 выбирают и контролируют на стадии анализа методом ЖХ/МС. В одном варианте осуществления по меньшей мере четыре сигнатурных пептида FOLR1 выбирают и контролируют на стадии анализа методом ЖХ/МС.
[0019] В одном варианте осуществления сигнатурные пептиды содержат: (a) пептид, содержащий последовательность SEQ ID NO: 42; (b) пептид, содержащий последовательность SEQ ID NO: 43; (c) пептид, содержащий последовательность SEQ ID NO: 44; и (d) пептид, содержащий последовательность SEQ ID NO: 45.
[0020] В одном варианте осуществления образец содержит биологическую жидкость. В одном варианте осуществления биологическая жидкость представляет собой плазму. В одном варианте осуществления биологическая жидкость представляет собой сыворотку. В одном варианте осуществления биологическая жидкость представляет собой асцитную жидкость.
[0021] В одном варианте осуществления образец содержит образец периферической крови.
[0022] В одном варианте осуществления образец получают от пациента с раком. В одном варианте осуществления рак выбирают из группы, состоящей из: рака яичников, мозга, молочной железы, матки, эндометрия, поджелудочной железы, почек, легкого и рака брюшины. В одном варианте осуществления рак представляет собой рак яичника. В одном варианте осуществления обнаружение FOLR1 не ингибируется IMGN853, присутствующим в образце. В одном варианте осуществления обнаружение FOLR1 не ингибируется huMov19, присутствующим в образце.
[0023] В одном варианте осуществления обнаружение FOLR1 не ингибируется антителом или антигенсвязывающим фрагментом, присутствующим в образце, причем указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит: определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области легкой цепи (VL) SEQ ID NO: 59; CDR-2 VL SEQ ID NO: 60; CDR-3 VL SEQ ID NO: 61; CDR-1 вариабельной области тяжелой цепи (VH) SEQ ID NO: 62; CDR-2 VH SEQ ID NO: 64; и CDR-3 VH SEQ ID NO: 65. В одном варианте осуществления обнаружение FOLR1 не ингибируется антителом или антигенсвязывающим фрагментом, присутствующим в образце, причем указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую последовательность SEQ ID NO: 56, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую последовательность SEQ ID NO: 57 или SEQ ID NO: 58. В одном варианте осуществления обнаружение FOLR1 не ингибируется антителом или антигенсвязывающим фрагментом, присутствующим в образце, причем указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит (i) тяжелую цепь, содержащую такую же аминокислотную последовательность, как и аминокислотная последовательность тяжелой цепи, кодируемая плазмидой, депонированной в Американской коллекции типовых культур (АТСС) как PTA-10772, и (ii) легкую цепь, содержащую такую же аминокислотную последовательность, как и аминокислотная последовательность легкой цепи, кодируемая плазмидой, депонированной в АТСС как PTA-10774.
[0024] В одном варианте осуществления обнаружение FOLR1 не ингибируется фолиевой кислотой, присутствующей в образце.
[0025] В одном варианте осуществления способ может обнаружить по меньшей мере 0,5 нг/мл FOLR1 в образце. В одном варианте осуществления способ может обнаружить по меньшей мере 0,3 нг/мл FOLR1 в образце. В одном варианте осуществления способ может обнаружить по меньшей мере 0,25 нг/мл FOLR1 в образце.
[0026] В одном варианте осуществления отношение сигнал/шум составляет по меньшей мере 5. В одном варианте осуществления отношение сигнал/шум составляет по меньшей мере 10.
[0027] В одном варианте осуществления FOLR1 представляет собой слущивающийся FOLR1.
[0028] Данное изобретение также обеспечивает новые пептиды FOLR1. В одном варианте осуществления пептид состоит из последовательности SEQ ID NO: 42. В одном варианте осуществления пептид состоит из последовательности SEQ ID NO: 43. В одном варианте осуществления пептид состоит из последовательности SEQ ID NO: 44. В одном варианте осуществления пептид состоит из последовательности SEQ ID NO: 45.
[0029] Данное изобретение также обеспечивает наборы для обнаружения FOLR1 в образце. В одном варианте осуществления набор содержит реагент для иммунозахвата, который связывается с FOLR1, реагент для расщепления и по меньшей мере один пептид, выбранный из группы, состоящей из: а) пептида, содержащего последовательность SEQ ID NO: 42; b) пептида, содержащего последовательность SEQ ID NO: 43; c) пептида, содержащего последовательность SEQ ID NO: 44; и d) пептида, содержащего последовательность SEQ ID NO: 45.
[0030] В одном варианте осуществления реагент для иммунозахвата содержит антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с FOLR1. В одном варианте осуществления антитело представляет собой muFR1-9. В одном варианте осуществления антитело представляет собой muFR1-13.
[0031] В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области тяжелой цепи (VH) SEQ ID NO: 1; CDR-2 VH SEQ ID NO: 2; CDR-3 VH SEQ ID NO: 3; определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области легкой цепи (VL) SEQ ID NO: 13; CDR-2 VL SEQ ID NO: 14; и CDR-3 VL SEQ ID NO: 15. В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области тяжелой цепи (VH) SEQ ID NO: 4; CDR-2 VH SEQ ID NO: 5; CDR-3 VH SEQ ID NO: 6; определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области легкой цепи (VL) SEQ ID NO: 16; CDR-2 VL SEQ ID NO: 17; и CDR-3 VL SEQ ID NO: 18.
[0032] В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую по меньшей мере 90 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 25, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую по меньшей мере 90 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 29. В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую по меньшей мере 95 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 25, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую по меньшей мере 95 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 29. В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую по меньшей мере 90 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 26, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую по меньшей мере 90 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 30. В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую по меньшей мере 95 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 26, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую по меньшей мере 95 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 30.
[0033] В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую последовательность SEQ ID NO: 25, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую последовательность SEQ ID NO: 29. В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую последовательность SEQ ID NO: 26, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую последовательность SEQ ID NO: 30.
[0034] В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 33, и легкую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 37. В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит тяжелую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 34, и легкую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 38.
[0035] В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент связывается с человеческим FOLR1 с Kd от около 1,0 нМ до около 10 нМ. В одном варианте осуществления антитело или антигенсвязывающий фрагмент связывается с человеческим FOLR1 с Kd от около 0,5 нМ до около 5 нМ.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
[0036] На Фиг. 1 показано схематическое представление анализа методом ЖХ/МС с иммунозахватом FOLR1.
[0037] На Фиг. 2 показана хроматограмма по выделенному иону из образца, содержащего низкий уровень растворимого FOLR1 в суррогатной матрице при 0,3 нг/мл.
[0038] На Фиг. 3 показана хроматограмма по выделенному иону из образца нормальной человеческой плазмы.
[0039] На Фиг. 4 показана хроматограмма по выделенному иону из образца, полученного от пациента до введения дозы, с повышенным растворимым FOLR1.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ СУЩНОСТИ ИЗОБРЕТЕНИЯ
[0040] Данное изобретение обеспечивает новый способ обнаружения человеческого рецептора фолиевой кислоты 1 (FOLR1) в образце пациента. Выполняют начальную стадию иммунозахвата FOLR1 с последующим расщеплением захваченного FOLR1 в пептиды и количественным анализом пептидов при помощи жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЖХ/МС). Антитела, которые конкурентно не ингибируют связывание активного агента против FOLR1 (например, активного агента, содержащего антитело huMov19, такого как IMGN853), с FOLR1, являются полезными на стадии иммунозахвата согласно изобретению. Антитела, которые конкурентно не ингибируют связывание активного агента против FOLR1, особенно полезны при захвате FOLR1 (например, слущивающегося FOLR1) в образцах от пациентов, которых лечили активным агентом против FOLR1. Также раскрыты пептиды FOLR1, полученные способами согласно изобретению. Такие пептиды полезны для определения уровня FOLR1 в образце пациента при помощи ЖХ/МС. Также предложены наборы, содержащие FOLR1-связывающие агенты и пептиды FOLR1.
I. Определения
[0041] Для облегчения понимания данного изобретения ниже приведен ряд терминов и фраз.
[0042] Используемые в данном документе термины «человеческий рецептор фолиевой кислоты 1», «FOLR1» или «рецептор фолиевой кислоты альфа (FR-α)» относятся к любому природному FOLR1 человека, если не указано иное. Таким образом, все эти термины могут относиться к последовательности белка или нуклеиновой кислоты, как указано в данном документе. Термин «FOLR1» охватывает «полноразмерный» непроцессированный FOLR1, а также любую форму FOLR1, которая является результатом процессинга в клетке. Термин также охватывает встречающиеся в природе варианты FOLR1, например сплайс-варианты (кроме тех вариантов, которые охватывают FOLR2, FOLR3 или FOLR4), аллельные варианты и изоформы. Описанные в данном документе полипептиды FOLR1 могут быть выделены из различных источников, например, из разных типов тканей человека, или из другого источника, или получены рекомбинантными или синтетическими способами. Примеры последовательностей FOLR1 включают, но не ограничиваются идентификационными номерами NCBI P15328, NP_001092242.1, AAX29268.1, AAX37119.1, NP_057937.1, и NP_057936.1. Последовательность FOLR1 человека является следующей:
MAQRMTTQLLLLLVWVAVVGEAQTRIAWARTELLNVCMNAKHHKEKPGPEDKLHEQCRPWRKNACCSTNTSQEAHKDVSYLYRFNWNHCGEMAPACKRHFIQDTCLYECSPNLGPWIQQVDQSWRKERVLNVPLCKEDCEQWWEDCRTSYTCKSNWHKGWNWTSGFNKCAVGAACQPFHFYFPTPTVLCNEIWTHSYKVSNYSRGSGRCIQMWFDPAQGNPNEEVARFYAAAMSGAGPWAAWPFLLSLALMLLWLLS (SEQ ID NO:41).
[0043] Термины «слущивающийся антиген» и «слущивающийся FOLR1» («sFOLR1» или «sFRα») используются в данном документе взаимозаменяемо. Эти термины относятся к белку FOLR1, который растворим и не связан с клетками. В некоторых вариантах осуществления он содержит внеклеточный домен (ВКД) и гликозилфосфатидилинозитольный (ГФИ) линкер. В одном варианте осуществления слущивающийся FOLR1 содержит только ВКД. FOLR1 содержит сигнальный пептид (аминокислоты 1-24) цепи белка FOLR1 (аминокислоты 25-233 или 234) и пропептид, который может быть расщеплен (аминокислоты с 235 по 257). Слущивающийся FOLR может содержать аминокислоты от 1 до 257, от 1 до 233, от 1 до 234, от 25 до 233, от 25 до 234 или любые другие их фрагменты. В некоторых вариантах осуществления сигнальная последовательность отщепляется. В других вариантах осуществления ВКД и часть ГФИ могут быть погружены в мембрану (например, растворимый липидный рафт). В одном варианте осуществления слущивающийся FOLR1 может содержать аминокислоты 1-233 или их фрагмент.
[0044] Термин «антитело» означает молекулу иммуноглобулина, которая распознает и специфически связывается с мишенью, такой как белок, полипептид, пептид, углевод, полинуклеотид, липид, или комбинацией вышеперечисленного, через по меньшей мере один сайт распознавания антигена в вариабельной области молекулы иммуноглобулина. Как используется в данном документе термин «антитело» включает интактные поликлональные антитела, интактные моноклональные антитела, химерные антитела, гуманизированные антитела, человеческие антитела, слитые белки, содержащие антитело, и любую другую модифицированную молекулу иммуноглобулина, пока антитела проявляют желаемую биологическую активность. Антитело может быть любым из пяти основных классов иммуноглобулинов: IgA, IgD, IgE, IgG, и IgM, или их подклассов (изотипов) (например, IgG1, IgG2, IgG3, IgG4, IgA1 и IgA2), на основе идентичности их константных доменов тяжелой цепи, называемых альфа, дельта, эпсилон, гамма и мю, соответственно. Различные классы иммуноглобулинов имеют различные и хорошо известные структуры субъединиц и трехмерные конфигурации. Антитела могут быть неконъюгированными или конъюгированными с другими молекулами, такими как токсины, радиоизотопы и т. д.
[0045] Термин «фрагмент антитела» относится к части интактного антитела. «Антигенсвязывающий фрагмент» относится к части интактного антитела, которая связывается с антигеном. Антигенсвязывающий фрагмент может содержать определяющие антигенность вариабельные области интактного антитела. Примеры фрагментов антител включают, но не ограничиваются ими, фрагменты Fab, Fab', F(ab')2, и Fv, линейные антитела, и одноцепочечные антитела.
[0046] Термин «антитело против FOLR1» или «антитело, которое связывается с FOLR1» означает антитело, которое способно связываться FOLR1 с достаточной аффинностью таким образом, что антитело становится пригодным в качестве диагностического и/или терапевтического агента для нацеливания на FOLR1 (например, антитело huMov19 (M9346A)). Степень связывания антитела против FOLR1 с неродственным белком, не являющимся FOLR1, составляет менее чем около 10 % от связывания антитела с FOLR1, как измерено, например, с помощью радиоиммунологического анализа (РИА).
[0047] Термин «IMGN853» (также известный как мирветуксимаб соравтанзин) относится к описанному в данном документе иммуноконъюгату, содержащему антитело huMov19 (M9346A), линкер сульфо-SPDB и майтанзиноид DM4. Полипептиды SEQ ID NO: 56-58 содержат вариабельный домен тяжелой цепи huMov19 (M9346A), вариабельный области легкой цепи из версии 1.00, и вариабельный домен легкой цепи из версии 1.60 huMov19, соответственно. В определенных вариантах осуществления антитело huMov19 (M9346A) представляет собой антитело против FOLR1, содержащее последовательность вариабельной области тяжелой цепи SEQ ID NO: 56 и последовательность вариабельной области легкой цепи SEQ ID NO:58 (версия 1.60 huMov19). DM4 относится к N2'-деацетил-N2'-(4-меркапто-4-метил-1-оксопентил)-майтанзину. «Сульфо-SPDB» относится к линкеру N-сукцинимидил 4- (2-пиридилдитио)-2-сульфобутаноат). В некоторых вариантах осуществления антитело huMov19 (M9346A) кодируются плазмидами, депонированными в Американской коллекции типовых культур (АТСС), расположенной по адресу 10801, Университетский Бульвар, Манассас, штат Вирджиния 20110, США от 7 апреля 2010 года в соответствии с условиями Будапештского договора о международном признании депонирования микроорганизмов для целей патентной процедуры и имеющим номера хранения ATCC. PTA-10772 и PTA-10773 или 10774. Приведенная ниже информация о последовательности обеспечивает определяющие комплементарность области (CDR), вариабельные области тяжелых и легких цепей и полноразмерные тяжелые и легкие цепи huMov19:
Вариабельная область тяжелой цепи huMov19 (SEQ ID NO: 56)
QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFTGYFMNWVKQSPGQSLEWIGRIHPYDGDTFYNQKFQGKATLTVDKSSNTAHMELLSLTSEDFAVYYCTRYDGSRAMDYWGQGTTVTVSS
Вариабельная область легкой цепи huMov19 версии 1.00 (SEQ ID NO: 57)
DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEAGVPDRFSGSGSKTDFTLNISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKR
Вариабельная область легкой цепи huMov19 версии 1.60 (SEQ ID NO: 58)
DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEAGVPDRFSGSGSKTDFTLTISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKR
CDR1 вариабельной области легкой цепи huMov19 (SEQ ID NO: 59)
KASQSVSFAGTSLMH
CDR2 вариабельной области легкой цепи huMov19 (SEQ ID NO: 60)
RASNLEA
CDR3 вариабельной области легкой цепи huMov19 (SEQ ID NO: 61)
QQSREYPYT
CDR1 вариабельной области тяжелой цепи huMov19 (SEQ ID NO: 62)
GYFMN
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи huMov19 - определено по Кабату (SEQ ID NO: 63)
RIHPYDGDTFYNQKFQG
CDR2 вариабельной области тяжелой цепи huMov19 - определено по Abm (SEQ ID NO: 64)
RIHPYDGDTF
CDR3 вариабельной области тяжелой цепи huMov19 (SEQ ID NO: 65)
YDGSRAMDY
Аминокислотная последовательность тяжелой цепи huMov19 (SEQ ID NO: 66)
QVQLVQSGAEVVKPGASVKISCKASGYTFTGYFMNWVKQSPGQSLEWIGRIHPYDGDTFYNQKFQGKATLTVDKSSNTAHMELLSLTSEDFAVYYCTRYDGSRAMDYWGQGTTVTVSSASTKGPSVFPLAPSSKSTSGGTAALGCLVKDYFPEPVTVSWNSGALTSGVHTFPAVLQSSGLYSLSSVVTVPSSSLGTQTYICNVNHKPSNTKVDKKVEPKSCDKTHTCPPCPAPELLGGPSVFLFPPKPKDTLMISRTPEVTCVVVDVSHEDPEVKFNWYVDGVEVHNAKTKPREEQYNSTYRVVSVLTVLHQDWLNGKEYKCKVSNKALPAPIEKTISKAKGQPREPQVYTLPPSRDELTKNQVSLTCLVKGFYPSDIAVEWESNGQPENNYKTTPPVLDSDGSFFLYSKLTVDKSRWQQGNVFSCSVMHEALHNHYTQKSLSLSPGK
Аминокислотная последовательность легкой цепи huMov19 версии 1.00 (SEQ ID NO: 67)
DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEAGVPDRFSGSGSKTDFTLNISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
Аминокислотная последовательность легкой цепи huMov19 версии 1.60 (SEQ ID NO: 68)
DIVLTQSPLSLAVSLGQPAIISCKASQSVSFAGTSLMHWYHQKPGQQPRLLIYRASNLEAGVPDRFSGSGSKTDFTLTISPVEAEDAATYYCQQSREYPYTFGGGTKLEIKRTVAAPSVFIFPPSDEQLKSGTASVVCLLNNFYPREAKVQWKVDNALQSGNSQESVTEQDSKDSTYSLSSTLTLSKADYEKHKVYACEVTHQGLSSPVTKSFNRGEC
[0048] Термин «иммуноконъюгат» или «конъюгат», используемый в данном документе, относится к соединению или его производному, которое связано с клеточносвязывающим агентом (то есть, анти-FOLR1 антителом или его фрагментом) и определяется общей формулой: C-L-A, где C = цитотоксин, L = линкер и A = антитело или его антигенсвязывающий фрагмент, например, антитело против FOLR1 или фрагмент антитела. Иммуноконъюгаты также могут быть определены с помощью общей формулы в обратном порядке: A-L-C.
[0049] «Линкер» означает любой химической фрагмент, который способен связывать соединение, как правило, лекарственное средство (такое как майтанзиноид), с агентом, связывающимся с клеткой, (таким как анти-FOLR1 антитело или его фрагмент) стабильным ковалентным способом. Линкеры могут быть восприимчивы к или по существу устойчивы к, например, расщеплению дисульфидной связи, в условиях, при которых соединение или антитело остается активным. Подходящие линкеры хорошо известны в данной области техники и включают, например, дисульфидные группы и тиоэфирные группы.
[0050] «Моноклональное» антитело или его антигенсвязывающий фрагмент относится к гомогенной популяции антитела или антигенсвязывающего фрагмента, вовлеченной в высокоспецифическое распознавание и связывание одной антигенной детерминанты, или эпитопа. Этим они отличаются от поликлональных антител, которые обычно включают различные антитела, направленные против различных антигенных детерминант. Термин «моноклональное» антитело или его антигенсвязывающий фрагмент охватывает как интактные, так и полноразмерные моноклональные антитела, а также фрагменты антител (например, Fab, Fab', F(ab')2, Fv), одноцепочечные (ScFv) мутанты, слитые белки, содержащие часть антитела, и любую другую модифицированную молекулу иммуноглобулина, содержащую сайт распознавания антигена. Кроме того, «моноклональное» антитело или его антигенсвязывающий фрагмент относится к таким антителам и их антигенсвязывающим фрагментам, сделанным любым количеством способов, в том числе, но не ограничиваясь ими, гибридомой, селекцией фагов, рекомбинантной экспрессией, и трансгенными животными.
[0051] Термин «гуманизированное» антитело или его антигенсвязывающий фрагмент относится к формам нечеловеческих (например, мышиных) антител или их антигенсвязывающих фрагментов, которые являются специфическими иммуноглобулиновыми цепями, химерными иммуноглобулинами или их фрагментами, которые содержат минимальные нечеловеческие (например, мышиные) последовательности. Как правило, гуманизированные антитела или антигенсвязывающие фрагменты представляют собой иммуноглобулины человека, в которых остатки из определяющей комплементарность области (CDR) заменены остатками из CDR отличных от человека видов (например, мыши, крысы, кролика, хомяка), которые имеют желаемую специфичность, аффинность и характеристики («с привитой CDR») (Jones et al., Nature 321:522-525 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323-327 (1988); Verhoeyen et al., Science 239:1534-1536 (1988)). В некоторых случаях остатки каркасной области (FR) Fv иммуноглобулина человека заменены соответствующими остатками антитела или фрагмента из отличных от человека видов, которое обладает желаемой специфичностью, аффинностью и характеристиками. Гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент может быть дополнительно модифицирован путем замены дополнительных остатков или в каркасной области Fv и/или в пределах замененных нечеловеческих остатков для улучшения и оптимизации специфичности, аффинности, и/или характеристик антитела или его антигенсвязывающего фрагмента. В общем, гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент будет содержать по существу все из по меньшей мере одного, и, как правило, двух или трех вариабельных доменов, содержащих все или по существу все области CDR, которые соответствуют нечеловеческому иммуноглобулину, а все или по существу все области FR представляют собой области консенсусной последовательности человеческого иммуноглобулина. Гуманизированное антитело или его антигенсвязывающий фрагмент может также содержать по меньшей мере часть константной области или домена (Fc) иммуноглобулина, как правило, иммуноглобулина человека. Примеры способов, используемых для генерации гуманизированных антител, описаны в патенте США. 5225539; Roguska et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 91(3):969-973 (1994), и Roguska et al., Protein Eng. 9(10):895-904 (1996). В некоторых вариантах осуществления «гуманизированное антитело» представляет собой антитело с измененной поверхностью.
[0052] «Вариабельная область» антитела относится к вариабельной области легкой цепи антитела или вариабельной области тяжелой цепи антитела, или отдельно, или в комбинации. Каждая из вариабельных областей тяжелой и легкой цепи состоит из четырех каркасных областей (FR), соединенных тремя определяющими комплементарность областями (CDR), также известными как гипервариабельные области. CDR, в каждой цепи удерживаются вместе в непосредственной близости посредством FR, и, с CDR, из другой цепи способствуют образованию антигенсвязывающего сайта антител. Существует по меньшей мере два способа определения CDR: (1) подход, основанный на межвидовой вариабельности последовательностей (т. е. Kabat et al., Sequences of Proteins of Immunological Interest, (5th ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda Md.), "Kabat"); и (2) подход, основанный на кристаллографических исследованиях комплексов антиген-антитело (Al-lazikani et al, J. Molec. Biol. 273:927-948 (1997)). Кроме того, иногда в данной области техники для определения CDR используются комбинации этих двух подходов.
[0053] Система нумерации по Кабату в общем случае используется для обозначения остатка в вариабельном домене (приблизительно остатки 1-107 легкой цепи и остатки 1-113 тяжелой цепи) (например, Kabat et al., Sequences of Immunological Interest. (5th Ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda, Md.) ("Kabat").
[0054] Нумерация положений аминокислот как в Кабат относится к системе нумерации, используемой для вариабельных доменов тяжелой цепи или вариабельных доменов легкой цепи, составляющих антитела в Кабат и др. (Sequences of Immunological Interest. (5th Ed., 1991, National Institutes of Health, Bethesda, Md.), "Kabat"). При использовании этой системы нумерации фактическая линейная аминокислотная последовательность может содержать меньшее количество или дополнительное количество аминокислот, что соответствует укорочению FR или CDR вариабельного домена или вставке в них. Например, вариабельный домен тяжелой цепи может содержать вставку одной аминокислоты (остаток 52a в соответствии с Кабат) после остатка 52 H2 и вставленные остатки (например, остатки 82a, 82b, 82c и т. д. в соответствии с Кабат) после остатка 82 FR тяжелой цепи. Нумерация остатков по Кабату может быть определена для данного антитела путем выравнивания областей гомологии в последовательности антитела со «стандартной» пронумерованной по Кабату последовательностью. Чотиа, вместо этого, относится к расположению структурных петель (Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901-917 (1987)). Конец петли CDR-H1 по Чотиа при нумерации согласно системе нумерации по Кабату варьируется между H32 и H34 в зависимости от длины петли (это связано с тем, что в схеме нумерации по Кабату в H35A и H35B размещаются вставки; если ни 35A ни 35B не присутствуют, петля заканчивается в 32; если присутствует только 35A, петля заканчивается в 33; если присутствуют оба 35A и 35B, петля заканчивается в 34). Гипервариабельные области по AbM представляют собой компромиссный вариант между CDR по Кабату, и структурными петлями по Чотиа, и используются в программном обеспечении для моделирования антител Oxford Molecular's AbM.
[0055] Термин «химерные» антитела или их антигенсвязывающие фрагменты относится к антителам или их антигенсвязывающим фрагментам, причем аминокислотная последовательность получена из двух или более видов. Как правило, вариабельная область как легких, так и тяжелых цепей соответствует вариабельной области антител или их антигенсвязывающих фрагментов, полученных из одного вида млекопитающих (например, мыши, крысы, кролика и т. п.) с желаемой специфичностью, аффинностью и характеристиками в то время как константные области гомологичны последовательностям антител или их антигенсвязывающих фрагментов, полученным из другого источника (как правило, от человека), чтобы избежать индукции иммунного ответа у этого вида.
[0056] Термин «эпитоп» или «антигенная детерминанта» используются в данном документе взаимозаменяемо и относятся к той части антигена, которая может распознаваться и специфически связывается с конкретным антителом. Когда антиген является полипептидом, «эпитопы» могут образовываться как смежными аминокислотами, так и несмежными аминокислотами, сформированными укладкой третичной структуры белка. Эпитопы, образованные из смежных аминокислот, как правило, сохраняются при денатурации белка, тогда как эпитопы, образованные третичной структурой, как правило, теряются при денатурации белка. Эпитоп обычно включает по меньшей мере 3 и более, обычно, по меньшей мере 5 или 8-10 аминокислот в уникальной пространственной конформации.
[0057] «Аффинность связывания» в целом относится к силе суммарного количества нековалентных взаимодействий между одним сайтом связывания молекулы (например, антителом) и ее связывающим партнером (например, антигеном). Если не указано иное, как используется в данном документе, «аффинность связывания» относится к истинной аффинности связывания, которая отражает взаимодействие 1:1 между членами пары связывания (например, антителом и антигеном). Аффинность молекулы X к ее партнеру Y в целом можно выразить константой диссоциации (Kd). Аффинность может быть измерена обычными способами, известными в данной области техники, включая описанные в данном документе. Низкоаффинные антитела обычно связывают антиген медленно и склонны легко диссоциировать, тогда как высокоаффинные антитела обычно связывают антиген быстрее и имеют тенденцию оставаться связанными дольше. В данной области техники известен ряд способов измерения аффинности связывания, любой из которых можно использовать в целях данного изобретения. Конкретные иллюстративные варианты осуществления описаны в данном документе.
[0058] Фраза «или более», когда используется в данном документе для обозначения аффинности связывания, относится к более сильному связыванию между молекулой и ее партнером по связыванию. Фраза «или более», когда используется в данном документе, относится к более сильному связыванию, представленному меньшим числовым значением Kd. Например, антитело, которое имеет аффинность к антигену «0,6 нМ или более», аффинность антитела к антигену составляет <0,6 нМ, т. е. 0,59 нМ, 0,58 нМ, 0,57 нМ и т. д., или любое значение меньше чем 0,6 нМ. В одном варианте осуществления аффинность антитела, определяемая по Kd, будет от около 10-3 до около 10-12 M, от около 10-6 до около 10-11 M, от около 10-6 до около 10-10 M, от около 10-6 до около 10-9 M, от около 10-6 до около 10-8 M, или от около 10-6 до около 10-7 M.
[0059] Считается, что антитело «конкурентно ингибирует» связывание эталонного антитела с данным эпитопом, если оно преимущественно связывается с этим эпитопом до такой степени, что оно в некоторой степени блокирует связывание эталонного антитела с эпитопом. Конкурентное ингибирование может быть определено любым способом, известным в данной области техники, например, конкурентным ИФА. Можно сказать, что антитело конкурентно ингибирует связывание эталонного антитела с данным эпитопом на по меньшей мере 90 %, по меньшей мере 80 %, по меньшей мере 70 %, по меньшей мере 60 %, или по меньшей мере 50 %.
[0060] Выражение «по существу сходный» или «по существу одинаковый», как используется в данном документе, означает достаточно высокую степень сходства между двумя числовыми значениями (как правило, одним, связанным с антителом по изобретению, и другим, связанным с эталонным антителом / антителом для сравнения), так что специалист в данной области техники посчитает разницу между этими двумя значениями такой, которая имеет небольшую или нулевую биологическую и/или статистическую значимость в контексте биологической характеристики, измеряемой указанными значениями (например, значениями Kd). Разница между указанными двумя значениями составляет менее чем около 50 %, менее чем около 40 %, менее чем около 30 %, менее чем около 20 %, или менее чем около 10 % в зависимости от значения для эталонного антитела / антитела для сравнения.
[0061] Полипептид, антитело, полинуклеотид, вектор, клетка, или композиция, которые являются «выделенными», представляют собой полипептид, антитело, полинуклеотид, вектор, клетку, или композицию, которая присутствуют в форме, не встречающейся в природе. Выделенные полипептиды, антитела, полинуклеотиды, векторы, клетки или композиции включают те, которые были очищены до такой степени, что они больше не присутствуют в той форме, в которой они находятся в природе. В некоторых вариантах осуществления выделенные антитело, полинуклеотид, вектор, клетка, или композиция являются по существу чистыми.
[0062] Используемый в данном документе термин «по существу чистый» относится к материалу, который чистый по меньшей мере на 50 % (то есть без загрязнений), чистый по меньшей мере на 90 %, чистый по меньшей мере на 95 %, чистый по меньшей мере на 98 % или чистый по меньшей мере на 99 %.
[0063] Термин «повышенная экспрессия» FOLR1 относится к образцу, который содержит повышенные уровни экспрессии FOLR1 по сравнению с эталонным образцом, эталонным уровнем FOLR1 или предыдущим уровнем FOLR1, обнаруженным у того же субъекта. Таким образом, например, «повышенные уровни белка FOLR1» в образце пациента могут иметь уровни белка FOLR1, которые выше, чем уровни белка FOLR1 в эталонном образце нераковых клеток. «Повышенные уровни белка FOLR1» в образце пациента также могут, например, иметь уровни белка FOLR1, которые равны уровням белка FOLR1 в образце раковых клеток.
[0064] «Эталонный образец» может использоваться для сопоставления и сравнения результатов, полученных в способах согласно изобретению из тестового образца. Эталонные образцы могут представлять собой клетки (например, клеточные линии, клеточный осадок), биологические жидкости или ткани. Уровни FOLR1 в «эталонном образце» могут представлять собой абсолютное или относительное количество, диапазон значений, минимальное и/или максимальное количество, среднее количество и/или медианное количество FOLR1. «Эталонный образец» может также представлять собой исходный уровень экспрессии FOLR1, с которым сравнивается тестовый образец. «Эталонный образец» может включать предыдущий образец или исходный образец от того же пациента, нормальный образец или образец из соответствующей популяции пациентов. Как правило, уровни FOLR1 выражаются в виде значений на стандартной кривой. Стандартная кривая представляет собой количественный способ построения данных анализа для определения концентрации FOLR1 в образце. В одном варианте осуществления эталонный образец представляет собой стандарт антигена, содержащий очищенный FOLR1 или FOLR1-Fc. Раскрытые в данном документе способы обнаружения могут включать сравнение между уровнями экспрессии FOLR1 в тестовом образце и «эталонным значением» или «эталонным уровнем». В некоторых вариантах осуществления эталонное значение представляет собой уровень экспрессии FOLR1 в эталонном образце. Эталонное значение может быть заранее определенным значением и также может быть определено из эталонных образцов (например, эталонных биологических образцов), тестируемых параллельно с тестовыми образцами. Эталонное значение может представлять собой одно пороговое значение, например, медиану или среднее значение, или диапазон значений, например, доверительный интервал. Эталонные значения могут быть установлены для различных подгрупп индивидуумов, таких как индивидуумы, предрасположенные к раку, индивидуумы с раком на ранней или поздней стадии, индивидуумы мужского и/или женского пола или индивидуумы, проходящие лечение рака. В данном документе описаны примеры нормальных эталонных образцов или значений и положительных эталонных образцов или значений.
[0065] «Образец» или «биологический образец» согласно данному изобретению имеет биологическое происхождение в конкретных вариантах осуществления, например, от эукариотических организмов. В предпочтительных вариантах осуществления образец представляет собой человеческий образец, но образцы животных также могут быть использованы при практическом применении изобретения. Неограничивающие источники образца для применения в данном изобретении включают, например, плотные ткани, биопсийные пунктаты, асцит, жидкие экстракты, кровь, плазму, сыворотку, спинномозговую жидкость, лимфатическую жидкость, наружные участки кожи, дыхательные пути, кишечник и мочеполовые пути, слезы, слюну, молоко, опухоли, органы, культуры клеток и/или компоненты культуры клеток. Данное изобретение в особенности применимо для образцов рака, которые обычно содержат биологические жидкости, такие как асцит, где количество доступного материала мало. Метод может быть использован для изучения аспекта экспрессии FOLR1 или состояния образца, включая, но не ограничиваясь этим, сравнение различных типов клеток или тканей, сравнение различных стадий развития и обнаружение или определение наличия и/или типа заболевания или аномалии.
[0066] Используемый в данном документе термин «реагент для захвата» относится к реагенту, способному связывать и захватывать целевую молекулу в образце таким образом, что при подходящих условиях комплекс реагент для захвата - целевая молекула может быть отделен от остальной части образца. Термин «реагент для иммунозахвата» относится к иммунологическому реагенту, который способен связывать и захватывать целевую молекулу в образце таким образом, что при подходящих условиях комплекс реагент для захвата - целевая молекула может быть отделен от остальной части образца. В одном варианте осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент. В одном варианте осуществления реагент для захвата или реагент для иммунозахвата иммобилизован. В одном варианте осуществления реагент для захвата или реагент для иммунозахвата иммобилизован на твердой подложке.
[0067] Используемый в данном документе термин «детектируемое антитело» относится к антителу, которое может быть обнаружено или непосредственно через метку, усиленную при помощи средства обнаружения, или косвенно, например, через другое антитело, которое является меченным. Для прямого мечения антитело обычно конъюгируют с фрагментом, который можно обнаружить некоторыми способами. В одном варианте осуществления детектируемое антитело представляет собой биотинилированное антитело.
[0068] В контексте данного документа слово «метка» относится к детектируемому соединению или композиции, которые прямо или косвенно конъюгированы с антителом, чтобы генерировать «меченое» антитело. Метка может быть детектируемой сама по себе (например, радиоизотопные метки или флуоресцентные метки) или, в случае ферментативной метки, может катализировать химическое изменение субстратного соединения или композиции, которое обнаруживается.
[0069] Под «корреляцией» или «коррелировать» подразумевается сравнение, каким-либо образом, производительности и/или результатов первого анализа с производительностью и/или результатами второго анализа. Например, можно использовать результаты первого анализа при проведении второго анализа и/или можно использовать результаты первого анализа, чтобы определить, следует ли выполнять второй анализ, и/или можно сравнить результаты первого анализа. анализ с результатами второго анализа.
[0070] Термины «рак» и «раковый» относятся или описывают физиологическое состояние у млекопитающих, при котором популяция клеток характеризуется нерегулируемым клеточным ростом. Примеры рака включают, но без ограничения этим, карциному, лимфому, бластому, саркому и лейкоз. Более конкретные примеры таких злокачественных новообразований включают плоскоклеточный рак, мелкоклеточный рак легкого, немелкоклеточный рак легкого, аденокарциному легкого, плоскоклеточную карциному легкого, рак брюшины, гепатоцеллюлярный рак, рак желудочно-кишечного тракта, рак поджелудочной железы, рак шейки матки, рак яичников, рак печени, рак мочевого пузыря, гепатому, рак молочной железы, рак толстой кишки, колоректальный рак, рак эндометрия или матки, рак слюнной железы, рак почки, рак печени, рак простаты, рак влагалища, рак щитовидной железы, карциному печени и различные типы рака головы и шеи. Рак может представлять собой злокачественную опухоль, которая экспрессирует FOLR1.
[0071] «Опухоль» и «новообразование» относятся к любой массе ткани, являющейся результатом чрезмерного роста или пролиферации клеток, или доброкачественных (неопухолевых), или злокачественных (раковых), включая предраковые поражения.
[0072] Термины «раковая клетка», «опухолевая клетка» и их грамматические эквиваленты относятся к общей популяции клеток, полученных из опухоли или предраковых поражений, в том числе как неонкогенных клеток, которые составляют большую часть популяции опухолевых клеток, так и онкогенных стволовых клеток (раковых стволовых клеток). Термин «опухолевая клетка», при использовании в данном документе, будет изменен на термин «неонкогенный», когда речь идет только о тех опухолевых клетках, которые не способны обновляться и дифференцироваться, чтобы отличить эти опухолевые клетки от раковых стволовых клеток.
[0073] Термин «субъект» относится к любому животному (например, млекопитающему), включая, но не ограничиваясь этим, людей, приматов, грызунов, и тому подобное, которое должно быть получателем конкретного лечения. Как правило, термины «субъект» и «пациент» используются в данном документе взаимозаменяемо по отношению к субъекту-человеку.
[0074] Термин «фармацевтический состав» относится к препарату, который находится в такой форме, чтобы обеспечить биологическую активность активного ингредиента, чтобы быть эффективным, и который не содержит каких-либо дополнительных компонентов, которые являются неприемлемо токсичными для субъекта, которому будет вводиться состав. Такой состав может быть стерильным.
[0075] Как описано в данном документе «эффективное количество» антитела представляет собой количество, достаточное для выполнения конкретной указанной цели. «Эффективное количество» может быть определено эмпирически и стандартным способом по отношению к указанной цели.
[0076] Термины «полипептид», «пептид» и «белок» используются в данном документе взаимозаменяемо для обозначения полимеров аминокислот любой длины. Полимер может быть линейным или разветвленным, он может содержать модифицированные аминокислоты, и он может быть разделен не аминокислотами. Кроме того, указанные термины включают аминокислотный полимер, который был модифицирован природным путем или путем вмешательства; например, образованием дисульфидных связей, гликозилированием, липидацией, ацетилированием, фосфорилированием или любыми другими манипуляциями или модификациями, такие как конъюгация с меченым компонентом. Также термин включает, например, полипептиды, содержащие один или более аналогов аминокислоты (включающие, например, неприродные аминокислоты и т. д.), а также другие модификации известные в данной области техники. Понятно, что, поскольку полипептиды согласно данному изобретению основаны на антителах, в некоторых вариантах осуществления полипептиды могут встречаться в виде отдельных цепей или связанных цепей. В некоторых вариантах осуществления полипептид, пептид или белок не являются природными. В некоторых вариантах осуществления полипептид, пептид или белок очищают от других природных компонентов. В некоторых вариантах осуществления полипептид, пептид или белок получают рекомбинантным способом.
[0077] Термины «идентичный» или процент «идентичности» в контексте двух или более нуклеиновых кислот или полипептидов относятся к двум или более последовательностям или подпоследовательностям, которые являются одинаковыми или имеют определенный процент нуклеотидов или аминокислотных остатков, которые являются одинаковыми, при сравнении и выравнивании (вводя гэпы, если необходимо) для максимального соответствия, не рассматривая какие-либо консервативные аминокислотные замены как часть идентичности последовательностей. Процент идентичности может быть измерен с использованием программного обеспечения или алгоритмов сравнения последовательностей или путем визуального осмотра. В данной области техники известны различные алгоритмы и программное обеспечение, которые можно использовать для получения выравниваний аминокислотных или нуклеотидных последовательностей. Одним из таких неограничивающих примеров алгоритма выравнивания последовательностей является алгоритм, описанный в Karlin et al, 1990, Proc. Natl. Acad. Sci., 87:2264-2268, модифицированный Karlin et al., 1993, Proc. Natl. Acad. Sci., 90:5873-5877, и включенный в программы NBLAST и XBLAST (Altschul et al., 1991, Nucleic Acids Res., 25:3389-3402). В определенных вариантах осуществления Gapped BLAST можно использовать как описано в Altschul et al., 1997, Nucleic Acids Res. 25:3389-3402. BLAST-2, WU-BLAST-2 (Altschul et al., 1996, Methods in Enzymology, 266:460-480), ALIGN, ALIGN-2 (Genentech, Южный Сан-Франциско, Калифорния) или Megalign (DNASTAR) представляют собой дополнительные общедоступные программы, которые можно использовать для выравнивания последовательностей. В некоторых вариантах осуществления процент идентичности между двумя нуклеотидными последовательностями определяют с использованием программы GAP в программном обеспечении GCG (например, с использованием матрицы NWSgapdna.CMP и штраф за открытие гэпа 40, 50, 60, 70 или 90 и штрафа за продолжение гэпа 1 , 2, 3, 4, 5 или 6). В определенных альтернативных вариантах осуществления программа GAP в программном пакете GCG, которая содержит алгоритм Нидлмана-Вунша (J. Mol. Biol. (48): 444-453 (1970)), можно использовать для определения процента идентичности между двумя аминокислотными последовательностями (например, используя матрицу Blossum 62 или матрицу PAM250 и штраф за открытие гэпа 16, 14, 12, 10, 8, 6, или 4, и штраф за продолжение гэпа 1, 2, 3, 4, 5). Альтернативно, в определенных вариантах осуществления процент идентичности между нуклеотидными или аминокислотными последовательностями определяют с использованием алгоритма Майерса и Миллера (CABIOS, 4:11-17 (1989)). Например, процентная идентичность может быть определена с использованием программы ALIGN (версия 2.0) и с использованием PAM120 с таблицей весов замен остатков, штрафом за продление гэпа 12 и штрафом за открытие гэпа 4. Подходящие параметры для максимального выравнивания с помощью конкретного программного обеспечения для выравнивания могут быть определены специалистом в данной области техники. В определенных вариантах осуществления используются параметры по умолчанию программного обеспечения для выравнивания. В некоторых вариантах осуществления процент идентичности «X» первой аминокислотной последовательности с второй аминокислотной последовательности рассчитывается как 100 x (Y/Z), где Y представляет собой количество аминокислотных остатков, оцененных как идентичные совпадения при выравнивании первой и второй последовательностей (выровненные при помощи визуального осмотра или конкретной программы для выравнивания последовательностей), а Z представляет собой общее количество остатков во второй последовательности. Если длина первой последовательности больше, чем вторая последовательность, процент идентичности первой последовательности ко второй последовательности будет больше, чем процент идентичности второй последовательности к первой последовательности.
[0078] В качестве неограничивающего примера, может ли какой-либо конкретный полинуклеотид иметь определенную процентную идентичность последовательности (например, по меньшей мере 80 % идентичность, по меньшей мере, 85 % идентичность, по меньшей мере 90 % идентичность, и в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 95 %, 96 %, 97 %, 98 % или 99 % идентичность) с эталонной последовательностью, может быть определено в некоторых вариантах осуществления с помощью программы Bestfit (пакет для анализа последовательностей Wisconsin, версия 8 для Unix, Genetics Computer Group, University Research Park, 575 Science Drive, Madison, WI 53711). В Bestfit используется алгоритм локальной гомологии Смита и Уотермана, Advances in Applied Mathematics 2: 482 489 (1981),чтобы найти лучший сегмент гомологии между двумя последовательностями. При использовании Bestfit или любой другой программы выравнивания последовательностей для определения того, является ли конкретная последовательность, например, на 95 % идентичной эталонной последовательности в соответствии с данным изобретением, параметры устанавливаются таким образом, что процент идентичности рассчитывается по всей длине эталонной нуклеотидной последовательности и что в гомологии допускаются гэпы до 5 % от общего числа нуклеотидов в эталонной последовательности.
[0079] В некоторых вариантах осуществления две нуклеиновые кислоты или полипептида согласно изобретению являются по существу идентичными, что означает, что они имеют по меньшей мере 70 %, по меньшей мере 75 %, по меньшей мере 80 %, по меньшей мере 85 %, по меньшей мере 90 %, и в некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 95 %, 96 %, 97 %, 98 %, 99 % идентичность нуклеотидных или аминокислотных остатков при сравнении и выравнивании для максимального соответствия, измеренного с использованием алгоритма сравнения последовательностей или путем визуального осмотра. В некоторых вариантах осуществления идентичность существует в области последовательностей, длина которой составляет по меньшей мере около 10, около 20, около 40-60 остатков или любое целое значение между ними, или в более длинной области, чем 60-80 остатков, по меньшей мере около 90 100 остатков, или последовательности по существу идентичны по всей длине сравниваемых последовательностей, таких как, например, кодирующая область нуклеотидной последовательности.
[0080] «Консервативная аминокислотная замена» представляет собой консервативную аминокислотную замену, в которой аминокислотный остаток заменен аминокислотным остатком, имеющим сходную боковую цепь. Семейства аминокислотных остатков, имеющих аналогичные боковые цепи, были определены в данной области техники, включая основные боковые цепи (например, лизин, аргинин, гистидин), кислые боковые цепи (например, аспарагиновая кислота, глутаминовая кислота), незаряженные полярные боковые цепи (например, глицин, аспарагин, глутамин, серин, треонин, тирозин, цистеин), неполярные боковые цепи (например, аланин, валин, лейцин, изолейцин, пролин, фенилаланин, метионин, триптофан), бета-разветвленные боковые цепи (например, треонин, валин, изолейцин) и ароматические боковые цепи (например, тирозин, фенилаланин, триптофан, гистидин). Например, замещение фенилаланина на тирозин представляет собой консервативную замену. В определенных вариантах осуществления консервативные замены в последовательности полипептидов и антител согласно изобретению не отменяют связывание полипептида или антитела, содержащего аминокислотную последовательность, с антигеном(ами), то есть FOLR1, с которым связывается полипептид или антитело. Способы идентификации консервативных замен последовательностей нуклеотидов и аминокислот, которые не устраняют связывание антигена, хорошо известны в данной области техники (см., например, Brummell et al., Biochem. 32: 1180-1 187 (1993); Kobayashi et al. Protein Eng. 12(10):879-884 (1999); и Burks et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 94:.412-417 (1997)).
[0081] Как используется в данном описании и формуле изобретения, формы единственного числа включают формы множественного числа, если из контекста явно не следует иное.
[0082] Следует понимать, что в тех случаях, когда варианты осуществления описаны в данном документе с формулировкой «содержащий», в другом случае также обеспечены аналогичные варианты осуществления, описанные в терминах «состоящий из» и/или «состоящий в основном из».
[0083] Термин «и/или», используемый в фразе, такой как «A и/или B» в данном документе, предназначен для включения «A и B», «A или B», «A», и «B». Аналогично, термин «и/или», используемый во фразе, такой как «A, B и/или C», предназначен для охвата каждого из следующих вариантов осуществления: A, B, и C; A, B, или C; A или C; A или B; B или C; A и C; A и B; B и C; A (отдельно); B (отдельно); и C (отдельно).
II. FOLR1-связывающие агенты
[0084] Агенты, которые специфически связывают человеческий FOLR1, полезны при осуществлении способов согласно изобретению. Такие агенты упоминаются в данном документе как «FOLR1-связывающие агенты». FOLR1-связывающие агенты, полезные для осуществления способов по данному изобретению, описаны, например, в WO 2014/036495 и WO 2015/031815, которые включены в данный документ посредством ссылки во всей своей полноте.
[0085] FOLR1-связывающие агенты включают агенты, которые содержат последовательности CDR тяжелой и легкой цепей muFR1-9, muFR1-13, muFR1-53, muFR1-62, muFR1-64 и FOLR1-2.1 (также называемые «IMGN 353.2-1», «353.2-1», «2.1», или «muFRIHC2-1»). Последовательности CDR muFR1-9, muFR1-13, muFR1-53, muFR1-62, FOLR1-2.1 описаны в таблицах 1 и 2 ниже.
Таблица 1. Аминокислотные последовательности CDR вариабельной области тяжелой цепи | |||
Антитело | VH-CDR1 | VH-CDR2 | VH-CDR3 |
muFR1-9 | SFGMH (SEQ ID NO:1) | YISSGSSTFYYADTVKG (SEQ ID NO:2) | ELTGTFAY (SEQ ID NO:3) |
muFR1-13 | RYSVH (SEQ ID NO:4) | MIWSGGNTDYNSVFKS (SEQ ID NO:5) | FDGKVSWFAY (SEQ ID NO:6) |
muFR1-53 | DYDIS (SEQ ID NO:7) | EIYPGSGRTYYNERFKG (SEQ ID NO:8) | SYYYGTNSPFAY (SEQ ID NO:9) |
muFR1-62 | TYTMH (SEQ ID NO:10) | YINPTSGYNNYNQKFKE (SEQ ID NO:11) | GGAYGRRPVDY (SEQ ID NO:12) |
muFRIHC2-1 («2.1») |
NSYIH (SEQ ID NO:46) | WIYPESLNTQYNEKFKA (SEQ ID NO:47) | RGIYYYSPYALDH (SEQ ID NO:48) |
Таблица 2: Аминокислотные последовательности CDR вариабельной области легкой цепи | |||
Антитело | VL-CDR1 | VL-CDR2 | VL-CDR3 |
muFR1-9 | RASQSINNNLH (SEQ ID NO:13) | YASQSIS (SEQ ID NO:14) | QQSNSWPQVT (SEQ ID NO:15) |
muFR1-13 | KASQSVSNDVL (SEQ ID NO:16) | YAYNRYS (SEQ ID NO:17) | QQDHSSPFT (SEQ ID NO:18) |
muFR1-53 | RASQDISNYLH (SEQ ID NO:19) | YTSRLQS (SEQ ID NO:20) | QQGNSLPPT (SEQ ID NO:21) |
muFR1-62 | KASQNVGTNVA (SEQ ID NO:22) | SASSRYS (SEQ ID NO:23) | HQYNSYPYT (SEQ ID NO:24) |
muFRIHC2-1 («2.1») |
KSSKSLLNSDGFTYLD (SEQ ID NO:49) | LVSNHFS (SEQ ID NO:50) | FQSNYLPLT (SEQ ID NO:51) |
[0086] FOLR1-связывающие молекулы могут представлять собой антитела или антигенсвязывающие фрагменты, которые специфически связываются с FOLR1, которые содержат CDR muFR1-9, muFR1-13, muFR1-53, muFR1-62, muFR1-64 или FOLR1-2.1 (также называемые «IMGN 353.2-1», «353.2-1», «2.1», или «muFRIHC2-1») с максимум четырьмя (т.е. 0, 1, 2, 3 или 4) консервативными аминокислотными заменами на CDR.
[0087] Полипептиды могут содержать одну из отдельных вариабельных легких цепей и вариабельных областей тяжелых цепей, описанных в данном документе. Антитело и полипептиды могут также содержать как вариабельную область легкой цепи, так и вариабельную область тяжелой цепи. Последовательности вариабельной области легкой цепи и вариабельной области тяжелой цепи мышиных антител muFR1-9, muFR1-13, muFR1-53, muFR1-62, и FOLR1-2.1 (также называемые «IMGN 353.2-1», «353.2-1», «2.1», или «muFRIHC2-1») представлены в таблицах 3 и 4 ниже.
Таблица 3. Аминокислотные последовательности вариабельной области тяжелой цепи | |
Антитело | Аминокислотная последовательность VH (SEQ ID NO) |
muFR1-9HCvar | QVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSTFYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCAKELTGTFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:25) |
muFR1-13HCvar | QVQLKESGPDLVAPSQSLSITCTVSGFSLSRYSVHWIRQPPGKGLEWLGMIWSGGNTDYNSVFKSRLNITKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCATFDGKVSWFAYWGQGTLVTVSA (SEQ ID NO:26) |
muFR1-53HC | QVQLQQSGPELVRPGASVKMSCKASGYKFTDYDISWVLQRTGQGLEWIGEIYPGSGRTYYNERFKGKATLTADKSSNTVYMQLSSLTSEDSAVYFCASSYYYGTNSPFAYWGQGTTLTVSS (SEQ ID NO:27) |
muFR1-62HC | QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTTYTMHWVKQRPGQGLEWIAYINPTSGYNNYNQKFKEKATLTADKSSSTAYMQLTSLTSEDSAVYYCASGGAYGRRPVDYWGQGTSVTVSS (SEQ ID NO:28) |
muFRIHC2-1 («2.1») |
QVQLQQSGPELVKPGASVRISCKASGYTFTNSYIHWVKKRPGQGLEWIGWIYPESLNTQYNEKFKAKATLTADKSSSTSYMQLSSLTSEDSAVYFCARRGIYYYSPYALDHWGQGASVTVSS (SEQ ID NO:52) |
Таблица 4: Аминокислотные последовательности вариабельной области легкой цепи | |
Антитело | Аминокислотная последовательность VL (SEQ ID NO) |
muFR1-9Lcvar | DIVLTQSPATLSVTPGDSVSLSCRASQSINNNLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVETEDFGMYFCQQSNSWPQVTFGAGTKLELKR (SEQ ID NO:29) |
muFR1-13LCvar | SIVMTQTPKFLLVSTGDRFTITCKASQSVSNDVLWYQQKPGQSPKLLIYYAYNRYSGVPDRFTGSGYGTDFTFTITTVQSEDLAVYFCQQDHSSPFTFGSGTKLEIKR (SEQ ID NO:30) |
muFR1-53LC | DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLHWYQRKPDGTVKLLVYYTSRLQSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNSLPPTFGSGTKLEIKR (SEQ ID NO:31) |
muFR1-62LC | DIVMTQSQKFMSISVGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKTLIYSASSRYSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLADYFCHQYNSYPYTFGGGTKLEIKR (SEQ ID NO:32) |
muFRIHC2-1 («2.1») |
SDVVLTQTPLSLPVNIGDQASISCKSSKSLLNSDGFTYLDWYLQKPGQSPQLLIYLVSNHFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQSNYLPLTFGGGTKLEIKR (SEQ ID NO:53) |
[0088] Также предложены полипептиды, которые содержат: (а) полипептид, имеющий по меньшей мере около 90 % идентичность последовательности с SEQ ID NO: 25-28; и/или (b) полипептид, имеющий по меньшей мере около 90 % идентичность последовательности с SEQ ID NO: 29-32. В некоторых вариантах осуществления полипептид содержит полипептид, имеющий по меньшей мере около 95 %, по меньшей мере около 96 %, по меньшей мере около 97 %, по меньшей мере около 98 % или по меньшей мере около 99 % идентичность последовательности с SEQ ID NO: 25-32. Таким образом, в определенных вариантах осуществления полипептид содержит (а) полипептид, имеющий по меньшей мере около 95 % идентичность последовательности с SEQ ID NO: 25-28; и/или (b) полипептид, имеющий по меньшей мере около 95 % идентичность последовательности с SEQ ID NO: 29-32. В некоторых вариантах осуществления полипептид содержит (а) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 25-28; и/или (b) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 29-32. В некоторых вариантах осуществления полипептид представляет собой антитело и/или полипептид, который специфически связывает FOLR1. В некоторых вариантах осуществления полипептид представляет собой мышиное, химерное или гуманизированное антитело, которое специфически связывает FOLR1. В некоторых вариантах осуществления полипептид, имеющий определенный процент идентичности последовательности с SEQ ID NO: 25-32, отличается от SEQ ID NO:25-32 только консервативными аминокислотными заменами.
[0089] Полипептиды могут содержать одну из отдельных легких цепей и тяжелых цепей, описанных в данном документе. Антитела и полипептиды могут также содержать и легкую цепь и тяжелую цепь. Последовательности легких цепей и тяжелых цепей мышиных антител muFR1-9, muFR1-13, muFR1-53, muFR1-62, и FOLR1-2.1 (также называемые «IMGN 353.2-1», «353.2-1», «2.1», или «muFRIHC2-1») представлены в таблицах 5 и 6 ниже. В некоторых вариантах осуществления антитело против FOLR1 представляет собой антитело, продуцируемое гибридомой, депонированной в ATCC 16 апреля 2013 г. и имеющей номер депонирования в ATCC PTA-120197 («FOLR1-2.1», также называемое «IMGN 353.2-1», «353.2-1», «2.1», или «muFRIHC2-1»).
Таблица 5. Полноразмерные аминокислотные последовательности тяжелой цепи | |
Антитело | Полноразмерная аминокислотная последовательность тяжелой цепи (SEQ ID NO) |
muFR1-9HC | QVQLVESGGGLVQPGGSRKLSCAASGFTFSSFGMHWVRQAPEKGLEWVAYISSGSSTFYYADTVKGRFTISRDNPKNTLFLQMTSLRSEDTAMYYCAKELTGTFAYWGQGTLVTVSAAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLESDLYTLSSSVTVPSSMRPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK (SEQ ID NO:33) |
muFR1-13HC | QVQLKESGPDLVAPSQSLSITCTVSGFSLSRYSVHWIRQPPGKGLEWLGMIWSGGNTDYNSVFKSRLNITKDNSKSQVFLKMNSLQTDDTAIYYCATFDGKVSWFAYWGQGTLVTVSAAKTTPPSVYPLAPGCGDTTGSSVTLGCLVKGYFPESVTVTWNSGSLSSSVHTFPALLQSGLYTMSSSVTVPSSTWPSQTVTCSVAHPASSTTVDKKLEPSGPISTINPCPPCKECHKCPAPNLEGGPSVFIFPPNIKDVLMISLTPKVTCVVVDVSEDDPDVQISWFVNNVEVHTAQTQTHREDYNSTIRVVSTLPIQHQDWMSGKEFKCKVNNKDLPSPIERTISKIKGLVRAPQVYILPPPAEQLSRKDVSLTCLVVGFNPGDISVEWTSNGHTEENYKDTAPVLDSDGSYFIYSKLNMKTSKWEKTDSFSCNVRHEGLKNYYLKKTISRSPGK (SEQ ID NO:34) |
muFR1-53HC | QVQLQQSGPELVRPGASVKMSCKASGYKFTDYDISWVLQRTGQGLEWIGEIYPGSGRTYYNERFKGKATLTADKSSNTVYMQLSSLTSEDSAVYFCASSYYYGTNSPFAYWGQGTTLTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLESDLYTLSSSVTVPSSMRPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK (SEQ ID NO:35) |
muFR1-62HC | QVQLQQSGAELARPGASVKMSCKASGYTFTTYTMHWVKQRPGQGLEWIAYINPTSGYNNYNQKFKEKATLTADKSSSTAYMQLTSLTSEDSAVYYCASGGAYGRRPVDYWGQGTSVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLESDLYTLSSSVTVPSSMRPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK (SEQ ID NO:36) |
muFRIHC2-1 («2.1») |
QVQLQQSGPELVKPGASVRISCKASGYTFTNSYIHWVKKRPGQGLEWIGWIYPESLNTQYNEKFKAKATLTADKSSSTSYMQLSSLTSEDSAVYFCARRGIYYYSPYALDHWGQGASVTVSSAKTTPPSVYPLAPGSAAQTNSMVTLGCLVKGYFPEPVTVTWNSGSLSSGVHTFPAVLESDLYTLSSSVTVPSSMRPSETVTCNVAHPASSTKVDKKIVPRDCGCKPCICTVPEVSSVFIFPPKPKDVLTITLTPKVTCVVVDISKDDPEVQFSWFVDDVEVHTAQTQPREEQFNSTFRSVSELPIMHQDWLNGKEFKCRVNSAAFPAPIEKTISKTKGRPKAPQVYTIPPPKEQMAKDKVSLTCMITDFFPEDITVEWQWNGQPAENYKNTQPIMNTNGSYFVYSKLNVQKSNWEAGNTFTCSVLHEGLHNHHTEKSLSHSPGK (SEQ ID NO:54) |
Таблица 6. Полноразмерные аминокислотные последовательности легкой цепи | |
Антитело | Полноразмерная аминокислотная последовательность легкой цепи (SEQ ID NO) |
muFR1-9LC | DIVLTQSPATLSVTPGDSVSLSCRASQSINNNLHWYQQKSHESPRLLIKYASQSISGIPSRFSGSGSGTDFTLSINSVETEDFGMYFCQQSNSWPQVTFGAGTKLELKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC (SEQ ID NO:37) |
muFR1-13LC | SIVMTQTPKFLLVSTGDRFTITCKASQSVSNDVLWYQQKPGQSPKLLIYYAYNRYSGVPDRFTGSGYGTDFTFTITTVQSEDLAVYFCQQDHSSPFTFGSGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFY PKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC (SEQ ID NO:38) |
muFR1-53LC | DIQMTQTTSSLSASLGDRVTISCRASQDISNYLHWYQRKPDGTVKLLVYYTSRLQSGVPSRFSGSGSGTDYSLTISNLEQEDIATYFCQQGNSLPPTFGSGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC (SEQ ID NO:39) |
muFR1-62LC | DIVMTQSQKFMSISVGDRVSVTCKASQNVGTNVAWYQQKPGQSPKTLIYSASSRYSGVPDRFTGSGSGTDFTLTISNVQSEDLADYFCHQYNSYPYTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFY PKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC (SEQ ID NO:40) |
muFRIHC2-1 («2.1») |
SDVVLTQTPLSLPVNIGDQASISCKSSKSLLNSDGFTYLDWYLQKPGQSPQLLIYLVSNHFSGVPDRFSGSGSGTDFTLKISRVEAEDLGVYYCFQSNYLPLTFGGGTKLEIKRADAAPTVSIFPPSSEQLTSGGASVVCFLNNFYPKDINVKWKIDGSERQNGVLNSWTDQDSKDSTYSMSSTLTLTKDEYERHNSYTCEATHKTSTSPIVKSFNRNEC (SEQ ID NO:55) |
[0090] Также предложены полипептиды, которые содержат: (а) полипептид, имеющий по меньшей мере около 90 % идентичность последовательности с SEQ ID NO: 33-36; и/или (b) полипептид, имеющий по меньшей мере около 90 % идентичность последовательности с SEQ ID NO: 37-40. В некоторых вариантах осуществления полипептид содержит полипептид, имеющий по меньшей мере около 95 %, по меньшей мере около 96 %, по меньшей мере около 97%, по меньшей мере около 98 % или по меньшей мере около 99 % идентичность последовательности с SEQ ID NO: 33-40. Таким образом, в определенных вариантах осуществления полипептид содержит (а) полипептид, имеющий по меньшей мере около 95 % идентичность последовательности с SEQ ID NO: 33-36; и/или (b) полипептид, имеющий по меньшей мере около 95 % идентичность последовательности с SEQ ID NO: 37-40. В некоторых вариантах осуществления полипептид содержит (а) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 33-36; и/или (b) полипептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 37-40. В некоторых вариантах осуществления полипептид представляет собой антитело и/или полипептид, который специфически связывает FOLR1. В некоторых вариантах осуществления полипептид представляет собой мышиное, химерное или гуманизированное антитело, которое специфически связывает FOLR1. В некоторых вариантах осуществления полипептид, имеющий определенный процент идентичности последовательности с SEQ ID NO: 33-40, отличается от SEQ ID NO:33-40 только консервативными аминокислотными заменами.
[0091] В некоторых вариантах осуществления полипептид конкурентно не ингибируется связыванием huMov19 с FOLR1. В некоторых вариантах осуществления полипептид конкурентно не ингибируется связыванием IMGN853 с FOLR1. В некоторых вариантах осуществления полипептид конкурентно не ингибируется связыванием huMov19 с FOLR1. В определенных вариантах осуществления полипептид конкурентно не ингибируется связыванием антитела или антигенсвязывающего фрагмента с FOLR1, причем указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит: определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области легкой цепи (VL) SEQ ID NO: 59; CDR-2 VL SEQ ID NO: 60; CDR-3 VL SEQ ID NO: 61; CDR-1 вариабельной области тяжелой цепи (VH) SEQ ID NO: 62; CDR-2 VH SEQ ID NO: 64; и CDR-3 VH SEQ ID NO: 65. В определенных вариантах осуществления полипептид конкурентно не ингибируется связыванием антитела или антигенсвязывающего фрагмента с FOLR1, причем указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую последовательность SEQ ID NO: 56, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую последовательность SEQ ID NO: 57 или SEQ ID NO: 58. В некоторых вариантах осуществления полипептид конкурентно не ингибируется связыванием антитела или антигенсвязывающего фрагмента с FOLR1, причем указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит (i) тяжелую цепь, содержащую такую же аминокислотную последовательность, как и аминокислотная последовательность тяжелой цепи, кодируемая плазмидой, депонированной в Американской коллекции типовых культур (АТСС) как PTA-10772, и (ii) легкую цепь, содержащую такую же аминокислотную последовательность, как и аминокислотная последовательность легкой цепи, кодируемая плазмидой, депонированной в АТСС как PTA-10774. В некоторых вариантах осуществления полипептид не ингибируется связыванием фолиевой кислоты с FOLR1.
[0092] Аффинность или авидность антитела к антигену можно определить экспериментально, используя любой подходящий метод хорошо известный в данной области техники, например, цитометрию (включая проточную цитометрию), иммуноферментный анализ (ИФА) или радиоиммуноанализ (РИА) или кинетику (например, анализ методом поверхностной плазмонной резонансной спектроскопии (BIACORE™)). Анализы прямого связывания, а также форматы анализа конкурентного связывания могут быть легко использованы. (См., например, Berzofsky, et al., "Antibody-Antigen Interactions," In Fundamental Immunology, Paul, W. E., Ed., Raven Press: New York, N.Y. (1984); Kuby, Janis Immunology, W. H. Freeman and Company: New York, N.Y. (1992); и способы, описанные в данном документе. Измеренная аффинность конкретного взаимодействия антитело-антиген может варьироваться, если измерять в различных условиях (например, концентрация соли, pH, температура). Таким образом, измерения аффинности и других антигенсвязывающих параметров (например, KD или Kd, Kon, Koff, проводят с помощью стандартизованных растворов антител и антигена и стандартизированного буфера, как известно в данной области техники, и такого как буфер, описанный в данном документе.
[0093] В одном аспекте анализы связывания могут быть выполнены с использованием цитометрии (например, проточной цитометрии) на клетках, экспрессирующих антиген FOLR1 на поверхности. Например, FOLR1-положительные клетки, такие как SKOV3, инкубировали с различными концентрациями антител против FOLR1, используя 1 × 105 клеток на образец в 100 мкл буфера FACS (среда RPMI-1640 с добавлением 2 % нормальной козьей сыворотки). Затем клетки осаждали, промывали и инкубировали в течение 1 часа с 100 мкл FITC-конъюгированного козьего антитела к мышиному или человеческому IgG (такого, которое можно получить, например, в лаборатории Джексона, 6 мкг/мл в буфере FACS). Клетки снова осаждали, промывали буфером FACS и ресуспендировали в 200 мкл PBS, содержащего 1 % формальдегид. Образцы брали, например, с использованием проточного цитометра FACSCalibur с модулем для подачи проб из планшетов HTS и анализировали с использованием CellQuest Pro (все от BD Biosciences, Сан-Диего, США). Для каждого образца среднюю интенсивность флуоресценции для FL1 (СИФ) экспортировали и наносили на график в полулогарифмическом масштабе против концентрации антител для получения кривой связывания. Для кривых связывания подбирается сигмоидальная кривая доза-эффект, а значения EC50 рассчитываются с использованием таких программ, как GraphPad Prism v4 с параметрами по умолчанию (программное обеспечение GraphPad, Сан-Диего, Калифорния). Значения EC50 можно использовать в качестве показателя кажущейся константы диссоциации «Kd» или «KD» для каждого антитела.
[0094] Моноклональные антитела могут быть получены с использованием методов гибридом, таких как описанные Kohler and Milstein (1975) Nature 256:495. С использованием метода гибридомы иммунизируют мышь, хомяка или другое подходящее животное-хозяин, как описано выше, чтобы вызвать продукцию лимфоцитами антител, которые будут специфически связываться с иммунизирующим антигеном. Лимфоциты также могут быть иммунизированы in vitro. После иммунизации лимфоциты выделяют и сливают с подходящей клеточной линией миеломы с использованием, например, полиэтиленгликоля, с образованием клеток гибридомы, которые затем могут быть отобраны из неслитых лимфоцитов и клеток миеломы. Гибридомы, которые продуцируют моноклональные антитела, специфически направленные против выбранного антигена, как определено иммунопреципитацией, иммуноблоттингом или анализом связывания in vitro (например, радиоиммуноанализом (РИА); твердофазным иммуноферментным анализом (ИФА)), могут быть затем размножены в культуре in vitro с использованием стандартных методов (Goding, Monoclonal Antibodies: Principles and Practice, Academic Press, 1986) или in vivo при асцитных опухолях у животного. Моноклональные антитела могут быть затем очищены от культуральной среды или асцитной жидкости, как описано для поликлональных антител.
[0095] Альтернативно, моноклональные антитела также могут быть получены с использованием методов рекомбинантной ДНК, как описано в патенте США 4816567. Полинуклеотиды, кодирующие моноклональное антитело, выделяют из зрелых В-клеток или клеток гибридомы, например, с помощью ОТ-ПЦР с использованием олигонуклеотидных праймеров, которые специфически амплифицируют гены, кодирующие тяжелые и легкие цепи антитела, и с использованием обычных процедур определяют их последовательность. Выделенные полинуклеотиды, кодирующие тяжелые и легкие цепи, затем клонируют в подходящие векторы экспрессии, которые при трансфекции в клетки-хозяева, такие как клетки E.coli, обезьяньи клетки COS, клетки яичника китайского хомячка (CHO) или клетки миеломы, в ином случае не продуцирующие белок иммуноглобулина, и указанные клетки-хозяева генерируют моноклональные антитела. Кроме того, как описано, рекомбинантные моноклональные антитела или их фрагменты от желаемых видов могут быть выделены из библиотек фагового дисплея, экспрессирующих CDR желаемых видов (McCafferty et al., 1990, Nature, 348:552-554; Clackson et al., 1991, Nature, 352:624-628; and Marks et al., 1991, J. Mol. Biol., 222:581-597).
[0096] Полинуклеотид(ы), кодирующий моноклональное антитело, может быть дополнительно модифицирован рядом различных способов с использованием технологии рекомбинантной ДНК для получения альтернативных антител. В некоторых вариантах осуществления константные домены легкой и тяжелой цепей, например, мышиного моноклонального антитела, могут быть заменены 1) для тех областей, например, человеческого антитела, чтобы генерировать химерное антитело, или 2) для неиммуноглобулинового полипептида, чтобы генерировать слитое антитело. В некоторых вариантах осуществления константные области укорачивают или удаляют для получения желаемого фрагмента антитела моноклонального антитела. Сайт-направленный или высокоплотный мутагенез вариабельной области может быть использован для оптимизации специфичности, аффинности и т. д. моноклонального антитела.
[0097] В некоторых вариантах осуществления моноклональное антитело против человеческого FOLR1 представляет собой гуманизированное антитело. В некоторых вариантах осуществления такие антитела используются терапевтически для снижения антигенности и образования HAMA (человеческое антитело против Ig мыши) при введении субъекту-человеку.
[0098] Способы конструирования, гуманизации или изменения поверхности нечеловеческих или человеческих антител также могут быть использованы и хорошо известны в данной области техники. Гуманизированное, с измененной поверхностью или сконструированное аналогичным образом антитело может иметь один или более аминокислотных остатков из источника, который не является человеком, например, но не ограничиваясь этим, мыши, крысы, кролика, отличного от человека примата, или другого млекопитающего. Эти нечеловеческие аминокислотные остатки заменены остатками, которые часто называют «импортированными» остатками, которые обычно берутся из «импортированного» вариабельного, константного или другого домена известной человеческой последовательности.
[0099] Такие импортированные последовательности могут быть использованы для снижения иммуногенности или уменьшения, усиления или модификации связывания, аффинности, скорости ассоциации, скорости диссоциации, авидности, специфичности, периода полужизни или любой другой подходящей характеристики, как известно в данной области техники. В целом, остатки CDR непосредственно и в существенной степени вовлечены в воздействие на связывание с FOLR1. Соответственно, часть или все нечеловеческие или человеческие последовательности CDR сохраняются, тогда как нечеловеческие последовательности вариабельной и константной областей могут быть заменены человеческими или другими аминокислотами.
[0100] Антитела также могут необязательно быть гуманизированными, с измененной поверхностью, сконструированными или человеческими антителами, сконструированными с сохранением высокой аффинности к антигену FOLR1 и другими благоприятными биологическими свойствами. Для достижения этой цели гуманизированные (или человеческие) или сконструированные антитела против FOLR1 и антитела с измененной поверхностью могут быть необязательно получены путем анализа исходных последовательностей и различных концептуальных гуманизированных и сконструированных продуктов с использованием трехмерных моделей исходных, сконструированных, и гуманизированных последовательностей. Трехмерные модели иммуноглобулина являются общедоступными и известны специалистам в данной области техники. Доступны компьютерные программы, которые иллюстрируют и отображают возможные трехмерные конформационные структуры выбранных кандидатных последовательностей иммуноглобулина. Изучение таких представлений позволяет проводить анализ вероятной роли остатков в функционировании кандидатной последовательности иммуноглобулина, то есть анализ остатков, которые влияют на способность кандидатного иммуноглобулина связываться со своим антигеном, таким как FOLR1. Следовательно, можно выбирать и объединять каркасные остатки (FR) из консенсусных и импортированных последовательностей таким образом, чтобы получить необходимую характеристику антитела, такую как повышенная аффинность к целевому(ым) антигену(ам).
[0101] Гуманизация, изменение поверхности или конструирование антител, раскрытых в данном документе, могут быть выполнены с использованием любого известного способа, такого как, но не ограничиваясь теми, которые описаны в Winter (Jones et al., Nature 321:522 (1986); Riechmann et al., Nature 332:323 (1988); Verhoeyen et al., Science 239:1534 (1988)), Sims et al., J. Immunol. 151: 2296 (1993); Chothia and Lesk, J. Mol. Biol. 196:901 (1987), Carter et al., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 89:4285 (1992); Presta et al., J. Immunol. 151:2623 (1993), Roguska et al., Proc. Natl. Acad. Sci., USA, 91(3):969-973 (1994), Roguska et al., Protein Eng. 9(10):895-904 (1996), патентах США №№ 5639641, 5723323; 5976862; 5824514; 5817483; 5814476; 5763192; 5723323; 5766886; 5714352; 6204023; 6180370; 5693762; 5530101; 5585089; 5225539; 4816567; PCT/: US98/16280; US96/18978; US91/09630; US91/05939; US94/01234; GB89/01334; GB91/01134; GB92/01755; WO90/14443; WO90/14424; WO90/14430; EP 229246; 7557189; 7538195; и 7342110, каждый из которых полностью включен в данный документ посредством ссылки, включая ссылки, приведенные в них.
[0102] Агенты, которые специфически связываются с FOLR1, раскрытым в данном документе, также включают фрагменты антител. Известны различные способы получения фрагментов антител. Традиционно эти фрагменты получают путем протеолитического расщепления интактных антител (например, Morimoto et al., 1993, Journal of Biochemical and Biophysical Methods 24:107-117; Brennan et al., 1985, Science, 229:81). В определенных вариантах осуществления фрагменты антител получают рекомбинантным способом. Фрагменты антител Fab, Fv и scFv могут экспрессироваться в и секретироваться из клеток E. coli или других клеток-хозяев, что позволяет получать большие количества этих фрагментов. Такие фрагменты антител можно выделять из фаговых библиотек антител, обсуждаемых выше. Фрагмент антитела также может быть линейным антителом, как описано, например, в патенте США 5641870, и может быть моноспецифическим или биспецифическим. Другие способы получения фрагментов антител очевидны для специалиста-практика.
[0103] Для целей данного изобретения следует понимать, что модифицированные антитела могут содержать вариабельную область любого типа, которая обеспечивает ассоциацию антитела с полипептидами человеческого FOLR1. В этом отношении вариабельная область может содержать или происходить от любого типа млекопитающего, которое можно индуцировать для формирования гуморального ответа и генерации иммуноглобулинов против желаемого опухолеассоциированного антигена. Как таковая, вариабельная область модифицированных антител может происходить от, например, человека, мыши, отличного от человека примата, (например, яванских макак, макак и т. д.) или волка. В некоторых вариантах осуществления вариабельные и константные области модифицированных иммуноглобулинов являются человеческими. В других вариантах осуществления вариабельные области совмещенных антител (обычно полученных из нечеловеческого источника) могут быть сконструированы или специально оптимизированы для улучшения свойств связывания или снижения иммуногенности молекулы. В этом отношении вариабельные области, используемые в данном изобретении, могут быть гуманизированы или иным образом изменены посредством включения импортированных аминокислотных последовательностей.
[0104] В некоторых вариантах осуществления вариабельные домены как в тяжелой, так и в легкой цепях изменяются по меньшей мере частичной заменой одного или более CDR и, если необходимо, частичной заменой каркасной области и изменением последовательности. Хотя CDR могут быть получены из антитела того же класса или даже подкласса, что и антитело, из которого получены каркасные области, предполагается, что CDR будут получены из антитела другого класса и в некоторых вариантах осуществления из антитела другого вида. Возможно, нет необходимости заменять все CDR полными CDR из донорной вариабельной области для переноса антигенсвязывающей способности одного вариабельного домена в другой. Скорее, может потребоваться перенести только те остатки, которые необходимы для поддержания активности антигенсвязывающего сайта. С учетом объяснений, изложенных в патентах США №№ 5585089, 5693761 и 5693762, получение функционального антитела с пониженной иммуногенностью или путем стандартного экспериментирования, или путем проб и ошибок будет в рамках компетенции специалистов в данной области техники.
[0105] Несмотря на изменения в вариабельной области, специалисты в данной области поймут, что раскрытые в данном документе модифицированные антитела будут включать антитела (например, полноразмерные антитела или их иммунореактивные фрагменты), в которых по меньшей мере часть одного или более доменов константной области была удалена или иным образом изменена, чтобы обеспечить желательные биохимические характеристики, такие как увеличенная локализация опухоли или уменьшенный период полужизни в сыворотке по сравнению с антителом приблизительно такой же иммуногенности, содержащим нативную или неизмененную константную область. В некоторых вариантах осуществления константная область модифицированных антител будет содержать человеческую константную область. Модификации константной области, совместимой с данным изобретением, включают добавления, делеции или замены одной или более аминокислот в одном или более доменах. То есть описанные в данном документе модифицированные антитела могут содержать изменения или модификации одного или более из трех константных доменов тяжелой цепи (СН1, СН2 или СН3) и/или константного домена легкой цепи (CL). В некоторых вариантах предусмотрены модифицированные константные области, в которых один или более доменов частично или полностью удалены. В некоторых вариантах осуществления модифицированные антитела будут содержать конструкты или варианты с удаленным доменом, причем весь домен CH2 был удален (конструкты ΔCH2). В некоторых вариантах осуществления удаленный домен константной области будет заменен коротким аминокислотным спейсером (например, 10 остатками), который обеспечивает некоторую молекулярную гибкость, обычно присущую отсутствующей константной области.
[0106] Следует отметить, что в определенных вариантах осуществления модифицированные антитела могут быть сконструированы для слияния домена СН3 непосредственно с шарнирной областью соответствующих модифицированных антител. В других конструктах может быть желательно обеспечить пептидный спейсер между шарнирной областью и модифицированными доменами СН2 и/или СН3. Например, могут быть экспрессированы совмещенные конструкты, в которых домен CH2 был удален, а оставшийся домен CH3 (модифицированный или немодифицированный) соединен с шарнирной областью с помощью спейсера из 5-20 аминокислот. Такой спейсер может быть добавлен, например, для обеспечения того, чтобы регуляторные элементы константной области оставались свободными и доступными или чтобы шарнирная область оставалась гибкой. Однако следует отметить, что аминокислотные спейсеры могут в некоторых случаях оказаться иммуногенными и вызывать нежелательный иммунный ответ против конструкта. Соответственно, в определенных вариантах осуществления любой спейсер, добавленный в конструкт, будет относительно неиммуногенным или даже вообще исключен, чтобы поддерживать желаемые биохимические свойства модифицированных антител.
[0107] Помимо делеции целых доменов константной области, следует понимать, что антитела, раскрытые в данном документе, могут быть получены частичной делецией или заменой нескольких или даже одной аминокислоты. Например, мутации одной аминокислоты в выбранных областях домена CH2 может быть достаточно, чтобы существенно уменьшить связывание Fc и тем самым увеличить локализацию опухоли. Аналогичным образом, может быть желательно просто удалить ту часть одного или более доменов константной области, которые управляют эффекторной функцией (например, связывание C1Q комплемента), подлежащей модуляции. Такие частичные делеции константных областей могут улучшить выбранные характеристики антитела (период полужизни в сыворотке), оставляя при этом другие желательные функции, связанные с целевым доменом константной области, интактными. Кроме того, как упоминалось выше, константные области раскрытых антител могут быть модифицированы путем мутации или замены одной или более аминокислот, что усиливает профиль получаемого конструкта. В этом отношении может быть возможно нарушить активность, обеспечиваемую консервативным сайтом связывания (например, связывание Fc), при этом, по существу, сохраняя конфигурацию и иммуногенный профиль модифицированного антитела. Некоторые варианты осуществления могут включать добавление одной или более аминокислот к константной области для улучшения желаемых характеристик, таких как снижение или увеличение эффекторной функции, или обеспечение большего присоединения цитотоксина или углевода. В таких вариантах осуществления может быть желательным вставлять или реплицировать конкретные последовательности, полученные из выбранных доменов константной области.
[0108] Раскрытые в данном документе антитела также включают варианты и эквиваленты, которые по существу гомологичны химерным, гуманизированным и человеческим антителам или фрагментам антител, приведенным в данном документе. Они могут содержать, например, мутации по типу консервативных замен, то есть замены одной или более аминокислот сходными аминокислотами. Например, консервативная замена относится к замене аминокислоты другой в том же общем классе, такой как, например, одна кислая аминокислота другой кислой аминокислотой, одна основная аминокислота другой основной аминокислотой или одна нейтральная аминокислота другой нейтральной аминокислотой. То, что подразумевается под консервативной аминокислотной заменой, хорошо известно в данной области техники.
[0109] Полипептиды FOLR1-связывающих агентов, описанных в данном документе, могут представлять собой рекомбинантные полипептиды, природные полипептиды или синтетические полипептиды, содержащие антитело, или его фрагмент, против человеческого FOLR1. В данной области техники будет понятно, что некоторые аминокислотные последовательности согласно изобретению можно варьировать без значительного влияния на структуру или функцию белка. Таким образом, FOLR1-связывающие агенты, раскрытые в данном документе, также включают вариации полипептидов, которые проявляют существенную активность или которые содержат области антитела или его фрагмента против человеческого белка-рецептора фолиевой кислоты. Такие мутанты содержат делеции, вставки, инверсии, повторы и типичные замены.
[0110] Полипептиды и аналоги могут быть дополнительно модифицированы, чтобы содержать дополнительные химические группы, которые обычно не являются частью белка. Эти дериватизированные группы могут повысить растворимость, биологическое время полужизни или поглощение белка. Эти фрагменты могут также уменьшить или устранить любые нежелательные побочные эффекты белков и тому подобные. Обзор для этих фрагментов можно найти в REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, 20th ed., Mack Publishing Co., Easton, PA (2000).
III. Способы обнаружения
[0111] Способы согласно данному изобретению обеспечивают многостадийный подход для обнаружения человеческого FOLR1 в образце. В частности, выполняют начальную стадию иммунозахвата для обогащения FOLR1 в образце с последующим расщеплением FOLR1 до пептидов и анализом с помощью жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЖХ/МС). Анализ пептидов с помощью ЖХ/МС дополнительно позволяет количественно определять уровень FOLR1, присутствующего в образце, включая, например, уровень FOLR1 в образце от пациента со злокачественной опухолью, экспрессирующей FOLR1. В некоторых вариантах осуществления способ обнаружения человеческого рецептора фолиевой кислоты 1 (FOLR1) в образце включает: (а) захват указанного рецептора фолиевой кислоты 1 (FOLR1) с помощью реагента для иммунозахвата, связанного с твердой подложкой; (b) элюирование FOLR1 с твердой подложки; (c) расщепление элюированного FOLR1; и (d) проведение анализа методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЖХ/МС) на расщепленный FOLR1, причем указанный FOLR1 детектируют путем мониторинга хроматографического разделения и масс-спектрометрического отклика по меньшей мере одного сигнатурного пептида FOLR1. По сравнению с другими известными способами обнаружения FOLR1 способы согласно данному изобретению имеют преимущество в повышенной чувствительности и селективности.
[0112] В некоторых вариантах осуществления образец, содержащий FOLR1, содержит биологическую жидкость. В дополнительных вариантах осуществления биологическая жидкость может представлять собой плазму, сыворотку или асцитную жидкость. В конкретном варианте осуществления образец представляет собой плазму. В некоторых вариантах осуществления образец содержит образец периферической крови. В некоторых вариантах осуществления образец получают от пациента с раком. В других вариантах осуществления рак выбирают из группы, состоящей из: рака яичников, рака легкого, колоректального рака, рака поджелудочной железы, рака печени, рака молочной железы, рака мозга, рака почки, рака простаты, рака желудочно-кишечного тракта, меланомы, рака шейки матки, рака мочевого пузыря, глиобластомы, рак эндометрия, рака брюшины и рака головы и шеи. В определенных вариантах осуществления рак представляет собой рак яичников. В определенных вариантах осуществления рак представляет собой рак эндометрия. В определенных вариантах осуществления рак представляет собой рак легкого. В определенных вариантах осуществления рак легкого представляет собой немелкоклеточный рак легкого. В некоторых вариантах немелкоклеточный рак легкого представляет собой аденокарциному легкого.
a. Иммунозахват
[0113] Начальную стадию иммунозахвата выполняют на образце с использованием реагента для иммунозахвата, связанного с твердой подложкой. Реагент для иммунозахвата может представлять собой любой иммунологический реагент, который связывается с FOLR1, включая, например, антитело, которое связывается с FOLR1, или его антигенсвязывающий фрагмент. Когда антитело или антигенсвязывающий фрагмент используют в качестве реагента для иммунозахвата, связывание антитела или антигенсвязывающего фрагмента с FOLR1 не может быть конкурентно ингибировано путем связывания активного агента на основе антител, такого как IMGN853, с FOLR1 в образце. Кроме того, когда антитело или антигенсвязывающий фрагмент используют в качестве реагента для иммунозахвата, связывание антитела или антигенсвязывающего фрагмента с FOLR1 может не ингибироваться фолиевой кислотой, присутствующей в образце.
[0114] В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело muFR1-9. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело muFR1-13. В других вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой muFR1-53. В других вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело muFR1-62.
[0115] В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области тяжелой цепи (VH) SEQ ID NO: 1; CDR-2 VH SEQ ID NO: 2; CDR-3 VH SEQ ID NO: 3; определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области легкой цепи (VL) SEQ ID NO: 13; CDR-2 VL SEQ ID NO: 14; и CDR-3 VL SEQ ID NO: 15. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат CDR-1 VH SEQ ID NO: 4; CDR-2 VH SEQ ID NO: 5; CDR-3 VH SEQ ID NO: 6; CDR-1 VL SEQ ID NO: 16; CDR-2 VL SEQ ID NO: 17; и CDR-3 VL SEQ ID NO: 18. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат CDR-1 VH SEQ ID NO: 7; CDR-2 VH SEQ ID NO: 8; CDR-3 VH SEQ ID NO: 9; CDR-1 VL SEQ ID NO: 19; CDR-2 VL SEQ ID NO: 20; и CDR-3 VL SEQ ID NO: 21. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат CDR-1 VH SEQ ID NO: 10; CDR-2 VH SEQ ID NO: 11; CDR-3 VH SEQ ID NO: 12; CDR-1 VL SEQ ID NO: 22; CDR-2 VL SEQ ID NO: 23; и CDR-3 VL SEQ ID NO: 24.
[0116] В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат VH SEQ ID NO: 25 и VL SEQ ID NO: 29. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат VH SEQ ID NO: 26 и VL SEQ ID NO: 30. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат VH SEQ ID NO: 27 и VL SEQ ID NO: 31. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат VH SEQ ID NO: 28 и VL SEQ ID NO: 32. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат VH, имеющую по меньшей мере 90 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 25, и VL, имеющую по меньшей мере 90 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 29. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую по меньшей мере 95 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 25, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую по меньшей мере 95 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 29. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую по меньшей мере 90 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 26, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую по меньшей мере 90 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 30. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую по меньшей мере 95 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 26, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую по меньшей мере 95 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 30. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую по меньшей мере 90 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 27, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую по меньшей мере 90 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 31. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую по меньшей мере 95 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 27, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую по меньшей мере 95 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 31. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую по меньшей мере 90 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 28, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую по меньшей мере 90 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 32. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую по меньшей мере 95 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 28, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую по меньшей мере 95 % идентичность с последовательностью SEQ ID NO: 32.
[0117] В одном варианте осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат тяжелую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 33, и легкую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 37. В другом варианте осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат тяжелую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 34, и легкую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 38. В другом варианте осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат тяжелую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 35, и легкую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 39. В другом варианте осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат тяжелую цепь SEQ ID NO: 36 и легкую цепь SEQ ID NO: 40.
[0118] В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, который связывается с человеческим FOLR1 с Kd от около 1,0 нМ до около 10 нМ. В других вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с человеческим FOLR1 с Kd от около 0,5 нМ до около 5 нМ.
[0119] В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата является биотинилированным. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата связан с твердой подложкой посредством взаимодействия биотин-стрептавидин. В некоторых вариантах осуществления твердая подложка представляет собой микроколонку для масс-спектрометрического иммуноанализа (MSIA). В других вариантах осуществления реагент для иммунозахвата включает магнитные гранулы.
[0120] Для выполнения начальной стадии иммунозахвата, образец, содержащий FOLR1, инкубируют с реагентом для иммунозахвата, связанным с твердой подложкой. Стадия промывки может быть выполнена после стадии иммунозахвата, чтобы дополнительно очистить захваченный FOLR1. В некоторых вариантах осуществления одну или более стадий промывки выполняют после инкубации образца с реагентом для иммунозахвата и до элюирования захваченного FOLR1. В некоторых вариантах осуществления две или более стадий промывки выполняют перед элюированием захваченного FOLR1. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере два, по меньшей мере три, по меньшей мере четыре, по меньшей мере пять, по меньшей мере шесть, по меньшей мере семь, по меньшей мере восемь, по меньшей мере девять или по меньшей мере десять стадий промывки выполняют в отношении захваченного FOLR1. В некоторых вариантах осуществления стадия промывки включает приведение в контакт захваченного FOLR1 с промывочными буферами. В некоторых вариантах осуществления промывочные буферы являются коммерчески доступными промывочными буферами. В некоторых вариантах осуществления стадия промывки включает приведение в контакт захваченного FOLR1 с раствором соли и детергентом. В некоторых вариантах осуществления раствор соли представляет собой 400 мМ NaCl, а детергент представляет собой 0,1 % Твин-20.
[0121] После иммунозахвата FOLR1 высвобождают из твердой подложки путем выполнения стадии элюирования. В некоторых вариантах осуществления стадию элюирования выполняют путем приведения в контакт захваченного FOLR1 с кислым раствором. В некоторых вариантах осуществления кислый раствор представляет собой коммерчески доступный раствор. В некоторых вариантах осуществления элюат доводят до нейтрального рН путем добавления буфера для нейтрализации. В некоторых вариантах осуществления буфер для нейтрализации представляет собой 500 мМ бикарбонат аммония при рН 8. В некоторых вариантах осуществления буфер для нейтрализации представляет собой коммерчески доступный буфер.
b. Жидкостная хроматография-масс-спектрометрия
[0122] После иммунозахвата и элюирования полученный белок FOLR1 расщепляют на пептиды и анализируют с помощью жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЖХ/МС). В некоторых вариантах осуществления раствор, содержащий FOLR1, алкилируют и восстанавливают перед анализом с помощью ЖХ/МС. В некоторых вариантах осуществления FOLR1 алкилируют метанолом. В некоторых вариантах осуществления FOLR1 восстанавливают путем приведения в контакт FOLR1 с раствором, содержащим трис(2-карбоксиэтил)фосфин (TCEP). В некоторых вариантах осуществления раствор, содержащий 100 мМ TCEP, используют для снижения FOLR1. В некоторых вариантах осуществления реагент, блокирующий цистеин, добавляют к раствору, содержащему FOLR1, после алкилирования и восстановления. В некоторых вариантах осуществления реагент, блокирующий цистеин, представляет собой йодацетамид (IAM). В некоторых вариантах осуществления раствор, содержащий 100 мМ IAM, добавляют к раствору, содержащему FOLR1.
[0123] После алкилирования и восстановления FOLR1 расщепляют на пептиды. В некоторых вариантах осуществления FOLR1 расщепляют трипсином. В некоторых вариантах осуществления FOLR1 расщепляют с помощью Lys-C. В некоторых вариантах осуществления FOLR1 расщепляют смесью трипсина и Lys-C. В некоторых вариантах осуществления FOLR1 расщепляют путем приведения в контакт FOLR1 с 50 мМ раствором бикарбоната аммония, содержащим 30 нг/мкл трипсина/Lys-C.
[0124] При расщеплении FOLR1 трипсином/Lys-C образуются пептиды, которые полезны при проведении количественного анализа образца методом ЖХ/МС. В некоторых вариантах осуществления выделенные сигнатурные пептиды согласно изобретению представлены в продукте расщепления FOLR1. Сигнатурные пептиды, полученные путем расщепления FOLR1, представлены в таблице 7 ниже.
Таблица 7. Аминокислотные последовательности сигнатурных пептидов FOLR1 | |
Последовательность 1 сигнатурного пептида sFRα | TELLNVCMNAK (SEQ ID NO:42) |
Последовательность 2 сигнатурного пептида sFRα | IAWAR (SEQ ID NO: 43) |
Последовательность 3 сигнатурного пептида sFRα | VLNVPLCK (SEQ ID NO: 44) |
Последовательность 4 сигнатурного пептида sFRα | CIQMWFDPAQGNPNEEVAR (SEQ ID NO: 45) |
[0125] После расщепления FOLR1 на пептиды пептидсодержащий раствор подготавливают для анализа методом ЖХ/МС. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество добавляют к пептидсодержащему раствору до анализа методом ЖХ/МС. В некоторых вариантах осуществления поверхностно-активное вещество представляет собой коммерческий реагент, изготовленный для масс-спектрометрического анализа. В некоторых вариантах осуществления реакцию с поверхностно-активным веществом гасят добавлением 10 % муравьиной кислоты.
[0126] После расщепления и подготовки образцов для анализа методом ЖХ/МС образцы вводят в прибор для ЖХ/МС и анализируют. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере два сигнатурных пептида FOLR1 выбирают и контролируют на стадии анализа методом ЖХ/МС. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере три сигнатурных пептида FOLR1 выбирают и контролируют на стадии анализа методом ЖХ/МС. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере четыре сигнатурных пептида FOLR1 выбирают и контролируют на стадии анализа методом ЖХ/МС. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере четыре сигнатурных пептида, выбранных и контролируемых на стадии ЖХ/МС, включают: пептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 42, пептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 43, пептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 44, и пептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 45. В некоторых вариантах осуществления количественные измерения уровней FOLR1 обеспечиваются при помощи анализа методом ЖХ/МС. В дополнительных вариантах осуществления уровень FOLR1 в образце количественно определяют путем сравнения уровня FOLR1 в образце с эталонным уровнем FOLR1. Способы анализа методом ЖХ/МС хорошо известны в данной области техники и описаны, например, в Yang et al. Scientific Reports. 2015 November 17; 5:16733; doi10.1038/srep16733.
[0127] В некоторых вариантах осуществления обнаружение FOLR1 в образце не ингибируется присутствием IMGN853 в образце. В некоторых вариантах осуществления обнаружение FOLR1 в образце не ингибируется присутствием huMov19 в образце. В некоторых вариантах осуществления обнаружение FOLR1 в образце не ингибируется присутствием антитела или антигенсвязывающего фрагмента, присутствующего в образце, причем указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит: определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области легкой цепи (VL) SEQ ID NO: 59; CDR-2 VL SEQ ID NO: 60; CDR-3 VL SEQ ID NO: 61; CDR-1 вариабельной области тяжелой цепи (VH) SEQ ID NO: 62; CDR-2 VH SEQ ID NO: 64; и CDR-3 VH SEQ ID NO: 65. В некоторых вариантах осуществления обнаружение FOLR1 в образце не ингибируется присутствием антитела или антигенсвязывающего фрагмента, присутствующего в образце, причем указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит VH, имеющую SEQ ID NO: 56, и VL, имеющую последовательность SEQ ID NO: 57 или SEQ ID NO: 58. В некоторых вариантах осуществления обнаружение FOLR1 не ингибируется присутствием антитела или антигенсвязывающего фрагмента, присутствующим в образце, причем указанное антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит (i) тяжелую цепь, содержащую такую же аминокислотную последовательность, как и аминокислотная последовательность тяжелой цепи, кодируемая плазмидой, депонированной в Американской коллекции типовых культур (АТСС) как PTA-10772, и (ii) легкую цепь, содержащую такую же аминокислотную последовательность, как и аминокислотная последовательность легкой цепи, кодируемая плазмидой, депонированной в АТСС как PTA-10774. В некоторых вариантах осуществления обнаружение FOLR1 в образце не ингибируется присутствием фолиевой кислоты в образце.
[0128] В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 0,5 нг/мл FORL1 можно обнаружить в образце при помощи способов согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 0,3 нг/мл FOLR1 можно обнаружить в образце при помощи способов согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 0,25 нг/мл FOLR1 можно обнаружить в образце при помощи способов согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 0,2 нг/мл FOLR1 можно обнаружить в образце при помощи способов согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления по меньшей мере 0,15 нг/мл FOLR1 можно обнаружить в образце при помощи способов согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления отношение сигнал/шум по меньшей мере 5 наблюдается при выполнении способов согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления отношение сигнал/шум по меньшей мере 6 наблюдается при выполнении способов согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления отношение сигнал/шум по меньшей мере 7 наблюдается при выполнении способов согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления отношение сигнал/шум по меньшей мере 8 наблюдается при выполнении способов согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления отношение сигнал/шум по меньшей мере 9 наблюдается при выполнении способов согласно изобретению. В некоторых вариантах осуществления отношение сигнал/шум по меньшей мере 10 наблюдается при выполнении способов согласно изобретению.
IV. Наборы
[0129] Для удобства способ анализа согласно данному изобретению может быть представлен в форме набора. Такой набор представляет собой упакованную комбинацию, содержащую основные элементы: (а) первый реагент, который может быть реагентом для иммунозахвата, который связывается с FOLR1; и (b) реагент для расщепления, который может расщеплять захваченный FOLR1 на пептиды. Набор может дополнительно содержать по меньшей мере один пептид, полученный из FOLR1. Эти основные элементы определены выше и в примерах ниже.
[0130] В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, который связывается с FOLR1. В дополнительном варианте осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области тяжелой цепи (VH) SEQ ID NO: 1; CDR-2 VH SEQ ID NO: 2; CDR-3 VH SEQ ID NO: 3; определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области легкой цепи (VL) SEQ ID NO: 13; CDR-2 VL SEQ ID NO: 14; и CDR-3 VL SEQ ID NO: 15. В других вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат CDR-1 VH SEQ ID NO: 4; CDR-2 VH SEQ ID NO: 5; CDR-3 VH SEQ ID NO: 6; CDR-1 VL SEQ ID NO: 16; CDR-2 VL SEQ ID NO: 17; и CDR-3 VL SEQ ID NO: 18. В других вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат CDR-1 VH SEQ ID NO: 7; CDR-2 VH SEQ ID NO: 8; CDR-3 VH SEQ ID NO: 9; CDR-1 VL SEQ ID NO: 19; CDR-2 VL SEQ ID NO: 20; и CDR-3 VL SEQ ID NO: 21. В других вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат CDR-1 VH SEQ ID NO: 10; CDR-2 VH SEQ ID NO: 11; CDR-3 VH SEQ ID NO: 12; CDR-1 VL SEQ ID NO: 22; CDR-2 VL SEQ ID NO: 23; и CDR-3 VL SEQ ID NO: 24.
[0131] В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат VH SEQ ID NO: 25 и VL SEQ ID NO: 29. В других вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат VH SEQ ID NO: 26 и VL SEQ ID NO: 30. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат VH SEQ ID NO: 27 и VL SEQ ID NO: 31. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат VH SEQ ID NO: 28 и VL SEQ ID NO: 32. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата включает антитело, содержащее VH с по меньшей мере 90 % идентичностью с любой из SEQ ID NO: 25-28. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата включает антитело, содержащее VH с по меньшей мере 95 % идентичностью с любой из SEQ ID NO: 25-28. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата включает антитело, содержащее VL с по меньшей мере 90 % идентичностью с любой из SEQ ID NO: 29-32. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата включает антитело, содержащее VL с по меньшей мере 95 % идентичностью с любой из SEQ ID NO: 29-32.
[0132] В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат тяжелую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 33, и легкую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 37. В других вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат тяжелую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 34, и легкую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 38. В других вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат тяжелую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 35, и легкую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 39. В других вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые содержат тяжелую цепь SEQ ID NO: 36 и легкую цепь SEQ ID NO: 40.
[0133] В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой muFR1-9. В других вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой muFR1-13. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, который связывается с человеческим FOLR1 с Kd от около 1,0 нМ до около 10 нМ. В других вариантах осуществления реагент для иммунозахвата представляет собой антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с человеческим FOLR1 с Kd от около 0,5 нМ до около 5 нМ. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата является биотинилированным.
[0134] В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит твердую подложку для реагентов для захвата, которая может быть предоставлена в виде отдельного элемента или на которой реагенты для захвата уже иммобилизованы. Следовательно, антитела для захвата в наборе могут быть иммобилизованы на твердой подложке или они могут быть иммобилизованы на такой подложке, которая включена в набор или поставляется отдельно от набора. В некоторых вариантах осуществления твердая подложка включает микроколонку для масс-спектрометрического иммуноанализа (MSIA). В других вариантах осуществления твердая подложка включает магнитные гранулы. В некоторых вариантах твердая подложка покрыта стрептавидином. В некоторых вариантах осуществления реагент для иммунозахвата присоединен к твердой подложке посредством взаимодействия биотин-стрептавидин.
[0135] В некоторых вариантах осуществления набор дополнительно содержит по меньшей мере один пептид FOLR1, который можно использовать в качестве стандарта в анализах методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. В некоторых вариантах осуществления набор содержит пептид, содержащий последовательность SEQ ID NO: 42. В некоторых вариантах осуществления набор содержит пептид, содержащий последовательность SEQ ID NO: 43. В некоторых вариантах осуществления набор содержит пептид, содержащий последовательность SEQ ID NO: 44. В некоторых вариантах осуществления набор содержит пептид, содержащий последовательность SEQ ID NO: 45. В одном варианте осуществления набор содержит четыре сигнатурных пептида, которые можно использовать в качестве стандарта в анализах методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии. В одном варианте осуществления четыре сигнатурных пептида состоят из 1) пептида, содержащего последовательность SEQ ID NO: 42; 2) пептида, содержащего последовательность SEQ ID NO: 43; 3) пептида, содержащего последовательность SEQ ID NO: 44; и 4) пептида, содержащего последовательность SEQ ID NO: 45.
[0136] Набор также обычно содержит инструкции по проведению анализа, и/или белок FOLR1, или пептиды FOLR1, которые служат в качестве стандарта, а также другие добавки, такие как стабилизаторы, промывочные и инкубационные буферы и тому подобное. Набор также может содержать инструкции для количественного измерения уровней FOLR1 в образце.
[0137] Компоненты набора будут обеспечены в заранее определенных соотношениях, причем относительные количества различных реагентов соответственно варьируются, чтобы обеспечить концентрации в растворе реагентов, которые по существу максимально повышают чувствительность анализа. В частности, реагенты могут быть обеспечены в виде сухих порошков, обычно лиофилизированных, включая наполнители, которые при растворении обеспечат раствор реагента, имеющий подходящую концентрацию, для объединения с исследуемым образцом.
[0138] Варианты осуществления данного раскрытия могут быть дополнительно определены со ссылкой на следующие неограничивающие примеры, в которых подробно описаны способы согласно данному раскрытию. Для специалистов в данной области техники будет очевидным, что множество модификаций материалов и способов может быть осуществлено без выхода за рамки объема данного раскрытия.
ПРИМЕРЫ
[0139] Понятно, что примеры и варианты осуществления, описанные в данном документе, предназначены только для иллюстративных целей и что различные модификации или изменения в их свете будут предложены специалистам в данной области техники и должны быть включены в сущность и сферу применения этой заявки.
Пример 1
Анализ методом ЖХ/МС с иммунозахватом sFRα
[0140] Анализ на основе ИФА был разработан и описан в WO 2014/036495. Этот анализ проводили с использованием планшетов для ИФА, покрытых FOLR1-Fc (слитый пептид huFOLR1 и шарнира, CH2, CH3 мышиного IgG2A), muFR1-9 в качестве антитела для захвата, и биотинилированного muFR1-13. Анализ был оптимизирован с помощью систематического подхода с критериями воспроизводимых сигналов с высоким отношением сигнал/шум, минимальными матричными эффектами в образцах плазмы человека, высокой повторяемостью и точностью, а также самым низким пределом обнаружения. Выбранные оптимальные условия ИФА привели к обнаружению sFRα на уровне 25 нг/мл с незначительным/низким уровнем шума. Несмотря на оптимизированные условия, этот анализ на основе ИФА не обеспечил достаточную чувствительность, чтобы различать уровни sFRα у здоровых субъектов по сравнению с диапазоном распределения уровней sFRα у пациентов с раком яичников, чтобы сделать возможным корреляционный анализ уровней sFRα и стадии заболевания.
[0141] Более современный анализ на основе ИФА с использованием двух различных человеческих FRα-специфических мышиных моноклональных антител, описанный в Kurosaki et al., Int. J. Рак. 2016 April 15;138(8):1994-2002, был разработан для изучения уровней sFRα в сыворотке пациентов с клиническим подозрением на наличие злокачественных опухолей яичников, и для оценки sFRα в качестве диагностического маркера рака яичников. Этот анализ на основе ИФА имел динамический диапазон 250-8000 пг/мл и отношение сигнал/шум 3,4 для самого низкого калибратора (250 пг/мл). В то время как этот анализ на основе ИФА обеспечил более чувствительный динамический диапазон обнаружения sFRα, показания ИФА обычно измеряются спектрофотометрически при 450 нм и корректируются на поглощение при 620 нм и, следовательно, не столь селективны и, вероятно, дают более ложноположительный результат.
[0142] Были разработаны анализы согласно данному изобретению, которые удовлетворяли критериям чувствительности и селективности. Точное измерение сигнатурных пептидов на стадии ЖХ/МС обеспечивает второй уровень селективности, который не обеспечивается типичными методами ИФА. Кроме того, чувствительность и селективность обнаружения sFRα, обеспечиваемая анализом методом ЖХ/МС с иммунозахватом, также делает этот анализ полезным для исследования sFRα в качестве предиктивного и/или прогностического биомаркера для пациентов с раком яичников.
[0143] Анализ, как показано на Фиг. 1, включает стадии инкубации раствора биотинилированного антитела для захвата (например, антитела согласно изобретению, такого как антитело muFR1-9 или muFR1-13) со средой для иммунозахвата, покрытой стрептавидином, (микроколонки для MSIA или магнитные гранулы), инкубации образцов со средой для иммунозахвата, промывки среды для иммунозахвата промывочными буферами, солевым раствором и детергентом в нескольких промывках, удаления супернатанта, высвобождение sFRα из среды для иммунозахвата кислым раствором, и нейтрализации раствора sFRα с последующим восстановлением и алкилированием. Образцы затем расщепляют трипсином/Lys-C и вводят для анализа в ЖХ/МС. Четыре различных сигнатурных пептида sFRα были выбраны и проверены на стадии анализа методом ЖХ/МС. Конкретно, пептид SEQ ID NO: 42 использовали для определения концентрации белка, а пептиды SEQ ID NO: 43-45 были использованы для подтверждения.
[0144] Стадии оптимизации для повышения эффективности анализа во время подготовки образца включают изменение условий для повышения эффективности иммунозахвата, процедуры промывки для устранения потенциальных помех от матрицы плазмы и изменение условий для повышения эффективности ферментативного расщепления. Стадии оптимизации во время ЖХ/МС включают идентификацию последовательности сигнатурного пептида, которая обеспечивает хорошее хроматографическое разделение и масс-спектрометрический отклик. Варианты автоматизации иммунозахвата были оценены с помощью технологии микроколонок для MSIA и обработки магнитными гранулами. Оба варианта были совместимы при использовании 96-луночных планшетов для значительного улучшения пропускной способности образцов, и аналогичную чувствительность наблюдали для обеих платформ автоматизации. Оценку также проводили в анализе с использованием или плазмы, истощенной антигеном, или суррогатной матрицы.
[0145] Рабочие параметры анализа следующие: обработка образца, включая иммунозахват и ферментативное расщепление в течение 8,5 часов, анализ методом ЖХ/МС 10 минут на образец, калибровочные стандарты, приготовленные в 5 % BSA, PBS (суррогатная матрица, от 0,65 нг/мл до 40,63 нг/мл), объем образца при 0,3 мл, S/N> 10 для четырех сигнатурных пептидов на уровне НПКО (низший предел концентрации обнаружения), критерии приемлемости STD (эталон) ± 20 % от номинального значения, за исключением НПКО (± 25 %), критерии приемлемости QC (КК-контроль качества) ± 20% от номинального значения.
Пример 2
Анализ данных образцов плазмы человека с использованием анализа методом ЖХ/МС с иммунозахватом sFRα
[0146] Эксперименты были разработаны с использованием вышеуказанных параметров для измерения уровней sFRα в образце, содержащем низкий уровень sFRα в суррогатной матрице при 0,3 нг/мл. Как показано на Фиг. 2, результаты этих экспериментов демонстрируют, что очень низкие уровни sFRα могут быть измерены с помощью анализа методом ЖХ/МС с иммунозахватом. Эксперименты были также разработаны для измерения уровней sFRα в образце нормальной человеческой плазмы. Как показано на Фиг. 3 эндогенные уровни sFRα, присутствующего в концентрации около 0,5 нг/мл, могут быть измерены с помощью анализа методом ЖХ/МС с иммунозахватом. На Фиг. 4 показана хроматограмма по выделенному иону из образца, полученного от пациента до введения дозы, с повышенным sFRα. Результаты этого эксперимента демонстрируют, что образцы плазмы пациента с повышенными уровнями sFRα можно четко отличить от образцов нормальной плазмы человека с эндогенными уровнями.
[0147] Эксперименты были разработаны для проверки переносимости анализа в присутствии FRα-нацеленного иммуноконъюгата, IMGN853, в образцах плазмы. Образцы sFRα для контроля качества готовили в плазме на низком, среднем и высоком уровнях, добавляли IMGN853 при прогнозируемой концентрации Cmax и сравнивали с образцами sFRα для контроля качества, приготовленными в плазме без IMGN853. Никаких помех не наблюдали ни в одном из наборов образцов для КК, и оба набора образцов имеют подобные ответы.
[0148] Результаты этих экспериментов демонстрируют, что анализ методом ЖХ/МС с иммунозахватом согласно изобретению имеет повышенную чувствительность (0,3 нг/мл, отношение сигнал/шум по меньшей мере 10, т.е. в 2 раза более чувствительный, чем анализы на основе ИФА в данной области техники) и повышенную селективность для измерения sFRα в образцах плазмы человека в присутствии и в отсутствие FRα-нацеленного иммуноконъюгата.
[0149] Все публикации, патенты, патентные заявки, интернет-сайты и номера доступа / последовательности из баз данных (включая как полинуклеотидные, так и полипептидные последовательности), цитируемые в данном документе, настоящим включены в данный документ посредством ссылки в полном объеме для всех целей в той же степени, как если бы каждая отдельная публикация, патент, патентная заявка, интернет-сайт или номер доступа / последовательность из базы данных были конкретно и отдельно указаны для включения посредством ссылки.
--->
ПЕРЕЧЕНЬ ПОСЛЕДОВАТЕЛЬНОСТЕЙ
<110> Immunogen, Inc.
<120> СПОСОБЫ ОБНАРУЖЕНИЯ РЕЦЕПТОРА ФОЛИЕВОЙ КИСЛОТЫ 1 В ОБРАЗЦЕ ПАЦИЕНТА
<130> 2921.095PC01
<150> 62/554 532
<151> 05.09.2017
<160> 68
<170> PatentIn версия 3.5
<210> 1
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VH-CDR1 muFR1-9
<400> 1
Ser Phe Gly Met His
1 5
<210> 2
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VH-CDR2 muFR1-9
<400> 2
Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Phe Tyr Tyr Ala Asp Thr Val Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 3
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VH-CDR3 muFR1-13
<400> 3
Glu Leu Thr Gly Thr Phe Ala Tyr
1 5
<210> 4
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VH-CDR1 muFR1-13
<400> 4
Arg Tyr Ser Val His
1 5
<210> 5
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VH-CDR2 muFR1-13
<400> 5
Met Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Ser Val Phe Lys Ser
1 5 10 15
<210> 6
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VH-CDR3 muFR1-13
<400> 6
Phe Asp Gly Lys Val Ser Trp Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 7
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VH-CDR1 muFR1-53
<400> 7
Asp Tyr Asp Ile Ser
1 5
<210> 8
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VH-CDR2 muFR1-53
<400> 8
Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Asn Glu Arg Phe Lys
1 5 10 15
Gly
<210> 9
<211> 12
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VH-CDR3 muFR1-53
<400> 9
Ser Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Ser Pro Phe Ala Tyr
1 5 10
<210> 10
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VH-CDR1 muFR1-62
<400> 10
Thr Tyr Thr Met His
1 5
<210> 11
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VH-CDR2 muFR1-62
<400> 11
Tyr Ile Asn Pro Thr Ser Gly Tyr Asn Asn Tyr Asn Gln Lys Phe Lys
1 5 10 15
Glu
<210> 12
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VH-CDR3 muFR1-62
<400> 12
Gly Gly Ala Tyr Gly Arg Arg Pro Val Asp Tyr
1 5 10
<210> 13
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VL-CDR1 muFR1-9
<400> 13
Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Asn Leu His
1 5 10
<210> 14
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VL-CDR2 muFR1-9
<400> 14
Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser
1 5
<210> 15
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VL-CDR3 muFR1-9
<400> 15
Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Gln Val Thr
1 5 10
<210> 16
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VL-CDR1 muFR1-13
<400> 16
Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp Val Leu
1 5 10
<210> 17
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VL-CDR2 muFR1-13
<400> 17
Tyr Ala Tyr Asn Arg Tyr Ser
1 5
<210> 18
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VL-CDR3 muFR1-13
<400> 18
Gln Gln Asp His Ser Ser Pro Phe Thr
1 5
<210> 19
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VL-CDR1 muFR1-53
<400> 19
Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr Leu His
1 5 10
<210> 20
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VL-CDR2 muFR1-53
<400> 20
Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser
1 5
<210> 21
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VL-CDR3 muFR1-53
<400> 21
Gln Gln Gly Asn Ser Leu Pro Pro Thr
1 5
<210> 22
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VL-CDR1 muFR1-62
<400> 22
Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn Val Ala
1 5 10
<210> 23
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VL-CDR2 muFR1-62
<400> 23
Ser Ala Ser Ser Arg Tyr Ser
1 5
<210> 24
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VL-CDR3 muFR1-62
<400> 24
His Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 25
<211> 117
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область тяжелой цепи muFR1-9HCvar
<400> 25
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Phe Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Leu Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 26
<211> 118
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область тяжелой цепи muFR1-13HCvar
<400> 26
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr
20 25 30
Ser Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Met Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Ser Val Phe Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Asn Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr Phe Asp Gly Lys Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala
115
<210> 27
<211> 121
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область тяжелой цепи muFR1-53HC
<400> 27
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asp Ile Ser Trp Val Leu Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Ser Pro Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 28
<211> 120
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область тяжелой цепи muFR1-62HC
<400> 28
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Tyr Ile Asn Pro Thr Ser Gly Tyr Asn Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Glu Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Gly Gly Ala Tyr Gly Arg Arg Pro Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 29
<211> 109
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область тяжелой цепи muFR1-9Lcvar
<400> 29
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Asp Ser Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Thr
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Gln
85 90 95
Val Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg
100 105
<210> 30
<211> 108
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область тяжелой цепи muFR1-13LCvar
<400> 30
Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Thr Gly
1 5 10 15
Asp Arg Phe Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp
20 25 30
Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Tyr Asn Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Thr Thr Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp His Ser Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 31
<211> 108
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область тяжелой цепи muFR1-53LC
<400> 31
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Arg Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Ser Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 32
<211> 108
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область тяжелой цепи muFR1-62LC
<400> 32
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Ile Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ser Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys His Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105
<210> 33
<211> 441
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная аминокислотная последовательность тяжелой цепи muFR1-9HC
<400> 33
Gln Val Gln Leu Val Glu Ser Gly Gly Gly Leu Val Gln Pro Gly Gly
1 5 10 15
Ser Arg Lys Leu Ser Cys Ala Ala Ser Gly Phe Thr Phe Ser Ser Phe
20 25 30
Gly Met His Trp Val Arg Gln Ala Pro Glu Lys Gly Leu Glu Trp Val
35 40 45
Ala Tyr Ile Ser Ser Gly Ser Ser Thr Phe Tyr Tyr Ala Asp Thr Val
50 55 60
Lys Gly Arg Phe Thr Ile Ser Arg Asp Asn Pro Lys Asn Thr Leu Phe
65 70 75 80
Leu Gln Met Thr Ser Leu Arg Ser Glu Asp Thr Ala Met Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Lys Glu Leu Thr Gly Thr Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr Leu
100 105 110
Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro Leu
115 120 125
Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr Leu Gly Cys
130 135 140
Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr Trp Asn Ser
145 150 155 160
Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Glu Ser
165 170 175
Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Met Arg
180 185 190
Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala Ser Ser Thr
195 200 205
Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys Lys Pro Cys
210 215 220
Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Lys
225 230 235 240
Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val
245 250 255
Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe Ser Trp Phe
260 265 270
Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro Arg Glu Glu
275 280 285
Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro Ile Met His
290 295 300
Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val Asn Ser Ala
305 310 315 320
Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr Lys Gly Arg
325 330 335
Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys Glu Gln Met
340 345 350
Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp Phe Phe Pro
355 360 365
Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro Ala Glu Asn
370 375 380
Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asn Thr Asn Gly Ser Tyr Phe Val
385 390 395 400
Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala Gly Asn Thr
405 410 415
Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His His Thr Glu
420 425 430
Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 34
<211> 454
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная тяжелая цепь muFR1-13HC
<400> 34
Gln Val Gln Leu Lys Glu Ser Gly Pro Asp Leu Val Ala Pro Ser Gln
1 5 10 15
Ser Leu Ser Ile Thr Cys Thr Val Ser Gly Phe Ser Leu Ser Arg Tyr
20 25 30
Ser Val His Trp Ile Arg Gln Pro Pro Gly Lys Gly Leu Glu Trp Leu
35 40 45
Gly Met Ile Trp Ser Gly Gly Asn Thr Asp Tyr Asn Ser Val Phe Lys
50 55 60
Ser Arg Leu Asn Ile Thr Lys Asp Asn Ser Lys Ser Gln Val Phe Leu
65 70 75 80
Lys Met Asn Ser Leu Gln Thr Asp Asp Thr Ala Ile Tyr Tyr Cys Ala
85 90 95
Thr Phe Asp Gly Lys Val Ser Trp Phe Ala Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Leu Val Thr Val Ser Ala Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val Tyr Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Gly Cys Gly Asp Thr Thr Gly Ser Ser Val Thr Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Ser Val Thr Val Thr Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ser Leu Ser Ser Ser Val His Thr Phe Pro Ala Leu Leu Gln
165 170 175
Ser Gly Leu Tyr Thr Met Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser Ser Thr
180 185 190
Trp Pro Ser Gln Thr Val Thr Cys Ser Val Ala His Pro Ala Ser Ser
195 200 205
Thr Thr Val Asp Lys Lys Leu Glu Pro Ser Gly Pro Ile Ser Thr Ile
210 215 220
Asn Pro Cys Pro Pro Cys Lys Glu Cys His Lys Cys Pro Ala Pro Asn
225 230 235 240
Leu Glu Gly Gly Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Asn Ile Lys Asp
245 250 255
Val Leu Met Ile Ser Leu Thr Pro Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp
260 265 270
Val Ser Glu Asp Asp Pro Asp Val Gln Ile Ser Trp Phe Val Asn Asn
275 280 285
Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Thr His Arg Glu Asp Tyr Asn
290 295 300
Ser Thr Ile Arg Val Val Ser Thr Leu Pro Ile Gln His Gln Asp Trp
305 310 315 320
Met Ser Gly Lys Glu Phe Lys Cys Lys Val Asn Asn Lys Asp Leu Pro
325 330 335
Ser Pro Ile Glu Arg Thr Ile Ser Lys Ile Lys Gly Leu Val Arg Ala
340 345 350
Pro Gln Val Tyr Ile Leu Pro Pro Pro Ala Glu Gln Leu Ser Arg Lys
355 360 365
Asp Val Ser Leu Thr Cys Leu Val Val Gly Phe Asn Pro Gly Asp Ile
370 375 380
Ser Val Glu Trp Thr Ser Asn Gly His Thr Glu Glu Asn Tyr Lys Asp
385 390 395 400
Thr Ala Pro Val Leu Asp Ser Asp Gly Ser Tyr Phe Ile Tyr Ser Lys
405 410 415
Leu Asn Met Lys Thr Ser Lys Trp Glu Lys Thr Asp Ser Phe Ser Cys
420 425 430
Asn Val Arg His Glu Gly Leu Lys Asn Tyr Tyr Leu Lys Lys Thr Ile
435 440 445
Ser Arg Ser Pro Gly Lys
450
<210> 35
<211> 445
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная тяжелая цепь muFR1-53HC
<400> 35
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Lys Phe Thr Asp Tyr
20 25 30
Asp Ile Ser Trp Val Leu Gln Arg Thr Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Glu Ile Tyr Pro Gly Ser Gly Arg Thr Tyr Tyr Asn Glu Arg Phe
50 55 60
Lys Gly Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Asn Thr Val Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Ser Ser Tyr Tyr Tyr Gly Thr Asn Ser Pro Phe Ala Tyr Trp Gly
100 105 110
Gln Gly Thr Thr Leu Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser
115 120 125
Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val
130 135 140
Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val
145 150 155 160
Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala
165 170 175
Val Leu Glu Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro
180 185 190
Ser Ser Met Arg Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro
195 200 205
Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly
210 215 220
Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile
225 230 235 240
Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys
245 250 255
Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln
260 265 270
Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln
275 280 285
Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu
290 295 300
Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg
305 310 315 320
Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys
325 330 335
Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro
340 345 350
Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr
355 360 365
Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln
370 375 380
Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asn Thr Asn Gly
385 390 395 400
Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu
405 410 415
Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn
420 425 430
His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 36
<211> 444
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная тяжелая цепь muFR1-62HC
<400> 36
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Ala Glu Leu Ala Arg Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Met Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Thr Tyr
20 25 30
Thr Met His Trp Val Lys Gln Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Ala Tyr Ile Asn Pro Thr Ser Gly Tyr Asn Asn Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Lys Glu Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ala Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Thr Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Ala Ser Gly Gly Ala Tyr Gly Arg Arg Pro Val Asp Tyr Trp Gly Gln
100 105 110
Gly Thr Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro Ser Val
115 120 125
Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met Val Thr
130 135 140
Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Thr
145 150 155 160
Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val
165 170 175
Leu Glu Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val Pro Ser
180 185 190
Ser Met Arg Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His Pro Ala
195 200 205
Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys Gly Cys
210 215 220
Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe Ile Phe
225 230 235 240
Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro Lys Val
245 250 255
Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val Gln Phe
260 265 270
Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr Gln Pro
275 280 285
Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu Leu Pro
290 295 300
Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys Arg Val
305 310 315 320
Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser Lys Thr
325 330 335
Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro Pro Lys
340 345 350
Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile Thr Asp
355 360 365
Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly Gln Pro
370 375 380
Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asn Thr Asn Gly Ser
385 390 395 400
Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp Glu Ala
405 410 415
Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His Asn His
420 425 430
His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440
<210> 37
<211> 215
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная легкая цепь muFR1-9LC
<400> 37
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Ala Thr Leu Ser Val Thr Pro Gly
1 5 10 15
Asp Ser Val Ser Leu Ser Cys Arg Ala Ser Gln Ser Ile Asn Asn Asn
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Gln Lys Ser His Glu Ser Pro Arg Leu Leu Ile
35 40 45
Lys Tyr Ala Ser Gln Ser Ile Ser Gly Ile Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Ser Ile Asn Ser Val Glu Thr
65 70 75 80
Glu Asp Phe Gly Met Tyr Phe Cys Gln Gln Ser Asn Ser Trp Pro Gln
85 90 95
Val Thr Phe Gly Ala Gly Thr Lys Leu Glu Leu Lys Arg Ala Asp Ala
100 105 110
Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser
115 120 125
Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp
130 135 140
Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val
145 150 155 160
Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met
165 170 175
Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser
180 185 190
Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys
195 200 205
Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215
<210> 38
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная легкая цепь muFR1-13LC
<400> 38
Ser Ile Val Met Thr Gln Thr Pro Lys Phe Leu Leu Val Ser Thr Gly
1 5 10 15
Asp Arg Phe Thr Ile Thr Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Asn Asp
20 25 30
Val Leu Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Leu Leu Ile
35 40 45
Tyr Tyr Ala Tyr Asn Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Tyr Gly Thr Asp Phe Thr Phe Thr Ile Thr Thr Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Val Tyr Phe Cys Gln Gln Asp His Ser Ser Pro Phe
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160
Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190
Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 39
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная легкая цепь muFR1-53LC
<400> 39
Asp Ile Gln Met Thr Gln Thr Thr Ser Ser Leu Ser Ala Ser Leu Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Thr Ile Ser Cys Arg Ala Ser Gln Asp Ile Ser Asn Tyr
20 25 30
Leu His Trp Tyr Gln Arg Lys Pro Asp Gly Thr Val Lys Leu Leu Val
35 40 45
Tyr Tyr Thr Ser Arg Leu Gln Ser Gly Val Pro Ser Arg Phe Ser Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Tyr Ser Leu Thr Ile Ser Asn Leu Glu Gln
65 70 75 80
Glu Asp Ile Ala Thr Tyr Phe Cys Gln Gln Gly Asn Ser Leu Pro Pro
85 90 95
Thr Phe Gly Ser Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160
Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190
Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 40
<211> 214
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная легкая цепь muFR1-62LC
<400> 40
Asp Ile Val Met Thr Gln Ser Gln Lys Phe Met Ser Ile Ser Val Gly
1 5 10 15
Asp Arg Val Ser Val Thr Cys Lys Ala Ser Gln Asn Val Gly Thr Asn
20 25 30
Val Ala Trp Tyr Gln Gln Lys Pro Gly Gln Ser Pro Lys Thr Leu Ile
35 40 45
Tyr Ser Ala Ser Ser Arg Tyr Ser Gly Val Pro Asp Arg Phe Thr Gly
50 55 60
Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser Asn Val Gln Ser
65 70 75 80
Glu Asp Leu Ala Asp Tyr Phe Cys His Gln Tyr Asn Ser Tyr Pro Tyr
85 90 95
Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg Ala Asp Ala Ala
100 105 110
Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser Glu Gln Leu Thr Ser Gly
115 120 125
Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn Phe Tyr Pro Lys Asp Ile
130 135 140
Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu Arg Gln Asn Gly Val Leu
145 150 155 160
Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr Tyr Ser Met Ser
165 170 175
Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr Glu Arg His Asn Ser Tyr
180 185 190
Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr Ser Pro Ile Val Lys Ser
195 200 205
Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210
<210> 41
<211> 257
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> FOLR1 человека
<400> 41
Met Ala Gln Arg Met Thr Thr Gln Leu Leu Leu Leu Leu Val Trp Val
1 5 10 15
Ala Val Val Gly Glu Ala Gln Thr Arg Ile Ala Trp Ala Arg Thr Glu
20 25 30
Leu Leu Asn Val Cys Met Asn Ala Lys His His Lys Glu Lys Pro Gly
35 40 45
Pro Glu Asp Lys Leu His Glu Gln Cys Arg Pro Trp Arg Lys Asn Ala
50 55 60
Cys Cys Ser Thr Asn Thr Ser Gln Glu Ala His Lys Asp Val Ser Tyr
65 70 75 80
Leu Tyr Arg Phe Asn Trp Asn His Cys Gly Glu Met Ala Pro Ala Cys
85 90 95
Lys Arg His Phe Ile Gln Asp Thr Cys Leu Tyr Glu Cys Ser Pro Asn
100 105 110
Leu Gly Pro Trp Ile Gln Gln Val Asp Gln Ser Trp Arg Lys Glu Arg
115 120 125
Val Leu Asn Val Pro Leu Cys Lys Glu Asp Cys Glu Gln Trp Trp Glu
130 135 140
Asp Cys Arg Thr Ser Tyr Thr Cys Lys Ser Asn Trp His Lys Gly Trp
145 150 155 160
Asn Trp Thr Ser Gly Phe Asn Lys Cys Ala Val Gly Ala Ala Cys Gln
165 170 175
Pro Phe His Phe Tyr Phe Pro Thr Pro Thr Val Leu Cys Asn Glu Ile
180 185 190
Trp Thr His Ser Tyr Lys Val Ser Asn Tyr Ser Arg Gly Ser Gly Arg
195 200 205
Cys Ile Gln Met Trp Phe Asp Pro Ala Gln Gly Asn Pro Asn Glu Glu
210 215 220
Val Ala Arg Phe Tyr Ala Ala Ala Met Ser Gly Ala Gly Pro Trp Ala
225 230 235 240
Ala Trp Pro Phe Leu Leu Ser Leu Ala Leu Met Leu Leu Trp Leu Leu
245 250 255
Ser
<210> 42
<211> 11
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Последовательность 1 сигнатурного пептида FOLR1
<400> 42
Thr Glu Leu Leu Asn Val Cys Met Asn Ala Lys
1 5 10
<210> 43
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Последовательность 2 сигнатурного пептида FOLR1
<400> 43
Ile Ala Trp Ala Arg
1 5
<210> 44
<211> 8
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Последовательность 3 сигнатурного пептида FOLR1
<400> 44
Val Leu Asn Val Pro Leu Cys Lys
1 5
<210> 45
<211> 19
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Последовательность 4 сигнатурного пептида FOLR1
<400> 45
Cys Ile Gln Met Trp Phe Asp Pro Ala Gln Gly Asn Pro Asn Glu Glu
1 5 10 15
Val Ala Arg
<210> 46
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VH-CDR1 muFRIHC2-1
<400> 46
Asn Ser Tyr Ile His
1 5
<210> 47
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VH-CDR2 muFRIHC2-1
<400> 47
Trp Ile Tyr Pro Glu Ser Leu Asn Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe Lys
1 5 10 15
Ala
<210> 48
<211> 13
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VH-CDR3 muFRIHC2-1
<400> 48
Arg Gly Ile Tyr Tyr Tyr Ser Pro Tyr Ala Leu Asp His
1 5 10
<210> 49
<211> 16
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VL-CDR1 muFRIHC2-1
<400> 49
Lys Ser Ser Lys Ser Leu Leu Asn Ser Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Asp
1 5 10 15
<210> 50
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VL-CDR2 muFRIHC2-1
<400> 50
Leu Val Ser Asn His Phe Ser
1 5
<210> 51
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> VL-CDR3 muFRIHC2-1
<400> 51
Phe Gln Ser Asn Tyr Leu Pro Leu Thr
1 5
<210> 52
<211> 122
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область тяжелой цепи muFRIHC2 -1
<400> 52
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Ser
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Lys Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Ser Leu Asn Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ser Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Ile Tyr Tyr Tyr Ser Pro Tyr Ala Leu Asp His Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser
115 120
<210> 53
<211> 114
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область легкой цепи muFRIHC2 -1
<400> 53
Ser Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile
1 5 10 15
Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Lys Ser Leu Leu Asn
20 25 30
Ser Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn His Phe Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys
65 70 75 80
Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln
85 90 95
Ser Asn Tyr Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg
<210> 54
<211> 446
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная тяжелая цепь muFRIHC2 -1
<400> 54
Gln Val Gln Leu Gln Gln Ser Gly Pro Glu Leu Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Arg Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Asn Ser
20 25 30
Tyr Ile His Trp Val Lys Lys Arg Pro Gly Gln Gly Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Trp Ile Tyr Pro Glu Ser Leu Asn Thr Gln Tyr Asn Glu Lys Phe
50 55 60
Lys Ala Lys Ala Thr Leu Thr Ala Asp Lys Ser Ser Ser Thr Ser Tyr
65 70 75 80
Met Gln Leu Ser Ser Leu Thr Ser Glu Asp Ser Ala Val Tyr Phe Cys
85 90 95
Ala Arg Arg Gly Ile Tyr Tyr Tyr Ser Pro Tyr Ala Leu Asp His Trp
100 105 110
Gly Gln Gly Ala Ser Val Thr Val Ser Ser Ala Lys Thr Thr Pro Pro
115 120 125
Ser Val Tyr Pro Leu Ala Pro Gly Ser Ala Ala Gln Thr Asn Ser Met
130 135 140
Val Thr Leu Gly Cys Leu Val Lys Gly Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr
145 150 155 160
Val Thr Trp Asn Ser Gly Ser Leu Ser Ser Gly Val His Thr Phe Pro
165 170 175
Ala Val Leu Glu Ser Asp Leu Tyr Thr Leu Ser Ser Ser Val Thr Val
180 185 190
Pro Ser Ser Met Arg Pro Ser Glu Thr Val Thr Cys Asn Val Ala His
195 200 205
Pro Ala Ser Ser Thr Lys Val Asp Lys Lys Ile Val Pro Arg Asp Cys
210 215 220
Gly Cys Lys Pro Cys Ile Cys Thr Val Pro Glu Val Ser Ser Val Phe
225 230 235 240
Ile Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Val Leu Thr Ile Thr Leu Thr Pro
245 250 255
Lys Val Thr Cys Val Val Val Asp Ile Ser Lys Asp Asp Pro Glu Val
260 265 270
Gln Phe Ser Trp Phe Val Asp Asp Val Glu Val His Thr Ala Gln Thr
275 280 285
Gln Pro Arg Glu Glu Gln Phe Asn Ser Thr Phe Arg Ser Val Ser Glu
290 295 300
Leu Pro Ile Met His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Phe Lys Cys
305 310 315 320
Arg Val Asn Ser Ala Ala Phe Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr Ile Ser
325 330 335
Lys Thr Lys Gly Arg Pro Lys Ala Pro Gln Val Tyr Thr Ile Pro Pro
340 345 350
Pro Lys Glu Gln Met Ala Lys Asp Lys Val Ser Leu Thr Cys Met Ile
355 360 365
Thr Asp Phe Phe Pro Glu Asp Ile Thr Val Glu Trp Gln Trp Asn Gly
370 375 380
Gln Pro Ala Glu Asn Tyr Lys Asn Thr Gln Pro Ile Met Asn Thr Asn
385 390 395 400
Gly Ser Tyr Phe Val Tyr Ser Lys Leu Asn Val Gln Lys Ser Asn Trp
405 410 415
Glu Ala Gly Asn Thr Phe Thr Cys Ser Val Leu His Glu Gly Leu His
420 425 430
Asn His His Thr Glu Lys Ser Leu Ser His Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 55
<211> 220
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Полноразмерная легкая цепь muFRIHC2 -1
<400> 55
Ser Asp Val Val Leu Thr Gln Thr Pro Leu Ser Leu Pro Val Asn Ile
1 5 10 15
Gly Asp Gln Ala Ser Ile Ser Cys Lys Ser Ser Lys Ser Leu Leu Asn
20 25 30
Ser Asp Gly Phe Thr Tyr Leu Asp Trp Tyr Leu Gln Lys Pro Gly Gln
35 40 45
Ser Pro Gln Leu Leu Ile Tyr Leu Val Ser Asn His Phe Ser Gly Val
50 55 60
Pro Asp Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Gly Thr Asp Phe Thr Leu Lys
65 70 75 80
Ile Ser Arg Val Glu Ala Glu Asp Leu Gly Val Tyr Tyr Cys Phe Gln
85 90 95
Ser Asn Tyr Leu Pro Leu Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile
100 105 110
Lys Arg Ala Asp Ala Ala Pro Thr Val Ser Ile Phe Pro Pro Ser Ser
115 120 125
Glu Gln Leu Thr Ser Gly Gly Ala Ser Val Val Cys Phe Leu Asn Asn
130 135 140
Phe Tyr Pro Lys Asp Ile Asn Val Lys Trp Lys Ile Asp Gly Ser Glu
145 150 155 160
Arg Gln Asn Gly Val Leu Asn Ser Trp Thr Asp Gln Asp Ser Lys Asp
165 170 175
Ser Thr Tyr Ser Met Ser Ser Thr Leu Thr Leu Thr Lys Asp Glu Tyr
180 185 190
Glu Arg His Asn Ser Tyr Thr Cys Glu Ala Thr His Lys Thr Ser Thr
195 200 205
Ser Pro Ile Val Lys Ser Phe Asn Arg Asn Glu Cys
210 215 220
<210> 56
<211> 118
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область тяжелой цепи huMov19
<400> 56
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Phe Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala His
65 70 75 80
Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser
115
<210> 57
<211> 112
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область легкой цепи huMov19, версия 1
<400> 57
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala
20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile Ser
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95
Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 58
<211> 112
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область легкой цепи huMov19, версия 1.60
<400> 58
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala
20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95
Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
<210> 59
<211> 15
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область huMov19 легкой цепи CDR1
<400> 59
Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala Gly Thr Ser Leu Met His
1 5 10 15
<210> 60
<211> 7
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область huMov19 легкой цепи CDR2
<400> 60
Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala
1 5
<210> 61
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область huMov19 легкой цепи CDR3
<400> 61
Gln Gln Ser Arg Glu Tyr Pro Tyr Thr
1 5
<210> 62
<211> 5
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область huMov19 тяжелой цепи CDR1
<400> 62
Gly Tyr Phe Met Asn
1 5
<210> 63
<211> 17
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область huMov19 тяжелой цепи CDR2 - определено по Кабату
<400> 63
Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe Gln
1 5 10 15
Gly
<210> 64
<211> 10
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область huMov19 тяжелой цепи CDR2 - определено по Abm
<400> 64
Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe
1 5 10
<210> 65
<211> 9
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> вариабельная область huMov19 тяжелой цепи CDR3
<400> 65
Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr
1 5
<210> 66
<211> 448
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Аминокислотная последовательность тяжелой цепи huMov19
<400> 66
Gln Val Gln Leu Val Gln Ser Gly Ala Glu Val Val Lys Pro Gly Ala
1 5 10 15
Ser Val Lys Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gly Tyr Thr Phe Thr Gly Tyr
20 25 30
Phe Met Asn Trp Val Lys Gln Ser Pro Gly Gln Ser Leu Glu Trp Ile
35 40 45
Gly Arg Ile His Pro Tyr Asp Gly Asp Thr Phe Tyr Asn Gln Lys Phe
50 55 60
Gln Gly Lys Ala Thr Leu Thr Val Asp Lys Ser Ser Asn Thr Ala His
65 70 75 80
Met Glu Leu Leu Ser Leu Thr Ser Glu Asp Phe Ala Val Tyr Tyr Cys
85 90 95
Thr Arg Tyr Asp Gly Ser Arg Ala Met Asp Tyr Trp Gly Gln Gly Thr
100 105 110
Thr Val Thr Val Ser Ser Ala Ser Thr Lys Gly Pro Ser Val Phe Pro
115 120 125
Leu Ala Pro Ser Ser Lys Ser Thr Ser Gly Gly Thr Ala Ala Leu Gly
130 135 140
Cys Leu Val Lys Asp Tyr Phe Pro Glu Pro Val Thr Val Ser Trp Asn
145 150 155 160
Ser Gly Ala Leu Thr Ser Gly Val His Thr Phe Pro Ala Val Leu Gln
165 170 175
Ser Ser Gly Leu Tyr Ser Leu Ser Ser Val Val Thr Val Pro Ser Ser
180 185 190
Ser Leu Gly Thr Gln Thr Tyr Ile Cys Asn Val Asn His Lys Pro Ser
195 200 205
Asn Thr Lys Val Asp Lys Lys Val Glu Pro Lys Ser Cys Asp Lys Thr
210 215 220
His Thr Cys Pro Pro Cys Pro Ala Pro Glu Leu Leu Gly Gly Pro Ser
225 230 235 240
Val Phe Leu Phe Pro Pro Lys Pro Lys Asp Thr Leu Met Ile Ser Arg
245 250 255
Thr Pro Glu Val Thr Cys Val Val Val Asp Val Ser His Glu Asp Pro
260 265 270
Glu Val Lys Phe Asn Trp Tyr Val Asp Gly Val Glu Val His Asn Ala
275 280 285
Lys Thr Lys Pro Arg Glu Glu Gln Tyr Asn Ser Thr Tyr Arg Val Val
290 295 300
Ser Val Leu Thr Val Leu His Gln Asp Trp Leu Asn Gly Lys Glu Tyr
305 310 315 320
Lys Cys Lys Val Ser Asn Lys Ala Leu Pro Ala Pro Ile Glu Lys Thr
325 330 335
Ile Ser Lys Ala Lys Gly Gln Pro Arg Glu Pro Gln Val Tyr Thr Leu
340 345 350
Pro Pro Ser Arg Asp Glu Leu Thr Lys Asn Gln Val Ser Leu Thr Cys
355 360 365
Leu Val Lys Gly Phe Tyr Pro Ser Asp Ile Ala Val Glu Trp Glu Ser
370 375 380
Asn Gly Gln Pro Glu Asn Asn Tyr Lys Thr Thr Pro Pro Val Leu Asp
385 390 395 400
Ser Asp Gly Ser Phe Phe Leu Tyr Ser Lys Leu Thr Val Asp Lys Ser
405 410 415
Arg Trp Gln Gln Gly Asn Val Phe Ser Cys Ser Val Met His Glu Ala
420 425 430
Leu His Asn His Tyr Thr Gln Lys Ser Leu Ser Leu Ser Pro Gly Lys
435 440 445
<210> 67
<211> 218
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Легкая цепь huMov19, версия 1.00
<400> 67
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala
20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Asn Ile Ser
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95
Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<210> 68
<211> 218
<212> Белок
<213> Искусственная последовательность
<220>
<223> Легкая цепь huMov19, версия 1.60
<400> 68
Asp Ile Val Leu Thr Gln Ser Pro Leu Ser Leu Ala Val Ser Leu Gly
1 5 10 15
Gln Pro Ala Ile Ile Ser Cys Lys Ala Ser Gln Ser Val Ser Phe Ala
20 25 30
Gly Thr Ser Leu Met His Trp Tyr His Gln Lys Pro Gly Gln Gln Pro
35 40 45
Arg Leu Leu Ile Tyr Arg Ala Ser Asn Leu Glu Ala Gly Val Pro Asp
50 55 60
Arg Phe Ser Gly Ser Gly Ser Lys Thr Asp Phe Thr Leu Thr Ile Ser
65 70 75 80
Pro Val Glu Ala Glu Asp Ala Ala Thr Tyr Tyr Cys Gln Gln Ser Arg
85 90 95
Glu Tyr Pro Tyr Thr Phe Gly Gly Gly Thr Lys Leu Glu Ile Lys Arg
100 105 110
Thr Val Ala Ala Pro Ser Val Phe Ile Phe Pro Pro Ser Asp Glu Gln
115 120 125
Leu Lys Ser Gly Thr Ala Ser Val Val Cys Leu Leu Asn Asn Phe Tyr
130 135 140
Pro Arg Glu Ala Lys Val Gln Trp Lys Val Asp Asn Ala Leu Gln Ser
145 150 155 160
Gly Asn Ser Gln Glu Ser Val Thr Glu Gln Asp Ser Lys Asp Ser Thr
165 170 175
Tyr Ser Leu Ser Ser Thr Leu Thr Leu Ser Lys Ala Asp Tyr Glu Lys
180 185 190
His Lys Val Tyr Ala Cys Glu Val Thr His Gln Gly Leu Ser Ser Pro
195 200 205
Val Thr Lys Ser Phe Asn Arg Gly Glu Cys
210 215
<---
Claims (44)
1. Способ обнаружения человеческого рецептора фолиевой кислоты 1 (FOLR1) в биологическом образце, включающий:
(a) захват указанного рецептора фолиевой кислоты 1 (FOLR1) с помощью реагента для иммунозахвата, связанного с твердой подложкой;
(b) элюирование FOLR1 с твердой подложки;
(c) расщепление элюированного FOLR1; и
(d) проведение анализа расщепленного FOLR1 методом жидкостной хроматографии и масс-спектрометрии (ЖХ/МС), причем указанный FOLR1 обнаруживают путем мониторинга хроматографического разделения и масс-спектрометрического отклика по меньшей мере одного сигнатурного пептида FOLR1, причем указанный реагент для иммунозахвата содержит антитело или антигенсвязывающий фрагмент, которые связываются с FOLR1, и FOLR1 представляет собой слущивающийся FOLR1.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что уровень FOLR1 в образце количественно определяют при помощи указанного анализа методом ЖХ/МС, причем необязательно уровень FOLR1 в образце количественно определяют путем сравнения уровня FOLR1 в образце с эталонным уровнем FOLR1.
3. Способ по п. 1 или 2, отличающийся тем, что связывание антитела или антигенсвязывающего фрагмента с FOLR1 конкурентно не ингибируется связыванием IMGN853 с FOLR1, или связывание антитела или антигенсвязывающего фрагмента с FOLR1 конкурентно не ингибируется связыванием huMov19 с FOLR1.
4. Способ по п. 3, отличающийся тем, что связывание антитела или антигенсвязывающего фрагмента с FOLR1 не ингибируется связыванием фолиевой кислоты с FOLR1.
5. Способ по п. 3, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит:
(a) определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области тяжелой цепи (VH) SEQ ID NO: 1; CDR-2 VH SEQ ID NO: 2; CDR-3 VH SEQ ID NO: 3; определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области легкой цепи (VL) SEQ ID NO: 13; CDR-2 VL SEQ ID NO: 14; и CDR-3 VL SEQ ID NO: 15; или
(b) определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области тяжелой цепи (VH) SEQ ID NO: 4; CDR-2 VH SEQ ID NO: 5; CDR-3 VH SEQ ID NO: 6; определяющую комплементарность область (CDR)-1 вариабельной области легкой цепи (VL) SEQ ID NO: 16; CDR-2 VL SEQ ID NO: 17; и CDR-3 VL SEQ ID NO: 18.
6. Способ по п. 3, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит:
(а) вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую последовательность SEQ ID NO: 25, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую последовательность SEQ ID NO: 29;
(b) вариабельную область тяжелой цепи (VH), имеющую последовательность SEQ ID NO: 26, и вариабельную область легкой цепи (VL), имеющую последовательность SEQ ID NO: 30;
(c) тяжелую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 33, и легкую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 37;
(d) тяжелую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 34, и легкую цепь, имеющую последовательность SEQ ID NO: 38.
7. Способ по п. 3, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент связывается с человеческим FOLR1 с Kd от 1,0 до 10 нМ.
8. Способ по любому из пп. 1-7, отличающийся тем, что твердая подложка включает микроколонку для масс-спектрометрического иммуноанализа (MSIA) или магнитные гранулы.
9. Способ по любому из пп. 1-8, отличающийся тем, что по меньшей мере одну стадию промывки выполняют перед элюированием FOLR1 с твердой подложки, при этом необязательно по меньшей мере две или более стадий промывки выполняют перед элюированием FOLR1 с твердой подложки.
10. Способ по п. 9, отличающийся тем, что стадия промывки включает приведение в контакт FOLR1, связанного с твердой подложкой, с промывочными буферами, раствором соли и детергентом.
11. Способ по любому из пп. 1-10, отличающийся тем, что FOLR1 элюируют с твердой подложки кислым раствором, при этом необязательно FOLR1 восстанавливают и алкилируют перед расщеплением FOLR1.
12. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что FOLR1 расщепляют трипсином/Lys-C.
13. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что FOLR1 расщепляют трипсином.
14. Способ по любому из пп. 1-11, отличающийся тем, что FOLR1 расщепляют при помощи Lys-C.
15. Способ по любому из пп. 1-14, отличающийся тем, что расщепление FOLR1 продуцирует пептид, содержащий последовательность:
(a) SEQ ID NO: 42;
(b) SEQ ID NO: 43;
(c) SEQ ID NO: 44; и/или
(d) SEQ ID NO: 45.
16. Способ по любому из пп. 1-14, отличающийся тем, что расщепление FOLR1 продуцирует пептид, содержащий последовательность SEQ ID NO: 44.
17. Способ по любму из пп. 1-16, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит (a) VH CDR-1 SEQ ID NO: 1; VH CDR-2 SEQ ID NO: 2; VH CDR-3 SEQ ID NO: 3; VL CDR-1 SEQ ID NO: 13; VL CDR-2 SEQ ID NO: 14, и VL CDR-3 SEQ ID NO: 15; и
при этом расщепление FOLR1 продуцирует пептид, содержащий последовательность SEQ ID NO: 44.
18. Способ по любому из пп. 1-17, отличающийся тем, что антитело или антигенсвязывающий фрагмент содержит вариабельную тяжелую цепь (VH), имеющую последовательность SEQ ID NO: 25, и вариабельную легкую цепь, (VL), имеющую последовательность SEQ ID NO: 29; и
при этом расщепление FOLR1 продуцирует последовательность SEQ ID NO: 44.
19. Способ по любому из пп. 1-18, отличающийся тем, что по меньшей мере два, по меньшей мере три или по меньшей или четыре сигнатурных пептида FOLR1 выбирают и контролируют на стадии анализа методом ЖХ/МС.
20. Способ по п. 19, отличающийся тем, что указанные по меньшей мере четыре сигнатурных пептида включают:
(e) пептид, содержащий последовательность SEQ ID NO: 42;
(f) пептид, содержащий последовательность SEQ ID NO: 43;
(g) пептид, содержащий последовательность SEQ ID NO: 44; и
(h) пептид, содержащий последовательность SEQ ID NO: 45.
21. Способ по любому из пп. 1-20, отличающийся тем, что указанный образец включает биологическую жидкость, при этом необязательно указанная биологическая жидкость представляет собой плазму, сыворотку или асцитную жидкость.
22. Способ по любому из пп. 1-21, отличающийся тем, что образец включает образец периферической крови.
23. Способ по любому из пп. 1-22, отличающийся тем, что образец получают от пациента с раком.
24. Способ по п. 23, отличающийся тем, что указанный рак выбирают из группы, состоящей из: рака яичников, мозга, молочной железы, матки, эндометрия, поджелудочной железы, почек, легкого и рака брюшины.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201762554532P | 2017-09-05 | 2017-09-05 | |
US62/554,532 | 2017-09-05 | ||
PCT/US2018/049529 WO2019050935A1 (en) | 2017-09-05 | 2018-09-05 | METHODS OF DETECTING FOLATE RECEPTOR 1 IN A SAMPLE FROM A PATIENT |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2020110132A3 RU2020110132A3 (ru) | 2021-10-06 |
RU2020110132A RU2020110132A (ru) | 2021-10-06 |
RU2759410C2 true RU2759410C2 (ru) | 2021-11-12 |
Family
ID=65634513
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2020110132A RU2759410C2 (ru) | 2017-09-05 | 2018-09-05 | Способы обнаружения фолатного рецептора 1 в образце пациента |
Country Status (12)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US20200284810A1 (ru) |
EP (1) | EP3679371A4 (ru) |
JP (2) | JP2020532751A (ru) |
KR (2) | KR20240034260A (ru) |
CN (1) | CN111108385A (ru) |
AU (1) | AU2018328187A1 (ru) |
CA (1) | CA3073202A1 (ru) |
IL (1) | IL272840A (ru) |
MA (1) | MA50098A (ru) |
RU (1) | RU2759410C2 (ru) |
SG (1) | SG11202001348WA (ru) |
WO (1) | WO2019050935A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
BR112016003665B1 (pt) | 2013-08-30 | 2024-01-09 | Immunogen, Inc | Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a um epítopo do receptor de folato 1, polinucleotídeo, vetor,célula hospedeira procariótica ou de levedura, composição, seus usos e métodos in vitro para detecção da expressão do receptor de folato 1 e identificação de um câncer |
WO2020223221A1 (en) | 2019-04-29 | 2020-11-05 | Immunogen, Inc. | Biparatopic fr-alpha antibodies and immunoconjugates |
CN117054671B (zh) * | 2023-10-10 | 2024-01-09 | 深圳市迈科龙生物技术有限公司 | 一种叶酸检测样本的解离方法及叶酸的检测方法 |
CN117700557B (zh) * | 2024-02-05 | 2024-04-30 | 卡秋(江苏)生物科技有限公司 | 一种特异性结合叶酸受体α的抗体或抗原结合片段 |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20140099332A1 (en) * | 2012-08-31 | 2014-04-10 | Immunogen, Inc. | Diagnostic assays and kits for detection of folate receptor 1 |
RU2610663C2 (ru) * | 2010-02-24 | 2017-02-14 | Иммьюноджен, Инк. | Антитела против рецептора фолиевой кислоты 1, их иммуноконъюгаты и использование |
US20170168057A1 (en) * | 2014-07-01 | 2017-06-15 | Expression Pathology, Inc. | Srm assays to chemotherapy targets |
Family Cites Families (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US20030027216A1 (en) * | 2001-07-02 | 2003-02-06 | Kiernan Urban A. | Analysis of proteins from biological fluids using mass spectrometric immunoassay |
KR102057438B1 (ko) * | 2010-11-05 | 2019-12-20 | 에이자이 아이엔씨. | 엽산 수용체 알파-발현 암에 대한 진단 및 예후 마커로서의 엽산 수용체 알파 |
LT2731972T (lt) * | 2011-07-15 | 2018-03-26 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Antikūnai prieš foliato receptorius alfa ir jų panaudojimas |
WO2015026909A2 (en) * | 2013-08-23 | 2015-02-26 | Nuclea Biotechnologies, Inc. | Msia-srm assay for biomarker analysis |
BR112016003665B1 (pt) * | 2013-08-30 | 2024-01-09 | Immunogen, Inc | Anticorpo ou fragmento de ligação ao antígeno do mesmo que se liga especificamente a um epítopo do receptor de folato 1, polinucleotídeo, vetor,célula hospedeira procariótica ou de levedura, composição, seus usos e métodos in vitro para detecção da expressão do receptor de folato 1 e identificação de um câncer |
ES2716900T3 (es) * | 2015-11-06 | 2019-06-17 | Promise Advanced Proteomics | Un método para cuantificar anticuerpos anti-TNF |
-
2018
- 2018-09-05 CN CN201880057644.0A patent/CN111108385A/zh active Pending
- 2018-09-05 US US16/644,695 patent/US20200284810A1/en not_active Abandoned
- 2018-09-05 EP EP18854515.6A patent/EP3679371A4/en active Pending
- 2018-09-05 KR KR1020247006936A patent/KR20240034260A/ko active Application Filing
- 2018-09-05 MA MA050098A patent/MA50098A/fr unknown
- 2018-09-05 KR KR1020207007637A patent/KR102643780B1/ko active IP Right Grant
- 2018-09-05 JP JP2020534815A patent/JP2020532751A/ja active Pending
- 2018-09-05 AU AU2018328187A patent/AU2018328187A1/en active Pending
- 2018-09-05 SG SG11202001348WA patent/SG11202001348WA/en unknown
- 2018-09-05 CA CA3073202A patent/CA3073202A1/en active Pending
- 2018-09-05 RU RU2020110132A patent/RU2759410C2/ru active
- 2018-09-05 WO PCT/US2018/049529 patent/WO2019050935A1/en unknown
-
2020
- 2020-02-23 IL IL272840A patent/IL272840A/en unknown
-
2023
- 2023-03-06 US US18/179,207 patent/US20230384329A1/en active Pending
- 2023-08-07 JP JP2023128585A patent/JP2023153978A/ja active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2610663C2 (ru) * | 2010-02-24 | 2017-02-14 | Иммьюноджен, Инк. | Антитела против рецептора фолиевой кислоты 1, их иммуноконъюгаты и использование |
US20140099332A1 (en) * | 2012-08-31 | 2014-04-10 | Immunogen, Inc. | Diagnostic assays and kits for detection of folate receptor 1 |
US20170168057A1 (en) * | 2014-07-01 | 2017-06-15 | Expression Pathology, Inc. | Srm assays to chemotherapy targets |
Non-Patent Citations (4)
Title |
---|
MIRANDA B.N.M. Clonagem, expressao e purificacao de alfa receptors de folato de Homo sapiens para aplicacoes bioanaliticas em cancer. 2014. 76 f. Dissertacao (Mestrado em Quimica Organica e Biologica) - Instituto de Quimica de Sao Carlos, Universidade de Sao Paulo, Sao Carlos, 2014. * |
O’SHANNESSY D.J. et al. Characterization of the Human Folate Receptor Alpha Via Novel Antibody-Based Probes. Oncotarget. 2011; 2: 1227-1243. * |
O’SHANNESSY D.J. et al. Characterization of the Human Folate Receptor Alpha Via Novel Antibody-Based Probes. Oncotarget. 2011; 2: 1227-1243. SANTACANA M. et al. A 9-protein biomarker molecular signature for predicting histologic type in endometrial carcinoma by immunohistochemistry. Human Pathology. Dec 2014; 45(12): 2394-2403. MIRANDA B.N.M. Clonagem, expressao e purificacao de alfa receptors de folato de Homo sapiens para aplicacoes bioanaliticas em cancer. 2014. 76 f. Dissertacao (Mestrado em Quimica Organica e Biologica) - Instituto de Quimica de Sao Carlos, Universidade de Sao Paulo, Sao Carlos, 2014. * |
SANTACANA M. et al. A 9-protein biomarker molecular signature for predicting histologic type in endometrial carcinoma by immunohistochemistry. Human Pathology. Dec 2014; 45(12): 2394-2403. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20240034260A (ko) | 2024-03-13 |
CA3073202A1 (en) | 2019-03-14 |
MA50098A (fr) | 2020-07-15 |
US20230384329A1 (en) | 2023-11-30 |
RU2020110132A3 (ru) | 2021-10-06 |
AU2018328187A1 (en) | 2020-03-26 |
CN111108385A (zh) | 2020-05-05 |
JP2023153978A (ja) | 2023-10-18 |
JP2020532751A (ja) | 2020-11-12 |
SG11202001348WA (en) | 2020-03-30 |
IL272840A (en) | 2020-04-30 |
WO2019050935A1 (en) | 2019-03-14 |
KR102643780B1 (ko) | 2024-03-05 |
RU2020110132A (ru) | 2021-10-06 |
US20200284810A1 (en) | 2020-09-10 |
EP3679371A4 (en) | 2021-06-16 |
EP3679371A1 (en) | 2020-07-15 |
KR20200047582A (ko) | 2020-05-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP7289346B2 (ja) | 葉酸受容体1の検出のための診断分析およびキット | |
AU2020203507B2 (en) | Antibodies and assays for detection of folate receptor 1 | |
JP6517267B2 (ja) | 抗gcc抗体分子、およびgcc標的化療法への感受性を試験するためのその使用 | |
RU2759410C2 (ru) | Способы обнаружения фолатного рецептора 1 в образце пациента | |
CN108700586A (zh) | 用于评估癌症发生的风险的组合物和方法 | |
AU2016316758A1 (en) | Antibodies and assays for detection of CD37 | |
AU2018246368A1 (en) | Compositions and methods for detecting lung cancer | |
KR102680356B1 (ko) | 엽산 수용체 1의 검출을 위한 항체 및 분석 | |
JP2024095796A (ja) | 葉酸受容体1の検出用の抗体及びアッセイ | |
BR112014026742B1 (pt) | Moléculas de anticorpo anti-gcc, sequências ácido nucleico, vetor, método de produção uma molécula de anticorpo e usos de uma molécula de anticorpo anti-gcc, kit e mistura de reação |