RU2751350C1 - Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью - Google Patents

Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью Download PDF

Info

Publication number
RU2751350C1
RU2751350C1 RU2020121508A RU2020121508A RU2751350C1 RU 2751350 C1 RU2751350 C1 RU 2751350C1 RU 2020121508 A RU2020121508 A RU 2020121508A RU 2020121508 A RU2020121508 A RU 2020121508A RU 2751350 C1 RU2751350 C1 RU 2751350C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
azabicyclo
nona
trienes
displaced
general formula
Prior art date
Application number
RU2020121508A
Other languages
English (en)
Inventor
Усеин Меметович Джемилев
Владимир Анатольевич Дьяконов
Гульнара Назифовна Кадикова
Лиля Усеиновна Джемилева
Рамиль Нурфаизович Насретдинов
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук filed Critical Федеральное государственное бюджетное научное учреждение Уфимский федеральный исследовательский центр Российской академии наук
Priority to RU2020121508A priority Critical patent/RU2751350C1/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2751350C1 publication Critical patent/RU2751350C1/ru

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/08—Bridged systems

Abstract

Настоящее изобретение относится к замещенным 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенам общей формулы (1):
Figure 00000012
Также предложены способ каталитического получения и применение замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1). Технический результат: предложены новые гетероциклические соединения, которые могут найти применение в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов. 3 н.п. ф-лы, 2 табл.

Description

Предлагаемое изобретение относится к области органической химии, конкретно, к замещенным 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенам формулы (1), способу их получения и применению.
Figure 00000001
Указанные соединения относятся к классу гетероциклических соединений и могут найти применение в качестве ключевых прекурсоров в синтезе ценных биологически активных соединений и современных лекарственных препаратов, проявляющих противоопухолевую, противовирусную и другие виды активности (Е. Wright, Т. Gallagher, С.G.V. Sharpies, S. Wonnacott, Bioorg. Med. Chem. Lett. 1997, 7, 2867-2870; H. Gohlke, D. Gundisch, S. Schwarz, G. Seitz, M.C. Tilotta, T. Wegge, J. Med. Chem. 2002, 45, 1064-1072; H. Gohlke, S. Schwarz, D. Gundisch, M.C. Tilotta, A. Weber, T. Wegge, G. Seitz, J. Med. Chem. 2003, 46, 2031-2048; С.V.G. Sharpies, G. Karig, G.L. Simpson, J.A. Spencer, E. Wright, N.S. Millar, S. Wonnacott, T. Gallagher, J. Med. Chem. 2002, 45, 3235-3245).
Известен способ [K. Chaffee, J.В. Sheridan, A. Aistars, Photoinduced [6+2] cycloadditions of alkynes to tricarbonyl(cycloheptatriene)chromium(0) // Organometallics, 1992, V. 11, P. 18-19] получения дизамещенных Cr-содержащих комплексов 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов (2) реакцией фотоиндуцированного [6π+2π]-циклоприсоединения алкинов к трикарбонил(η6-N-карбоэтоксиазепин)хрому(0) по схеме:
Figure 00000002
Известным способом не могут быть получены замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1).
Известен способ [J.Н. Rigby, Н.S. Ateeq, N.R. Choler, J.А. Henshilwood, K.М. Short, P.М. Sugathapala, Chromium(0) promoted [6π+2π] cycloaddition reactions // Tetrahedron, 1993, V. 49, P. 5495-5506] получения 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диена (3) на основе [6π+2π]-циклоприсоединения N-карбометоксиазепина к этилакрилату в присутствии каталитических количеств (η6-нафталин)трикарбонилхрома(0) (9 мол%) по схеме:
Figure 00000003
Известным способом не могут быть получены замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены формулы (1).
Таким образом, в литературе отсутствуют сведения по синтезу замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1).
Предлагается новый способ синтеза замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов формулы (1).
Сущность способа заключается во взаимодействии терминальных алкинов общей формулы (4)
Figure 00000004
(где R=Hex, 4-BrC6H4, 4-FC6H4, (CH2)nOH, (CH2)2CN, (CH2)3Br, (CH2)3St-Bu, (CH2)2COOEt, (CH2)3COOMe, CH(CH2)4, 2-фталимидоэтил, 1-нафтил, 9-фенантренил, n=2, 3) с N-карбоэтоксиазепином в присутствии каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2, при мольном соотношении алкин : азепин : Co(acac)2(dppe) : Zn : ZnI2= (1.3-2.0):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), предпочтительно 1.3:1:0.1:0.3:0.2. Реакцию проводят в ампуле при 20-80°С. Время реакции 20-48 ч, выход целевого продукта 47-96%. В качестве растворителя необходимо использовать 2,2,2-трифторэтанол.
Реакция протекает по схеме:
Figure 00000005
Целевые продукты формулы (1) образуются только лишь с участием терминальных алкинов, N-карбоэтоксиазепина и каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2. В присутствии других комплексов переходных металлов (например, Cp2ZrCl2, Cp2TiCl2, Zr(acac)4, Pd(acac)2, Ni(acac)2, Fe(acac)3) целевые продукты (1) не образуются.
Проведение реакции в присутствии катализатора Co(acac)2(dppe) больше 0.1 ммоль на 1 ммоль N-карбоэтоксиазепина не приводит к существенному увеличению выхода целевого продукта (1). Использование в реакции катализатора Co(acac)2(dppe) менее 0.1 ммоль на 1 ммоль N-карбоэтоксиазепина снижает выход аддуктов (1), что связано с уменьшением каталитически активных центров в реакционной массе. Опыты проводили при 20-80°С. При более высокой температуре (например, 100°С) происходит уменьшение выхода содимеров, вероятно, вследствие побочных процессов разложения и полимеризации. При меньшей температуре (например, 20°С) снижается скорость реакции.
Существенные отличия предлагаемого способа:
Предлагаемый способ базируется на использовании в качестве исходных реагентов N-карбоэтоксиазепина и терминальных алкинов в присутствии каталитической системы Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2. В известных способах:
1. аддукт (2) получен с использованием трикарбонил(η6-N-карбоэтоксиазепин)хрома(0) и дизамещенных алкинов в результате фотоиндуцированной реакции;
2. аддукт (3) получен при использовании в качестве исходных соединений N-карбометоксиазепина и этилакрилата под действием катализатора (η6-нафталин)трикарбонилхрома(0).
Предлагаемый способ обладает следующими преимуществами:
1. Способ позволяет получать с высокими выходами замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены (1), синтез которых в литературе не описан.
Способ поясняется следующими примерами:
ПРИМЕР 1. В стеклянную ампулу в атмосфере сухого аргона загружали 0.066 г (0.1 ммоль) Со(асас)2(dppe), и 0.020 г (0.3 ммоль) цинкового порошка в 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре 2 минуты. Затем добавляли 0.165 г (1 ммоль) N-карбоэтоксиазепина, 0.143 г (1.3 ммоль) октина-1, 1.5 мл 2,2,2-трифторэтанола и 0.064 г (0.2 ммоль) ZnI2. После нагревания при 60°С в течение 20 ч, ампулу вскрывали, содержимое отфильтровывали, легкие растворители удаляли под вакуумом, остаток хроматографировали на колонке SiO2 элюент (петролейный эфир → петролейный эфир / этилацетат 15:1 → 10:1 → 5:1). Получали этил 7-гексил-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилат (1) с выходом 93%.
Спектральные характеристики этил 7-гексил-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилата (1):
Существует в виде двух N-(CO)OEt ротамеров. 1Н ЯМР (500 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 6.21-6.36 (м, 4Н), 5.83-5.97 (м, 4Н), 5.19 (д, J=6.0 Гц, 2Н), 4.94 (д, J=5.2 Гц, 1Н), 4.87 (д, J=5.2 Гц, 1Н), 4.75-4.80 (м, 1Н), 4.70-4.74 (м, 1Н), 4.03-4.14 (м, 4Н), 2.08-2.22 (м, 4Н), 1.38-1.52 (м, 4Н), 1.16-1.35 (м, 18Н), 0.88 (дд, J=6.8 Гц, J=5.9 Гц, 6Н). 13С ЯМР (125 МГц, CDCl3, δ, м.д.): 153.7, 153.66, 138.4, 138.32, 138.3, 138.2, 137.8, 137.5, 124.6, 124.5, 123.5, 123.49, 115.7, 115.4, 62.2 (2С), 60.9, 60.87, 60.3, 60.2, 31.6 (2С), 28.91, 28.90, 28.1 (2С), 26.7, 26.6, 22.6 (2С), 14.7 (2С), 14.0 (2С).
Другие примеры, подтверждающие способ, приведены в таблице 1.
Figure 00000006
Figure 00000007
ПРИМЕР 2. Оценка противоопухолевой активности заявленных соединений общей формулы (1) осуществлена методом проточной цитофлуориметрии, по отношению к четырем клеточным линиям: Jurkat, K562, U937 и HL60.
Figure 00000008
Figure 00000009
Установлено, что цитотоксическая активность имеет выраженный дозозависимый характер, индивидуально для каждого исследуемого соединения. В целом, значения ингибирующей концентрации IC50, полученные в результате экспозиции исследуемых соединений (1) на упомянутых выше клеточных линиях с последующим окрашиванием клеток красителем 7AAD варьируются в зависимости от клеточной культуры в интервале 0.025±0.003 - 0.942±0.042 μМ. Высокую цитотоксическую активность на всех используемых клеточных линиях проявили соединения (1) с фенантренильной (этил 7-(фенантрен-1-ил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилат) и нафтильной (этил 7-(нафтален-1-ил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилат) группами (IC50=0.025±0.003-0.062±0.005 μМ). При этом наличие в структуре этил 7-(4-бромфенил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилата и этил 7-(4-фторфенил)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триен-9-карбоксилата галогенфенильного заместителя приводит к резкому снижению цитотоксичности данных соединений (IC50=0.201±0.014-0.879±0.048 μМ).
Установлено, что цитотоксическая активность соединений (1) по отношению к клеткам Jurkat, U937, и HL60 выше по сравнению с цитотоксичностью к клеткам K562.
Индексы селективности (SI=IC50 фибробласты / IC50 опухолевые клетки) синтезированных соединений имеют значения от умеренного до высокого (SI 4-12) по отношению ко всем опухолевым клеткам, что делает этот класс соединений весьма привлекательным для последующего изучения в качестве потенциальных противоопухолевых препаратов.

Claims (4)

1. Замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены общей формулы (1):
Figure 00000010
2. Способ каталитического получения замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1) по п. 1, отличающийся тем, что реакцию проводят взаимодействием N-карбоэтоксиазепина с терминальными алкинами общей формулы
Figure 00000011
(где R=Hex, 4-BrC6H4, 4-FC6H4, (CH2)nOH, (CH2)2CN, (СН2)3Br, (СН2)3St-Bu, (CH2)2COOEt, (СН2)3СООМе, СН(СН2)4, 2-фталимидоэтил, 1-нафтил, 9-фенантренил, n = 2, 3) в присутствии катализатора Co(acac)2(dppe)/Zn/ZnI2, при мольном соотношении алкин:азепин:Co(acac)2(dppe):Zn:ZnI2=(1.3-2.0):1:(0.05-0.15):(0.15-0.45):(0.1-0.3), в ампуле при 20-80°С, в 2,2,2-трифторэтаноле, в течение 20-48 ч.
3. Применение замещенных 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов общей формулы (1) по п. 1 в качестве средств с противоопухолевой активностью.
RU2020121508A 2020-06-25 2020-06-25 Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью RU2751350C1 (ru)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020121508A RU2751350C1 (ru) 2020-06-25 2020-06-25 Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020121508A RU2751350C1 (ru) 2020-06-25 2020-06-25 Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2751350C1 true RU2751350C1 (ru) 2021-07-13

Family

ID=77019693

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020121508A RU2751350C1 (ru) 2020-06-25 2020-06-25 Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2751350C1 (ru)

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6849620B2 (en) * 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6849620B2 (en) * 2001-10-26 2005-02-01 Pfizer Inc N-(azabicyclo moieties)-substituted hetero-bicyclic aromatic compounds for the treatment of disease

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Kadikova G. N. et al., Synthesis of new alkynyl containing 9-azabicyclo[4.2.1]nonatrienes from diynes and azepines, Mendeleev Communications, 2020, vol. 30(3), p. 318-319. *
Kadikova G. N. et al., Synthesis of new alkynyl containing 9-azabicyclo[4.2.1]nonatrienes from diynes and azepines, Mendeleev Communications, 2020, vol. 30(3), p. 318-319. RIGBY J. H. et al., Chromium(0)-Promoted (6π + 2π), Tetrahedron, 1993, vol. 49, p. 5495-5506. *
RIGBY J. H. et al., Chromium(0)-Promoted (6π + 2π), Tetrahedron, 1993, vol. 49, p. 5495-5506. *

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Hoffmann et al. Stereoselective synthesis of alcohols. 8. Diastereoselective synthesis of. beta.-methylhomoallyl alcohols via crotylboronates
Bergens et al. Homogeneous catalysis. Catalytic production of simple enols
EP0916637B1 (en) Process for preparating optically active compounds
Kisanga et al. Synthesis of new proazaphosphatranes and their application in organic synthesis
FR2991320A1 (fr) Procede de preparation d'amines methylees
KR20130112707A (ko) 아미드 화합물로부터 알코올 및/또는 아민을 제조하는 방법
US11807617B2 (en) Highly efficient synthesis of Z-macrocycles using stereoretentive, ruthenium-based metathesis catalysts
RU2751350C1 (ru) Замещенные 9-азабицикло [4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
RU2751352C1 (ru) Замещенные (е)-9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4-диены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
RU2746853C1 (ru) Замещенные 9-азабицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
RU2742772C1 (ru) 16-азатрицикло[9.4.1.02,10]гексадека-2,12,14-триены, способ их получения и применение в качестве средств с противоопухолевой активностью
Ahmed et al. The molybdenum-molybdenum triple bond. 16. Bis [(trimethylsilyl) methylidene] tetrakis (trimethylphosphine) dibromodimolybdenum (M. tplbond. M). An example of a nonbridged dinuclear bis (carbene) complex
RU2735661C1 (ru) Способ совместного получения 1-гидроксиметил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
Taylor et al. Spontaneous dehydrocoupling in peri-substituted phosphine–borane adducts
CN109369515B (zh) 一种不饱和双键取代的碳环衍生物的合成方法
Sonnenschein et al. Dehydrogenation of 3-unsubstituted indolizines on platinum on carbon. A facile synthesis of biindolizines
RU2735663C1 (ru) Способ совместного получения 1-метил-замещенных бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
DE2039125C3 (de) Verfahren zur Herstellung optisch aktiver Kohlenwasserstoffe aus optisch inaktiven Kohlenwasserstoffen unter C-C-Verknuepfung mit Hilfe optisch aktive Zentren enthaltender Katalysatoren
EP3853172B1 (en) Methods for preparing arylphosphine-borane complexes
RU2735662C1 (ru) Способ получения n-содержащих бицикло[4.2.1]нона-2,4,7-триенов, проявляющих противоопухолевую активность
RU2812208C1 (ru) Способ получения 3-алкил(арил)-1-дихлорметилфосфолан оксидов
RU2726195C2 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ, ПРОЯВЛЯЮЩИХ ПРОТИВООПУХОЛЕВУЮ АКТИВНОСТЬ
RU2800048C1 (ru) Способ получения 1-фенил-1-бораспироалканов
RU2789126C1 (ru) Способ получения спиро[адамантан-2,2'-бориранов]
RU2541530C1 (ru) СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ Si-СОДЕРЖАЩИХ БИС-(ЭНДО-БИЦИКЛО[4.2.1]НОНА-2,4,7-ТРИЕНОВ)