RU2748838C2 - Производные ретиноида с противоопухолевой активностью - Google Patents
Производные ретиноида с противоопухолевой активностью Download PDFInfo
- Publication number
- RU2748838C2 RU2748838C2 RU2019112675A RU2019112675A RU2748838C2 RU 2748838 C2 RU2748838 C2 RU 2748838C2 RU 2019112675 A RU2019112675 A RU 2019112675A RU 2019112675 A RU2019112675 A RU 2019112675A RU 2748838 C2 RU2748838 C2 RU 2748838C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- adamantan
- biphenyl
- acrylic acid
- mmol
- tumor
- Prior art date
Links
- 150000004492 retinoid derivatives Chemical class 0.000 title description 13
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 title description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 129
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 claims abstract description 55
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 26
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 14
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 claims abstract description 9
- 230000007170 pathology Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010012689 Diabetic retinopathy Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 63
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 30
- PIJPEZHKJKJZHS-RUDMXATFSA-N (E)-3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[1-(hydroxyamino)-1-oxopropan-2-yl]oxyphenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound CC(OC1=C(C=C(C=C1)C1=CC=C(\C=C\C(O)=O)C=C1)C12CC3CC(CC(C3)C1)C2)C(=O)NO PIJPEZHKJKJZHS-RUDMXATFSA-N 0.000 claims description 21
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 claims description 18
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 15
- 229940127089 cytotoxic agent Drugs 0.000 claims description 11
- YJMADWAPLKRSFA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OCC(NO)=O)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O YJMADWAPLKRSFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- FXOLTNOTRBSYRL-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[5-(hydroxyamino)-5-oxopentoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OCCCCC(NO)=O)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O FXOLTNOTRBSYRL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- RWQQQJOHTHJWBD-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[8-(hydroxyamino)-8-oxooctoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OCCCCCCCC(NO)=O)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O RWQQQJOHTHJWBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 206010027406 Mesothelioma Diseases 0.000 claims description 9
- JKMOAIQUZANXGF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[2-(oxan-2-yloxyamino)-2-oxoethoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OCC(NOC1OCCCC1)=O)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O JKMOAIQUZANXGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- MBGOPNFSDQDSTN-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[3-(oxan-2-yloxyamino)-3-oxopropoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OCCC(NOC1OCCCC1)=O)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O MBGOPNFSDQDSTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- RJRLTDUMVXGVLE-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(1-adamantyl)-4-[2-(oxan-2-yloxyamino)-2-oxoethoxy]phenyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OCC(NOC1OCCCC1)=O)C=1C=C2C=CC(=CC2=CC=1)C(=O)O RJRLTDUMVXGVLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims description 8
- IRHNXPMJWMRLRM-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[3-(hydroxyamino)-3-oxopropoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OCCC(NO)=O)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O IRHNXPMJWMRLRM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- DYZMUEFUTYZNQW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[4-(hydroxyamino)-4-oxobutoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OCCCC(NO)=O)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O DYZMUEFUTYZNQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- GARRNPMMAKAWHY-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(1-adamantyl)-4-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]phenyl]naphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OCC(NO)=O)C=1C=C2C=CC(=CC2=CC=1)C(=O)O GARRNPMMAKAWHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 208000032612 Glial tumor Diseases 0.000 claims description 7
- 206010018338 Glioma Diseases 0.000 claims description 7
- 125000005073 adamantyl group Chemical group C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)* 0.000 claims description 7
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 7
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 6
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 6
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Chemical group [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 claims description 5
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 claims description 5
- 206010024305 Leukaemia monocytic Diseases 0.000 claims description 3
- 206010025323 Lymphomas Diseases 0.000 claims description 3
- 125000002837 carbocyclic group Chemical group 0.000 claims description 3
- 238000007917 intracranial administration Methods 0.000 claims description 3
- 201000006894 monocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 3
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 claims description 3
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 208000018084 Bone neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000009030 Carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000017604 Hodgkin disease Diseases 0.000 claims description 2
- 208000010747 Hodgkins lymphoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000028018 Lymphocytic leukaemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000035490 Megakaryoblastic Acute Leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 206010052399 Neuroendocrine tumour Diseases 0.000 claims description 2
- 206010039491 Sarcoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020700 acute megakaryocytic leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000002458 carcinoid tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 206010073071 hepatocellular carcinoma Diseases 0.000 claims description 2
- 208000020816 lung neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 208000003747 lymphoid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 125000000325 methylidene group Chemical group [H]C([H])=* 0.000 claims description 2
- 208000025113 myeloid leukemia Diseases 0.000 claims description 2
- 208000016065 neuroendocrine neoplasm Diseases 0.000 claims description 2
- 201000011519 neuroendocrine tumor Diseases 0.000 claims description 2
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 206010000830 Acute leukaemia Diseases 0.000 claims 1
- 208000037841 lung tumor Diseases 0.000 claims 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 133
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 82
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N dichloromethane Substances ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 65
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 60
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 58
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 50
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 50
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 33
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 33
- 238000000034 method Methods 0.000 description 33
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical class OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 26
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 26
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 22
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 20
- -1 adarotene (AHPC) Chemical class 0.000 description 19
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 17
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 16
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 16
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 15
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 102100022307 DNA polymerase alpha catalytic subunit Human genes 0.000 description 13
- 101000902558 Homo sapiens DNA polymerase alpha catalytic subunit Proteins 0.000 description 13
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 description 12
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 description 12
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 12
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 11
- 229930182816 L-glutamine Natural products 0.000 description 11
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 10
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 description 10
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 10
- 102000003702 retinoic acid receptors Human genes 0.000 description 10
- 108090000064 retinoic acid receptors Proteins 0.000 description 10
- RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N (2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(1-aminoethyl)oxan-2-yl]oxy-2-hydroxycyclohexyl]oxy-5-methyl-4-(methylamino)oxane-3,5-diol;(2r,3r,4r,5r)-2-[(1s,2s,3r,4s,6r)-4,6-diamino-3-[(2r,3r,6s)-3-amino-6-(aminomethyl)oxan-2-yl]o Chemical compound OS(O)(=O)=O.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@@H](CN)O2)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1C[C@@](O)(C)[C@H](NC)[C@@H](O)[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O[C@@H]2[C@@H](CC[C@H](O2)C(C)N)N)[C@@H](N)C[C@H]1N.O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N RDEIXVOBVLKYNT-VQBXQJRRSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 9
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 9
- NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N o-(oxan-2-yl)hydroxylamine Chemical compound NOC1CCCCO1 NLXXVSKHVGDQAT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 8
- QAWBIEIZDDIEMW-SOKLTXMDSA-N adarotene Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(O)C([C@@]23C[C@@H]4C[C@@H](C[C@@H](C4)C2)C3)=C1 QAWBIEIZDDIEMW-SOKLTXMDSA-N 0.000 description 8
- 229950009128 adarotene Drugs 0.000 description 8
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 8
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 8
- 230000009977 dual effect Effects 0.000 description 8
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 8
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 description 8
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 8
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 8
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 8
- 102100033350 ATP-dependent translocase ABCB1 Human genes 0.000 description 7
- 208000036762 Acute promyelocytic leukaemia Diseases 0.000 description 7
- 108010047230 Member 1 Subfamily B ATP Binding Cassette Transporter Proteins 0.000 description 7
- 229960004316 cisplatin Drugs 0.000 description 7
- 239000013058 crude material Substances 0.000 description 7
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 7
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 7
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- VFKXVYRVLZXRLF-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)OC(C)(C)C)=CC=C1C1=CC=C(O)C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 VFKXVYRVLZXRLF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl prop-2-enoate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=C ISXSCDLOGDJUNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WYYGFZDBQCLUBV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-(4-hydroxybutoxy)phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OCCCCO)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O WYYGFZDBQCLUBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YSJNOQISOYTOCS-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-(carboxymethoxy)phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OCC(=O)O)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O YSJNOQISOYTOCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- COFUYEIAQNYNQF-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[4-[2-[2-[[3-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyiminopropanoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethylamino]-4-oxobutanoyl]oxyphenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OC(CCC(NCCSSCCNC(C(CC1=CC(=C(C=C1)O)Br)=NO)=O)=O)=O)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O COFUYEIAQNYNQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ISFRDFKKSSOEMY-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[4-[2-[2-[[3-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyiminopropanoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethylamino]-4-oxobutoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OCCCC(NCCSSCCNC(C(CC1=CC(=C(C=C1)O)Br)=NO)=O)=O)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O ISFRDFKKSSOEMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LDGIHZJOIQSHPB-UHFFFAOYSA-N CD437 Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C1=CC(C2=CC3=CC=C(C=C3C=C2)C(=O)O)=CC=C1O LDGIHZJOIQSHPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 6
- 206010033128 Ovarian cancer Diseases 0.000 description 6
- 206010061535 Ovarian neoplasm Diseases 0.000 description 6
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000034527 Retinoid X Receptors Human genes 0.000 description 6
- 108010038912 Retinoid X Receptors Proteins 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 6
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 6
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L cisplatin Chemical compound N[Pt](N)(Cl)Cl DQLATGHUWYMOKM-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 6
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 6
- 231100000338 sulforhodamine B assay Toxicity 0.000 description 6
- 238000003210 sulforhodamine B staining Methods 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 6
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 6
- WQOHPYGHWNNGBK-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-adamantyl)-4-[4-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCC(=O)O)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O WQOHPYGHWNNGBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DYPAAMYAWMFDNA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound ONC(=O)COC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O DYPAAMYAWMFDNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFAKWKXIGLXJNL-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(1-adamantyl)-4-[4-(2-carboxyethenyl)phenyl]phenoxy]pentanoic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OCCCCC(=O)O)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O AFAKWKXIGLXJNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DFEMZIPBXWTVHS-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=2C=C(C=CC2OCC(=O)NN)C2=CC=C(C=C2)C=CC(=O)O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=2C=C(C=CC2OCC(=O)NN)C2=CC=C(C=C2)C=CC(=O)O DFEMZIPBXWTVHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- CKEMSBUSVJLXOH-UHFFFAOYSA-N FC(C(=O)O)(F)F.C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=2C=C(C=CC2OCNO)C2=CC=C(C=C2)C=CC(=O)O Chemical compound FC(C(=O)O)(F)F.C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=2C=C(C=CC2OCNO)C2=CC=C(C=C2)C=CC(=O)O CKEMSBUSVJLXOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 5
- SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N all-trans-retinoic acid Chemical compound OC(=O)\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-YCNIQYBTSA-N 0.000 description 5
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 5
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 5
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium;hydroxide;hydrate Chemical compound [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- 230000008569 process Effects 0.000 description 5
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 5
- 229930002330 retinoic acid Natural products 0.000 description 5
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 5
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 5
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 5
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 5
- KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 1,1'-bis(diphenylphosphino)ferrocene Chemical compound [Fe+2].C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=C[C-]1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 KZPYGQFFRCFCPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 4
- GWSYEMXVWHLOEU-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[5-(hydroxyamino)-5-oxopentoxy]-3-[(naphthalen-2-ylmethylamino)methyl]phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound ONC(=O)CCCCOC1=C(C=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O)CNCC1=CC2=CC=CC=C2C=C1 GWSYEMXVWHLOEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 102000004594 DNA Polymerase I Human genes 0.000 description 4
- 108010017826 DNA Polymerase I Proteins 0.000 description 4
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical compound C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000033826 Promyelocytic Acute Leukemia Diseases 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000002877 alkyl aryl group Chemical group 0.000 description 4
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 4
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 4
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 4
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 4
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 4
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 4
- PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N ethyl bromoacetate Chemical compound CCOC(=O)CBr PQJJJMRNHATNKG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 4
- 208000005017 glioblastoma Diseases 0.000 description 4
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 4
- SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M potassium acetate Chemical compound [K+].CC([O-])=O SCVFZCLFOSHCOH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 4
- BTICVLICSVKPDO-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)phenyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCC(=O)OCC)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O BTICVLICSVKPDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ZUIMAMHUQKPCBR-QHHAFSJGSA-N (e)-3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-3-chlorophenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound ClC1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(O)C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 ZUIMAMHUQKPCBR-QHHAFSJGSA-N 0.000 description 3
- NYJXKHIVLGWPCF-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1C1(C2)CC(C3)CC2CC3C1 NYJXKHIVLGWPCF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DLRWMGFFQWXDED-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-adamantyl)-4-[4-(3-methoxy-3-oxoprop-1-enyl)phenyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound COC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCC(=O)O)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O DLRWMGFFQWXDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- JBSSMCQTEOITCV-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1,5-diazabicyclo[3.3.1]nonan-9-yl)-4-[5-(hydroxyamino)-5-oxopentoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound N12CCCN(CCC1)C2C=1C=C(C=CC=1OCCCCC(NO)=O)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O JBSSMCQTEOITCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- SNPGTUQPJNDKPA-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[4-[2-(2-aminoethyldisulfanyl)ethylamino]-4-oxobutoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1C2CC3CC1CC(C2)(C3)C4=C(C=CC(=C4)C5=CC=C(C=C5)C=CC(=O)O)OCCCC(=O)NCCSSCCN SNPGTUQPJNDKPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ONPIAQCIYMPRBW-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[5-(hydroxyamino)-5-oxopentoxy]-3-(1,3,5,7-tetrazatricyclo[3.3.1.13,7]decan-2-yl)phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound ONC(=O)CCCCOC1=C(C=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O)C1N2CN3CN(CN1C3)C2 ONPIAQCIYMPRBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CYJWQHMDZZEOQP-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[5-(hydroxyamino)-5-oxopentoxy]-3-(1-methylcyclohexyl)phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound ONC(=O)CCCCOC1=C(C=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O)C1(CCCCC1)C CYJWQHMDZZEOQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LKNVQEQYPKFZSB-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[5-(hydroxyamino)-5-oxopentoxy]-3-[(quinolin-7-ylmethylamino)methyl]phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound ONC(=O)CCCCOC1=C(C=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O)CNCC1=CC=C2C=CC=NC2=C1 LKNVQEQYPKFZSB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 3
- 208000031671 Large B-Cell Diffuse Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- 208000025205 Mantle-Cell Lymphoma Diseases 0.000 description 3
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000007399 Nuclear hormone receptor Human genes 0.000 description 3
- 108020005497 Nuclear hormone receptor Proteins 0.000 description 3
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001640 apoptogenic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 3
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 229940044683 chemotherapy drug Drugs 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 3
- AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N di-tert-butyl ether Chemical compound CC(C)(C)OC(C)(C)C AQEFLFZSWDEAIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 229960004679 doxorubicin Drugs 0.000 description 3
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 3
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 3
- UHRMRPFHRRLXNO-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C1=CC(C=CC(=O)OC)=CC=C1C1=CC=C(O)C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 UHRMRPFHRRLXNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L sodium carbonate Substances [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 3
- QAWBIEIZDDIEMW-FPYGCLRLSA-N (e)-3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C1=CC(/C=C/C(=O)O)=CC=C1C1=CC=C(O)C(C23CC4CC(CC(C4)C2)C3)=C1 QAWBIEIZDDIEMW-FPYGCLRLSA-N 0.000 description 2
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 13-cis retinol Natural products OCC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKJMEXUODCSFCB-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-adamantyl)-4-bromophenoxy]-2-methylpropanoic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C1=C(OC(C(=O)O)(C)C)C=CC(=C1)Br QKJMEXUODCSFCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NKQZWXSUMQWFOR-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-adamantyl)-4-bromophenoxy]acetic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C1=C(OCC(=O)O)C=CC(=C1)Br NKQZWXSUMQWFOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RRYRBBDJECEFCS-UHFFFAOYSA-N 3-[2-(1-adamantyl)-4-[4-(3-methoxy-3-oxoprop-1-enyl)phenyl]phenoxy]propanoic acid Chemical compound COC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCCC(=O)O)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O RRYRBBDJECEFCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPRQEFWQCKMAII-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[4-[5-(hydroxyamino)-5-oxopentoxy]-3-[[(8-hydroxy-5-nitroquinolin-7-yl)methylamino]methyl]phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound ONC(=O)CCCCOC1=C(C=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O)CNCC1=CC(=C2C=CC=NC2=C1O)[N+](=O)[O-] DPRQEFWQCKMAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UNGIUSLDSYGRFD-UHFFFAOYSA-N 4-[2-(1-adamantyl)-4-[4-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]phenoxy]butanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCCCC(=O)O)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O UNGIUSLDSYGRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HLTXLOJMLOWMDR-UHFFFAOYSA-N 5-[2-(1-adamantyl)-4-[4-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]phenoxy]pentanoic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCCCCC(=O)O)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O HLTXLOJMLOWMDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073062 Biphasic mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 2
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 2
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 2
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 2
- 239000006145 Eagle's minimal essential medium Substances 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100356020 Haemophilus influenzae (strain ATCC 51907 / DSM 11121 / KW20 / Rd) recA gene Proteins 0.000 description 2
- WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine hydrochloride Chemical compound Cl.ON WTDHULULXKLSOZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 2
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 2
- 231100000002 MTT assay Toxicity 0.000 description 2
- 238000000134 MTT assay Methods 0.000 description 2
- 238000006683 Mannich reaction Methods 0.000 description 2
- 241001024304 Mino Species 0.000 description 2
- 101100042680 Mus musculus Slc7a1 gene Proteins 0.000 description 2
- 241000204031 Mycoplasma Species 0.000 description 2
- VWQNETDVHGCSJB-UHFFFAOYSA-N N-[2-(2-aminoethyldisulfanyl)ethyl]-3-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyiminopropanamide Chemical compound C1=CC(=C(C=C1CC(=NO)C(=O)NCCSSCCN)Br)O VWQNETDVHGCSJB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007832 Na2SO4 Substances 0.000 description 2
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 2
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 description 2
- 229910002666 PdCl2 Inorganic materials 0.000 description 2
- 101150003085 Pdcl gene Proteins 0.000 description 2
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- 102100033912 Retinoic acid receptor gamma Human genes 0.000 description 2
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 2
- DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N Tetrahydropyran Chemical compound C1CCOCC1 DHXVGJBLRPWPCS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N Vitamin A Natural products OC/C=C(/C)\C=C\C=C(\C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-BOOMUCAASA-N 0.000 description 2
- KXYSJAIYZZZAAA-UHFFFAOYSA-N [2-(1-adamantyl)-4-[4-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]phenyl] 4-[2-[2-[[3-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyiminopropanoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethylamino]-4-oxobutanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OC(CCC(NCCSSCCNC(C(CC1=CC(=C(C=C1)O)Br)=NO)=O)=O)=O)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O KXYSJAIYZZZAAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 2
- FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N all-trans-retinol Chemical compound OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C FPIPGXGPPPQFEQ-OVSJKPMPSA-N 0.000 description 2
- 230000003698 anagen phase Effects 0.000 description 2
- MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N anthracene Chemical compound C1=CC=CC2=CC3=CC=CC=C3C=C21 MWPLVEDNUUSJAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 125000005620 boronic acid group Chemical class 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 2
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 2
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 206010012818 diffuse large B-cell lymphoma Diseases 0.000 description 2
- 239000000890 drug combination Substances 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N ethyl 2-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)C(Br)CC XIMFCGSNSKXPBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 238000011081 inoculation Methods 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 2
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 2
- 201000010117 malignant biphasic mesothelioma Diseases 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- TZNSIDMFJOOJMN-UHFFFAOYSA-N methyl 2-[2-(1-adamantyl)-4-bromophenoxy]acetate Chemical compound COC(COC1=C(C=C(C=C1)Br)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O TZNSIDMFJOOJMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KYZCUQWIYJKZFF-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[2-(oxan-2-yloxyamino)-2-oxoethoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound COC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCC(NOC1OCCCC1)=O)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O KYZCUQWIYJKZFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GGNSLCUQUBBBQP-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[2-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-2-oxoethoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound COC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCC(=O)OC(C)(C)C)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O GGNSLCUQUBBBQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XFVIIICFWZQGKT-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[3-(oxan-2-yloxyamino)-3-oxopropoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound COC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCCC(NOC1OCCCC1)=O)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O XFVIIICFWZQGKT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UDMNPLBODQACGK-UHFFFAOYSA-N methyl 6-[3-(1-adamantyl)-4-[2-(oxan-2-yloxyamino)-2-oxoethoxy]phenyl]naphthalene-2-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1=CC2=CC=C(C=C2C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCC(NOC1OCCCC1)=O)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2 UDMNPLBODQACGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000005012 migration Effects 0.000 description 2
- 238000013508 migration Methods 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 2
- 230000002018 overexpression Effects 0.000 description 2
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 2
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 description 2
- PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L palladium(II) chloride Chemical compound Cl[Pd]Cl PIBWKRNGBLPSSY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 2
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 2
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 2
- CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M potassium bisulfate Chemical compound [K+].OS([O-])(=O)=O CHKVPAROMQMJNQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000343 potassium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 2
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 108091008760 retinoic acid receptors γ Proteins 0.000 description 2
- 230000019491 signal transduction Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 2
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 2
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 description 2
- AZWPIEQEQQVZJM-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[2-(1-adamantyl)-4-[4-(3-methoxy-3-oxoprop-1-enyl)phenyl]phenoxy]propanoate Chemical compound COC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCCC(=O)OC(C)(C)C)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O AZWPIEQEQQVZJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTDYXVIRVKWOEA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[2-(hydroxyamino)-2-oxoethoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCC(NO)=O)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O VTDYXVIRVKWOEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl [(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino] carbonate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NOC(=O)OC(C)(C)C AGOSGCWATIJZHQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- 229960001727 tretinoin Drugs 0.000 description 2
- 150000008648 triflates Chemical class 0.000 description 2
- RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N triphenylphosphine Chemical compound C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 RIOQSEWOXXDEQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 2
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 2
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 2
- 229940045997 vitamin a Drugs 0.000 description 2
- HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N (2-fluorophenyl)-phenylmethanol Chemical compound C=1C=CC=C(F)C=1C(O)C1=CC=CC=C1 HFVMEOPYDLEHBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibromo-4-chloroiminocyclohexa-2,5-dien-1-one Chemical compound ClN=C1C=C(Br)C(=O)C(Br)=C1 JYWKEVKEKOTYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VDFMYJAMYLPJBH-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminoethyldisulfanyl)ethylcarbamic acid Chemical compound NCCSSCCNC(O)=O VDFMYJAMYLPJBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGBYRKRLXUCDHO-UHFFFAOYSA-N 2-[2-(1-adamantyl)-4-bromophenoxy]-N-(oxan-2-yloxy)acetamide Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C1=C(OCC(=O)NOC2OCCCC2)C=CC(=C1)Br LGBYRKRLXUCDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GVNLNGRHTHQCLQ-UHFFFAOYSA-N 2-[4-[4-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]phenoxy]acetic acid Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)OCC(=O)O)=O GVNLNGRHTHQCLQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNNBTWOPPCYKOP-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylbutanoic acid Chemical compound CCC(C)(Br)C(O)=O QNNBTWOPPCYKOP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-N 2-bromo-2-methylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(Br)C(O)=O XXSPGBOGLXKMDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OTQJUBTXGZWKKA-UHFFFAOYSA-N 3-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyiminopropanoic acid Chemical compound ON=C(C(O)=O)CC1=CC=C(O)C(Br)=C1 OTQJUBTXGZWKKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZLSFJYFZBHPPT-UHFFFAOYSA-N 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-(2-bromoethoxy)phenyl]phenyl]prop-2-enoic acid Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OCCBr)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)O LZLSFJYFZBHPPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 4-bromo-1h-pyrazole-5-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C=1NN=CC=1Br QISOBCMNUJQOJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UOABIRUEGSGTSA-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutyl acetate Chemical compound CC(=O)OCCCCBr UOABIRUEGSGTSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 4-bromophenol Chemical compound OC1=CC=C(Br)C=C1 GZFGOTFRPZRKDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N 4-coumaric acid Chemical class OC(=O)C=CC1=CC=C(O)C=C1 NGSWKAQJJWESNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 4-isocyanato-4'-methyldiphenylmethane Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CC1=CC=C(N=C=O)C=C1 UZOVYGYOLBIAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 5-aminoisoindole-1,3-dione Chemical compound NC1=CC=C2C(=O)NC(=O)C2=C1 PXRKCOCTEMYUEG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COGZYQJUYQQUPC-UHFFFAOYSA-N 6-[3-(1-adamantyl)-4-hydroxyphenyl]-5-chloronaphthalene-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13C1=CC(C2=C(Cl)C3=CC=C(C=C3C=C2)C(=O)O)=CC=C1O COGZYQJUYQQUPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUVJQMHRRYYVRX-UHFFFAOYSA-N 8-bromo-N-(oxan-2-yloxy)octanamide Chemical compound O1C(CCCC1)ONC(CCCCCCCBr)=O FUVJQMHRRYYVRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M Acrylate Chemical compound [O-]C(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 101100111573 Arabidopsis thaliana BIOF gene Proteins 0.000 description 1
- 101150111246 BIO3-BIO1 gene Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 108060000903 Beta-catenin Proteins 0.000 description 1
- 102000015735 Beta-catenin Human genes 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical compound [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WDWPURQFPYIESN-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C=CC1=CC=C(C=C1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 Chemical compound COC(=O)C=CC1=CC=C(C=C1)B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 WDWPURQFPYIESN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000011727 Caspases Human genes 0.000 description 1
- 108010076667 Caspases Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VETCVOIBHHLDAG-UHFFFAOYSA-N ClC1=C([C-](C=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Cl.[CH-]1C=CC=C1.[Fe+2] Chemical compound ClC1=C([C-](C=C1)P(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1)Cl.[CH-]1C=CC=C1.[Fe+2] VETCVOIBHHLDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000557626 Corvus corax Species 0.000 description 1
- XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N Cyclohexane Chemical compound C1CCCCC1 XDTMQSROBMDMFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N D-Luciferin Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(C=2SC3=CC=C(O)C=C3N=2)=N1 IGXWBGJHJZYPQS-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010073064 Epithelioid mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 239000007755 F10 Nutrient Mixture Substances 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N Gentamicin Chemical compound O1[C@H](C(C)NC)CC[C@@H](N)[C@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@@H]2[C@@H]([C@@H](NC)[C@@](C)(O)CO2)O)[C@H](N)C[C@@H]1N CEAZRRDELHUEMR-URQXQFDESA-N 0.000 description 1
- 229930182566 Gentamicin Natural products 0.000 description 1
- 206010053759 Growth retardation Diseases 0.000 description 1
- 208000021519 Hodgkin lymphoma Diseases 0.000 description 1
- AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N Hydroxylamine Chemical compound ON AVXURJPOCDRRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 206010058467 Lung neoplasm malignant Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699660 Mus musculus Species 0.000 description 1
- 229910017833 NH2NH2.H2O Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010029113 Neovascularisation Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100023172 Nuclear receptor subfamily 0 group B member 2 Human genes 0.000 description 1
- 108700020796 Oncogene Proteins 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N Panrexin Chemical compound OC(=O)C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930040373 Paraformaldehyde Natural products 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000954 Polyglycolide Polymers 0.000 description 1
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100033909 Retinoic acid receptor beta Human genes 0.000 description 1
- 101100493963 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) BIO3 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100381760 Saccharomyces cerevisiae (strain ATCC 204508 / S288c) BIO4 gene Proteins 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006161 Suzuki-Miyaura coupling reaction Methods 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric Acid Chemical compound [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 1
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N acetone d6 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C(=O)C([2H])([2H])[2H] CSCPPACGZOOCGX-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004450 alkenylene group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004419 alkynylene group Chemical group 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005830 amidoalkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 125000005097 aminocarbonylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001772 anti-angiogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 description 1
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 1
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 1
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 1
- 229940041181 antineoplastic drug Drugs 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002102 aryl alkyloxo group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 238000010533 azeotropic distillation Methods 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- 230000031018 biological processes and functions Effects 0.000 description 1
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 210000004204 blood vessel Anatomy 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N boronic acid Chemical compound OBO ZADPBFCGQRWHPN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004958 brain cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000024055 brain glioblastoma Diseases 0.000 description 1
- 201000011609 brain glioblastoma multiforme Diseases 0.000 description 1
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005111 carboxyalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007942 carboxylates Chemical class 0.000 description 1
- 231100000504 carcinogenesis Toxicity 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 230000024245 cell differentiation Effects 0.000 description 1
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000001311 chemical methods and process Methods 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Substances OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 125000000000 cycloalkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 239000002254 cytotoxic agent Substances 0.000 description 1
- 231100000599 cytotoxic agent Toxicity 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000003534 dna topoisomerase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 230000002900 effect on cell Effects 0.000 description 1
- 210000002257 embryonic structure Anatomy 0.000 description 1
- 230000001973 epigenetic effect Effects 0.000 description 1
- MGNKDWCRNMJZGR-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-[2-(1-adamantyl)-4-[4-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]phenoxy]butanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCCCC(=O)OCC)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O MGNKDWCRNMJZGR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLOVSTXCKLIMAQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[2-(1-adamantyl)-4-[4-[3-[(2-methylpropan-2-yl)oxy]-3-oxoprop-1-enyl]phenyl]phenoxy]pentanoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCCCCC(=O)OCC)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O XLOVSTXCKLIMAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-bromopentanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCCBr AFRWBGJRWRHQOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 230000006624 extrinsic pathway Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 230000022244 formylation Effects 0.000 description 1
- 238000006170 formylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003304 gavage Methods 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 230000030279 gene silencing Effects 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 231100000001 growth retardation Toxicity 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 208000019691 hematopoietic and lymphoid cell neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 125000004446 heteroarylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine hydrate Chemical compound O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 description 1
- 239000007943 implant Substances 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 1
- 238000011503 in vivo imaging Methods 0.000 description 1
- 238000012623 in vivo measurement Methods 0.000 description 1
- 239000000411 inducer Substances 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 230000006882 induction of apoptosis Effects 0.000 description 1
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 230000000968 intestinal effect Effects 0.000 description 1
- 238000001361 intraarterial administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 230000002601 intratumoral effect Effects 0.000 description 1
- 238000007914 intraventricular administration Methods 0.000 description 1
- 230000006623 intrinsic pathway Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 208000032839 leukemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002502 liposome Substances 0.000 description 1
- 239000006193 liquid solution Substances 0.000 description 1
- 239000006194 liquid suspension Substances 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 201000005202 lung cancer Diseases 0.000 description 1
- 210000002751 lymph Anatomy 0.000 description 1
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 208000014699 malignant epithelioid mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 108010003814 member 2 group B nuclear receptor subfamily 0 Proteins 0.000 description 1
- 230000001394 metastastic effect Effects 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Substances CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- UGJXJIJWCNFSPE-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-(2-hydrazinyl-2-oxoethoxy)phenyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound COC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCC(=O)NN)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O UGJXJIJWCNFSPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MVBFIXVUWAPCAL-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[2-methyl-1-(oxan-2-yloxyamino)-1-oxopropan-2-yl]oxyphenyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound COC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OC(C)(C(NOC1OCCCC1)=O)C)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O MVBFIXVUWAPCAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NZRFCZMDYYJTET-UHFFFAOYSA-N methyl 3-[4-[4-(4-acetyloxybutoxy)-3-(1-adamantyl)phenyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound COC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCCCCOC(C)=O)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O NZRFCZMDYYJTET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WEDOOEMXFXWHAU-UHFFFAOYSA-N methyl 6-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolan-2-yl)naphthalene-2-carboxylate Chemical compound C1=CC2=CC(C(=O)OC)=CC=C2C=C1B1OC(C)(C)C(C)(C)O1 WEDOOEMXFXWHAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- XGHNLHVZHBSTHO-UHFFFAOYSA-N mono-boc-cystamine Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCSSCCN XGHNLHVZHBSTHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001002 morphogenetic effect Effects 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000021332 multicellular organism growth Effects 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000009826 neoplastic cell growth Effects 0.000 description 1
- 230000001613 neoplastic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002868 norbornyl group Chemical group C12(CCC(CC1)C2)* 0.000 description 1
- 108020004017 nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000011580 nude mouse model Methods 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001181 organosilyl group Chemical group [SiH3]* 0.000 description 1
- 102000004164 orphan nuclear receptors Human genes 0.000 description 1
- 108090000629 orphan nuclear receptors Proteins 0.000 description 1
- 150000002923 oximes Chemical class 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 239000006179 pH buffering agent Substances 0.000 description 1
- NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N palladium;triphenylphosphane Chemical compound [Pd].C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1.C1=CC=CC=C1P(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 NFHFRUOZVGFOOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002866 paraformaldehyde Polymers 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 208000021270 pleural epithelioid mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 1
- 229920000747 poly(lactic acid) Polymers 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 230000023603 positive regulation of transcription initiation, DNA-dependent Effects 0.000 description 1
- 235000011056 potassium acetate Nutrition 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- BEBPTRYPELOERP-UHFFFAOYSA-M potassium;methanethiolate Chemical compound [K+].[S-]C BEBPTRYPELOERP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000012746 preparative thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 230000000861 pro-apoptotic effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 1
- JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N quinazoline Chemical compound N1=CN=CC2=CC=CC=C21 JWVCLYRUEFBMGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 210000004994 reproductive system Anatomy 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 201000006845 reticulosarcoma Diseases 0.000 description 1
- 208000029922 reticulum cell sarcoma Diseases 0.000 description 1
- 230000002207 retinal effect Effects 0.000 description 1
- 108091008761 retinoic acid receptors β Proteins 0.000 description 1
- 102000027483 retinoid hormone receptors Human genes 0.000 description 1
- 108091008679 retinoid hormone receptors Proteins 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010073065 sarcomatoid mesothelioma Diseases 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 235000017550 sodium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 230000002194 synthesizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 2-bromoacetate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)CBr BNWCETAHAJSBFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TZMYTOUHWXKMPP-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-(4-hydroxyphenyl)phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)O)=O TZMYTOUHWXKMPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LODPIQBOSDABEL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-(2-bromoethoxy)phenyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCCBr)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O LODPIQBOSDABEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEOLBPJHPUXAAZ-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[4-(oxan-2-yloxyamino)-4-oxobutoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCCCC(NOC1OCCCC1)=O)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O UEOLBPJHPUXAAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QMSQRIZSACWPSK-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[4-[2-[2-[[3-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyiminopropanoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethylamino]-4-oxobutoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCCCC(NCCSSCCNC(C(CC1=CC(=C(C=C1)O)Br)=NO)=O)=O)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O QMSQRIZSACWPSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QPGBYXUKZBKELS-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[5-(oxan-2-yloxyamino)-5-oxopentoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC(=C(C=C1)OCCCCC(NOC1OCCCC1)=O)C12CC3CC(CC(C1)C3)C2)=O QPGBYXUKZBKELS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YXNCSCJUAHCQEN-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[3-(1-adamantyl)-4-[8-(oxan-2-yloxyamino)-8-oxooctoxy]phenyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C12(CC3CC(CC(C1)C3)C2)C=1C=C(C=CC=1OCCCCCCCC(NOC1OCCCC1)=O)C1=CC=C(C=C1)C=CC(=O)OC(C)(C)C YXNCSCJUAHCQEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CNQMWUSNHSOQAA-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 3-[4-[4-(2-ethoxy-2-oxoethoxy)phenyl]phenyl]prop-2-enoate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(C=CC1=CC=C(C=C1)C1=CC=C(C=C1)OCC(=O)OCC)=O CNQMWUSNHSOQAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AOOWPOKZEXWRMB-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-[2-[2-[[3-(3-bromo-4-hydroxyphenyl)-2-hydroxyiminopropanoyl]amino]ethyldisulfanyl]ethyl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NCCSSCCNC(=O)C(=NO)CC1=CC=C(O)C(Br)=C1 AOOWPOKZEXWRMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 238000011200 topical administration Methods 0.000 description 1
- 229940044693 topoisomerase inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N trans-but-2-ene Chemical group C\C=C\C IAQRGUVFOMOMEM-ONEGZZNKSA-N 0.000 description 1
- 230000002792 vascular Effects 0.000 description 1
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000009736 wetting Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012447 xenograft mouse model Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/192—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having aromatic groups, e.g. sulindac, 2-aryl-propionic acids, ethacrynic acid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/20—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids
- A61K31/201—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms, e.g. stearic, palmitic, arachidic acids having one or two double bonds, e.g. oleic, linoleic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
- A61K33/24—Heavy metals; Compounds thereof
- A61K33/243—Platinum; Compounds thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/02—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton
- C07C229/34—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino and carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C233/00—Carboxylic acid amides
- C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C233/65—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/32—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
- C07C235/34—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings having the nitrogen atoms of the carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C235/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms
- C07C235/42—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton
- C07C235/44—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring
- C07C235/50—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by oxygen atoms having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings and singly-bound oxygen atoms bound to the same carbon skeleton with carbon atoms of carboxamide groups and singly-bound oxygen atoms bound to carbon atoms of the same non-condensed six-membered aromatic ring having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
- C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
- C07C239/12—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C243/00—Compounds containing chains of nitrogen atoms singly-bound to each other, e.g. hydrazines, triazanes
- C07C243/24—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids
- C07C243/26—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C243/28—Hydrazines having nitrogen atoms of hydrazine groups acylated by carboxylic acids with acylating carboxyl groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to hydrogen atoms or to carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C251/40—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
- C07C251/48—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atom of at least one of the oxyimino groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
- C07C251/32—Oximes
- C07C251/50—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals
- C07C251/60—Oximes having oxygen atoms of oxyimino groups bound to carbon atoms of substituted hydrocarbon radicals of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
- C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
- C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/02—Carbamic acids; Salts of carbamic acids
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/20—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
- C07C271/06—Esters of carbamic acids
- C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
- C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
- C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
- C07C279/20—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups containing any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom, e.g. acylguanidines
- C07C279/24—Y being a hetero atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
- C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
- C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C403/00—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone
- C07C403/20—Derivatives of cyclohexane or of a cyclohexene or of cyclohexadiene, having a side-chain containing an acyclic unsaturated part of at least four carbon atoms, this part being directly attached to the cyclohexane or cyclohexene or cyclohexadiene rings, e.g. vitamin A, beta-carotene, beta-ionone having side-chains substituted by carboxyl groups or halides, anhydrides, or (thio)esters thereof
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/58—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups
- C07C59/72—Unsaturated compounds containing ether groups, groups, groups, or groups containing six-membered aromatic rings and other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/74—Unsaturated compounds containing —CHO groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C59/00—Compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms and containing any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, groups, groups, or groups
- C07C59/40—Unsaturated compounds
- C07C59/76—Unsaturated compounds containing keto groups
- C07C59/90—Unsaturated compounds containing keto groups containing singly bound oxygen-containing groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/12—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D215/14—Radicals substituted by oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/20—Oxygen atoms
- C07D215/24—Oxygen atoms attached in position 8
- C07D215/26—Alcohols; Ethers thereof
- C07D215/28—Alcohols; Ethers thereof with halogen atoms or nitro radicals in positions 5, 6 or 7
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
- C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D215/38—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/145—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
- C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
- C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
- C07D487/18—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
- C07C2601/16—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring the ring being unsaturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
- C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
- C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
- C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
- C07C2603/74—Adamantanes
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Настоящее изобретение относится к соединениям формулы (I) и к фармацевтическим композициям, их содержащим:где значения заместителей указаны в формуле изобретения. Такие соединения для применения при лечении рака и других заболеваний, связанных с измененным ангиогенезом, таких как патология, относящаяся к артриту, диабетическая ретинопатия, псориаз и хроническое воспалительное заболевание, также входят в объем настоящего изобретения. 2 н. и 8 з.п. ф-лы, 11 табл., 1 ил., 23 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к области фармацевтических соединений, в частности производных ретиноида.
Уровень техники изобретения
Витамин А и его биологически активные производные, ретиналь и ретиноевая кислота, играют важную роль в зрении, необходимы в репродуктивной системе, действуют как морфогенетические агенты во время эмбрионального роста и регулируют рост и дифференцировку широкого спектра типов клеток в основе роста организма (M.Sporn, A.Roberts, D.Goodman, The Retinoids, Raven Press, New York 1994). Биологическое действие ретиноевой кислоты и ее производных опосредовано взаимодействием с ядерными рецепторами, принадлежащими двум семействам: первое называется RAR (рецептор ретиноевой кислоты) и второе называется RXR (ретиноидный X рецептор) (M.A. Asson-Batres, C. Rochette-Egly, The Biochemistry of Retinoic Acid Receptors I: Structure, Activation, and Function at the Molecular Level, Springer, Dordrecht, 2014).
Каждое семейство разделено на 3 подтипа (α, β, γ), которые кодируются тремя разными генами. Полностью транс-ретиноевая кислота (ATRA) связывается с RAR и RXR, тогда как 9-цис-RA связывается только с RXR.
Ретиноиды, будь то природные или синтетические аналоги витамина А, оказывают большое влияние на клеточную пролиферацию, дифференцировку и апоптоз: эти свойства широко используются для контроля опухолевой и дерматологической патологий (B.C. Das et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry 22 (2014) 673-683).
Хорошо известно, что росту первичной опухоли способствует хорошая васкуляризация опухолевой ткани. Достаточный запас кислорода и питательных веществ способствует быстрому росту самой опухоли.
Было продемонстрировано, что степень ангиогенеза может быть крайне негативным фактором в прогнозе новообразований (J.A. van der Zee et al., Eur. J. Cancer, 47 (2011) 2576 -2584).
Также в области новообразований известно, что важной стадией в биологии опухолевой клетки является приобретение метастазирующей способности.
Опухолевые клетки, которые метастазируют, могут утрачивать прилипание к окружающим структурам, проникать в кровеносные и лимфатические сосуды и колонизировать другие ткани на расстоянии, где они могут продолжать воспроизводить себя.
Метастазирование также является критическим событием в истории заболевания, являясь основной причиной смерти от рака. Оно тесно связано с наличием сосудистой ткани в месте опухоли или прилегающих областях и способствует этому.
Миграция опухолевых клеток через окружающие структуры позволяет клеткам достигать интратуморальных кровеносных сосудов, как ранее существовавших, так и образованных в результате неоангиогенеза, и, таким образом, достигать кровотока (Ray JM., Stetler-Stevenson WG; Eur. Respir. J., 7(11):2062-72, 1994; Stetler-Stevenson WG, Liotta LA, Kleiner DE Jr; FASEB J., 7(15):1434-41, 1993; Sun Y, Ma, L. Trends in Pharmacological Sciences, 36, 349-359, 2015).
Ретиноиды, полезные для лечения рака, уже известны. Острый промиелоцитарный лейкоз (APL) может быть эффективно искоренен сигнальным путем ретиноида в сочетании с химиотерапией, и, следовательно, образует прототип для лечения на основе ретиноидов.
Различные виды рака, кроме APL, уже лечат с помощью терапии, основаной на ретиноидах, и некоторые из них проходят клиническую оценку. Для нескольких неопластических заболеваний проводится оценка более одного ретиноида, и в настоящее время проводится множество клинических исследований для оценки их эффективности.
В клинических испытаниях только ATRA и другие ретиноиды показали ограниченный терапевтический успех (Connolly RM, Nguyen NK, Sukumar S. Cancer Res 2013;19:1651-9), что может быть отчасти связано с частым эпигенетическим молчанием рецептора ретиноевой кислоты (RAR)-β (Tang X.H. et al. Annu. Rev. Pathol 2011;6:345-645). Было показано, что ингибиторы гистондеацетилазы (HDAC) вызывают ре-экспрессию RAR-β и сенсибилизируют клетки к лечению (Sirchia SM, et al. Oncogene 2000;19:1556-63). Поэтому была исследована комбинация ретиноидов с ингибиторами HDAC (Pili R, et al. Br. J. Cancer 2012;106:77-84; Raffoux E. et al. Oncotarget 2010;1:34-4.)
В последнее время большой интерес был уделен атипичным ретиноидам или ретиноид-связанным молекулам (RRM), название, которое отражает тот факт, что они проявляют свою противораковую активность независимо от трансактивации ретиноидных рецепторов (RAR, подтипы α, β и γ; и RXR, подтипы α, β, и γ). RAR и RXR являются членами суперсемейства ядерных гормональных рецепторов лиганд-чувствительных факторов транскрипции, которые опосредуют разнообразные действия природных и синтетических ретиноидов у эмбрионов и в течение всей жизни.
Однако известно, что некоторые соединения этого класса, включающие адамантильную группу, называемые адамантил ретиноидами (Wanka et al. Chem. Rev. 2013, 113, 3516-3604), связываются с RAR, таким как (6-[(3-адамант-1-ил)-4-гидрокси-фенил]-2-нафтойная кислота, CD437, также называемый AHPN), который является агонистом RARγ. Другие аналоги CD437, такие как адаротен (AHPC), который также связывает RARγ и является апоптогенным агентом, более сильным, чем CD437, 5-Cl-AHPN и 3-Cl-AHPC, не обладают RAR трансактивирующей активностью при сохранении индукции задержки роста и апоптотической активности в различных раковых клеточных линиях (Dawson et al. J. Med. Chem. 2004, 47, 3518). Кроме того, 3-Cl-AHPC связывает короткий гетеродимерный партнер (SHP) ядерного гормонального рецептора и модулирует SHP взаимодействие с репрессором Sin3A (Farhana et al., Mol. Cancer Ther. 2009, 8, 1625). Хотя пока еще неясно, механизм RRM-опосредованной гибели клеток, в частности, апоптоз, вызванный CD437, по-видимому, в значительной степени зависит от типа клеток. Данные для каспаза-зависимых и независимых механизмов через внутренние и внешние пути были предоставлены для этих соединений (Lopez-Hernandez et al., Cell Death Differ. 2004, 11, 154- 164. Ингибирование IGF-1R и Wnt/β-катенин сигнальных путей также вовлечено (L. Farhana et al. J. of Oncology, 2012, 796729).
Атипичные ретиноидные соединения, используемые в качестве проапоптотических средств, также были раскрыты в Cincinelli et al. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 4863; Cincinelli R. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 4931-4946; и Zebin et al., Analogues of Orphan Nuclear Receptor Small Heterodimer Partner Ligand and Apoptosis Inducer (E)-4-[3-(1-адамантил)-4-hydroxyphenyl]-3-chlorocinnamic Acid. 2. Impact of 3-Chloro Group Replacement on Inhibition of Proliferation and Induction of Apoptosis of Leukemia and Cancer Cell Lines, J. Med. Chem., 2012, 55 (1), pp 233-249.
В WO9703682 раскрыто применение вышеупомянутого соединения AHPN для лечения рака.
В WO9801132, WO2015026990 и WO0156563 раскрыты адамантилсодержащие ретиноидные соединения.
В WO2010072727, WO2007000383, WO2003048101 и WO0311808 раскрыты производные ретиноида с цитотоксическими и/или противоопухолевыми свойствами. В WO2010106135 раскрыты производные ретиноида для лечения рака яичника. В WO2008077772 раскрыта комбинация, включающая атипичный ретиноид и платиновое противораковое средство, для ингибирования роста опухоли и миграции опухоли.
Несмотря на прогресс, достигнутый в последние годы, фармакологические исследования, касающиеся открытия новых лекарственных средств для лечения опухолевых заболеваний, по-прежнему являются одним из наиболее активных направлений.
Действительно, все еще существует острая потребность в новых соединениях, способных блокировать или препятствовать опухолевым заболеваниям.
Сущность изобретения
В настоящее время было обнаружено, что новые соединения формулы (I) или их фармацевтически приемлемые соли могут быть успешно использованы при лечении рака и других заболеваний, связанных с измененным ангиогенезом.
Объектом настоящего изобретения является соединение, имеющее следующую формулу (I):
Формула (I)
где:
A выбран из группы, состоящей из: алкилена, алкенилена, алкинилена, СОалкилена или отсутствует,
R1 выбран из группы, состоящей из: CONHOH, CH2OH, CH2SH, CH2SCOCH3, CH2NHOH, COOH, COO-алкила, COCF3, CONHOалкила, CONHO-оксациклоалкила, CONHNH2, CONH-арила, где указанный арил необязательно замещен OH и/или NH2, CONHалкил-S-S-алкила, CONHалкил-S-S-алкил-NH2, CONHалкил-S-S-алкил-NHCO-C(=NOH)алкиларила, где указанный арил необязательно замещен OH и/или галогеном, COалкилCONHалкил-S-S-алкил-NHCO-C(=NOH)алкиларила, где указанный арил необязательно замещен OH и/или галогеном,
R2 выбран из группы, состоящей из: H, алкила, OH, O-алкила, O-алкенила, галогена, CN, CHO, COалкила, COOH, COOалкила и CONH2,
R3 выбран из группы, состоящей из: H, алкила, алкенила, оксоалкенила, гидроксииминоалкенила, OH, алкокси, циклоалкилокси, арилалкокси, гетероциклоалкокси, карбоксиалкокси, CH2R6, COR7, CN, CH=NOH, CH=NOалкилCOOH, CH=NOарила и CH=NOалкиларила,
где R6 выбран из группы, состоящей из: OH, алкокси, NH2, NH-алкила, N-диалкила, NHCOOалкила, NHCOалкила, арила, гетероциклоалкила, гуанидино, необязательно замещенного алкилом или СООалкильной группой, бигуанидо, необязательно замещенного алкилом или арилалкильной группой, и NH-SO2-арила,
и где R7 выбран из группы, состоящей из: H, OH, O-алкила, NH2, NHOH, NHарила, NHалкила, необязательно замещенного на концах NH2 или CONHOH,
R4 выбран из группы, состоящей из: OH, O-алкила, NH2, NHарила, NHалкила, Nдиалкила, NHOH, NHNH2 и CF3, и
R5 выбран из группы, состоящей из: H, алкила, циклоалкила, азациклоалкила, оксациклоалкила, арила, гетероарила, алкиламинометила, арилалкиламинометила, гетероарилалкиламинометила, где каждая из указанных групп может быть необязательно замещена одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из OH, алкила, Oалкила, галогена, NO2, NH2, NHалкила, Nдиалкила, пирролидина, пиперидина и морфолина,
при условии, что когда R5 представляет собой H, R1 представляет собой CONHOH,
R8 и R9 представляют собой Н или вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют конденсированное пяти- или шестичленное ароматическое или гетероароматическое кольцо,
где алкил представляет собой C1-C20 линейную или разветвленную алкильную группу,
алкенил представляет собой C2-C20 линейную или разветвленную алкильную группу,
циклоалкил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную C3-C10 карбоциклическую группу, включающую одно или несколько конденсированных колец,
арил представляет собой ароматическую группу, включающую одно или несколько конденсированных ароматических колец,
гетероциклоалкил и гетероарил представляют собой указанные циклоалкильные или арильные кольца, включающие один или несколько гетероатомов, выбранных из группы, состоящей из N, О и S,
указанный циклоалкил, гетероциклоалкил, арил, гетероарил, ароматическое или гетероароматическое кольцо необязательно замещен в любом положении кольца одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, состоящей из галогена, алкила, линейного или разветвленного, O-алкила, линейного или разветвленного, амино, циклоалкила, гетероциклоалкила, карбоксила, NO2, NH2 и OH,
амино представляет собой группу NR'R'', где каждый из R' и R'' может независимо представлять собой H или алкил,
энантиомеры, диастереоизомеры и их смеси,
или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват.
Также было обнаружено, что комбинация соединений формулы (I) с известными химиотерапевтическими средствами может оказывать синергетическое противоопухолевое действие.
Кроме того, соединения формулы (I) эффективны в опухолевых клетках, устойчивых к другим известным химиотерапевтическим лекарственным средствам, таким как, например, адаротен.
Способ получения соединения формулы (I), как будет четко определено ниже, также является целью настоящего изобретения.
Еще одной целью изобретения является фармацевтическая композиция, включающая в качестве активного ингредиента соединение формулы (I) и, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент. Такая композиция также может включать одно или несколько дополнительных химиотерапевтических лекарственных средств.
Также целью изобретения является соединение формулы (I) для применения в качестве лекарственного средства.
Еще одной целью настоящего изобретения является соединение формулы (I) для применения при лечении заболевания, связанного с измененным ангиогенезом. В предпочтительном варианте осуществления указанное заболевание выбрано из группы, состоящей из патологии, относящейся к артриту, опухоли, метастазирования, диабетической ретинопатии, псориаза и хронического воспалительного заболевания.
Подробное описание изобретения
Определения
Термин «алкил» относится к линейным или разветвленным алкильным группам, имеющим от 1 до 20 атомов углерода, предпочтительно, имеющим от 1 до 12 атомов углерода.
Термин «алкилен» относится к двухвалентной алкильной группе, имеющей две точки присоединения в соединении по изобретению. Предпочтительно он включает от 1 до 20 атомов углерода.
Термин «циклоалкил» относится к насыщенной или частично ненасыщенной карбоциклической группе с 3-10 атомами углерода. Ароматическая группа не предполагается. Циклоалкильная группа может содержать одно кольцо или несколько конденсированных колец. Примеры ʺC3-C10-циклоалкилаʺ включают циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, норборнил, адамантил и тому подобное.
Термин «азациклоалкил» относится к соединениям, в которых один или несколько атомов азота замещают атомы углерода в «циклоалкильной» группе.
Термин «оксациклоалкил» относится к соединениям, в которых один или несколько атомов кислорода замещают атомы углерода в «циклоалкильной» группе. Предпочтительный оксациклоалкил представляет собой тетрагидропиран.
Термины «гетероциклоалкил» и «гетероцикл» относятся к насыщенному или частично ненасыщенному (но не ароматическому) циклоалкильному кольцу, предпочтительно, пяти-, шести- или семичленному кольцу, включающему один или несколько атомов азота, кислорода или серы; кольца могут быть замещены одной или несколькими группами, выбранными, например, из алкила, гидроксила и карбоксила. Предпочтительный гетероциклоалкил включает пирролидин, пиперидин, пиперазин, морфолин и тетрагидропиран.
Термин «арил» относится к ароматическим кольцам, например, фенилу, нафтилу, антраценилу, необязательно замещенным галогеном, алкилом, линейным или разветвленным, O-алкилом, линейным или разветвленным, амино, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, карбоксилом, NO2, NH2 и/или ОН.
Термин «гетероарил» относится к гетероароматическим кольцам, например, фурану, тиофену, пиридину, пиримидину, хинолину, хиназолину, необязательно замещенным галогеном, алкилом, линейным или разветвленным, O-алкилом, линейным или разветвленным, амино, циклоалкилом, гетероциклоалкилом, карбоксилом, NO2, NH2 и/или OH.
Термин «амино» относится к группе NRR', где каждый из R и R' может независимо представлять собой Н или алкил.
Термин «аминокарбонилалкил» относится к алкильной группе, замещенной аминокарбонильной группой.
Термин «аминокарбонил» относится к группе формулы - NR'R''CO-, где каждый из R' и R'' может независимо представлять собой H или алкил.
Фигуры
Фиг. 1. Эффективность соединения 2 (RC1375) на ортотопической модели глиобластомы человека. Мышам (n=5) вводили внутрибрюшинно соединение или носитель только.
Алкильной группой может быть, например, метил, этил, н-пропил, изопропил, н-бутил, трет-бутил. Она может быть линейной или разветвленной.
Алкиленовая группа предпочтительно представляет собой метилен, этилен, триметилен, пропилен, тетраметилен или диметилэтилен.
Галоген выбран из группы, состоящей из: фтора (F), хлора (Cl), брома (Br) и йода (I).
Любая азотная группа может быть защищена. Защитная группа предпочтительно выбрана из трет-бутоксикарбонила, бензилоксикарбонила и 9-флуоренилметилоксикарбонила.
В предпочтительном варианте осуществления настоящего изобретения соединение формулы (I) имеет циклоалкил как R5, более предпочтительно оно имеет адамантильную группу как R5.
В другом предпочтительном варианте осуществления R4 представляет собой OH или O-алкил.
В предпочтительном варианте осуществления R1 представляет собой CONHOH.
В предпочтительных вариантах осуществления R2 представляет собой H.
В предпочтительных вариантах осуществления R3 представляет собой H.
В еще более предпочтительных вариантах осуществления оба R2 и R3 представляют собой H.
В более предпочтительном варианте осуществления А представляет собой алкилен, предпочтительно C1-C4алкилен, более предпочтительно метилен, и R1 представляет собой CONHOH. Еще более предпочтительно, в этом варианте осуществления R4 представляет собой ОН и R5 представляет собой адамантил.
Предпочтительно, R3 выбран из группы, состоящей из: H, алкила, алкенила, оксоалкенила, гидроксииминоалкенила, OH, алкокси, CH2R6, COR7, CN, CH=NOH, CH=NOалкилCOOH, CH=NOарила и CH=NOалкиларила.
Предпочтительно, R4 выбран из группы, состоящей из: OH, O-алкила, NH2, NHOH, NHNH2 и CF3.
Фармацевтически приемлемые соли соединения формулы (I) включены в объем изобретения.
Фармацевтически приемлемые соли представляют собой соли, которые сохраняют биологическую активность основания и получены из таких известных фармакологически приемлемых кислот, как, например, хлористоводородная, бромистоводородная, серная, фосфорная, азотная, фумаровая, янтарная, щавелевая, яблочная, винная, малеиновая, лимонная, метансульфоновая или бензойная кислота и другие, обычно используемые в данной области. Предпочтительной солью является соль трифторуксусной кислоты.
Также фармацевтически приемлемые гидраты или сольваты соединения формулы (I) включены в объем настоящего изобретения. В частности, они могут представлять собой любые гидраты или сольваты, обычно используемые в данной области.
Предпочтительными соединениями по настоящему изобретению являются:
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(3-гидроксикарбамоил-пропокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота (1) (RC 1315)
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(4-гидроксикарбамоил-бутокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота (2) (RC 1375)
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(7-гидроксикарбамоил-гептилокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота (3) (RC 1268)
2-(2-{4-[3-адамантан-1-ил-4'-(2-карбокси-винил)-бифенил-4-илокси]-бутириламино}-этилдисульфанил)-этил-аммоний; трифторацетат (4) (RC 1363)
3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[3-(2-{2-[3-(3-бром-4-гидрокси-фенил)-2-гидроксиимино-пропиониламино]-этилдисульфанил}-этилкарбамоил)-пропокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота (5) (RC 1338)
3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[3-(2-{2-[3-(3-бром-4-гидрокси-фенил)-2-гидроксиимино-пропиониламино]-этилдисульфанил}-этилкарбамоил)-пропионилокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота (6) (AB 514)
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(4-карбокси-бутокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота (7) (RC 1401)
3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидроксикарбамоилметоксибифенил-4-ил)-акриловая кислота (8) (MIR002)
3-{3'-адамантан-1-ил-4'[(тетрагидропиран-2-илоксикарбамоил)-метокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота (9) (BIO 49)
3-(3'-адамантан-1-ил-4'-карбоксиметокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота (10) (GEM 66)
3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[2-(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-этокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота (11) (GEM 57)
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(2-гидроксикарбамоил-этокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота (12) (GEM 60)
6-{3-адамантан-1-ил-4-[(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-метокси]-фенил}-нафталин-2-карбоновая кислота (13) (GEM 59)
6-(3-адамантан-1-ил-4-гидроксикарбамоилметокси-фенил)-нафталин-2-карбоновая кислота (14) (GEM 61)
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(гидроксил-бутокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота (15) (BIO4)
3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидроксиаминометокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота трифторацетат (16) (GEM 95)
3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидразинокарбонилметокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота трифторацетат (17) (GEM 93)
3-(4'-Гидроксикарбамоилметокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота (18) (GEM 103)
3-[3'-(1,5-Диазабицикло[3.3.1]нон-9-ил)-4'-(4-гидроксикарбамоил-бутокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота (19)
3-[4'-(4-Гидроксикарбамоил-бутокси)-3'-(1,3,5,7-тетрааза-трицикло[3.3.1.13,7]дец-2-ил)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота (20)
3-[4'-(4-Гидроксикарбамоил-бутокси)-3'-(1-метил-циклогексил)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота (21)
3-Фенил-4'-(4-гидроксикарбамоил-бутокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота (22)
3-(4'-(4-Гидроксикарбамоил-бутокси)-3'-{[(нафталин-2-илметил)-амино]-метил}-бифенил-4-ил)-акриловая кислота (23)
3-(4'-(4-Гидроксикарбамоил-бутокси)-3'-{[(хинолин-7-илметил)-амино]-метил}-бифенил-4-ил)-акриловая кислота (24)
3-(4'-(4-Гидроксикарбамоил-бутокси)-3'-{[(8-гидрокси-5-нитро-хинолин-7-илметил)-амино]-метил}-бифенил-4-ил)-акриловая кислота (25)
Формулы вышеуказанных соединений представлены в следующей таблице:
Способ получения соединения формулы (I) также входит в объем настоящего изобретения.
Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы многими способами, доступными специалистам в области органической химии. Общие схемы синтеза для получения соединений по настоящему изобретению описаны ниже. Эти схемы являются иллюстративными и не предназначены для ограничения возможных методик, которые специалист в данной области может использовать для получения соединений, раскрытых в настоящем документе. Специалистам в данной области техники будут очевидны различные способы получения соединений по настоящему изобретению. Кроме того, различные стадии синтеза могут быть выполнены в альтернативной последовательности с получением желаемого соединения или соединений.
Примеры соединений по настоящему изобретению, полученных способами, описанными в общих схемах, приведены в разделе промежуточных соединений и примеров, изложенном ниже.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены рядом способов, известных специалисту в области органического синтеза. Соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы с использованием способов, описанных ниже, вместе с методами синтеза, известными в области синтетической органической химии, или с помощью их вариантов, как принято специалистами в данной области. Предпочтительные способы включают, но не ограничиваются ими, способы, описанные ниже. Реакции проводят в растворителе или смеси растворителей, подходящих для используемых реагентов и материалов и подходящем для проводимых превращений. Специалистам в области органического синтеза будет понятно, что функциональность, присутствующая в молекуле, должна соответствовать предлагаемым преобразованиям. Это иногда требует решения для изменения порядка стадий синтеза или для выбора одной конкретной схемы процесса относительно другой для получения желаемого соединения по изобретению.
Также следует признать, что другим важным соображением при планировании любого пути синтеза в этой области является разумный выбор защитной группы, используемой для защиты реакционноспособных функциональных групп, присутствующих в соединениях, описанных в настоящем изобретении. Авторитетный обзор, описывающий многие альтернативные способы для квалифицированного специалиста, представлен в Greene et al. (Protective Groups in Organic Synthesis, 4th Edition, Wiley- Interscience (2006)).
Кроме того, специалист в данной области может легко изменить реагенты и условия реакции, приведенные в схемах ниже, чтобы включить любую комбинацию заместителей, как определено выше. Также, специалист в данной области может легко использовать взаимозаменяемые стадии для каждого процесса синтеза и включать стадии выделения и/или очистки, если это будет сочтено необходимым.
Исходные вещества, пригодные для получения соединений по изобретению и их промежуточных соединений, являются коммерчески доступными или могут быть получены хорошо известными способами синтеза.
Конечные вещества, полученные синтезом, описанным ниже, могут быть очищены с использованием способов, обычно известных специалисту в данной области, таких как препаративная хроматография, тонкослойная хроматография, ВЭЖХ или кристаллизация.
Примерные способы синтеза соединений по изобретению описаны в настоящем документе.
Соединения формулы (I), где R5 представляет собой 1-адамантил, могут быть получены, например, с помощью реакции Сузуки-Мияуры (Miyaura, N.; Suzuki, A. Chem. Rev. (1995), 95, 2457; Mora, M. et al. Curr. Org. Chemistry (2012),16,1128-1150; Heravi, M. et al. Tetrahedron (2012), 68, 9145-9178; Alonso, F. et al. Tetrahedron (2008), 64, 3047-3101) между 2-адамантан-1-ил-4-бромфенолом (А) (Charpentier, B. et al. J. Med. Chem. (1995), 38, 4993-5006) или эфиром (Tribulovich, V. G. et al., Russian J. Gen. Chem. 80(4), 868-869; 2010) или его силилпроизводным с подходящим боронатом (B), где R4 представляет собой O-алкил, в присутствии Pd-тетракис(трифенилфосфин) и 2M карбоната натрия или калия, или дихлор(дифенилфосфиноферроцен)палладий-дихлорметана и ацетата калия, или подобного Pd катализатора с аналогичным основанием, в растворителе таком как диметоксиэтан и этанол, при температуре от 25°С до 80°С (схема 1).
Сложные эфиры (B) могут быть получены из соответствующего галогенида и бис(пинаколато)диборона в присутствии PdCl2(dppf) и KOAc. (Giroux, A. et al. Tetrahedron Letters, (1997), 41, 3841-3844).
Альтернативно, соответствующие бороновые кислоты могут быть получены с помощью реакции обмена металл-галоген соответствующего галогенида, гашением триалкоксиборатным реагентом и водной обработкой с получением бороновых кислот (Miyaura, N. et al., Chem. Rev., (1995),95, 2457).
Полученные таким образом сложные эфиры (C) могут быть гидролизованы, например, LiOH.H2O в THF/H2O, с получением соответствующих кислот или взаимодействовать с подходящими реагентами (например, NH2OH или O-алкилгидроксиламинами или аминами), с получением соединений, содержащих желаемую группу COR4, где R4 имеет значения, определенные выше, в соответствии с хорошо известными процедурами органического синтеза.
Защитная группа (например, трет-бутоксикарбонил), если она присутствует, может быть удалена обычными процедурами, известными в данной области. Например, ее можно удалить с помощью обработки трифторуксусной кислотой в дихлорметане при температуре от 0°С до комнатной температуры.
Схема 1
Такие же или аналогичные условия реакции имеют место для соединений структуры «А» схемы 1, где R5 представляет собой алкил, циклоалкил, азациклоалкил, оксациклоалкил, арил, гетероарил.
Соединения общей формулы «A», где R2 отличается от H, могут быть получены, например, путем алкилирования (Cincinelli et al. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 4863) соединений D (Cincinelli R. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 4931-4946), с последующим взаимодействием с бис(пинаколато)дибороном в присутствии PdCl2(dppf) и KOAc. (Giroux, A. et al. Tetrahedron Letters, (1997), 41, 3841-3844) (схема 2).
Схема 2
Такие же или аналогичные условия реакции имеют место для соединений структуры «D» схемы 2, где R5 представляет собой алкил, циклоалкил, азациклоалкил, оксациклоалкил, арил, гетероарил.
Соединения, имеющие дополнительные значения R2 в соответствии с настоящим изобретением, могут быть легко получены специалистом в данной области на основании описанных выше примеров процедур в соответствии со стандартными способами органического синтеза и обычными известными знаниями в данной области.
Соединения общей формулы «B» могут быть получены, например, путем формилирования (Bhatt, S. et al. Tetrahedron Letters, 50(42), 5823-5826; 2009) или амидоалкилирования (Cincinelli et al. Bioorg. Med. Chem. 2007, 15, 4863) или с помощью других хорошо известных способов органического синтеза, коммерчески доступного п-бромфенола, с последующей реакцией сочетания Хека с подходящим акрилатом (Heck, R.F. Organic Reactions, Vol. 27, 1982). Полученные 3-замещенные-4-гидроксициннаминовые эфиры могут быть превращены в соответствующие трифлаты (B) стандартными способами (например, Cincinelli, R.et al Eur. J. Med. Chem., 79, 251-259; 2014; Dallavalle, S. et al. J. Med. Chem. (2005), 48, 4931-4946) (путь a, схема 3).
Альтернативно, соединения общей формулы «B», где R3 представляет собой, например, гетероциклоалкил, могут быть получены реакцией Манниха подходящих 4-гидроксициннаматов с параформальдегидом и аминами (Nakano, H. J. Med. Chem., (2012), 55, 5151-5164), с последующим превращением в соответствующие трифлаты (B) стандартными способами (путь b, схема 3).
Схема 3
Соединения формулы (I), где R3 представляет собой формильную группу, могут быть превращены в соответствующие оксимы или алкилоксимы (Cullen, M. et al. J. Med. Chem. (2007), 50, 4854-4867), спирты (Kostikov, A. P. et al. J. Org. Chem. (2007), 72, 9190-9194), амиды (Xu, J. E. J. Org. Chem. (2004), 15, 3244-3253), алкены в соответствии со стандартными способами органического синтеза.
Соединения, имеющие дополнительные значения R3 в соответствии с настоящим изобретением, могут быть легко получены специалистом в данной области на основании описанных выше примеров процедур в соответствии со стандартными способами органического синтеза и обычными известными знаниями в данной области.
Эта схема реакции может быть применена не только к сложным эфирам, но также и к другим соединениям, где R4 отличается от O-алкила.
Соединения общей формулы (I) могут быть превращены в другие соединения общей формулы (I) с помощью подходящих превращений.
Например, соединения формулы C, где R1 представляет собой ОН, могут быть превращены в соединения, где R1 имеет значения, определенные выше, посредством реакций алкилирования с последующими дальнейшими превращениями в соответствии с общими способами органического синтеза.
Например, соединения формулы (I), где R1 представляет собой CONHOH, COOH, COO-алкил, CONHOалкила, CONHNH2, CONH-арил, R2 и R3 представляют собой H и R8 и R9 представляют собой H, могут быть получены путем превращения кислоты F (Cincinelli R. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 4931-4946) в подходящий сложный эфир G (например, трет-бутиловый эфир, Giannini, G. et al. Bioorg. Med. Chem. (2012), 20(7),2405-2415), с последующим алкилированием подходящими алкилбромалкилкарбоксилатами (Naik, Ravi et al. J. Med. Chem. (2012), 55, 10564-10571) с получением O-замещенных промежуточных соединений H. Полученные таким образом сложные эфиры (Н) могут быть гидролизованы с помощью LiOH.H2O в THF/H2O с получением соответствующих кислот. Реакция с подходящими реагентами (например, NH2OH или O-алкилгидроксиламины или амины) с последующей обработкой TFA дает соединения, включающие желаемую группу COR4, где R4 имеет значения, определенные выше. (Схема 4).
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой CONHO-оксациклоалкил, можно получить, следуя вышеописанной процедуре, путем превращения кислоты F в подходящий сложный эфир G (например, метиловый эфир) с последующим алкилированием с O-оксациклоалкилгидроксиламином с получением O-замещенных промежуточных соединений H. Полученные таким образом сложные эфиры (Н) могут быть гидролизованы с помощью LiOH.H2O в THF/H2O с получением желаемой группы COR4, где R4 имеет значения, определенные выше.
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой CH2OH или COCF3, R2 и R3 представляют собой H и R8 и R9 представляют собой H, могут быть получены путем превращения кислоты F (Cincinelli R. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 4931-4946) в подходящий сложный эфир G (например, метиловый эфир, Giannini, G. et al. Bioorg. Med. Chem. (2012), 20(7),2405-2415), с последующим алкилированием бромалкилацетатами или бром-1,1,1-трифторалкил-2-онами с получением O-замещенных промежуточных соединений H. Полученные таким образом сложные эфиры (Н) могут быть гидролизованы с помощью LiOH.H2O в THF/H2O с получением соединений, включающих желаемую группу COR4, где R4 имеет значения, определенные выше. (Схема 4).
Соединения формулы (I), где R1 представляет собой CH2SCOCH3 или CH2NHOH, R2 и R3 представляют собой H и R8 и R9 представляют собой H, могут быть получены путем превращения кислоты F (Cincinelli R. et al. J. Med. Chem. 2005, 48, 4931-4946) в подходящий сложный эфир G (например, трет-бутиловый эфир, Giannini, G. et al. Bioorg. Med. Chem. (2012), 20(7),2405-2415), алкилирования дибромалкилами, взаимодействия с тиоацетатом калия или метантиолатом калия или N, O-диBocгидроксиламином с последующей обработкой TFA. (Схема 4). Соединения формулы (I), где R1 представляет собой CH2SH, могут быть получены в соответствии с описанной выше процедурой путем окончательной обработки промежуточного соединения H с R1=CH2SCOCH3 с LiOH.H2O в THF/H2O.
Схема 4
Такие же или аналогичные условия реакции имеют место для соединений структуры «F» схемы 4, где R5 представляет собой алкил, циклоалкил, азациклоалкил, оксациклоалкил, арил, гетероарил.
Соединения, имеющие дополнительные значения R1 или A-R1 в соответствии с настоящим изобретением, могут быть легко получены специалистом в данной области на основе описанных выше примеров процедур и в соответствии со стандартными способами органического синтеза и обычными известными знаниями в данной области.
Соединения формулы (M), где R2 и R3 представляют собой H и R5 представляет собой алкиламинометил, арилакиламинометил, гетероарилалкиламинометил, могут быть получены, начиная со сложных эфиров J (Dallavalle S. et al. Eur. J. Med. Chem. (2009), 44(5),1900-1912) по реакции Манниха с формальдегидом и аминами BNH2, где B представляет собой алкил, арилакил или гетероарилалкил, необязательно замещенный OH, Oалкилом, галогеном, NO2 и/или NH2 в зависимости от желаемого R5, как описано, например, Sosič et al. J. Med. Chem. 2013, 56, 521-533. (Схема 5 )
Схема 5
Эти сложные эфиры могут быть превращены в сложные эфиры L, затем в соединения м, следуя процедурам, описанным на схеме 4. В этих превращениях NH-группа BNHCH2 может быть защищена и снята защита в соответствии с данными способами органического синтеза.
Во всех вышеупомянутых превращениях, каждая возможная интерферирующая группа может быть защищена и затем снята защита в соответствии со стандартными способами органической химии, как описано, например, в P.G.M. Wuts and T.W. Greene ʺGreene's Protective Groups in Organic Synthesisʺ, J. Wiley & Sons, Inc., 4rd Ed., 2006.
Все описанные выше превращения являются только примерными способами синтеза, уже известными в органической химии и хорошо известными специалистам в данной области.
Любой вариант или комбинация заместителей соединений формулы (I), который входит в объем настоящего изобретения и явно не показан или не описан в вышеупомянутых способах, может быть легко получен, начиная с описанных выше примерных способов с подходящими модификациями, например, в исходных соединениях или реагентах, которые хорошо известны специалистам в области органической химии. Ссылка может быть сделана, например, на руководство ʺMarch's Advanced Organic Chemistry, Reactions, Mechanism and structures.ʺ, Michael B. Smith, Jerry March, last edition.
Было обнаружено, что соединения формулы (I) обладают антипролиферативной активностью и способны уменьшить опухолевую массу. Поэтому их можно с пользой применять при лечении многих раковых заболеваний.
Также было обнаружено, что соединения по изобретению могут обладать противоопухолевой активностью также в отношении опухоли, устойчивой к известным химиотерапевтическим лекарственным средствам, таким как адаротен.
Кроме того, во многих опухолях сверхэкспрессия P-гликопротеина (PGP) резко уменьшает возможность после перорального введения абсорбции нескольких химиотерапевтических средств (то есть паклитаксела, доксорубицина и т.п.). Было обнаружено, что соединения по изобретению не являются субстратами PGP, поэтому их можно преимущественно вводить пациентам пероральным путем.
Еще одна цель настоящего изобретения относится к применению соединения формулы (I) в качестве лекарственного средства, в частности, для лечения опухолей. Когда оно используется для лечения опухолей, противоопухолевая активность может иметь цитотоксическую природу и/или апоптотическую природу, и/или антиангиогенную природу.
В предпочтительном варианте осуществления, пухоль выбрана из группы, состоящей из саркомы, карциномы, карциноида, мезотелиомы, лимфомы, опухоли костей, нейроэндокринной опухоли, лимфоидного лейкоза, миелоидного лейкоза, моноцитарного лейкоза, мегакариоцитарного лейкоза, острого промиелоцитарного лейкоза, болезни Ходжкина, опухоли легкого, гепатомы, мезотелиомы и интракраниальной опухоли, такой как глиома.
Еще одной целью настоящего изобретения является применение соединения формулы (I) для профилактики и лечения метастазирования опухоли.
В следующем варианте осуществления изобретения соединение формулы (I) можно использовать для лечения заболевания, связанного с измененным ангиогенезом.
Специалист в данной области, например врач, может определить и распознать, связано ли заболевание с измененным ангиогенезом, на основании его общих знаний в данной области.
В частности, соединение формулы (I) можно использовать для лечения следующих заболеваний: патологии, относящейся к артриту, диабетической ретинопатии, псориаза и хронического воспалительного заболевания.
Другой целью настоящего изобретения является фармацевтическая композиция, содержащая, по меньшей мере, одно соединение формулы (I) в качестве активного ингредиента, предпочтительно в таком количестве, чтобы обеспечить значительный терапевтический эффект, вместе с фармацевтически приемлемым носителем и/или эксципиентами.
Такие фармацевтические композиции могут быть получены обычными способами и способами, которые являются обычной практикой в фармацевтической промышленности, такими как, например, те, которые проиллюстрированы в Remington's Pharmaceutical Science Handbook, Mack Pub. N.Y. -last edition.
Композиции по настоящему изобретению включают, вместе с активным ингредиентом, по меньшей мере, один фармацевтически приемлемый носитель или эксципиент. Это могут быть особенно полезные вспомогательные вещества для состава, например, солюбилизирующие агенты, диспергирующие агенты, суспендирующие агенты и эмульгирующие агенты.
Фармацевтические композиции по изобретению также могут включать один или несколько дополнительных активных ингредиентов, в частности, химиотерапевтические средства. Такими средствами могут быть любые молекулы, которые обычно используются при лечении опухолей. Химиотерапевтическое средство может быть выбрано среди известных средств в соответствии с общими знаниями специалиста в данной области. Например, указанное химиотерапевтическое средство может быть выбрано из группы, состоящей из цитотоксических средств, ингибиторов протеасом, иммуномодулирующих препаратов, ингибиторов топоизомеразы, ингибиторов киназы и моноклональных антител, в частности, направленных на экспрессируемые на высоком уровне опухолевые специфические антигены. Особенно предпочтительной является композиция, включающая соединение формулы (I) и химиотерапевтическое средство на основе платины, в частности, цисплатин. Действительно, было обнаружено, что такая комбинация обладает синергетической противоопухолевой активностью.
В соответствии с выбранным путем введения композиции будут находиться в твердой или жидкой форме, подходящей для перорального, парентерального или местного введения.
Обычно соединения по настоящему изобретению вводят в «терапевтически эффективном количестве». Количество фактически вводимого соединения обычно определяется врачом с учетом соответствующих обстоятельств, включая состояние, подлежащее лечению, выбранный путь введения, конкретное вводимое соединение, комбинацию лекарственных средств, возраст, массу тела и реакцию отдельного пациента, серьезность симптомов пациента и тому подобное. Для любого соединения терапевтически эффективная доза может быть первоначально оценена либо в анализах на клеточных культурах, либо на животных моделях, обычно на мышах, крысах, морских свинках, кроликах, собаках или свиньях. Животная модель также может быть использована для определения подходящего диапазона концентраций и пути введения. Такая информация может затем использоваться для определения полезных доз и путей введения человеку. При расчете эквивалентной дозы для человека (HED) рекомендуется использовать таблицу пересчета, приведенную в Guidance for Industry and Reviewers document (2002, U.S. Food and Drug Administration, Rockville, Maryland, USA).
Обычно эффективная доза будет составлять от 0,01 мг/кг до 100 мг/кг, предпочтительно от 0,05 мг/кг до 50 мг/кг. Для любого соединения терапевтически эффективная доза может быть первоначально оценена либо в анализах на клеточных культурах, либо на животных моделях, обычно на мышах, крысах, морских свинках, кроликах, собаках или свиньях. Точная эффективная доза для человека будет зависеть от тяжести состояния заболевания, общего состояния здоровья субъекта, возраста, массы и пола субъекта, питания, времени и частоты приема, комбинации(ий) лекарственного средства, аллергической реакции и переносимости/ответа на терапию. Это количество может быть определено путем проведения рутинных экспериментов и находится на усмотрении врача.
Композиции могут вводиться индивидуально пациенту или могут вводиться в комбинации с другими агентами, лекарственными средствами или гормонами. Например, их можно использовать в комбинации с другими активными ингредиентами, такими как, например, противораковые лекарственные средства.
Лекарственное средство также может включать фармацевтически приемлемый носитель для введения терапевтического средства. Такие носители включают антитела и другие полипептиды, гены и другие терапевтические средства, такие как липосомы, при условии, что носитель не индуцирует продукцию антител, опасных для индивидуума, получающего композицию, и которые можно вводить без излишней токсичности.
Подходящими носителями могут быть крупные, медленно метаболизируемые макромолекулы, такие как белки, полисахариды, полимолочные кислоты, полигликолевые кислоты, полимерные аминокислоты, аминокислотные сополимеры и неактивные вирусные частицы.
Подробное обсуждение фармацевтически приемлемых носителей можно найти в Remington's Pharmaceutical Sciences (Mack Pub. Co., N.J. 1991).
Фармацевтически приемлемые носители в терапевтических композициях могут дополнительно содержать жидкости, такие как вода, физиологический раствор, глицерин и этанол.
Кроме того, в таких композициях могут присутствовать вспомогательные вещества, такие как смачивающие или эмульгирующие агенты, рН-буферные вещества и тому подобное. Такие носители позволяют составлять фармацевтические композиции в виде таблеток, пилюль, драже, капсул, жидкостей, гелей, сиропов, взвесей, суспензий и тому подобного для приема внутрь пациентом.
После составления композиции по изобретению можно вводить непосредственно субъекту. Субъектами, подлежащими лечению, могут быть животные; в частности, можно лечить людей.
Лекарственное средство по настоящему изобретению можно вводить любым количеством способов, включая, но не ограничиваясь ими, пероральное, внутривенное, внутримышечное, внутриартериальное, интрамедуллярное, интратекальное, интравентрикулярное, трансдермальное или чрескожное применение, подкожным, внутрибрюшинным, интраназальным, энтеральным, местным, сублингвальнаым, интравагинальным или ректальным путем.
Композиции для перорального введения могут быть в форме нерасфасованных жидких растворов или суспензий или нерасфасованных порошков. Однако чаще всего композиции представлены в стандартных лекарственных формах для облегчения точного дозирования. Термин «стандартные лекарственные формы» относится к физически дискретным единицам, подходящим в качестве стандартных доз для человека и других млекопитающих, причем каждая единица содержит заранее определенное количество активного вещества, вычиленное для достижения желаемого терапевтического эффекта, в комбинации с подходящим фармацевтическим эксципиентом. Типичные стандартные лекарственные формы включают наполненные, предварительно отмеренные ампулы или шприцы жидких композиций или пилюли, таблетки, капсулы или тому подобное в случае твердых композиций. В таких композициях соединение по изобретению обычно является второстепенным компонентом (от примерно 0,1 до примерно 50% мас. или предпочтительно от примерно 1 до примерно 40% мас.), а остальное составляет различные носители или наполнители и вспомогательноые вещества, используемое в производственном процессе, полезные для формирования желаемой лекарственной формы. Дозировка лечения может быть схемой введения однократной дозы или схемой введения многократных доз.
Еще одной целью изобретения является способ получения фармацевтических композиций, характеризующихся смешением одного или нескольких соединений формулы (I) с подходящими эксципиентами, стабилизаторами и/или фармацевтически приемлемыми разбавителями.
Следующие примеры дополнительно иллюстрируют изобретение.
Примеры
Пример 1
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(3-гидроксикарбамоил-пропокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота (1).
Стадия 1. 3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(3-этоксикарбонил-пропокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота трет-бутиловый эфир. Смесь 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидрокси-бифенил-4-ил)-акриловой кислоты трет-бутилового эфира (50 мг, 0,115 ммоль), этилбромбутаноата (36 мг, 0,17 ммоль), K2CO3 (48 мг, 0,345 ммоль) в 1,4 мл DMF нагревали при 60-80°C в течение 2 ч, добавляли 12 мг этилбромбутаноата и снова нагревали в течение 6 ч. Выпаривание, поглощение EtOAc, промывание водой, сушка, выпаривание и хроматография смесью гексан/EtOAc 9:1 давало 67 мг продукта, т.пл. 148°C. 1H-ЯМР (300 МГц, CHCl3-d): 7,79-7,46 (6H, м), 7,41 (1H, дд, J=1,8, 8,2 Гц), 6,94 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,40 (1H, д, J=15,9 Гц), 4,28-4,01 (4H, м), 2,64 (2H, т, J=7,6 Гц), 2,30-2,03 (11H, м), 1,87-1,70 (6H, м), 1,56 (с, 9H), 1,30 (3H, т, J=7,3).
Стадия 2. 3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(3-карбокси-пропокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота трет-бутиловый эфир. Вышеуказанный сложный эфир (59 мг, 0,11 ммоль), растворяли в 3,4 мл водн. 50% THF, добавляли 14 мг (0,32 ммоль) LiOH. H2O, и смесь оставляли на ночь в темноте. Выпаривание растворителя, поглощение EtOAc, промывание 1 н H2SO4 (10 мл), сушка и выпаривание давало 43 мг (87%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. >280°C. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 7,37 /1H, д, J=16,2 Гц), 7,33-7,26 84H, м), 7,24 (1H, д, J=2,1 Гц), 7,17 81H, дд, 2,1, 8,2 Гц), 6,69 (1H, д, J=8,2 Гц), 6,15 (1H, д J=16,2 Гц), 3,87 (2H, т, J=6,1 Гц), 2,47 (2H, т, J=7,3 Гц), 2,06-1,95 (2H, м), 1,94-1,83 (9H, м), 1,59-1,49 (6H, м) 1,31 (9H, с).
Стадия 3. 3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[3-(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-пропокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота трет-бутиловый эфир. Смесь вышеуказанного сложного эфира (48 мг, 0,093 ммоль), HOBt (26 мг, 0,19 ммоль) и WSC (37 мг, 0,19 ммоль) в 1 мл сухого DMF оставляли на 5 часов при комнатной температуре, затем добавляли 23 мг (0,19 ммоль) O-(тетрагидро-пиран-2-ил)-гидроксиламина, и оставляли на ночь. Выпаривание и хроматография гексаном/EtOAc 6:4 давало 153 мг продукта, который использовали на следующей стадии без дальнейшей очистки. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 7,97 (1H, шир.с), 7,38 (1H, д, J=16,2 Гц), 7,34-7,28 (4H, м), 7,24 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,17 (1H, дд, J=1,8, 8,2 Гц), 6,69 (1H, д, J=8,24 Гц), 6,14 (1H, д, J=16,2 Гц), 4,78-4,66 (1H, м), 3,86 (2H, т, J=5,8 Гц), 3,73-3,60 (1H, м), 3,43-3,30 (1H, м), 2,27-2,12 (2H, м), 2,09-1,97 (2H, м), 1,96-1,82 (9H, м), 1,67- 1,48 (10H, м), 1,45-1,27 (11H, м)
Стадия 4. 3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(3-гидроксикарбамоил-пропокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота. В охлажденный льдом раствор вышеуказанного сложного эфира (41 мг, 0,07 ммоль) в 1,4 мл CH2Cl2 по каплям добавляли TFA (0,7 мл). Смесь оставляли на 2 часа при 0°C, затем выпаривали, с получением 42 мг желтого твердого вещества, которое хроматографировали с CH2Cl2:CH3OH:H2O 18:2:0,2 с получением 14 мг (44%) продукта в виде белого твердого вещества т.пл. 242°C (с разл.). 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ): 10,47 (1H, с), 8,75 (1H, шир.с), 7,76-7,54 (5H, м), 7,51 (1H, дд, J=1,8, 8,5 Гц), 7,43 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,5 Гц), 6,53 (1H, д, J=16,2 Гц), 4,03 (2H, т, J=7,0 Гц), 2,68-2,55 (2H, м), 2,29-2,17 (2H, м), 2,16-1,95 (9H, м), 1,82-1,66 (6H, м).
Пример 2
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(4-гидроксикарбамоил-бутокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота (2).
Стадия 1. 3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(4-этоксикарбонил-бутокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота трет-бутиловый эфир. К раствору 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидрокси-бифенил-4-ил)-акриловой кислоты трет-бутилового эфира (200 мг, 0,46 ммоль) и этил 5-бромвалерата (194 мг, 0,92 ммоль) в 8 мл DMF добавляли K2CO3 (257 мг, 1,86 ммоль) и нагревали 3,5 ч при 80°С в темноте. Выпаривание и хроматография гексаном/EtOAc 9:1 дало 197 мг (76%) продукта, т.пл. 127°C. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,62 (1H, д, J=15,8), 7,58-7,53 (4H, м), 7,48 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,41 (1H, дд, J=2,2, 8,4 Гц), 6,93 (1H, д, J=8,4), 6,38 (1H, д, J=15,8 Гц), 4,16 (2H, д, j=7,2), 4,08-4,00 (2H, м), 2,47-2,38 (2H, м), 2,24-2,06 (9H, м), 1,99-1,88 (4H, м), 1,84-1,74 (6H, м), 1,55 (9H, с), 1,27 (3H, т, J=7,2 Гц)
Стадия 2. 3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(4-карбокси-бутокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота трет-бутиловый эфир. К раствору вышеуказанного сложного эфира (170 мг, 0,3 ммоль) в 9,6 мл водн. 50% THF добавляли 38 мг (0,31 ммоль) LiOH.H2O и оставляли на 3 ч. Выпаривание, поглощение EtOAc, промывание 20 мл 1н KHSO4, экстракция EtOAc, сушка экстракта Na2SO4, фильтрация и выпаривание дали 136 мг (84%) продукта, т.пл. 169°C. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ: 12,06 (1H, шир.с), 7,76-7,61 84H, м) 7,57 (1H, д, J=15,9 Гц), 7,51 (1H, д, J=2,3, 8,6 Гц), 7,43 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,6 Гц), 6,53 (1H, д, J=15,9 Гц), 4,03 (2H, т, J=5,9 Гц), 2,32 (2H, т, J=6,6 Гц), 2,17-1,99 (9H, м), 1,88-1,68 (10H, м), 1,49 (9H, с).
Стадия 3. 3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[4-(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-бутокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота трет-бутиловый эфир. Смесь указанного выше сложного эфира (130 мг, 0,245 ммоль), HOBt (68 мг, 0,49 ммоль) и WSC (37 мг, 0,19 ммоль) в 1 мл сухого DMF оставляли на 3 часа при комнатной температуре, снова добавляли 1 мл DMF и 24 мг WSC, оставили на ночь, затем добавляли 85 мг (1,22 ммоль) O-(тетрагидро-пиран-2-ил)-гидроксиламина HCl, и 123 (1,22 ммоль) триэтиламина и оставляли на 3 ч в атмосфере азота и в темноте. Выпаривание DMF, поглощение 3 мл воды, фильтрация и хроматография с CH2Cl2:CH3OH 195:5, и вторая хроматография с CH2Cl2:CH3OH 190:10 дало 60 мг (45%) продукта в виде белого твердого вещества. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ: 10,39 (1H, с), 8,71 (1H, с), 7,77-7,61 (4H, м), 7,58 (1H, д, J=16,0 Гц), 7,51 (1H, дд, J=2,2, 8,7 Гц), 7,43 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,7 Гц), 6,53 (1H, д, J=16,0 Гц), 4,07-3,97 (2H, м), 2,18-1,98 ()H, м), 1,86-1,66 (10H, м) 1,49 (9H, с).
Стадия 4. 3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(4-гидроксикарбамоил-бутокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота. В охлажденный льдом раствор вышеуказанного сложного эфира (52 мг, 0,095 ммоль) в 1,9 мл CH2Cl2 по каплям добавляли TFA (0,95 мл). Смесь оставляли на 3 ч при 0°C, в атмосфере азота и в темноте, затем выпаривали, с получением 42 мг, 89%) продукта в виде белого твердого вещества т.пл. 224°C (с разл.). 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ: 13,38 (1h, шир.с), 7,78-7,55 (5H, м), 7,51 (1H, дд, J=2,2, 8,3 Гц), 7,43 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,54 (1H, д, J=15,7 Гц), 4,07-3,97 (2H, м), 2,22-1,98 (11H, м), 1,91-1,62 (10H, м).
ПРИМЕР 3
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(7-гидроксикарбамоил-гептилокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота (3)
Стадия 1. Трет-бутил 3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[7-(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-гептилокси]-бифенил-4-ил}-акрилат. Смесь трет-бутил 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидрокси-бифенил-4-ил)-акрилата (150 мг, 0,35 ммоль), 8-бром-октановая кислота (тетрагидро-пиран-2-илокси)-амида (146 мг, 0,45 ммоль), и K2CO3 (137 мг, 0,99 ммоль) в 6 мл сухого ацетонитрила кипятили с обратным холодильником 12 часов, затем добавляли 1 мл сухого DMF и 80 мг K2CO3 и снова кипятили с обратным холодильником 5 часов. Выпаривание, фильтрация и сушка дали неочищенный продукт, который очищали с помощью хроматографии с гексаном/AcOEt 1:1 с получением 100 мг белого твердого вещества, т.пл. 154-156°C, 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 8,16 (1H, шир. с), 7,45-7,67 (6H, м), 7,42, 1H, дд, J=8,24 и J=2,14 Гц), 6,34 (1H, д, J=8,24 Гц), 6,33 (1H, м, J=16,2 Гц), 4,96 (1H, шир. с), 3,89-4,07 (3H, м), 3,60-3,70 (1H, м), 2,07-2,24 (11H, м), 1,75-1,96 (12H, м), 1,51-1,74 (15H, м), 1,36-1,48 (4H, м).
Стадия 2. 3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(7-гидроксикарбамоил-гептилокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота (23)
Раствор трет-бутил 3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[7-(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-гептилокси]-бифенил-4-ил}-акрилата (88 мг, 0,13 ммоль) в 2,6 мл CH2Cl2 охлаждали на ледяной бане, обрабатывали по каплям 1,3 мл TFA и перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Выпаривание и поглощение эфиром дало белое твердое вещество, которое промывали гексаном с получением 70 мг продукта, т.пл. 177°C (с разл.), 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ: 12,3 (1H, шир. с), 10,3 (1H, с), 8,66 (1H, шир.с), 7,56-7,77 (5H, м), 7,51, 1H, д, J=8,24 Гц), 7,43 (1H, с), 7,04 (1H, д, J=8,24 Гц), 6,53 (1H, м, J=16,2 Гц), 4,02 (2H, т, J=5,19 Гц), 2,01-2,18 (9H, м), 1,94 (2H, т, J=7,93 Гц), 1,67-1,87 (8H, м), 1,43- 1,60 (4h, м), 1,19-1,42 (4H, м).
ПРИМЕР 4
2-(2-{4-[3-адамантан-1-ил-4'-(2-карбокси-винил)-бифенил-4-илокси]-бутириламино}-этилдисульфанил)-этил-аммоний; трифторацетат (4) (RC 1363)
Стадия 1. 3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(3-{2-[2-трет-бутоксикарбониламино-этилдисульфанил]-этилкарбамоил}-пропокси)-бифенил-4-ил)-акриловая кислота трет-бутиловый эфир. Смесь 3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(3-карбокси-пропокси)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты трет-бутилового эфира (80 мг, 0,155 ммоль), HOBt (43 мг, 0,31 ммоль), и WSC (61 мг, 0,31 ммоль) в 0,84 мл DMF перемешивали в течение 5 ч (образовался осадок), затем добавляли [2-(2-амино-этилдисульфанил)-этил]-карбаминовая кислота трет-бутиловый эфир (Biochem. Biophys, Res. Comm. 331, 1, 351-356) (осадок растворился) и оставляли на ночь. Выпаривание и хроматография гексаном/EtOAc 4:6 дали 99 мг (85%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 79°C. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 7,62 (1H, д, J=16,0), 7,61-7,51 (4H, м), 7,48 (1H, д, J=2,3), 7,40 (1H, дд, J=2,3, 8,3), 6,93 (1H, д, J=8,3), 6,38 (1H, д, J=16,0), 6,42 (1H, шир.с), 4,94 (1H, шир.с), 4,08 (2H, т, J=6,1), 3,65-3,55 (2H, м), 3,49-3,38 (2H, м), 2,85 (2H, т, J=6,2), 2,76 (2H, т, J=6,9), 2,52 (2H, т, J=7,2), 2,32-2,20 (2H, м), 2,18-2,06 (9H, м), 1,85-1,74 (6H, м), 1,61- 1,52 (9H, с), 1,45 (9H, с).
Стадия 2. 2-(2-{4-[3-адамантан-1-ил-4'-(2-карбокси-винил)-бифенил-4-илокси]-бутириламино}-этилдисульфанил)-этил-аммоний; трифторацетат.
Раствор вышеуказанного сложного эфира (81 мг, 0,11 ммоль) в 8,2 мл дихлорметана охлаждали льдом, затем добавляли по каплям 2 мл TFA, и оставляли при 0°C в атмосфере азота, в течение 4 ч. Выпаривание дало 76 мг (100%) продукта, в виде желтого твердого вещества, т.пл. 140°C. 1H-ЯМР (300 МГц, CH3OH-d 4 ): 7,77 (6H, м), 7,51-7,40 (2H, м), 7,01 (1H, д J=8,5), 6,49 (1H, д, J 0 15,9), 4,09 (2H, т, J=6,2), 3,54 (2H, т, J=6,7), 3,28 (2H, т, J=6,7), 2,97 (2H, т, J=6,7), 2,87 (2H, т, J=6,7), 2,51 (2H, т, J=7,0), 2,26-2,14 (9H, м), 2,13-2,03 (2H, м), 1,89-1,77 (6H, м).
ПРИМЕР 5
3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[3-(2-{2-[3-(3-бром-4-гидрокси-фенил)-2-гидроксиимино-пропиониламино]-этилдисульфанил}-этилкарбамоил)-пропокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота. (RC 1338)
Стадия 1. (2-{2-[3-(3-Бром-4-гидрокси-фенил)-2-гидроксиимино-пропиониламино]-этилдисульфанил}-этил)-карбаминовая кислота трет-бутиловый эфир. К раствору 3-(3-бром-4-гидрокси-фенил)-2-гидроксиимино-пропионовой кислоты (1,54 г, 5,62 ммоль) в 34 мл DMF добавляли DCC (1,74 г, 8,43 ммоль) и N.гидроксисукцинимид (0,99 г, 8,43 ммоль) и оставляли при комнатной температуре в течение 3 ч, затем добавляли [2-(2-амино-этилдисульфанил)-этил]-карбаминовая кислота трет-бутиловый эфир, и оставляли на ночь при комнатной температуре. Выпаривание, охлаждение, добавление дихлорметана, фильтрация, выпаривание и хроматография CH2Cl2:CH3OH 95,5 давали 984 мг продукта, который использовали без дальнейшей очистки. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 7,47 (1H, д, J=1,8), 7,22 (1H, дд, J 0 1,8, 8,5), 6,89 (1H, д J=8,5 Гц), 5,10 (1H, шир.с), 5,91 (1H, шир.с), 3,88 (2H, с), 3,71-3,57 (2H, м), 3,50-3,35 (2H, м), 2,93-2,68 (4H, м), 1,46 (9H, с).
Стадия 2. 2-{2-[3-(3-Бром-4-гидрокси-фенил)-2-гидроксиимино-пропиониламино]-этилдисульфанил}-этил-аммоний; трифторацетат. К раствору вышеуказанного соединения (0,97 г, 1,9 ммоль) в 61 мл дихлорметана, в атмосфере азота, добавляли 3,7 мл TFA, и оставляли на 2 ч при комнатной температуре. Выпаривание и хроматография CH2Cl2:CH3OH 90:10, затем CH2Cl2:CH3OH 85:15, давали 938 мг продукта. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ): 8,12 (1H, т, J=5,2 Гц), 7,28 (1H, д, J=1,8 Гц), 7,01 (1H, дд, J=1,8, 8,2 Гц), 6,83 (1H, д, J=8,2 Гц), 3,69 (2H, с), 3,49-3,39 (2H, м), 2,97 (2H, т, J=6,4 Гц), 2,87-2,78 (4H, м).
Стадия 3. 3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[3-(2-{2-[3-(3-бром-4-гидрокси-фенил)-2-гидроксиимино-пропиониламино]-этилдисульфанил}-этилкарбамоил)-пропокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота трет-бутиловый эфир. Смесь 3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(4-карбокси-пропокси)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты трет-бутилового эфира (65 мг, 0,126 ммоль), HOBt (35 мг, 0,25 ммоль), и WSC (49 мг, 0,25 ммоль) в 1 мл DMF перемешивали в течение 3 ч (образуется белый осадок), добавляли раствор 98 мг (0,19 ммоль) 2-{2-[3-(3-бром-4-гидрокси-фенил)-2-гидроксиимино-пропиониламино]-этилдисульфанил}-этил-аммоний; трифторацетата в 0,9 мл сухого DMF, и оставляли при комнатной температуре в атмосфере азота, в течение 72 ч. Выпаривание и хроматография CH2Cl2:CH3OH 20:0,4 давали 71 мг продукта, в виде смеси син и анти-оксим. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3): 9,34 (1H, шир.с), 7,61 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,56-7,51 (4H, м), 7,49-7,43 (2H, м), 7,37 (1H, дд, J=1,9, 8,2 Гц), 7,24-7,16 (2h, м), 6,90-6,84 (2h, м), 6,38 (1H, д, J=16,1), 6,2 (1H, т, J=5,9 Гц), 5,59 (1H, шир.с), 4,06 (2H, т, J=5,9), 3,86 (2H, с), 3,66-3,53 (4H, м), 2,87-2,76 (4H, м), 2,54 (2H, т, J=7,3), 2,32-2,20 (2H, м), 2,19-2,04 (9H, м), 1,86-1,70 (6H, м), 1,55 (9H, с).
Стадия 4. 3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[3-(2-{2-[3-(3-бром-4-гидрокси-фенил)-2-гидроксиимино-пропиониламино]-этилдисульфанил}-этилкарбамоил)-пропокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота. Раствор вышеуказанного сложного эфира (61 мг, 0,07 ммоль) в 9 мл дихлорметана охлаждали на льду, затем добавляли по каплям 1,5 мл TFA, и оставляли при комнатной температуре в течение 4 ч. Выпаривание, и кристаллизация из дихлорметана/эфира давали 46 мг продукта, т.пл. 169°C (с разл.). 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ): 12,32 (1H, шир.с), 11,84 (1H, с), 10,02 (1H, с), 8,15-7,99 (1H, м), 7,77-7,55 (5H, м), 7,49 81H, дд, J=1,7, 8,3), 7,42 (1H, д, J=1,7), 7,26 (1H, с), 7,07-6,94 (2H, м), 6,81 (1H, д, J=8,3), 6,51 (1H, д, J=16,1), 4,07-3,96 (2H, м), 3,66 (2H, с), 3,52-3,37 (4H, м), 2,85-2,72 (4H, м), 2,33 (2H, т, J=7,3), 2,18-1,99 (11H, м), 1,78-1,66 (6H, м).
ПРИМЕР 6
3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[3-(2-{2-[3-(3-бром-4-гидрокси-фенил)-2-гидроксиимино-пропиониламино]-этилдисульфанил}-этилкарбамоил)-пропионилокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота (6) (AB 514)
Стадия 1. 3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[3-(2-{2-[3-(3-бром-4-гидрокси-фенил)-2-гидроксиимино-пропиониламино]-этилдисульфанил}-этилкарбамоил)-пропионилокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота трет-бутиловый эфир. (AB513) К раствору янтарной кислоты моно-[3-адамантан-1-ил-4'-(2-трет-бутоксикарбонил-винил)-бифенил-4-ил] эфира (70 мг) в 2 мл DMF добавляли 35 мг WSC и 22 мг HOBt, и оставляли на ночь при комнатной температуре в атмосфере азота. Выпаривание и хроматография CH2Cl2:CH3OH 20:1 давали 90 мг указанного в заголовке продукта, 1H NMR (300 МГц, CDCl3): 7,61 (1H, д, J=15,9 Гц), 7,57-7,52 (5H, м), 7,44 (1H, д, J=2,5 Гц), 7,41-7,35 (1H, м), 7,18 (1H, дд, J=2,5, 8,7 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,86 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,39 (1H, д, J=15,9 Гц), 3,85 (2H, с), 3,63-3,48 (4H, м), 3,05-2,96 (2H, м), 2,84-2,74 (4H, м), 2,72-2,60 (2H, м), 2,13-1,99 (9H, м), 1,84-1,69 (6H, м), 1,55 (9H, с).
Стадия 2. 3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[3-(2-{2-[3-(3-бром-4-гидрокси-фенил)-2-гидроксиимино-пропиониламино]-этилдисульфанил}-этилкарбамоил)-пропионилокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота. (AB514) Раствор 3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[3-(2-{2-[3-(3-бром-4-гидрокси-фенил)-2-гидроксиимино-пропиониламино]-этилдисульфанил}-этилкарбамоил)-пропионилокси]-бифенил-4-ил}-акриловой кислоты трет-бутилового эфира (75 мг) в 10 мл сухого дихлорметана охлаждали при 0°C, добавляли по каплям 1,5 мл TFA и перемешивали 3 ч. Концентрация и хроматография CH2Cl2:CH3OH 20:1, затем CH2Cl2:CH3OH 10:1, давало неочищенный продукт, который растворяли в смеси дихлорметана и метанола, затем добавляли этиловый эфир, с получением осадка, который фильтровали, с получением 50 мг указанного в заголовке продукта, т.пл. 198-199°C (с разл.),
1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ): 11,92 (1H, шир.с), 9,63 (1H, шир.с), 8,19 (1H, т, J=5,8 Гц), 8,10 (1H, т, J=5,8 Гц), 7,17-7-47 (5H, м), 7,43-7,22 (3H, м), 7,08 (1H, д, J=8,5 Гц), 7,00 (1H, д, J=8,8 Гц), 6,90-6,81 (1H, м), 6,54-6,41 (1H, м), 3,68 (2H, с), 2,91-2,70 (6H, м), 2,58-2,52 (2H, м), 2,19 - -1,92 (9H, м), 1,82-1,67 86H, м).
ПРИМЕР 7
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(4-карбокси-бутокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота (7)
TFA (0,77 мл) по каплям добавляли в раствор 3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(4-карбокси-бутокси)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты трет-бутилового эфира (40 мг, 0,077 ммоль) (в CH2Cl2 (2,44 мл) при 0°C (см. пример 22, Стадия 2). Полученный желтый раствор перемешивали 3 ч при 0°C. Выпаривание с последующей кристаллизацией из CH2Cl2 давало указанное в заголовке соединение в виде белого твердого вещества, т.пл. 274°C; выход 95%; R f 0,10 (MeOH, RP). 1H-ЯМР (DMSO-d 6) δ: 12,05 (1H, шир.с); 7,75-7,60 (4H, м); 7,59 ( 1H д, J= 15,8 Гц); 7,49 (1H, дд, J= 8,6 Гц, J= 2,1 Гц); 7,41 (1H, д, J= 2,1 Гц); 7,03 (1H, д, J= 8,6 Гц); 6,52 (1H, д, J= 15,8 Гц); 4,01 (2H, т, J= 5,5 Гц), 2,30 (2H, т, J= 6,9 Гц); 2,15-1,99 (9H, м); 1,87-1,66 (10H, м).
ПРИМЕР 8
3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидроксикарбамоилметоксибифенил-4-ил)-акриловая кислота (MIR002) (8)
Стадия 1: 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-этоксикарбонилметокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота трет-бутиловый эфир
К раствору 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидроксибифенил-4-ил)акриловой кислоты трет-бутилового эфира (250 мг, 0,581 ммоль) и K2CO3 (321 мг, 2,32 ммоль) в безводном DMF (10 мл), добавляли этилбромацетат (200 мг, 1,16 ммоль). Раствор перемешивали при 80°C в атмосфере азота в течение 2ч. Фильтрация карбоната калия с последующим выпариванием и очисткой флэш-хроматографией с ETP/AcOEt 90:10 давала 224 мг указанного в заголовке соединения. Выход 75%. R f 0,31 (ETP/AcOEt 9:1). 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,61 (1H, д, J=16,1 Гц); 7,57-7,54 (4H, м); 7,50 (1H, д, J=2,4 Гц); 7,39 (1H, дд, J=2,4, 8,4 Гц); 6,80 (1H, д, J=8,4 Гц); 6,38 (1H, д, J= 16,1 Гц); 4,67 (2H, с); 4,31 (2H, кв, J=7,1 Гц); 2,26-2,05 (9H, м); 1,80 (6H, с); 1,54(9H, м); 1,32 (3H, т, J=7,1 Гц).
Стадия 2: 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-карбоксиметокси-бифенил-4-ил)акриловая кислота трет-бутиловый эфир
К суспензии 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-этоксикарбонилметокси-бифенил-4-ил)-акриловой кислоты трет-бутилового эфира (191 мг, 0,370 ммоль) в THF/H2O 1:1 (11,4 мл) добавляли LiOH.H2O (77,6 мг, 1,85 ммоль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Выпаривание, добавление этилацетата, промывание KHSO4 1 н, сушка и выпаривание давала 181 мг указанного в заголовке соединения. Выход: 100%, R f 0,23 (CH2Cl2:MeOH 19:1), 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ: 7,78-7,37 (7H, м); 6,93 (1H, д, J=8,6 Гц); 6,50 (1H, д, J= 16,1 Гц); 4,71 (2H, с); 2,18-1,95 (9H, м); 1,73 (6H, с); 1,48 (9H, м).
Стадия 3: 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидроксикарбамоилметокси-бифенил-4-ил)акриловая кислота трет-бутиловый эфир
Раствор 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-карбоксиметоксибифенил-4-ил)акриловой кислоты трет-бутилового эфира (153 мг, 0,313 ммоль), WSC (92 мг, 0,470 ммоль), N-гидроксисукцинимида (55,2 мг, 0,470 ммоль) в безводном DMF (3,30 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем добавляли гидроксиламин гидрохлорид (109 мг, 1,57 ммоль) и TEA (159 мг, 1,57 ммоль). После перемешивания при комнатной температуре в течение 12 ч, растворитель выпаривали и добавляли воду (5 мл). Фильтрация и очистка хроматографией (CH2Cl2/MeOH 19:1) дала 84 мг указанного в заголовке соединения. Выход 53%.
R f 0,54 (CH2Cl2:MeOH 19:1). 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ: 10,73 (1H,с); 9,02 (1H, с); 7,82-7,37 (7H, м); 6,98 (1H, д, J=8,8 Гц); 6,51 (1H, д, J= 16,1 Гц); 4,47 (2H, с); 2,18-1,95 (9H, м); 1,73 (6H, с); 1,48 (9H, м).
Стадия 4: 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидроксикарбамоилметоксибифенил-4-ил)-акриловая кислота
К раствору 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидроксикарбамоилметокси-бифенил-4-ил)акриловой кислоты трет-бутилового эфира (61 мг, 0,121 ммоль) в сухом CH2Cl2 (3,81 мл) добавляли TFA (1,21 мл) и перемешивали при 0°C в течение 2 ч в атмосфере азота. Растворитель выпаривали, добавляли толуол (2×3 мл) и растворитель удаляли азеотропной перегонкой. Кристаллизация из CH2Cl2 дала 46 мг указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 265°C; выход 85%; R f 0,10 (CH2Cl2:MeOH 18:2). 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ: 12,34 (1H, с); 10,77 (1H,с); 9,05 (1H, с); 7,81-7,31 (7H, м); 7,06-6,90 (1H, м); 6,52 (1H, д, J= 16,5 Гц); 4,45 (2H, с); 2,22-1,99 (9H, м); 1,72 (6H, с).
ПРИМЕР 9
3-{3'-адамантан-1-ил-4'[(тетрагидропиран-2-илоксикарбамоил)-метокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота (9, BIO 49)
Стадия 1: 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-трет-бутоксикарбонилметокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота метиловый эфир (GEM 63). Смесь 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидрокси-бифенил-4-ил)-акриловой кислоты метилового эфира (Cincinelli R. et al. J. Med. Chem. 2003, 46, 909-912) (250 мг, 0,64 ммоль), трет-бутил бромацетата (252 мг, 1,29 ммоль), K2CO3 (357 мг, 2,58 ммоль) в 4,86 мл DMF нагревали при 80°C в течение 1 ч. K2CO3 отфильтровали, DMF выпаривали и остаток растворяли в воде. Осажденное твердое вещество отфильтровывали и кристаллизовали из диэтилового эфира с получением 187 мг (71%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 182°C, R f (Гексан/EtOAc 80:20) 0,53. 1H-ЯМР (300 МГц, CHCl3-d): 7,72 (1H, д, J=16,3 Гц), 7,61-7,53 (4H, м), 7,50 (1H, д, J=2,62 Гц), 7,38 (1H, дд, J=8,56, 2,62 Гц), 6,77 (1H, д, J=8,56 Гц), 6,46 (1H, д, J=16,3 Гц), 4,57 (2H, с), 3,82 (3H, с), 2,25-2,06 (9H, м), 1,87-1,73 (6H, м), 1,51 (9H, с).
Стадия 2: 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-карбоксиметокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота метиловый эфир (BIO 47, GEM85). В охлажденный льдом раствор 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-трет-бутоксикарбонилметокси-бифенил-4-ил)-акриловой кислоты метилового эфира (158 мг, 0,314 ммоль) в 2,94 мл CH2Cl2 по каплям добавляли TFA (0,980 мл). Смесь оставляли на 3 ч при комнатной температуре, затем выпаривали с получением 109 мг (78%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 218°C, Rf (CH2Cl2/MeOH 18:2) 0,40. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6): 7,79-7,62 (5H, м), 7,49 (1H, дд, J=8,80, 2,10 Гц), 7,43 (1H, д, J=2,10 Гц), 6,93 (1H, д, J=8,80 Гц), 6,65 (1H, д, J=16,6 Гц), 4,71 (2H, с), 3,72 (3H, с), 2,20-1,97 (9H, м), 1,84-1,64 (6H, м).
Стадия 3: 3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-метокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота метиловый эфир (BIO 48, GEM87). В охлажденную льдом суспензию 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-карбоксиметокси-бифенил-4-ил)-акриловой кислоты метилового эфира (87 мг, 0,195 ммоль) в 2 мл сухого DMF, в атмосфере азота, добавляли HBTU (74 мг, 0,195 ммоль) и DIPEA (75,6 мг, 0,585 ммоль). Через две минуты добавляли 24 мг (0,195 ммоль) O-(тетрагидро-пиран-2-ил)-гидроксиламина и смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. DMF выпаривали, остаток растворяли в воде и белое твердое вещество отфильтровывали. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc 60:40 дала 21 мг (88%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 121°C, Rf (гексан/EtOAc 17:3) 0,18. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6): 11,3, 7,80-7,62 (5H, м), 7,50 (1H, дд, J=8,50, 2,20 Гц), 7,43 (1H, д, J=2,20 Гц), 6,95 (1H, д, J=8,50 Гц), 6,64 (1H, д, J=16,2 Гц), 4,91-4,84 (1H, м), 4,51 (2H, с), 4,00-3,88 (1H, м), 3,72 (3H, с), 3,57-4,46 (1H, м), 2,16-1,99 (9H, м), 1,81-1,45 (12H, м).
Стадия 4: 3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-метокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота (9, BIO 49). К раствору 3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-метокси]-бифенил-4-ил}-акриловой кислоты метилового эфира (20 мг, 0,037 ммоль) в 1,0 мл водн. 50% THF добавляли 8 мг (0,185 ммоль) LiOH.H2O и оставляли на ночь при комнатной температуре. После выпаривания THF оставшуюся водную фазу подкисляли KHSO4 1M. Осажденное белое твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 14 мг (69%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. с разл. 284°C, Rf (CH2Cl2/MeOH 19:1) 0,30. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6): 12,3 (1H, шир.с), 11,4 (1H, с), 7,75-7,56 (5H, м), 7,49 (1H, дд, J=8,57, 2,05 Гц), 7,42 (1H, д, J=2,05 Гц), 6,95 (1H, д, J=8,57 Гц), 6,52 (1H, д, J=15,8 Гц), 4,91-4,85 (1H, м), 4,51 (2H, с), 4,01-3,87 (1H, м), 3,57-3,46 (1H, м), 2,20-1,98 (9H, м), 1,82-1,44 (12 H, м).
ПРИМЕР 10
3-(3'-адамантан-1-ил-4'-карбоксиметокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота (10)
Стадия 1: 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-карбоксиметокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота (10, GEM 66))
К раствору 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-карбоксиметокси-бифенил-4-ил)акриловой кислоты трет-бутилового эфира (Пример 8, Стадия 2) 114 мг (0,233 ммоль) в сухом дихлорметане (7,34 мл) добавляли TFA (2,33 мл) и перемешивали при 0°C в течение 2 ч. Выпаривание растворителя дало 79 мг (79%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. > 290°C, R f (CH2Cl2/MeOH 18:2) 0,21. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6): 12,6 (1H, шир.с); 7,76-7,63 (4H, м); 7,60 (1H, д, J=15,9 Гц); 7,48 (1H, дд, J=8,50, 2,12 Гц); 7,43 (1H, д, J=2,12 Гц); 6,93 (1H, д, J=8,50 Гц); 6,52 (1H, д, J=15,9 Гц); 4,71 (2H, с); 2,20-2,00 (9H, м); 1,83-1,66 (6H, м).
ПРИМЕР 11
3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[2-(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-этокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота (11, GEM 57)
Стадия 1: 3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(2-трет-бутоксикарбонил-этокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота метиловый эфир (GEM 37). К раствору 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидрокси-бифенил-4-ил)-акриловой кислоты метилового эфира (615 мг, 1,58 ммоль) в трет-бутил акрилате (22 мл) добавляли Na (18 мг, 0,79 ммоль) при комнатной температуре в атмосфере азота. Смесь нагревали при 110°C в течение 8 ч. После охлаждения до комнатной температуре, Полученную смесь гасили насыщенным раствором NaCl и экстрагировали CH2Cl2. Объединенные органические экстракты сушили над безводным Na2SO4 и выпаривали в вакууме, с получением сырого продукта, который очищали колоночной хроматографией на силикагеле (гексан/этилацетат 85:15) с получением 365 мг (45%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 166°C, R f (гексан/AcOEt 85:15) 0,26. 1H-ЯМР (600 МГц, CHCl3-d): 7,76 (1H, д, J=16,0 Гц), 7,69-7,55 (м, 4H), 7,50 (1H, д, J=2,23 Гц), 7,47 (1H, дд, J=8,45, 2,23 Гц), 6,95 (1H, д, J=8,45 Гц), 6,48 (1H, д, J=16,0 Гц), 4,31 (2H, т, J=5,72 Гц), 3,81 (3H, с), 2,80 (2H, т, J=5,72 Гц), 2,18-2,07 (9H, м), 1,84-1,78 (6H, м), 1,50 (9H, с), 1,48-1,43 (2H, м).
Стадия 2: 3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(2-карбокси-этокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота метиловый эфир (GEM40). В охлажденный льдом раствор 3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(2-трет-бутоксикарбонил-этокси)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты метилового эфира (365 мг, 0,706 ммоль) в 12,2 мл CH2Cl2, в атмосфере азота, по каплям добавляли TFA (6,12 мл). Смесь оставляли на 3 ч при 0°C затем растворитель выпаривали с получением 293 мг твердого вещества, которое очищали флэш-хроматографией на силикагеле (CH2Cl2/CH3OH 15:5) с получением 166 мг (51%) продукта в виде белого твердого вещества т.пл. 230°C, R f (CH2Cl2/MeOH 195:5) 0,45. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ): 12,4 (1H, шир. с), 7,78-7,62 (5H, м), 7,50 (1H, дд, J=8,45, 2,30 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,30 Гц), 7,04 (1H, д, J=8,45 Гц), 6,64 (1H, д, J=16,0 Гц), 4,21 (2H, т, J=5,73 Гц), 3,71 (3H, с), 2,75 (2H, т, J=5,73 Гц), 2,18-1,96 (9H, м), 1,82-1,69 (6H, м).
Стадия 3: 3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[2-(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-этокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота метиловый эфир (GEM42). В охлажденную льдом суспензию 3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(2-карбокси-этокси)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты метилового эфира (146 мг, 0,317 ммоль) в 3,22 мл сухого DMF, в атмосфере азота, добавляли HBTU (120 мг, 0,317 ммоль) и DIPEA (123 мг, 0,951 ммоль). Через две минуты добавляли 39 мг (0,317 ммоль) O-(тетрагидро-пиран-2-ил)-гидроксиламина и смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. DMF выпаривали, остаток растворяли в 5 мл воды и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем белое твердое вещество отфильтровывали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гексан/EtOAc 40:60) с получением 165 мг (93%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 169°C, Rf (гексан/EtOAc 40:60) 0,34. 1H-ЯМР (300 МГц, ацетон-d6): 10,28 (1H, шир. с), 7,77-7,67 (5H, м), 7,54-7,50 (2H, м), 7,10 (1H, д, J=8,73 Гц), 6,57 (1H, д, J=16,0 Гц), 4,96-4,90 (1H, м), 4,45-4,30 (2H, м), 4,02-3,92 (1H, м), 3,78 (3H, с), 3,57-3,46 (1H, м), 2,72 (2H, т, J=5,90 Гц), 2,21-2,15 (9H, м), 1,91-1,69 (8H, м), 1,65-1,50 (4H, м).
Стадия 4: 3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[2-(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-этокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота (11, GEM 57). К раствору 3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[2-(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-этокси]-бифенил-4-ил}-акриловой кислоты метилового эфира (132 мг, 0,236 ммоль) в 7,34 мл водн. 50% THF добавляли 49,5 мг (1,18 ммоль) LiOH.H2O и оставляли на ночь при комнатной температуре. После выпаривания THF оставшуюся водную фазу подкисляли HCl 1M (1,2 мл). Осажденное белое твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 100 мг (78%) продукта, т.пл. 150°C, R f (CH2Cl2/MeOH 19:1) 0,19. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ): 12,35 (1H, шир. с), 11,14 (1H, с), 7,74-7,62 (4H, м), 7,60 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,49 (1H, дд, J=8,51, 2,30 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,30 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,51 Гц), 6,52 (1H, д, J=16,1Гц), 4,80-4,76 (1H, м), 4,30-4,14 (1H, м), 3,96-3,85 (1H, м), 2,56 (2H, т, J=5,55 Гц), 2,10-1,96 (9H, м), 1,81-1,58 (10 H, м), 1,54-1,43 (2H, м).
ПРИМЕР 12
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(2-гидроксикарбамоил-этокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота(12, GEM 60)
Стадия 1: 3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(2-гидроксикарбамоил-этокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота (12, GEM 60). К раствору 3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[2-(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-этокси]-бифенил-4-ил}-акриловой кислоты (Пример 11, Стадия 4) (85 мг, 0,156 ммоль) в диоксане (1 мл) при 0°C в атмосфере азота добавляли 3,54 мл HCl 4M раствора в диоксане. Полученную смесь перемешивали при 0°C в течение 2 ч. После выпаривания остаток растворителя очищали с помощью флэш-хроматографии (CH2Cl2/MeOH/H2O 18,5:1,5:0,2) с получением 43 мг (60%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 242°C, R f (CH2Cl2/MeOH/H2O 18,5:1,5:0,2) 0,35. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ): 12,38 (1H, шир. с), 10,58 (1H, с), 8,78 (1H, шир. с), 7,74-7,62 (4H, м), 7,59 (1H, д, J=16,1 Гц), 7,49 (1H, дд, J=8,50, 2,05 Гц), 7,41 (1H, д, J=2,05 Гц), 7,05 (1H, д, J=8,50 Гц), 6,51 (1H, д, J=16,1 Гц), 4,21 (2H, т, J=5,87 Гц), отсутствует один сигнал из-за перекрытия с сигналом растворителя, 2,13-1,95 (9H, м), 1,83-1,62 (6H, м).
ПРИМЕР 13
6-{3-адамантан-1-ил-4-[(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-метокси]-фенил}-нафталин-2-карбоновая кислота (13, GEM 59)
Стадия 1: (2-адамантан-1-ил-4-бромфенокси)-уксусная кислота метиловый эфир (GEM 48). К раствору 2-адамантан-1-ил-4-бромфенола (500 мг, 1,63 ммоль) и этилбромацетата (561 мг, 3,62 ммоль) в 12,3 мл DMF добавляли K2CO3 (901 мг, 6,52 ммоль) и нагревали 1 ч при 80°С. DMF выпаривали и остаток выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты промывали последовательно водой, насыщенным солевым раствором, сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии (гексан/этилацетат 95:5) с получением 400 мг (62%) желаемого соединения в виде желтого твердого вещества, т.пл. 98°C, R f (Гексан/этилацетат 95:5) 0,39.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,33 (1H, д, J=2,54 Гц), 7,24 (1H, дд, J=8,65, 2,54 Гц), 6,58 (1H, д, J=8,65 Гц), 4,59 (2H, с), 4,28 (2H, кв, J=7,15 Гц), 2,15-2,04 (9H, м), 1,84-1,71 (6H, м), 1,30 (3H, т, J=7,15 Гц).
Стадия 2: (2-адамантан-1-ил-4-бромфенокси)-уксусная кислота (GEM50). К раствору (2-адамантан-1-ил-4-бромфенокси)-уксусная кислота метилового эфира (223 мг, 0,567 ммоль) в 17,6 мл водн. 50% THF добавляли LiOH.H2O (119 мг, 2,84 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. После выпаривания THF, добавляли HCl 2M (3 мл) и выпавшее в осадок белое твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 195 мг (94%) желаемого соединения, т.пл. 208°C, R f (Гексан/этилацетат 50:50) 0,20. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ: 7,30 (1H, дд, J=8,82, 2,58 Гц), 7,18 (1H, д, J=2,58 Гц), 6,81 (1H, д, J=8,82 Гц), 4,64 (2H, с), 2,09-1,95 (9H, м), 1,79-1,63 (6H, м).
Стадия 3: 2-(2-адамантан-1-ил-4-бромфенокси)-N-(тетрагидропиран-2-илокси)-ацетамид (GEM 51). В охлажденную льдом суспензию (2-адамантан-1-ил-4-бромфенокси)-уксусной кислоты (175 мг, 0,479 ммоль) в 4,87 мл сухого DMF, в атмосфере азота, добавляли HBTU (182 мг, 0,479 ммоль) и DIPEA (186 мг, 1,44 ммоль). Через две минуты добавляли 58,4 мг (0,0,479 ммоль) O-(тетрагидро-пиран-2-ил)-гидроксиламин и смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. DMF выпаривали, остаток растворяли в 5 мл воды и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем белое твердое вещество отфильтровывали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гексан/EtOAc 70:30) с получением 176 мг (79%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 134°C, R f (гексан/этилацетат 70:30) 0,37. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 9,03 (1H, с), 7,35 (1H, д, J=2,52 Гц), 7,29 (1H, дд, J=8,72, 2,52 Гц), 6,70 (1H, д, J=8,72 Гц), 5,05-4,99 (1H, м), 4,60 (2H, с), 3,98-3,87 (1H, м), 3,66-3,57 (1H, м), 2,15-2,01 (9H, м), 1,94-1,70 (12H, м).
Стадия 4: 6-{3-адамантан-1-ил-4-[(тетрагидропиран-2-илоксикарбамоил)-метокси]фенил}-нафталин-2-карбоновая кислота метиловый эфир (GEM58, GEM54). К дегазированной смси 3,5:1 диметоксиэтана и воды (2 мл), 2-(2-адамантан-1-ил-4-бромфенокси)-N-(тетрагидропиран-2-илокси)-ацетамид (104 мг, 0,224 ммоль), (6-(метоксикарбонил)нафталин-2-бороновой кислоты сложный пинаколовый эфир (91 мг, 0,291 ммоль), PdCl2(dppf) CH2Cl2 (8,20 мг, 0,0112 ммоль) и бикарбоната натрия (56,5 мг, 0,672 ммоль) добавляли в атмосфере азота. Смесь нагревали в течение 1 ч при 100°C, добавляли воду и смесь экстрагировали CH2Cl2 (3×20 мл). Объединенные органические слои сушили над Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Очистка флэш-хроматографией (гексан/этилацетат 60:40) дала 112 мг (88%) желаемого соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 183°C, R f (гексан/этилацетат 60:40) 0,19. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ: 11,42 (1H, с), 8,62 (1H, д, J=1,79 Гц), 8,23 (1H, д, J=1,49 Гц), 8,17 (1H, д, J=8,73 Гц), 8,09 (1H, д, J=8,73 Гц), 7,97 (1H, дд, J=8,73, 1,49 Гц), 7,90 (1H, дд, J=8,73, 1,79 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,57, 2,20 Гц), 7,58 (1H, д, J=2,20 Гц), 7,01 (1H, д, J=8,57 Гц), 4,91-4,87 (1H, м), 4,53 (2H, с), 4,01-3,92 (1H, м), 3,90 (3H, с), 3,56-3,47 (1H, м), 2,21-2,00 (9H, м), 1,82-1,46 (12H, м).
Стадия 5: 6-{3-адамантан-1-ил-4-[(тетрагидропиран-2-илоксикарбамоил)-метокси]-фенил}-нафталин-2-карбоновая кислота (13, GEM59). Суспензию 130 мг (0,228 ммоль) 6-{3-адамантан-1-ил-4-[(тетрагидропиран-2-илоксикарбамоил)-метокси]фенил}-нафталин-2-карбоновой кислоты метилового эфира в 9,12 мл 1М раствора NaOH в метаноле кипятили с обратным холодильником в течение 1 ч. Растворитель выпаривали и к остатку добавляли воду, затем медленно добавляли HCl 3M. Образовавшееся твердое вещество отфильтровывали и сушили с получением 100 мг (79%) желаемого соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 279°C, R f (гексан/этилацетат 70:30) 0,24. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ: 11,45 (1H, шир. с), 8,35 (1H, д, J=1,56 Гц), 8,05 (1H, д, J=1,83 Гц), 8,01 (1H, дд, J=8,71, 1,83 Гц), 7,95 (1H, д, J=8,71 Гц), 7,82 (1H, д, J=8,71 Гц), 7,71 (1H, дд, J=8,71, 1,83 Гц), 7,58-7,50 (2H, м), 7,01 (1H, д, J=8,45 Гц), 4,92-4,85 (1H, м), 4,50 (2H, с), 4,02-3,89 (1H, м), 3,56-3,44 (1H, м), 2,21-2,00 (9H, м), 1,82-1,44 (12H, м).
ПРИМЕР 14
6-(3-адамантан-1-ил-4-гидроксикарбамоилметокси-фенил)-нафталин-2-карбоновая кислота (14, GEM 61)
Стадия 1: 6-(3-адамантан-1-ил-4-гидроксикарбамоилметокси-фенил)-нафталин-2-карбоновая кислота (14, GEM 61). В охлажденный льдом раствор 6-{3-адамантан-1-ил-4-[(тетрагидропиран-2-илоксикарбамоил)-метокси]-фенил}-нафталин-2-карбоновой кислоты (пример 13, стадия 5) (75 мг, 0,135 ммоль) в 4,25 мл CH2Cl2 по каплям добавляли TFA (1,35 мл). Смесь оставляли на 3 ч при 0°C, в атмосфере азота, затем выпаривали. Остаток очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (CH2Cl2/MeOH/H2O 18,5:1,5:0,2) с получением 32 мг (50%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. >280°C, R f (CH2Cl2/MeOH/H2O 18,5:1,5:0,2) 0,20. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ: 13,03 (1H, шир. с), 10,79 (1H, с), 9,07 (1H, с), 8,58 (1H, д, J=1,72 Гц), 8,21 (1H, д, J=1,72 Гц), 8,14 (1H, д, J=8,50 Гц), 8,06 (1H, д, J =8,70 Гц), 7,96 (1H, дд, J=8,50, 1,72 Гц), 7,88 (1H, дд, J=8,70, 1,72 Гц), 7,63 (1H, дд, J=8,47, 2,25 Гц), 7,57 (1H, д, J=2,25 Гц), 7,03 (1H, д, J=8,47 Гц), 4,49 (2H, с), 2,20-2,00 (9H, м), 1,84-1,67 (6H, м).
ПРИМЕР 15
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(гидроксил-бутокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота (15)
Стадия 1: 3-[4'-(4-ацетокси-бутокси)-3'-адамантан-1-ил-бифенил-4-ил]-акриловая кислота метиловый эфир (BIO3). Смесь 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидрокси-бифенил-4-ил)-акриловой кислоты метилового эфира (Пример 9, Стадия 1) (100 мг, 0,26 ммоль), 4-бромбутилацетата (67,4 мг, 0,34 ммоль), K2CO3 (102 мг, 0,74 ммоль) в 4,50 мл DMF нагревали при 80°C в течение 2 ч. K2CO3 отфильтровывали, DMF выпаривали и остаток растворяли в воде. Смесь разбавляли этилацетатом, промывали 1 М HCl, водой и насыщенным солевым раствором. Органическую фазу сушили и растворитель выпаривали. Очистка с помощью флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 80:20) дала 98 мг (75%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 157°C, R f (петролейный эфир/EtOAc 80:20) 0,50. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ: 7,76-7,60 (4H, м); 7,56 (1H, д, J =16,5 Гц); 7,48 (1H, дд, J=8,50, 2,14 Гц); 7,43 (1H, д, J=2,14 Гц); 6,95 (1H, д, J=8,50 Гц); 6,51 (1H, д, J=16,5 Гц); 4,84 (2H, с); 3,73 (3H, с); 4H отсутствует из-за перекрытия с сигналом растворителя; 2,20-1,98 (9H, м); 1,84-1,65 (6H, м); 1,47 (7H, с).
Стадия 2: 3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(гидроксил-бутокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота (15, BIO 5). Вышеуказанный сложный эфир (30 мг, 0,06 ммоль) суспендировали в 3 мл раствора 0,7 н. NaOH в метаноле и смесь кипятили с обратным холодильником в течение 10 ч. После выпаривания метанола, остаток обрабатывали водой, подкисляли 1М HCl и осадок отфильтровывали. Кристаллизация из изопропилового эфира дала 10 мг (37%) чистого продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 208°C, R f (петролейный эфир/EtOAc 50:50) 0,15. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ: 7,74-7,61 (4H, м); 7,59 (1H, д, J=16,5 Гц); 7,49 (1H, дд, J=8,80, 2,11 Гц); 7,41 (1H, д, J=2,11 Гц); 7,03 (1H, д, J=8,80 Гц); 6,51 (1H, д, J=16,5 Гц); 4,49 (1H, шир.с); 4,02 (2H, т, J=6,38 Гц); 3,48 (2H, т, J=6,38 Гц); 2,16-2,20 (9H, м); 1,90-1,78 (2H, м); 1,77-1,59 (8H, м).
ПРИМЕР 16
3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидроксиаминометокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота трифторацетат (16, GEM 95)
Стадия 1: 3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(2-бром-этокси)-бифенил-4-ил]-акриловая кислота трет-бутиловый эфир
К раствору 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидроксибифенил-4-ил)акриловой кислоты трет-бутилового эфира (470 мг, 1,09 ммоль) и 1,2-дибромэтана (410 мг, 2,18 ммоль) в 2,20 мл сухого ацетона добавляли K2CO3 (301 мг, 2,18 ммоль) и нагревали 15 ч с обратным холодильником. K2CO3 отфильтровывали и растворитель выпаривали. Остаток выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Органические экстракты сушили над Na2SO4 и концентрировали. Остаток очищали помощью флэш-хроматографии (гексан/этилацетат 90:10) с получением 104 мг (18%) желаемого соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 177°C, R f (Гексан/этилацетат 90:10) 0,16. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ: 7,76-7,60 (4H, м); 7,55 (1H, д, J=16,1 Гц); 7,50 (1H, дд, J=8,50, 2,14 Гц); 7,44 (1H, д, J=2,14 Гц); 7,02 (1H, д, J=8,50 Гц); 6,51 (1H, д, J=16,1 Гц); 4,42-4,35 (2H, м); 3,93-3,86 (2H, м); 2,21-2,00 (9H, м); 1,84-1,67 (6H, м); 1,47 (9H, с).
Стадия 2: Трет-бутил 3-(3'-адамантан-1-ил)-4'-(2-((трет-бутоксикарбонил)((-трет-бутоксикарбонил)окси)амино)этокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)-акрилат. К суспензии гидрида натрия (60% в минеральном масле, 10 мг, 0,250 ммоль) в 0,5 мл DMF, добавляли N,O-diBoc-гидроксиламин (55,6 мг, 0,230 ммоль). Смесь перемешивали в течение 30' при 0°C, затем медленно добавляли раствор 3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(2-бром-этокси)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты трет-бутилового эфира (103 мг, 0,192 ммоль) в 2 мл DMF. После перемешивания при комнатной температуре в течение ночи, DMF выпаривали, остаток выливали в насыщенный раствор NH4Cl и экстрагировали этилацетатом. Органическую фазу сушили и выпаривали. Очистка с помощью флэш-хроматографии (гексан/этилацетат 90:10) дала 109 мг (81%) желаемого соединения в виде белого твердого вещества; т.пл. 165°C, R f (Гексан/этилацетат 90:10) 0,26. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ:7,61 (1H, д, J=16,1 Гц); 7,57,7,50 (4H, м); 7,47 (1H, д, J=2,21 Гц); 7,39 (1H, дд, J=8,46, 2,21 Гц); 6,93 (1H, д, J=8,46 Гц); 6,38 (1H, д, J=16,1 Гц); 4,27-4,17 (2H, м); 4,16-4,01 (2H, м); 2,22-2,02 (9H, м), 1,86-1,70 (6H, м), 1,54 (9H, с); 1,52 (9H, с); 1,49 (9H, с).
Стадия 3: 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидроксиаминометокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота трифторацетат (16, GEM 95). В охлажденный льдом раствор вышеуказанного сложного эфира (84 мг, 0,122 ммоль) в 1,14 мл CH2Cl2 по каплям добавляли TFA (0,381 мл). Смесь оставляли на 2 ч при 0°C, в атмосфере азота, затем выпаривали. Кристаллизация из диэтилового эфира дала 56 мг (84%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 224°C, 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ: 10,4 (2H, шир.с); 8,84 (1H, шир.с); 7,76-7,62 (4H, м); 7,60 (1H, д, J=16,2 Гц); 7,52 (1H, дд, J=8,60, 2,01 Гц); 7,43 (1H, д, J=2,01 Гц); 7,07 (1H, д, J=8,60 Гц); 6,52 (1H, д, J=16,2 Гц); 4,21 (2H, т, J=5,61 Гц); 3,42-3,31 (2H, м); 2,18-1,99 (9H, м); 1,79-1,67 (6H, м).
ПРИМЕР 17
3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидразинокарбонилметокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота трифторацетат (17, GEM 93)
Стадия 1: 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидразинокарбонилметокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота метиловый эфир (GEM 92). Раствор 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-карбоксиметоксибифенил-4-ил)акриловой кислоты метилового эфира (Пример 9, Стадия 2) (257 мг, 0,576 ммоль), WSC (169 мг, 0,864 ммоль), N-гидроксисукцинимида (102 мг, 0,864 ммоль) в безводном DMF (5,58 моль) перемешивали при комнатной температуре в течение 3 ч и в течение этого времени образовалось белое нерастворимое твердое вещество. Эту суспензию переносили, в атмосфере азота, в колбу, содержащую NH2NH2.H2O (59 мг, 1,15 ммоль), циклогексан (15 мкл) и CH3CN (3 мл) при 0°C. Полученную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи, затем растворители выпаривали и белый остаток промывали водой. Очистка с помощью флэш-хроматографии (CH2Cl2/MeOH 196:4) дала 223 мг (84%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 195°C, R f (CH2Cl2/MeOH 196:4 0,21. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ: 9,17 (1H, с); 7,79-7,61 (5H, м); 7,50 (1H, дд, J=8,49, 2,06 Гц); 7,43 (1H, д, J=2,06 Гц), 6,96 (1H, д, J=8,49 Гц); 6,64 (1H, д, J=16,2 Гц); 4,52 (2H, с); 4,36 (2H, д, J=3,62 Гц); 3,71 (3H, с); 2,20-1,96 (9H, м); 1,82-1,63 (6H, м).
Стадия 2: 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидразинокарбонилметокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота трифторацетат (17, GEM 93). В охлажденный льдом раствор выешуказанного метилового эфира (GEM 92) (106 мг, 0,211 ммоль) в 6,65 мл CH2Cl2 по каплям добавляли TFA (2,11 мл). Смесь оставляли на 2 ч при 0°C в атмосфере азота. Выпаривание растворителя дало 116 мг (98%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. >290°C, 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ: 7,76-7,63 (4H, м); 7,60 (1H, д, J=16,1 Гц); 7,51 (1H, дд, J=8,43, 1,34 Гц); 7,44 (1H, д, J=1,34 Гц); 6,96 (1H, д, J=8,43 Гц), 6,53 (1H, д, J=16,1 Гц); 4,72 (2H, с); 2,21-1,97 (9H, м); 1,83-1,63 (6H, м).
ПРИМЕР 18
3-(4'-Гидроксикарбамоилметокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота (18) (GEM 103)
Стадия 1: 3-(4'-этоксикарбонилметокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота трет-бутиловый эфир (GEM 96). К раствору 3-(4'-гидрокси-бифенил-4-ил)-акриловой кислоты трет-бутилового эфира (Giannini, G. et al. Bioorganic & Medicinal Chemistry (2012), 20(7), 2405-2415) (500 мг, 1,69 ммоль) и этилбромацетата (582 мг, 3,38 ммоль) в 10 мл DMF добавляли K2CO3 (934 мг, 6,76 ммоль) и нагревали 2 ч при 80°С. DMF выпаривали и остаток выливали в воду. После перемешивания в течение 15 минут белое твердое вещество отфильтровывали и сушили. Кристаллизация из этилового эфира дала 475 мг (74%) желаемого соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 137°C, R f (Гексан/этилацетат 90:10) 0,19.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,63 (1H, д, J=16,3 Гц); 7,60-7,53 (6H, м); 7,01 (2H, д, J=8,63 Гц); 6,41 (1H, д, J=16,3 Гц); 4,68 (2H, с); 4,31 (2H, кв, J=7,29 Гц); 1,57 (9H, с); 1,33 (3H, т, J=7,29 Гц).
Стадия 2: 3-(4'-Карбоксиметокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота трет-бутиловый эфир (GEM 99). К раствору вышеуказанного сложного эфира (440 мг, 1,15 ммоль) в 35,6 мл водн. 50% THF добавляли LiOH.H2O (241 мг, 5,75 ммоль) и смесь перемешивали при комнатной температуре на протяжении ночи. После выпаривания THF, добавляли KHSO4 1M (45 мл) и выпавшее в осадок белое твердое вещество отфильтровывали. Кристаллизация из диэтилового эфира дала 357 мг (88%) желаемого соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. > 290°C, R f (CH2Cl2/MeOH 18:2) 0,15. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO) δ: 12,9 (1H, шир.с); 7,79-7,63 (6H, м); 7,58 (1H, д, J=16,3 Гц); 7,01 (2H, д, J=8,78 Гц); 6,54 (1H, д, J=16,3 Гц); 4,73 (2H, с); 1,50 (9H, с).
Стадия 3: 3-{4'-[Тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-метокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота трет-бутиловый эфир (GEM 100). В охлажденную льдом суспензию вышеуказанного эфира (200 мг, 0,564 ммоль) в 5,73 мл сухого DMF, в атмосфере азота, добавляли HBTU (214 мг, 0,564 ммоль) и DIPEA (218 мг, 1,69 ммоль). Через две минуты добавляли 69 мг (0,564 ммоль) O-(тетрагидро-пиран-2-ил)-гидроксиламина и смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. DMF выпаривали, остаток растворяли в 5 мл воды и перемешивали при комнатной температуре в течение 15 минут. Затем белое твердое вещество отфильтровывали и очищали с помощью флэш-хроматографии на силикагеле (гексан/EtOAc 55:45) с получением 161 мг (52%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 148°C, R f (гексан/этилацетат 70:30) 0,24. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 9,12 (1H, с); 7,61 (1H, д, J=16,3 Гц); 7,57-7,53 (6H, м); 7,00 (2H, д, J=8,41 Гц); 6,39 (1H, д, J=16,3 Гц); 5,05-5,00 (1H, м); 4,63 (2H, с); 4,06-3,95 (1H, м); 3,70-3,61 (1H, м); 1,92-1,78 (3H, м); 1,66-1,56 (3H, м); 1,54 (9H, с).
Стадия 4: 3-(4'-Гидроксикарбамоилметокси-бифенил-4-ил)-уксусная кислота (18, GEM 103)
В охлажденный льдом раствор 3-{4'-[Тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-метокси]-бифенил-4-ил}-акриловой кислоты трет-бутилового эфира (127 мг, 0,280 ммоль) в 2,62 мл CH2Cl2 по каплям добавляли TFA (0,874 мл). Смесь оставляли на 2 ч при 0°C в атмосфере азота и за это время сформировалось розовое твердое вещество. Твердое вещество отфильтровывали, промывали холодным CH2Cl2 и сушили с получением 85 мг (97%) продукта в виде белого твердого вещества, т.пл. 239°C, 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d 6 ) δ: 12,3 (1H, шир. с); 10,8 (1H, с); 8,95 (1H, шир. с); 7,79-7,66 (6H, м); 7,62 (1H, д, J=16,3 Гц); 7,06 (2H, д, J=8,88 Гц); 6,55 (1H, д, J=16,3 Гц); 4,52 (2H, с).
ПРИМЕРЫ 19-23
Оценка биологической активности
Клеточные линии
NCI-H460 NSCLC человека, H460-R9A (адаротен-резистентный NCI-H460) NSCLC, рак яичника A2780 и A2780-Dx (резистентный ко многим лекарственным препаратам), рак молочной железы MDA-MB436, MM288, MM317, MM404, MM473 и эпителиоидная мезотелиома MM481, MM487 и MM491 двухфазная мезотелиома, MM432 и MM472 саркоматоидная мезотелиома, MM487Luc (люцифераза-экспрессирующая) двухфазная мезотелиома, глиома U87MG-Luc, U937 гистиоцитарная лимфома, RAJI, DG-75, и RAMOS лимфома Беркитта, JECO-1, MAVER-2, MINO, REC-1, и Z-138 мантийноклеточная лимфома, KM-H2 и L-428 лимфома Ходжкина, OCI-LY3 и U-2932 диффузная В-крупноклеточная лимфома, NB4 промиелоцитарный лейкоз(APL).
Клеточные культуры
Клетки NCI-H460, H460-R9A, A2780, A2780-Dx, NB4, U937, RAJI, REC-1, DG-75, U-2932, KM-H2, L-428 культивировали в среде RPMI-1640, дополненной 10% FBS, 2 мM L-глутамина и сульфатом гентамицина. Клетки MDA-MB436 культивировали в среде DMEM, дополненной 10% FBS, 2 мM L-глутамина и гентамицином сульфата. Клетки MM288, MM317, MM404, MM473, MM481, MM487, MM491, MM432, MM472 культивировали в питательной смеси Хэма F-10, дополненной 10% FBS, 2 мM L-глутамина и сульфатом гентамицина, клетки MM487Luc культивировали в питательной смеси Хэма F-10, дополненной 10% FBS, 2 мM L-глутамина и G418 антибиотиком. Клетки U87MG-Luc культивировали в среде EMEM, дополненной 10% FBS, 2 мM L-глутамина и гентамицином сульфата. Клетки RAMOS, OCI-LY3, JECO-1, MAVER-2, MINO культивировали в среде RPMI-1640, дополненной 20% FBS, 2 мM L-глутамина и гентамицином сульфата. Клетки Z-138 культивировали в среде IMDM, дополненной 10% FBS, L-глутамином и гентамицином сульфата.
Клетки поддерживали в инкубаторе при 37°С с насыщенной влажностью и атмосферой 95% воздуха и 5% СО2 и субкультивировали каждые 2-3 дня.
Схема эксперимента
Антипролиферативную активность ряда новых атипичных ретиноидов (AR) оценивали на различных линиях клеток человека от солидного и гематологического рака.
С этой целью клетки в логарифмической фазе роста высевали в 96-луночные пластиковые планшеты, инкубировали на протяжении ночи в культуральной среде и обрабатывали скалярными концентрациями соединений в течение 24 часов с последующим восстановлением в течение 48 часов в среде без лекарственного средства, или 72 ч. Наконец, выживаемость клеток оценивали с помощью теста SRB (сульфатредуцирующие бактерии) или МТТ и значения IC50 (концентрация лекарственного средства, ингибирующая 50% роста клеток), рассчитывали по программе ALLFIT.
Результаты
В следующих таблицах 1-7 приведены примеры антипролиферативной активности отдельных соединений.
ПРИМЕР 19
Опухолевые клетки подвергали воздействию новых атипичных ретиноидов (AR) в течение 24 часов, и антипролиферативную активность оценивали после восстановления в течение 48 часов в среде без лекарственного средства с помощью анализа SRB. Результаты представлены в следующей таблице 1.
Таблица 1. NCI-H460 NSCLC человека, подвергнутые воздействию новых атипичных ретиноидов
Соединение | IC50 ± SD (мкM) |
8 (MIR002) | ≤0,5 |
ПРИМЕР 20
Опухолевые клетки длительно обрабатывали различными атипичными ретиноидами и антипролиферативную активность оценивали через 72 часа с помощью анализа SRB. Результаты представлены в следующей таблице 2.
Таблица 2. NCI-H460 NSCLC человека, длительно подверженные воздействию новых атипичных ретиноидов
ПРИМЕР 21
Опухолевые клетки подвергали воздействию новых атипичных ретиноидов (AR) в течение 24 ч и антипролиферативную активность оценивали после восстановления в течение 48 часов в среде без лекарственного средства с помощью анализа SRB. RI=индекс резистентности (соотношение между значениями IC50 резистентных и чувствительных клеток). Результаты представлены в следующей таблице 3.
Таблица 3. Адаротен-резистентные NSCLC NCI-H460 (R9A) человека, мезотелиома MM487-Luc, родительские A2780 и A2780-Dx клеточные линии рака яичника с множественной лекарственной резистентностью, клетки глиобластомы U87MG, подвергшиеся воздействию новых атипичных ретиноидов.
Как описано Zuco V. et al in Neoplasia, 2005 Jul;7(7):667-77, H460-R9A примерно в 70 раз устойчивее по отношению к родительскому H460 к адаротену. Неожиданно, но новые производные ретиноидов показали значительное увеличение цитотоксической активности в отношении этой клеточной линии по сравнению с адаротеном. Рак яичника A2780 и его клон производное A2780DX (доксорубицин устойчивый), которые сверхэкспрессируют P-гликопротеин (PGP), использовали для оценки возможности абсорбции этих новых молекул на кишечном уровне. Фактически, сверхэкспрессия PGP, как хорошо известно, резко уменьшает возможность после перорального введения абсорбции нескольких химиотерапевтических средств (то есть паклитаксела, доксорубицина и т.п.). Поскольку IC50 тестируемых соединений в A2780 и A2780DX имеют сходные значения, авторы изобретения заключили, что они не являются субстратами PGP и их можно вводить пациентам пероральным путем. Более того, противоопухолевая активность 2 и 8 на опухолевых клетках глиобластомы (U87MG) предполагает использование этого класса соединений при внутричерепных опухолях, включая глиому.
ПРИМЕР 22
Опухолевые клетки подвергали воздействию новых атипичных ретиноидов (AR) в течение 24 часов, и антипролиферативную активность оценивали после восстановления в течение 48 часов в среде без лекарственного средства с помощью анализа MTT. Результаты представлены в следующей таблице 4.
Таблица 4. Клеточные линии гематологической злокачественной опухоли человека, подвергшиеся воздействию новых атипичных ретиноидов.
Клеточные линии | IC50 ± SD (мкM) 8 (MIR002) |
Z-138 мантийно-клеточная лимфома | 0,074 ± 0,02 |
NB4 (про-миелоцитарный. лейкоз) | 0,18 ± 0,04 |
ПРИМЕР 23
Оценка противоопухолевой активности соединений 2 (RC1375) и 8 (MIR002) на модели ксенотрансплантата у мыши
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ
Животные
Мышей CD-1 ʺголыеʺ и NOG, самки в возрасте 4-5 недель, содержали в условиях без специфических патогенов в индивидуальных вентилируемых клетках. Этической одобрение было получено от Министерства здравоохранения Италии, и все эксперименты были в соответствии с европейскими рекомендациями по уходу и использованию лабораторных животных.
Клеточные культуры и опухолевые имплантаты
Клетки культивировали в соответствующих средах и размножали в инкубаторе при 37°С с насыщенной влажностью и атмосферой 95% воздуха и 5% СО2 и субкультивировали каждые 2-3 дня. Перед инъекцией мышам клетки проверяли с помощью набора для обнаружения микоплазмы MycoAlert® (Lonza), чтобы исключить загрязнение микоплазмой, подсчитанное по исключению трипанового синего красителя, оценивали на жизнеспособность клеток (> 95%).
Клетки рака легкого H-460-R9A суспендировали в концентрации 25×106/мл. 5×106 опухолевых клеток суспендировали в 0,2 мл M199, затем инокулировали подкожно в правый бок каждого животного.
Ортотопическая модель мезотелиомы
(MM473-Luc) ресуспендировали в концентрации 1×106 клеток/40 мкл среды M199, затем вводили внутрибрюшинно ортотопически с инфузией 1 мкл/мин (с помощью шприца Гамильтона).
Ортотопическая мышиная модель глиомы. 1×106 биолюминесцентных клеток глиобластомы головного мозга (U-87 MG) вводили интракраниально и рост опухоли оценивали с помощью системы визуализации IVIS.
Реагенты и терапии in vivo
Различные концентрации соединения 2 (RC1375) разбавляли в 10% 1:1 абсолютном растворе этанол-кремофор в солевом растворе. Соединение и носитель вводили внутрибрюшинно (IP) в объеме 5 мл/кг. MIR002 растворяли до концентрации 3,3 мг/мл в 10% DMSO, 5% этаноле, 20% Kolliphor® EL и 65% Na2CO3 10 мМ pH 11 и вводили через зонд; Цисплатин растворяли до концентрации 0,8 мг/мл в стерильном физиологическом растворе и вводили внутривенно.
Измерения и визуализация in vivo
. Через четыре дня после инокуляции опухолевые массы H460-R9A измеряли по длине и ширине с помощью штангенциркуля Mitutoyo, мышей сортировали по объему опухоли (TV) и начинали лечение. Объем опухоли рассчитывали следующим образом: TV (мм3)= (Длина (мм)×Ширина (мм)2)/2. Рост опухоли сопровождали измерениями каждые две недели. Ингибирование роста опухоли (TGI) для каждой группы рассчитывали следующим образом: TGI (%)=100 - (среднее TVлеченные/среднее TVконтроль × 100). Мышей взвешивали два раза в неделю. Приживление опухоли in vivo опухолей, экспрессирующих люциферазу, сопровождалось двухнедельными измерениями излучения (BLI) с использованием IVIS Spectrum (Perkin Elmer) через 30 минут после внутрибрюшинного введения D-люциферина в дозе 15 мг/кг. Через 12 дней после инокуляции клеток животных сортировали на основе BLI и начинали лечение. За ростом опухоли следовали еженедельные измерения BLI. TGI был рассчитан как для испытания H460.
Статистический анализ
Статистический анализ проводили с помощью U-теста (Graphpad Prism 6). Выбросы были удалены с помощью теста Rout (Q=10%, Graphpad Prism 6).
Результаты
Активность соединения 2 (RC1375) оценивали на мышиных моделях ксенотрансплантата глиомы. Биолюминесцентные клетки глиобластомы головного мозга (U-87 MG) вводили интракраниально, и рост опухоли оценивали с помощью системы визуализации IVIS. После недели инъекции мышам внутрибрюшинно вводили 2 (RC1375) (100 мг/кг) (один раз в деньx5×4нед). Как показано на фиг. 1, лечение соединением 2 (RC1375) определяет значительное уменьшение опухоли с TGI 72%.
Все результаты обобщены в таблице 5 ниже.
Противоопухолевую активность соединения MIR002 (8) оценивали на модели опухоли мезотелиомы MM473 и NSCLC H460. В обеих моделях соединение вводили перорально, используя схему и дозы, указанные в таблицах 6 и 7. В обеих моделях MIR002 значительно снижал рост опухоли, оцениваемый как TGI.
Интересно, что комбинация MIR002 с цисплатином в резистентной клеточной линии H460-R9A значительно снижала рост опухоли по сравнению с лекарственными средствами, вводимыми отдельно.
Таблица 6. MIR002 (8) значительно уменьшал рост опухоли плевральной эпителиоидной мезотелиомы MM473 человека, ортотопически ксенотрансплантированной у ʺголыхʺ мышей
Вводимое соединение | Путь введения | Доза/объем | режим | BWL день +35 (%) |
TGI день +35 (%) |
носитель | перорально | - | 2 раза в день, один раз в деньx5/недx3нед | 0 | - |
MIR002 (8) | перорально | 50 мг/кг | 2 раза в день, один раз в деньx5/недx4нед | 0 | 77 |
Таблица 7. Соединение 8 (MIR002) проявляло сильную противоопухолевую активность in vivo на ретиноид резистентные клетки H460-R9A, которая была сопоставима и синергетична активности цисплатина, не влияя на массу тела. Напротив, адаротен (ST1926) не является активным, хотя и вводится в фармакологически активной дозе.
Вводимое соединение(я) | Путь введения | Доза | Режим | BWL день +35 (%) |
TGI день +35 (%) |
носитель | перорально+внутривенно | - | 2 раза в день, один раз в деньx5/нx4н один раз в 7 днейx4н | 0 | - |
адаротен (ST1926) | перорально | 15 мг/кг | один раз в 7 днейx5×4н | 12 | - |
Цисплатин | внутривенно | 4 мг/кг | один раз в 7 днейx4н | 2,4 | 34 |
MIR002 (8) | перорально | 50 мг/кг | 2 раза в день, один раз в деньx5/нx4н | 0 | 38 |
MIR002 (8)+Цисплатин | перорально+внутривенно | 50 мг/кг 4 мг/кг |
2 раза в день, один раз в деньx5/нx4н один раз в 7 днейx4н | 0 | 78 |
Взятые вместе, результаты экспериментов in vitro и in vivo показывают, что этот новый класс синтетических ретиноидов, включая соединения 2 (RC1375) и 8 (MIR002), обладает очень большим спектром противоопухолевой активности в отношении нескольких опухолевых гистотипов, что предполагает их терапевтическое применение для лечения различных видов рака человека.
Более того, введение этих соединений отдельно или в комбинации с цисплатином не оказывало отрицательного влияния на массу тела мышей, что свидетельствует о высокой переносимости.
Пример 24
синтез MIR002, GEM144, BIO146
Синтез (E)-3-(3'-адамантан-1-ил)-4'-(2-(гидроксиамино)-2-оксоэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)акриловой кислоты (MIR002)
A) 3-(3'-Адамантан-1-ил-4'-этоксикарбонилметокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота трет-бутиловый эфир.
Смесь 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидрокси-бифенил-4-ил)-акриловой кислоты трет-бутилового эфира (2,00 г, 4,64 ммоль), этилбромацетата (1,58 г, 9,28 ммоль), K2CO3 (2,57 г, 18,6 ммоль) в 40 мл DMF нагревали при 80°С в течение 1 ч. K2CO3 отфильтровывали, DMF выпаривали и остаток растворяли в воде. Выпавшее в осадок твердое вещество отфильтровывали и кристаллизовали из диэтилового эфира с получением 2,09 г (97%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 175°C, Rf (петролейный эфир/этилацетат 90:10) 0,31. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3)δ: 7,61 (1H, д, J= 15,9 Гц), 7,58-7,53 (4H, м), 7,50 (1H, д, J= 2,35 Гц), 7,39 (1H, дд, J= 8,39 Гц, J= 2,35 Гц), 6,79 (1H, д, J= 8,39 Гц), 6,38 (1H, д, J= 15,9 Гц), 4,67 (2H, с), 4,31 (2H, кв, J= 7,16 Гц), 2,23-2,07 (9H, м), 1,88-1,74 (6H, м), 1,54 (9H, с), 1,32 (3H, т, J= 7,16 Гц), 13C-ЯМР (75 МГц, CDCl3) δ: 168,7, 166,4, 156,7, 143,2, 142,9, 139,2, 133,2, 132,9, 128,4 (× 2C), 127,1 (× 2C), 126,0, 125,2, 119,6, 112,2, 80,4, 65,4, 61,3, 40,5 (× 3C), 37,2, 37,0 (× 3C), 29,1 (× 3C), 28,2 (× 3C), 14,2.
B) 3-(3'-Адамантан-1-ил-4'-карбоксиметокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота трет-бутиловый эфир.
К раствору 3-(3'-Адамантан-1-ил-4'-этоксикарбонилметокси-бифенил-4-ил)-акриловой кислоты трет-бутилового эфира (2,08 г, 4,02 ммоль) в 125 мл водн. 50% THF добавляли 843 мг (20,1 ммоль) LiOH.H2O и оставляли на ночь при комнатной температуре. Выпаривание, поглощение EtOAc, промывание 60 мл 1 н. KHSO4, экстракция EtOAc, сушка экстрактов Na2SO4, фильтрация и выпаривание дало 1,92 г (98%) продукта, белое твердое вещество, т.пл.> 300°C, Rf (CH2Cl2/MeOH 19:1) 0,23. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 7,75-7,60 (4H, м), 7,56 (1H, д, J= 15,8 Гц), 7,48 (1H, дд, J= 8,51 Гц, J= 2,36 Гц), 7,43 (1H, д, J= 2,36 Гц), 6,93 (1H, д, J= 8,51 Гц), 6,51 (1H, д, J= 15,8 Гц), 4,70 (2H, с), 2,19-1,98 (9H, м), 1,83-1,66 (6H, м), 1,48 (9H, с), 13C-ЯМР (75 МГц, DMSO-d6) δ: 170,4, 166,1, 157,2,143,7, 142,5, 138,6, 132,9, 132,1, 129,3 (× 2C), 127,0 (× 2C), 125,5, 125,2, 119,7, 113,5, 80,3, 65,3, некоторые сигналы отсутствуют из-за перекрытия с растворителем, 37,1, 37,9, 28,9 (× 3C), 28,3 (× 3C).
C) 3-{3'-адаманан-1-ил-4'-[(тетрагидропиран-2-илоксикарбамоил)-метокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота трет-бутиловый эфир.
В охлажденную льдом суспензию 3-(3'-Адамантан-1-ил-4'-карбоксиметокси-бифенил-4-ил)-акриловой кислоты трет-бутилового эфира (1,25 г, 2,56 ммоль) в 26 мл сухого DMF, в атмосфере азота, добавляли HBTU (0,971 г, 2,56 ммоль) и DIPEA (0,993 г, 7,68 ммоль). Через две минуты добавляли 0,312 г (2,56 ммоль) O- (тетрагидропиран-2-ил)-гидроксиламина и смесь оставляли на ночь при комнатной температуре. DMF выпаривали, остаток растворяли в воде и белое твердое вещество отфильтровывали. Очистка с помощью флэш-хроматографии на силикагеле с петролейным эфиром/EtOAc 7:3 дало 1,23 г продукта, белое твердое вещество, т.пл. 193°C, Rf (AcOEt/петролейный эфир 3:7) 0,31. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 9,13 (1H, с), 7,61 (1H, д, J= 16,0 Гц), 7,58-7,54 (4H, м), 7,51 (1H, д, J= 2,24 Гц), 7,43 (1H, дд, J= 8,53 Гц, J= 2,24 Гц), 6,91 (1H, д, J= 8,53 Гц), 6,39 (1H, д, J= 16,0 Гц), 5,07-5,02 (1H, м), 4,68 (2H, с), 4,00-3,90 (1H, м), 3,67-3,57 (1H, м), 2,18-2,11 (9H, м), 1,92-1,78 (8H, м), 1,70-1,58 (4H, м), 1,54 (9H, с). 13C-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 166,4, 165,1, 156,1, 143,1, 142,5, 138,8, 134,2, 133,2, 128,4 (× 2C), 127,1 (× 2C), 126,2, 125,6, 119,8, 113,4, 102,8, 80,5, 67,6, 62,5, 41,1 (× 3C), 37,1, 37,0 (× 3C), 28,9 (× 3C), 28,2 (× 3C), 27,9, 24,9, 18,5.
D) (E)-3-(3'-адамантан-1-ил)-4'-(2-(гидроксиамино)-2-оксоэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)акриловая кислота
3-{3'-Адамантан-1-ил-4'-[(тетрагидропиран-2-илоксикарбамоил)-метокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота трет-бутиловый эфир (250 мг, 0,425 ммоль) добавляли порциями к 3,5 мл TFA при 0°C в атмосфере азота и смесь перемешивали при 0°C в течение 1 часа. Розовую суспензию фильтровали, твердое вещество промывали водой до нейтрального рН, получая 175 мг (92%) желаемого соединения в виде белого твердого вещества, т.пл. 265°C, Rf (CH2Cl2/ MeOH 18:2) 0,49. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3 +TFA) δ: 7,91 (1H, д, J=16,0 Гц), 7,67-7,59 (4H, м), 7,55 (1H, д, J=2,22 Гц), 7,47 (1H, дд, J= 8,30 Гц, J= 2,22 Гц), 6,90 (1H, д, J= 8,30 Гц), 6,49 (1H, д, J= 16,0 Гц), 4,78 (2H, с), 2,20-2,10 (9H, м), 1,91-1,72 (6H, м). 13C-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 168,1, 164,8, 157,7, 144,0, 142,5, 138,8, 133,0, 132,3, 129,2 (×2C), 127,1 (×2C), 125,6, 125,2, 119,1, 114,0, 66,4, (5C отсутствует из-за перекрытия с сигналом растворителя), 37,1, 36,9, 28,9 (×3C).
Синтез (E)-3-(3'-адамантан-1-ил)-4'-((1-(гидроксиамино)-1-оксопропан-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)акриловой кислоты (GEM144)
(E)-3-(3'-адамантан-1-ил)-4'-((1-этокси-1-оксопропан-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)акриловая кислота трет-бутиловый эфир
К раствору 3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидрокси-бифенил-4-ил)-акриловая кислота трет-бутилового эфира (500 мг, 1,16 ммоль) в сухом ацетоне (7 мл), K2CO3 (641 мг, 4,64 ммоль), KI (13 мг, 0,08 ммоль) и этиловый эфир 2-бромпропионовой кислоты (180 мкл, 1,39 ммоль) добавляли в атмосфере азота. Смесь нагревали 5 ч при температуре кипения с обратным холодильником. K2CO3 отфильтровывали и растворитель удаляли в вакууме. Неочищенное вещество растирали с гексаном:диэтиловым эфиром 5:1, осадок отфильтровывали с получением 340 мг указанного в заголовке соединения. Выход: 55%. т.пл. 88°C, Rf (петролейный эфир/этилацетат 92,5:7,5) 0,30.
1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: 7,61 (1H, д, J=15,7 Гц), 7,57-7,52 (4H, м), 7,49 (1H, д, J=2,3 Гц), 7,35 (1H, дд, J=2,3, 8,4 Гц), 6,71 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,38 (1H, д, J=15,7 Гц), 4,88 (1H, кв, J=6,6 Гц), 4,22 (2H, кв, J=7,1 Гц), 2,31-2,14 (6H, м), 2,13-2,04 (3H, м), 1,84-1,74 (6H, м), 1,71 (3H, д, J=6,6 Гц), 1,54 (9H, с), 1,25 (3H, т, J=7,1 Гц).
(E)-3-(3'-адамантан-1-ил)-4'-(1-карбоксиэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)акриловая кислота трет-бутиловый эфир
К раствору (E)-3-(3'-адамантан-1-ил)-4'-((1-этокси-1-оксопропан-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)акриловой кислоты трет-бутилового эфира (500 мг, 0,94 ммоль) в водн. 50% THF (30 мл), добавляли LiOH.H2O (198 мг, 4,71 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, неочищенное вещество разбавляли в 1 н. KHSO4 и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме, с получением 462 мг (98%) указанного в заголовке соединения (белое твердое вещество), т.пл. 206°C, Rf (CH2Cl2/ MeOH 193:7) 0,23. 1H-ЯМР (300 МГц, DMSO-d6) δ: 7,76-7,60 (м, 4H), 7,56 (д, 1H, J=15,9 Гц), 7,47 (дд, 1H, J=2,0, 8,4 Гц), 7,43 (д, 1H, J=2,0 Гц), 6,80 (д, 1H, J=8,4 Гц), 6,51 (д, 1H, J=15,9 Гц), 4,91 (кв, 1H, J=6,5 Гц), 2,24-2,00 (м, 9H), 1,79-1,66 (м, 6H), 1,57 (д, 3H, J=6,5 Гц), 1,47 (9H, с).
(E)-3-(3'-адамантан-1-ил)-4'-((1-оксо-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)амино)пропан-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)акриловая кислота трет-бутиловый эфир
К раствору (E)-3-(3'-адамантан-1-ил)-4'-(1-карбоксиэтокси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)акриловой кислоты трет-бутилового эфира (400 мг, 0,79 ммоль) в сухом DMF (6 мл), добавляли HBTU (302 мг, 0,79 ммоль) и DIPEA (423 мкл, 2,38 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Раствор перемешивали 30 мин при 0°C, затем добавляли O-(тетрагидропиран-2-ил)-гидроксиламин (93 мг, 079 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, остаток растирали с водой и фильтровали. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии в смеси гексан:этилацетат 3:1, с получением 400 мг указанного в заголовке соединения. Выход: 84%, Rf (гексан:этилацетат 7:3) 0,32. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3) δ: смесь стереоизомеров 8,98 (1H, с), 8,87 (1H, с), 7,61 (2H, д, J=15,8 Гц), 7,57-7,53 (8H, м), 7,51 (2H, д, J=2,3 Гц), 7,45-7,35 (2H, м), 6,91-6,83 (2H, м), 6,38 (2H, д, J=15,9 Гц), 5,03-4,81 (4H, м), 3,90-3,76 (2H, м), 3,64-3,54 (1H, м), 3,50-3,38 (1H, м), 2,26-2,07 (18H, м), 1,84-1,76 (12H, м), 1,69-1,74 (6H, м), 1,54 (18H, с).
(E)-3-(3'-адамантан-1-ил)-4'-((1-(гидроксиамино)-1-оксопропан-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)акриловая кислота
К раствору (E)-3-(3'-адамантан-1-ил)-4'-((1-оксо-1-(((тетрагидро-2H-пиран-2-ил)окси)амино)пропан-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)акриловая кислота трет-бутилового эфира (1,35 г, 2,20 ммоль) в сухом CH2Cl2 (22 мл) при 0°C, добавляли по каплям TFA (22 мл) в атмосфере азота. Раствор перемешивали при 0°С в течение 4 ч. Смесь выпаривали и обрабатывали толуолом для удаления TFA, полученное твердое вещество растирали в CH2Cl2 и фильтровали с получением 646 мг указанного в заголовке соединения. Выход: 64%., Rf (CH2Cl2/MeOH/H2O 18:2:0,2) 0,35. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3+TFA) δ: 7,92 (1H, д, J=15,9 Гц), 7,68-7,59 (4H, м), 7,57 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,44 (1H, дд, J=2,2 Гц, 8,3 Гц), 6,80 (1H, д, J=8,3 Гц), 6,49 (1H, д, J=15,9 Гц), 5,10-4,95 (1H, м), 2,28-2,03 (9H, м), 1,91-1,68 (9H, м).
(E)-3-(3'-адамантан-1-ил)-4'-((1-(гидроксиамино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)акриловая кислота (BIO 146)
2-(2-Адамантан-1-ил-4-бромфенокси)-2-метилпропионовая кислота.
К раствору 2-адамантан-1-ил-4-бромфенола (100 мг, 0,32 ммоль) в метилэтилкетоне (1 мл), добавляли NaOH (65 мг, 1,62 ммоль, 5 экв.). Смесь нагревали до 50°C и перемешивали при 50°C в течение 2 часов. К суспензии добавляли раствор α-бромизомасляной кислоты (98 мг, 0,58 ммоль, 1,8 экв.) в метилэтилкетоне (0,3 мл). Реакционную смесь перемешивали при 50°C в течение дополнительных 3 ч. Растворитель удаляли в вакууме, неочищенное вещество растирали с диэтиловым эфиром и полученное твердое вещество отфильтровывали. Затем его суспендировали в 1 н. HCl, промывали водой и фильтровали с получением 123 мг указанного в заголовке соединения. Соединение использовали на следующей стадии без дополнительной очистки.
2-(2-адамантан-1-ил-4-бромофенокси)-2-метил-N-(тетрагидропиран-2-илокси)пропионамид.
К раствору 2-(2-адамантан-1-ил-4-бромфенокси)-2-метилпропионовой кислоты (80 мг, 0,20 ммоль) в сухом DMF (1,5 мл), добавляли HBTU (77 мг, 0,20 ммоль) и DIPEA (108 мкл, 0,61 ммоль) при 0°C в атмосфере азота. Раствор перемешивали 30 мин при 0°C, затем добавляли O-(тетрагидро-пиран-2-ил)-гидроксиламин (24 мг, 0,20 ммоль) и реакционную смесь перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель удаляли в вакууме, неочищенное вещество разбавляли водой и экстрагировали EtOAc. Объединенные органические экстракты промывали насыщенным солевым раствором, сушили над безводным Na2SO4 и концентрировали в вакууме. Неочищенное вещество очищали с помощью колоночной флэш-хроматографии в смеси петролейный эфир:этилацетат 3:1 с получением 77 мг указанного в заголовке соединения. Выход: 77%, 1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3)δ: 8,86 (1H, с), 7,34 (1H, д, J=2,2 Гц), 7,20 (1H, дд, J=2,2Гц, 8,6 Гц), 6,61 (1H, д, J=8,6 Гц), 4,98-4,94 (1H, м), 3,95-3,89 (1H, м), 3,57-3,53 (1H, м), 2,13-2,04 (9H, м), 1,87-1,73 (10H, м), 1,70-1,50 (2H, м), 1,71 (3H, с), 1,63 (3H, с).
3-{3'-Адамантан-1-ил-4'-[1-метил-1-(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-этокси]-бифенил-4-ил}-акриловая кислота метиловый эфир.
К раствору 2-(2-адамантан-1-ил-4-бромофенокси)-2-метил-N-(тетрагидропиран-2-илокси)пропионамида (50 мг, 0,10 ммоль) в диметоксиэтане:воде 3,5:1 (2 мл, перед использованием тщательно дегазировали в атмосфере азота), 3-[4-(4,4,5,5-тетраметил-[1,3,2]диоксаборолан-2-ил)-фенил]-акриловая кислота метиловый эфир (38 мг, 0,13 ммоль), PdCl2(dppf)·CH2Cl2 (4 мг, 0,005 ммоль) и бикарбонат натрия (25 мг, 0,30 ммоль) добавляли в атмосфере азота. Реакционную смесь нагревали при 80°С в течение 4 ч. Затем смесь выливали в воду и экстрагировали этилацетатом. Комбинированные органические слои сушили над безводным Na2SO4, фильтровали и выпаривали. Очистка с помощью флэш-хроматографии (петролейный эфир/этилацетат 80:20) дала 41 мг (71%) указанного в заголовке соединения в виде белого твердого вещества, Rf (гексан/этилацетат 80:20) 0,13. 1H-ЯМР (600 МГц, CDCl3): 8,93 (1H, с), 7,73 (1H, д, J=15,9 Гц), 7,53-7,59 (4H, м), 7,50 (1H, д, J=2,0 Гц), 7,35 (1H, дд, J=8,4 Гц, J=2,0 Гц), 6,82 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,46 (1H, д, J=15,9 Гц), 5,07-4,98 (1H, м), 3,95-3,87 (1H, м), 3,82 (3H, с), 3,58-3,52 (1H, м), 2,17-2,14 (6H, м), 2,14-2,08 (3H, м), 1,86-1,75 (10H, м), 1,70-1,58 (2H, м), 1,74 (3H, с), 1,70 (3H, с).
(E)-3-(3'-адамантан-1-ил)-4'-((1-(гидроксиамино)-2-метил-1-оксопропан-2-ил)окси)-[1,1'-бифенил]-4-ил)акриловая кислота (BIO 146)
К раствору вышеуказанного соединения (34 мг, 0,06 ммоль) в водн. 50% THF (2 мл), добавляли LiOH.H2O (13 мг, 0,30 ммоль). Раствор перемешивали в течение ночи при комнатной температуре. Растворитель выпаривали, неочищенное вещество разбавляли в охлажденном льдом 1 н. KHSO4 и осадок фильтровали с получением 23 мг (70%) кислоты (белое твердое вещество), Rf (CH2Cl2/ MeOH 95:5) 0,38.
К раствору вышеуказанной кислоты (23 мг, 0,04 ммоль) в сухом CH2Cl2 (1 мл) при 0°C, добавляли по каплям TFA (1 мл) в атмосфере азота. Раствор перемешивали при 0°С в течение 2 ч. Смесь выпаривали и обрабатывали толуолом для удаления TFA, полученное твердое вещество растирали в CH2Cl2 и фильтровали с получением 13 мг указанного в заголовке соединения. Выход: 68%. Rf (CH2Cl2/ MeOH) 0,15. 1H-ЯМР (300 МГц, CDCl3+TFA) δ: 7,91 (1H, д, J=16,3 Гц), 7,68-7,58 (4H, м), 7,56 (1H, д, J=2,4 Гц), 7,38 (1H, дд, J=2,4 Гц, 8,4 Гц), 6,66 (1H, д, J=8,4 Гц), 6,49 (1H, д, J=16,3 Гц), 2,21-2,08 (9H, м), 1,88-1,69 (12H, м).
Клеточные линии
NCI-H460 и H460-R9A человека (атипичный, ретиноид-резистентный NCI-H460) NSCLC; A2780 и A2780-Dx (резистентный ко многим лекарственным препаратам) рак яичника; MM432-Luc, MM473-Luc и MM487Luc мезотелиома; MDA-MB231 и MDA-MB436 рак молочной железы; U87MG-Luc глиома; Z-138 мантийноклеточная лимфома и U-2932 диффузная В-крупноклеточная лимфома; NB4 промиелоцитарный лейкоз и THP-1 моноцитарный лейкоз; мышиная B16-Luc меланома.
Клеточные культуры
Клетки NCI-H460, H460-R9A, A2780, A2780-Dx, NB4, B16-Luc культивировали в среде RPMI-1640, дополненной 10% FBS, 2 мM L-глутамина и сульфатом гентамицина. MDA-MB231, MDA-MB436, Z-138, U-2932, THP-1 культивировали в среде DMEM, дополненной 10% FBS, 2 мM L-глутамина и сульфатом гентамицина. U87MG-Luc культивировали в среде EMEM, дополненной 10% FBS, 2 мM L-глутамина и сульфатом гентамицина. MM432-Luc, MM473-Luc и MM487Luc культивировали в в питательной смеси Хэма F-10, дополненной 10% FBS, 2 мM L-глутамина, 0,05 мг/мл сульфатом гентамицина и 0,4 мг/мл G418 антибиотиком.
Клетки поддерживали в инкубаторе при 37°С с насыщенной влажностью и атмосферой 95% воздуха и 5% СО2 и субкультивировали каждые 2-3 дня.
Схема эксперимента
Антипролиферативную активность двойных ингибиторов POLA1/HDAC MIR002 и GEM144 оценивали на различных линиях клеток человека от солидного и гематологического рака.
Для этого клетки в логарифмической фазе роста высевали в 96-луночные пластиковые планшеты, инкубировали в течение ночи в культуральной среде и обрабатывали в течение 72 часов скалярными концентрациями (серии 2-кратных разведений) соединений. Наконец, выживаемость клеток оценивали с помощью теста SRB (солидные опухоли) или MTT (кровяная опухоль) и значения IC50 (концентрация лекарственного средства, ингибирующая 50% роста клеток), рассчитывали с помощью программы ALLFIT.
Таблица 8 человеческие родительские NCI-H460 и ST1926-резистентные H460 (H460-R9A) NSCLC и родительские A2780 и A2780-Dx линии рака яичника с множественной лекарственной устойчивостью, подвергшиеся воздействию POLA1/HDAC
Опухолевые клетки человека обрабатывали двойными ингибиторами POLA1/HDAC и выживаемость клеток оценивали через 72 часа с помощью анализа SRB. HDAC=гистондеацетилаза. POLA1=ДНК-полимераза альфа 1. RI=индекс резистентности.
Таблица 9. Линии клеток мезотелиомы человека, подвергнутые воздействию двойных ингибиторов POLA1/HDAC
Опухолевые клетки подвергали воздействию двойных ингибиторов POLA1/HDAC, и их антипролиферативную активность оценивали через 72 часа с помощью анализа SRB. HDAC=гистондеацетилаза. POLA1=ДНК-полимераза альфа 1. n.e.=не оцененные.
Таблица 10. Клеточные линии солидного рака, подвергнутые воздействию двойных ингибиторов POLA1/HDAC
Опухолевые клетки подвергали воздействию двойных ингибиторов POLA1/HDAC, и антипролиферативную активность оценивали через 72 часа с помощью анализа SRB. HDAC=гистондеацетилаза. POLA1=ДНК-полимераза альфа 1. N.e.=не оцененные.
Таблица 11. Линии гематологических опухолевых клеток человека, подвергнутые воздействию двойных ингибиторов POLA1/HDAC
Опухолевые клетки обрабатывали двойными ингибиторами POLA1/HDAC и выживаемость клеток оценивали через 72 часа с помощью анализа МТТ. HDAC=гистондеацетилаза. POLA1=ДНК-полимераза альфа 1.
Claims (32)
1. Соединение, имеющее следующую формулу (I):
Формула (I),
где A представляет собой алкилен,
R1 выбран из группы, состоящей из CONHOH и CONHO-оксациклоалкила,
R2 представляет собой H,
R3 представляет собой H,
R4 представляет собой OH и
R5 представляет собой адамантил,
R8 и R9 представляют собой Н или вместе с атомами углерода, с которыми они связаны, образуют фенильное кольцо,
где алкил представляет собой C1-C20 линейную или разветвленную алкильную группу,
циклоалкил представляет собой насыщенную или частично ненасыщенную C3-C10 карбоциклическую группу,
энантиомеры и их смеси,
или его фармацевтически приемлемая соль.
2. Соединение по п. 1, где R1 представляет собой CONHOH.
3. Соединение по п. 1, где A представляет собой C1-C4-алкилен, предпочтительно метилен.
4. Соединение по любому из предшествующих пунктов, которое выбрано из группы, состоящей из:
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(3-гидроксикарбамоил-пропокси)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты (1) (RC 1315),
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(4-гидроксикарбамоил-бутокси)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты (2) (RC 1375),
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(7-гидроксикарбамоил-гептилокси)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты (3) (RC 1268),
3-(3'-адамантан-1-ил-4'-гидроксикарбамоилметоксибифенил-4-ил)-акриловой кислоты (MIR002) (8),
3-{3'-адамантан-1-ил-4'[(тетрагидропиран-2-илоксикарбамоил)-метокси]-бифенил-4-ил}-акриловой кислоты (9) (BIO 49),
3-{3'-адамантан-1-ил-4'-[2-(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-этокси]-бифенил-4-ил}-акриловой кислоты (11) (GEM 57),
3-[3'-адамантан-1-ил-4'-(2-гидроксикарбамоил-этокси)-бифенил-4-ил]-акриловой кислоты (12) (GEM 60),
6-{3-адамантан-1-ил-4-[(тетрагидро-пиран-2-илоксикарбамоил)-метокси]-фенил}-нафталин-2-карбоновой кислоты (13) (GEM 59),
6-(3-адамантан-1-ил-4-гидроксикарбамоилметокси-фенил)-нафталин-2-карбоновой кислоты (14) (GEM 61).
5. Соединение по любому из пп.1-4 для применения при лечении заболевания, связанного с измененным ангиогенезом.
6. Соединение по любому из пп. 1-4 для применения при лечении заболевания, выбранного из группы, состоящей из патологии, относящейся к артриту, опухоли, метастазирования, диабетической ретинопатии, псориаза и хронического воспалительного заболевания.
7. Соединение для применения по п. 6, где указанная опухоль выбрана из группы, состоящей из саркомы, карциномы, карциноида, мезотелиомы, лимфомы, опухоли костей, нейроэндокринной опухоли, лимфоидного лейкоза, миелоидного лейкоза, моноцитарного лейкоза, мегакариоцитарного лейкоза, острого промиелоцитарного лейкоза, болезни Ходжкина, опухоли легкого, гепатомы, мезотелиомы, интракраниальной опухоли и глиомы.
8. Фармацевтическая композиция, предназначенная для лечения заболевания, связанного с измененным ангиогенезом, выбранного из группы, состоящей из патологии, относящейся к артриту, опухоли, метастазирования, диабетической ретинопатии, псориаза и хронического воспалительного заболевания, включающая в качестве активного ингредиента соединение по любому из пп. 1-4 в терапевтически эффективном количестве и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель и/или эксципиент.
9. Фармацевтическая композиция по п. 8, дополнительно включающая одно или несколько химиотерапевтических средств.
10. Фармацевтическая композиция по п. 9, где указанное дополнительное химиотерапевтическое средство представляет собой химиотерапевтическое средство на основе платины.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
EP16191348.8 | 2016-09-29 | ||
EP16191348.8A EP3301085A1 (en) | 2016-09-29 | 2016-09-29 | Retinoid derivatives with antitumor activity |
PCT/EP2017/074668 WO2018060354A1 (en) | 2016-09-29 | 2017-09-28 | Retinoid derivatives with antitumor activity |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2019112675A3 RU2019112675A3 (ru) | 2020-10-29 |
RU2019112675A RU2019112675A (ru) | 2020-10-29 |
RU2748838C2 true RU2748838C2 (ru) | 2021-05-31 |
Family
ID=57044884
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2019112675A RU2748838C2 (ru) | 2016-09-29 | 2017-09-28 | Производные ретиноида с противоопухолевой активностью |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US10905668B2 (ru) |
EP (2) | EP3301085A1 (ru) |
CN (1) | CN110114338B (ru) |
MA (1) | MA46326A (ru) |
RU (1) | RU2748838C2 (ru) |
WO (1) | WO2018060354A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US11364216B2 (en) * | 2016-09-29 | 2022-06-21 | Biogem S.C. A R.L. | Retinoid derivatives with antitumor activity |
IT201900003343A1 (it) | 2019-03-07 | 2020-09-07 | Special Product’S Line S P A | Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi |
IT202000029906A1 (it) * | 2020-12-04 | 2022-06-04 | Special Product’S Line S P A | Derivati fenolici per uso come antimicrobici, antibatterici, battericidi. |
WO2022229017A1 (en) | 2021-04-27 | 2022-11-03 | Biogem S.C.A R.L. | Adamantyl retinoid derivative with anticancer activity |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2166499C2 (ru) * | 1995-02-24 | 2001-05-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Ретиноиды |
WO2003048101A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-12 | The Burnham Institute | Induction of apoptosis in cancer cells |
WO2010072727A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-07-01 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | New retinoid derivatives endowed with cytotoxic and/or antiangiogenic properties |
Family Cites Families (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2663850B1 (fr) * | 1990-07-02 | 1994-01-14 | Gird Galderma | Composition pharmaceutique ou cosmetique contenant en association un retinouide et un sterol. |
FR2676052B1 (fr) * | 1991-05-02 | 1994-04-29 | Cird Galderma | Nouveaux composes polycycliques aromatiques et leur utilisation en medecine humaine ou veterinaire et en cosmetique. |
CA2223489A1 (en) | 1995-07-17 | 1997-02-06 | Joseph A. Fontana | Method for treating cancer using ahpn |
BR9710255A (pt) | 1996-07-08 | 1999-08-10 | Galderma Res & Dev | Método para o tratamento de cáncer composto de retinóide de adamantila composição farmacéutica ou cosmética de matéria método de tratamento ou de prevenção e método para controlar |
US6462064B1 (en) | 1996-07-08 | 2002-10-08 | Galderma Research & Development S.N.C. | Apoptosis inducing adamantyl derivatives and their usage as anti-cancer agents, especially for cervical cancers and dysplasias |
ITRM20010464A1 (it) * | 2001-07-31 | 2003-01-31 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Derivati retinoidi ad attivita' antiangiogenica, antitumorale e pro-apoptotica. |
ITRM20050248A1 (it) * | 2005-05-20 | 2006-11-21 | Sigma Tau Ind Farmaceuti | Uso acido adamantil metossidifenil propenoico per il trattamento di patologie cutanee. |
CA2607207C (en) | 2005-06-28 | 2015-01-20 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Biphenyl and naphthyl-phenyl hydroxamic acid derivatives |
WO2008077772A2 (en) | 2006-12-22 | 2008-07-03 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite Spa | Combination of a retinoid and a platinum anticancer agent |
WO2010106135A1 (en) | 2009-03-20 | 2010-09-23 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | Combined use for the treatment of ovarian carcinoma |
DK2467377T3 (en) * | 2009-08-18 | 2017-04-03 | Ventirx Pharmaceuticals Inc | SUBSTITUTED BENZOAZEPINS AS MODULATORS OF TOLL-LIKE RECEPTORS |
CN107473969B (zh) * | 2012-10-05 | 2020-10-16 | 日产化学工业株式会社 | 具有水平电场驱动型液晶显示元件用液晶取向膜的基板的制造方法 |
ES2909884T3 (es) * | 2013-08-20 | 2022-05-10 | Univ Washington Through Its Center For Commercialization | Inhibidores nuevos y específicos de la hidroxilasa del ácido retinoico del citocromo P450 26 |
CN105814478B (zh) * | 2013-10-07 | 2019-09-17 | 日产化学工业株式会社 | 液晶取向剂、液晶取向膜和液晶表示元件 |
JP6402976B2 (ja) * | 2014-07-04 | 2018-10-10 | Dic株式会社 | 重合性化合物及び光学異方体 |
-
2016
- 2016-09-29 EP EP16191348.8A patent/EP3301085A1/en not_active Withdrawn
-
2017
- 2017-09-28 MA MA046326A patent/MA46326A/fr unknown
- 2017-09-28 WO PCT/EP2017/074668 patent/WO2018060354A1/en unknown
- 2017-09-28 US US16/337,356 patent/US10905668B2/en active Active
- 2017-09-28 RU RU2019112675A patent/RU2748838C2/ru active
- 2017-09-28 CN CN201780059048.1A patent/CN110114338B/zh active Active
- 2017-09-28 EP EP17772733.6A patent/EP3519383A1/en active Pending
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2166499C2 (ru) * | 1995-02-24 | 2001-05-10 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг | Ретиноиды |
WO2003048101A1 (en) * | 2001-11-30 | 2003-06-12 | The Burnham Institute | Induction of apoptosis in cancer cells |
WO2010072727A1 (en) * | 2008-12-24 | 2010-07-01 | Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. | New retinoid derivatives endowed with cytotoxic and/or antiangiogenic properties |
Non-Patent Citations (3)
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2019112675A3 (ru) | 2020-10-29 |
RU2019112675A (ru) | 2020-10-29 |
CN110114338A (zh) | 2019-08-09 |
US20200009091A1 (en) | 2020-01-09 |
WO2018060354A1 (en) | 2018-04-05 |
MA46326A (fr) | 2019-08-07 |
US10905668B2 (en) | 2021-02-02 |
CN110114338B (zh) | 2022-10-21 |
EP3519383A1 (en) | 2019-08-07 |
EP3301085A1 (en) | 2018-04-04 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2748838C2 (ru) | Производные ретиноида с противоопухолевой активностью | |
KR102456572B1 (ko) | 벤질 페닐 에테르 유도체, 그 제조 방법 및 약제학적 조성물 및 용도 | |
US11819484B2 (en) | Retinoid derivatives with antitumor activity | |
US7208491B2 (en) | N-monoacylated o-phenylenediamines | |
US7767693B2 (en) | Hsp90 family protein inhibitors | |
SK50793A3 (en) | Method for preparing taxane derivatives, novel derivatives thereby obtained and pharmaceutical compositions containing same | |
US7173060B2 (en) | Oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents | |
JP2013508306A (ja) | 縮合環類似体の抗線維症剤 | |
CA2807776C (en) | 1,5-diphenyl-penta-1,4-dien-3-one compounds | |
MX2013013448A (es) | Derivados de quinazolina para el tratamiento de infecciones viricas y otras enfermedades. | |
EA022521B1 (ru) | Соединения тетрагидробензотиофена, фармацевтическая композиция на их основе, их применение и способ лечения гиперфосфатемии | |
Cincinelli et al. | Influence of the adamantyl moiety on the activity of biphenylacrylohydroxamic acid-based HDAC inhibitors | |
BR112017010471B1 (pt) | Compostos de di-hidropirimidin-2-ona, composição farmacêutica compreendendo os referidos compostos e usos dos mesmos | |
EA012729B1 (ru) | Бифенил- и нафтилфенилпроизводные гидроксамовой кислоты | |
WO2010090304A1 (ja) | アシルグアニジン誘導体 | |
CA3087994A1 (en) | 4-methyldihydropyrimidinone compounds and pharmaceutical use thereof | |
AU2002346426A1 (en) | Therapeutic compounds for treating dyslipidemic conditions | |
Cincinelli et al. | Novel adamantyl retinoid-related molecules with POLA1 inhibitory activity | |
US8530517B2 (en) | Retinoid derivatives endowed with cytotoxic and/or antiangiogenic properties | |
EP4194454A1 (en) | Heterocyclic compound as bcl-2 inhibitor | |
CA3126495A1 (en) | Carbamate derivatives and uses thereof | |
WO2022229017A1 (en) | Adamantyl retinoid derivative with anticancer activity |