RU2735218C1 - Method for prediction of implantation in programs of ancillary reproductive technology in women of senior reproductive age with tuboperitoneal infertility factor - Google Patents

Method for prediction of implantation in programs of ancillary reproductive technology in women of senior reproductive age with tuboperitoneal infertility factor Download PDF

Info

Publication number
RU2735218C1
RU2735218C1 RU2020107739A RU2020107739A RU2735218C1 RU 2735218 C1 RU2735218 C1 RU 2735218C1 RU 2020107739 A RU2020107739 A RU 2020107739A RU 2020107739 A RU2020107739 A RU 2020107739A RU 2735218 C1 RU2735218 C1 RU 2735218C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
implantation
expression
endometrial
endometrium
women
Prior art date
Application number
RU2020107739A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Елена Галиевна Чухнина
Екатерина Евгеньевна Воропаева
Евгений Леонидович Казачков
Элла Алексеевна Казачкова
Original Assignee
Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России)
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России) filed Critical Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России)
Priority to RU2020107739A priority Critical patent/RU2735218C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2735218C1 publication Critical patent/RU2735218C1/en

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor

Landscapes

  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Genetics & Genomics (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Microbiology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • General Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

FIELD: biotechnology.
SUBSTANCE: invention relates to the field of biotechnology. Invention provides a method for determining VDR receptor expression in the endometrial stroma by immunohistochemistry using polyclonal antibodies in endometrial tissue samples obtained by biopsy on 18–22th day of the menstrual cycle. If the expression value is equal to or greater than the threshold parameter of 8.7, an adverse prediction for implantation is stated; if expression value is less than threshold parameter, endometrium corresponds to a favourable implantation prediction, wherein the threshold value is determined proceeding from the experimental data by ROC analysis.
EFFECT: invention enables evaluating the expression of VDR receptors in the endometrial stroma as an additional receptor marker, predicting implantation by examining only one biological sample, namely, endometrial tissue, using only one method of determining VDR receptor expression in the endometrial stroma by immunohistochemistry.
1 cl, 1 dwg, 1 tbl, 7 ex

Description

Изобретение относится к области медицины, в частности к патологической анатомии и гинекологии, и может быть использовано в сфере вспомогательных репродуктивных технологий у женщин старшего репродуктивного возраста при бесплодии трубного происхождения для оценки имплантационных возможностей эндометрия.The invention relates to medicine, in particular to pathological anatomy and gynecology, and can be used in the field of assisted reproductive technologies in women of older reproductive age with infertility of tubal origin to assess the implantation capabilities of the endometrium.

Изобретение обеспечивает возможность коррекции подготовки пациенток к вспомогательным репродуктивным технологиям (ВРТ) с целью повышения их эффективности.The invention provides the possibility of correcting the preparation of patients for assisted reproductive technologies (ART) in order to increase their effectiveness.

Согласно докладу ВОЗ, бесплодие является одним из пяти значимых нарушений здоровья у лиц моложе 50 лет (наряду с депрессией, нарушениями зрения, непредумышленными травмами и алкоголизмом) и приводит к серьезным демографическим и социальным последствиям. По данным статистики 20-60% приходится на долю трубно-перитонеального фактора бесплодия. Самым эффективным методом терапии которого является экстракорпоральное оплодотворение. Кроме того, одним из главных и независимых факторов, влияющих на исход ВРТ и определяющих благополучие репродуктивной функции является возраст женщины. Снижение естественной фертильности наблюдается после 36 лет. Наиболее низкая эффективность лечения прогнозируется у пациенток старше 40 лет. По данным отчета 2017 регистра ВРТ частота наступления беременности в группе женщин старше 40 лет ниже в 2,5 раза (ЭКО - 13,6%, ИКСИ - 12%), а частота завершения беременности родами ниже в 3 раза (ЭКО - 7,9%, ИКСИ - 6,7%). Однако, число женщин старшего репродуктивного возраста, обратившихся в клиники ВРТ, неуклонно растет.According to a WHO report, infertility is one of five significant health problems in people under 50 (along with depression, visual impairment, unintentional injury and alcoholism) and has serious demographic and social consequences. According to statistics, 20-60% falls on the share of tubal-peritoneal factor of infertility. The most effective method of therapy is in vitro fertilization. In addition, one of the main and independent factors influencing the outcome of ART and determining the well-being of reproductive function is the woman's age. The decline in natural fertility is observed after 36 years. The lowest treatment efficacy is predicted in patients over 40 years of age. According to the 2017 report of the ART register, the pregnancy rate in the group of women over 40 is 2.5 times lower (IVF - 13.6%, ICSI - 12%), and the frequency of pregnancy completion in childbirth is 3 times lower (IVF - 7.9 %, ICSI - 6.7%). However, the number of women of older reproductive age who have applied to ART clinics is growing steadily.

Нерешенной проблемой при лечении бесплодия является нарушение имплантации. Негативный вклад нарушений морфофункционального состояния эндометрия в эффективность программ ВРТ продемонстрирован многими исследованиями (Н. Achache, A. Revel, 2006; Е.П. Келлет и др., 2010; К.Ю. Боярский, С.Н. Гайдуков, Н.А. Пальченко, 2013 Регистр ВРТ РАРЧ. Отчет за 2017 год).An unsolved problem in the treatment of infertility is the violation of implantation. The negative contribution of disturbances in the morphofunctional state of the endometrium to the effectiveness of ART programs has been demonstrated by many studies (N. Achache, A. Revel, 2006; E.P. Kellet et al., 2010; K.Yu. Boyarsky, S.N. Gaidukov, N.A. Palchenko, 2013 Register of ART RARCH. Report for 2017).

Неотъемлемым компонентом поддержки репродуктивного здоровья женщины является витамин Д, так как участвует в регулировании овуляции, функций эндометрия и яичников, поддерживает высокую чувствительность этих тканей к половым гормонам. Рецепторы витамина D (VDR), помимо классических органов-мишеней (кости, кишечник), широко распространены и в других тканях, в том числе репродуктивной системы: яичниках, миометрии, эндометрии, что не исключает их важную роль в рецептивности последнего (Wagner C.L., Taylor S.N., Dawodu A., et al., 2012; Franasiak JM, Molinaro ТА, Dubell EK, ., et al., 2015; Громова О.А., Торшин И.Ю., Джиджихия Л.К., Гоголева И.В., 2016).Vitamin D is an integral component of supporting a woman's reproductive health, since it is involved in the regulation of ovulation, the functions of the endometrium and ovaries, and maintains a high sensitivity of these tissues to sex hormones. Vitamin D receptors (VDR), in addition to classical target organs (bones, intestines), are widespread in other tissues, including the reproductive system: ovaries, myometrium, endometrium, which does not exclude their important role in the receptivity of the latter (Wagner CL, Taylor SN, Dawodu A., et al., 2012; Franasiak JM, Molinaro TA, Dubell EK,., Et al., 2015; Gromova O.A., Torshin I.Yu., Dzhidzhiya L.K., Gogoleva I .V., 2016).

Исследования последних лет позволили расширить знания, касающиеся особенностей морфофункционального состояния имплантационного эндометрия: стало доступным определение доли клеток поверхностного эпителия с наличием зрелых пиноподий, исследование экспрессии стероидных рецепторов и ряда цитокинов и факторов роста, являющихся ключевыми маркерами имплантации. Однако, поиск маркеров рецептивности эндометрия, позволяющих на практике оценивать степень повреждения эндометрия, а также служить основой для разработки тактики прегравидарной подготовки необходимо продолжить.Recent studies have expanded knowledge regarding the characteristics of the morphofunctional state of the implantation endometrium: it became available to determine the proportion of superficial epithelial cells with mature pinopodia, to study the expression of steroid receptors and a number of cytokines and growth factors, which are key markers of implantation. However, the search for markers of endometrial receptivity, allowing in practice to assess the degree of damage to the endometrium, as well as serve as a basis for the development of tactics of pregravid preparation should be continued.

На момент подачи заявки из свободных источников было известно о следующих наиболее близких аналогах:At the time of filing the application, the following closest analogs were known from free sources:

Из патента RU 2706683, 05.06.2019 г. (Чистякова Г.Н., Гришкина А.А., Ремизова И.И., Данькова И.В. ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России) известен способ прогнозирования готовности эндометрия к успешной имплантации эмбриона у женщин с маточной формой бесплодия с использованием компьютерной морфометрии.From the patent RU 2706683, 06/05/2019 (Chistyakova G.N., Grishkina A.A., Remizova I.I., Dankova I.V. of the Federal State Budgetary Institution "Research Institute of OMM" of the Ministry of Health of Russia) there is a method for predicting the readiness of the endometrium for successful implantation embryo in women with uterine infertility using computer morphometry.

Для этого на микрофотографии гистологического препарата измеряют площадь и высоту пиноподий, а также площадь сосудов. На основании этих параметров вычисляют прогностический индекс (PI) по разработанной формуле. При значениях PI более 0 прогнозируют высокий риск репродуктивных неудач при осуществлении вспомогательных репродуктивных технологий. При значениях PI менее 0 прогнозируют готовность эндометрия к успешной имплантации эмбриона. Способ обеспечивает высокую эффективность прогнозирования репродуктивных удач или неудач за счет объективной оценки рецептивности эндометрия. Недостатком метода является необходимость определения нескольких параметров (площадь клеток, имеющих пиноподий, высота пиноподий, средняя площадь капилляров), использование математического моделирования для расчета прогностического индекса, затрудняющим его применение в широкой клинической практике.For this purpose, the area and height of the pinopodia, as well as the area of the vessels, are measured on a micrograph of a histological specimen. Based on these parameters, the predictive index (PI) is calculated according to the developed formula. With PI values greater than 0, a high risk of reproductive failure is predicted in the implementation of assisted reproductive technologies. If PI values are less than 0, the readiness of the endometrium for successful embryo implantation is predicted. The method provides high efficiency of predicting reproductive success or failure due to an objective assessment of the receptivity of the endometrium. The disadvantage of this method is the need to determine several parameters (the area of cells with pinopodia, the height of the pinopodia, the average area of the capillaries), the use of mathematical modeling to calculate the prognostic index, which complicates its application in wide clinical practice.

Из патента RU 2651762, 14.06.2017 г. (Мелкозерова О.А., Башмакова Н.В., Есарева А.В., Чистякова Г.Н., Барлит О.Г., Гиниятова А.А., ФГБУ «НИИ ОММ» Минздрава России) известен способ оценки рецептивности эндометрия в период «имплантационного окна».From patent RU 2651762, 06/14/2017 (Melkozerova O.A., Bashmakova N.V., Esareva A.V., Chistyakova G.N., Barlit O.G., Giniyatova A.A., FGBU "Research Institute OMM "of the Ministry of Health of Russia) there is a method for assessing the receptivity of the endometrium during the" implantation window ".

Основан на оценке рецептивности эндометрия в период «имплантационного окна» методом иммуногистохимии с использованием двухэтапного стрептавидин-биотин-пероксидазного метода с демаскировкой антигена и с применением стандартных наборов моноклональных и поликлональных антител к следующим маркерам: ERα в строме, PR в строме, р53 в железах, bcl 2 в строме, CD95 в строме, Ki67 в строме, LIFR в железах, LIF в железах эндометрия. Используя полученные результаты, рассчитывают прогноз рецептивности эндометрия по формуле: d=-1,389x1+0,022х2-0,044х3-0,019х4+0,041х5+0,006х6+0,015х7-3,248, где x1 - индекс ER/PR в строме эндометрия (баллы H-score для определения ядерной экспрессии ER и PR), х2 - р53 в железах эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения), x3 - bcl 2 в стромеэндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения), х4 - CD95+ в строме эндометрия (% окрашенных клеток), x5 - Ki67 в строме эндометрия (% окрашенных ядер в поле зрения), x6 - LIF-R в железах эндометрия (баллы H-score), x7 - LIF в железах эндометрия (баллы Н-score). При значениях d>0 эндометрий характеризуется как рецептивный, при d≤0 эндометрий характеризуется как нерецептивный. Способ позволяет определять восприимчивость эндометрия в период «имплантационного окна», повышая успешность имплантации.Based on the assessment of endometrial receptivity during the "implantation window" by immunohistochemistry using a two-stage streptavidin-biotin-peroxidase method with antigen unmasking and using standard sets of monoclonal and polyclonal antibodies to the following markers: ERα in the stroma, PR in the stroma, p53 in the glands, bcl 2 in the stroma, CD95 in the stroma, Ki67 in the stroma, LIFR in the glands, LIF in the endometrial glands. Using the results obtained, the prognosis of endometrial receptivity is calculated using the formula: d = -1.389x 1 + 0.022x 2 -0.044x 3 -0.019x 4 + 0.041x 5 + 0.006x 6 + 0.015x 7 -3.248, where x 1 is the ER index / PR in the stroma of the endometrium (H-score for determining the nuclear expression of ER and PR), x 2 - p53 in the endometrial glands (% of stained nuclei in the field of view), x 3 - bcl 2 in the stromeendometrium (% of stained nuclei in the field of view) , x 4 - CD95 + in the stroma of the endometrium (% of stained cells), x 5 - Ki67 in the stroma of the endometrium (% of stained nuclei in the field of view), x 6 - LIF-R in the endometrial glands (H-score), x 7 - LIF in the endometrial glands (H-score). At d> 0, the endometrium is characterized as receptive, at d≤0, the endometrium is characterized as non-receptive. The method allows to determine the susceptibility of the endometrium during the "implantation window", increasing the success of implantation.

Недостатком данной методики является определение большого количества маркеров, значительно повышающее стоимость и продолжительность исследования, сложность предлагаемой формулы для рутинной практики.The disadvantage of this technique is the determination of a large number of markers, which significantly increases the cost and duration of the study, the complexity of the proposed formula for routine practice.

Из патента RU 2617515, 22.04.2016 г. (Демура Т.А., Савельева Е.М., Перминова С.Г., ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава РФ) известен способ прогнозирования рецептивности эндометрия на основании оценки экспрессии GnRG и GnRGR в "окно имплантации" в эндометрии женщин бесплодием и неудачными попытками программы ЭКО. Прогностически неблагоприятными показателями рецептивности эндометрия считают отставание секреторной трансформации эндометрия, снижение количества клеток, содержащих зрелые пиноподий в поверхностном эпителии, менее чем 20%, а также низкую экспрессию (<2 баллов) GnRG и GnRGR.From patent RU 2617515, April 22, 2016 (Demura T.A., Savelyeva E.M., Perminova S.G., V.I.Kulakov Scientific Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology, Ministry of Health of the Russian Federation) is known a method for predicting endometrial receptivity based on assessing the expression of GnRG and GnRGR in the "implantation window" in the endometrium of women with infertility and failed IVF programs. Lagging secretory transformation of the endometrium, a decrease in the number of cells containing mature pinopodia in the surface epithelium, less than 20%, as well as low expression (<2 points) of GnRG and GnRGR are considered as prognostically unfavorable indicators of endometrial receptivity.

Недостатками исключение из исследования женщин старше 38 лет, субъективность подсчета клеток, имеющих пиноподий.The disadvantages of excluding women over 38 years of age from the study, subjectivity of counting cells with pinopodia.

Из патента RU 2617061, 16.12.2015 г., известен способ оценки готовности женщин с хроническим эндометритом к экстракорпоральному оплодотворению. У женщин с хроническим эндометритом на 19-21 день менструального цикла, предшествующего проведению программы ЭКО, получают смыв из полости матки, в котором методом твердофазного иммуноферментного анализа определяют содержание альфа-2-макроглобулина (а2-МГ) и при содержании а2-МГ равном или более 4,5 мг/л оценивают готовность женщин к ЭКО как низкую, рекомендуют дополнительное лечение и перенос сроков ЭКО, а при содержании а2-МГ менее 4,5 мг/л оценивают готовность женщин к ЭКО как высокую и рекомендуют инициацию программы ЭКО. Осуществление изобретения обеспечивает неинвазивный способ оценки готовности к ЭКО, позволяющий повысить эффективность ЭКО за счет выбора оптимального периода начала программы.From patent RU 2617061, 12/16/2015, a method for assessing the readiness of women with chronic endometritis for in vitro fertilization is known. In women with chronic endometritis, on days 19-21 of the menstrual cycle preceding the IVF program, a lavage is obtained from the uterine cavity, in which the content of alpha-2-macroglobulin (a2-MG) is determined by the method of enzyme-linked immunosorbent assay and the content of a2-MG is equal to or more than 4.5 mg / l assess women's readiness for IVF as low, recommend additional treatment and postponement of IVF, and with a2-MG content less than 4.5 mg / l, assess women's readiness for IVF as high and recommend initiation of an IVF program. The implementation of the invention provides a non-invasive method for assessing the readiness for IVF, which makes it possible to increase the efficiency of IVF by choosing the optimal start period of the program.

Недостатками способа являются отсутствие гистологического исследования эндометрия для верификации точного диагноза, а также способ не предназначен для определения рецептивности эндометрия в полном смысле этого слова, а лишь прогнозирует эффективность ЭКО в последующем цикле.The disadvantages of this method are the lack of histological examination of the endometrium to verify the exact diagnosis, and the method is not intended to determine the receptivity of the endometrium in the full sense of the word, but only predicts the effectiveness of IVF in the subsequent cycle.

Из патента RU 2580629, 15.05.2015 г. (Коган Е.А., Демура Т.А., Сеидова Л.А., Перминова С.Г. ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава РФ) известен способ прогнозирования рецептивности эндометрия на основании оценки уровня экспрессии и внутриклеточной локализации эзрина в эндометрии женщин с бесплодием и повторными неудачами программы ЭКО. Показано, что в период «окна имплантации» рецепторный эндометрий характеризуется средней стадией фазы секреции, зрелыми пиноподиями более чем на 20% поверхностного эпителия и высоким уровнем экспрессии эзрина и в эпителии, и пиноподиях. Изобретение позволяет прогнозировать наступления беременности в программах экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и естественных циклах у женщин с бесплодием. Недостатком метода является исключение из исследования женщин старшего репродуктивного возраста, проведение исследования без учета фактора бесплодия.From patent RU 2580629, 15.05.2015 (Kogan E.A., Demura T.A., Seidova L.A., Perminova S.G. FSBI "Scientific Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after V.I. Kulakov "Ministry of Health of the Russian Federation) there is a method for predicting endometrial receptivity based on an assessment of the level of expression and intracellular localization of ezrin in the endometrium of women with infertility and repeated failures of the IVF program. It was shown that during the "window of implantation" the receptor endometrium is characterized by the middle stage of the secretion phase, mature pinopodia by more than 20% of the surface epithelium and a high level of ezrin expression both in the epithelium and pinopodia. The invention makes it possible to predict the onset of pregnancy in in vitro fertilization (IVF) programs and natural cycles in women with infertility. The disadvantage of this method is the exclusion of women of older reproductive age from the study, the study is conducted without taking into account the factor of infertility.

Из патента RU 2562559, 27.05.2014 г. (Айламазян Э.К., Ниаури Д.А., Коган И.Ю., Джемлиханова Л.Х., Гзгзян A.M., Шарфи Ю.Н. ФГБУ «НИИ акушерства и гинекологии им. Д.О. Отто» Северо-Западного отделения РАМН») известен способ прогнозирования рецептивности эндометрия в циклах ЭКО на основании определения оптической плотности экспрессии лейкемия ингибирующего фактора (LIF) в поверхностном и железистом эпителии эндометрия в период окна имплантации в цикле, предшествующем проведению экстракорпорального оплодотворения, и содержания сосудистого эндотелиального фактора роста (VEGF) в цервикальной слизи в день трансвагинальной пункции фолликулов, систолодиастолическое отношение (S/D) и индекс резистентности (IR) спиральных артерий в день введения триггера овуляции.From patent RU 2562559, 05/27/2014 (Ailamazyan E.K., Niauri D.A., Kogan I.Yu., Dzhemlikhanova L.Kh., Gzgzyan AM, Sharfi Yu.N. FSBI "Research Institute of Obstetrics and Gynecology named after DO Otto "North-West Branch of the Russian Academy of Medical Sciences") a method for predicting endometrial receptivity in IVF cycles is known based on determining the optical density of the expression of leukemia inhibiting factor (LIF) in the surface and glandular epithelium of the endometrium during the implantation window in the cycle preceding the extracorporeal fertilization, and the content of vascular endothelial growth factor (VEGF) in cervical mucus on the day of transvaginal follicle puncture, systolic-diastolic ratio (S / D) and resistance index (IR) of the spiral arteries on the day of ovulation trigger injection.

Недостатком метода является его проведение непосредственно в цикле программы ВРТ, что не позволяет заранее прогнозировать исход протокола.The disadvantage of this method is its implementation directly in the cycle of the ART program, which does not allow predicting the outcome of the protocol in advance.

Из патента РФ №2553340, 21.04.2014 г. (Аскольская С.И., Коган Е.А., Чупрынин В.Д., Бурыкина П.Н., Демура Т.А., Попов Ю.В. ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава РФ) известен способ диагностирования нарушения рецептивности эндометрия у пациенток с миомой матки и бесплодием. Способ заключается в определении количества пиноподий в поверхностном эпителии, уровня экспрессии рецепторов прогестерона и эстрогена-альфа в строме эндометрия, их соотношения, а также уровня экспрессии имплантационного фактора LIF на 21-24 день менструального цикла методом ИФА. Нарушение фертильности, связанное с миомой матки, диагностируется при количестве пиноподий менее 35%, уровне соотношения экспрессии прогестероновых и эстрогеновых рецепторов в строме эндометрия менее 3,5, а также уровне экспрессии LIF менее 2 баллов. Данный метод предусмотрен только для пациенток, планирующих беременность, с миомой матки, не деформирующей полость матки и размерами миоматозных узлов до 5,0 см в диаметре.From the patent of the Russian Federation No. 2553340, 04.21.2014 (Askolskaya S.I., Kogan E.A., Chuprynin V.D., Burykina P.N., Demura T.A., Popov Yu.V. FSBI "Scientific Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology named after VI Kulakov "of the Ministry of Health of the Russian Federation) there is a method for diagnosing impaired endometrial receptivity in patients with uterine myoma and infertility. The method consists in determining the number of pinopodia in the surface epithelium, the level of expression of progesterone and estrogen-alpha receptors in the endometrial stroma, their ratio, as well as the level of expression of the implantation factor LIF on the 21-24th day of the menstrual cycle by ELISA. Fertility disorders associated with uterine fibroids are diagnosed when the number of pinopodia is less than 35%, the level of the ratio of expression of progesterone and estrogen receptors in the stroma of the endometrium is less than 3.5, and the level of LIF expression is less than 2 points. This method is provided only for patients planning a pregnancy with uterine myoma that does not deform the uterine cavity and the size of myomatous nodes up to 5.0 cm in diameter.

Описанный способ основан на методах морфологического и иммуногистохимического исследования тканей эндометрия, полученных путем пайпель-биопсии.The described method is based on the methods of morphological and immunohistochemical studies of endometrial tissues obtained by pipel biopsy.

Недостатком данного способа диагностики является отсутствие интегрального критерия оценки нарушения фертильности. Не понятной остается интерпретация результатов, когда изменены не все показатели.The disadvantage of this diagnostic method is the lack of an integral criterion for assessing fertility disorders. The interpretation of the results remains unclear when not all indicators are changed.

Наиболее близким к предлагаемому является способ из патента RU 2636527, 28.10.2016 г (Бурменская О.В., Трофимова Д.Ю., Смольникова В.Ю., Корнеева И.Е., Межевитинова Е.А.Ю., Донников А.Е., Сухих Г.Т. ФГБУ «Научный центр акушерства, гинекологии и перинатологии им. В.И. Кулакова» Минздрава РФ) известен способ определения персонального "окна имплантации" у женщин на основе анализа транскрипционного профиля генов.The closest to the proposed method is from patent RU 2636527, 28.10.2016 (Burmenskaya O.V., Trofimova D.Yu., Smolnikova V.Yu., Korneeva I.E., Mezhevitinova E.A.Yu., Donnikov A E.E., Sukhikh G.T. (Federal State Budgetary Institution "V.I.Kulakov Scientific Center for Obstetrics, Gynecology and Perinatology" of the Ministry of Health of the Russian Federation) there is a method for determining the personal "implantation window" in women based on the analysis of the transcriptional profile of genes.

Способ определения персонального «окна имплантации» у женщин включает измерение уровней экспрессии мРНК функциональных генов человека РАЕР, DPP4, HLA-DOB, MSX1 в образцах тканей эндометрия, полученных путем пайпель-биопсии на 7-8 день после пика лютеинизирующего гормона. Далее полученные значения уровней экспрессии мРНК используют для вычисления индекса рецептивности эндометрия. Если значение индекса рецептивности эндометрия менее или равно пороговому значению, делают заключение о несоответствии эндометрия стадии «окна имплантации»; если значение индекса рецептивности эндометрия больше порогового значения, делают заключение о соответствии эндометрия стадии «окна имплантации», при этом пороговое значение определяют исходя из экспериментальных данных с помощью ROC-анализа.The method for determining the personal "implantation window" in women includes measuring the levels of mRNA expression of functional human genes PAEP, DPP4, HLA-DOB, MSX1 in endometrial tissue samples obtained by pipel biopsy 7-8 days after the peak of luteinizing hormone. Further, the obtained values of mRNA expression levels are used to calculate the endometrial receptivity index. If the value of the endometrial receptivity index is less than or equal to the threshold value, a conclusion is made about the inconsistency of the endometrium with the "window of implantation" stage; if the value of the endometrial receptivity index is greater than the threshold value, it is concluded that the endometrium corresponds to the "window of implantation" stage, while the threshold value is determined based on experimental data using ROC analysis.

Недостатком данного метода является исключение из исследования женщин старше 39 лет, измерение уровней экспрессии нескольких мРНК генов.The disadvantage of this method is the exclusion of women over 39 years of age from the study, measurement of the expression levels of several mRNA genes.

Задачей изобретения является разработка способа прогнозирования имплантации и наступления клинической беременности в программах ВРТ методом иммуногистохимического исследования эндометрия с разработкой референсных значений для экспрессии VDR рецепторов в строме эндометрия у женщин старшего репродуктивного возраста с трубно-перитонеальным фактором бесплодия.The objective of the invention is to develop a method for predicting implantation and the onset of clinical pregnancy in ART programs by the method of immunohistochemical examination of the endometrium with the development of reference values for the expression of VDR receptors in the stroma of the endometrium in women of older reproductive age with tuboperitoneal factor infertility.

Техническим результатом предлагаемого способа является прогнозирование вероятной имплантации и наступления клинической беременности в программах вспомогательных репродуктивных технологий.The technical result of the proposed method is to predict the probable implantation and the onset of clinical pregnancy in programs of assisted reproductive technologies.

Технический результат достигается тем, что способ диагностики вероятной имплантации включает исследование эндометрия на экспрессию VDR рецепторов в строме эндометрия.The technical result is achieved by the fact that the method for diagnosing probable implantation includes a study of the endometrium for the expression of VDR receptors in the stroma of the endometrium.

Отличие способа заключается в том, что проводят определение экспрессию VDR рецепторов в строме эндометрия методом иммуногистохимии с помощью поликлональных антител эндометрия, полученного методом пайпель-биопсии на 18-22 день менструального цикла. Если значение экспрессии равно или более порогового параметра 8,7, делают заключение о неблагоприятном прогнозе для имплантации; если значение экспрессии меньше порогового параметра, делают заключение о соответствии эндометрия благоприятному прогнозу имплантации, пороговое значение определили на основе экспериментальных данных с помощью ROC-анализа.The difference between the method lies in the fact that the expression of VDR receptors in the stroma of the endometrium is determined by immunohistochemistry using polyclonal antibodies of the endometrium obtained by pipel biopsy on the 18-22 day of the menstrual cycle. If the expression value is equal to or more than the threshold parameter of 8.7, a conclusion is made about a poor prognosis for implantation; if the expression value is less than the threshold parameter, a conclusion is made on the compliance of the endometrium with a favorable prognosis of implantation, the threshold value was determined on the basis of experimental data using the ROC analysis.

Осуществление изобретения.Implementation of the invention.

С целью разработки референсных значений для экспрессии VDR рецепторов в строме эндометрия нами был проведен ROC-анализ на основе проспективного когоротного исследования женщин (n=68) старшего репродуктивного возраста (с 36 до 44 лет) с трубно-перитонеальным бесплодием при подготовке к ВРТ, в ходе которого была определена точка разделения (cut-off) для экспрессии VDR в строме эндометрия у женщин с успешной имплантацией и наступлением клинической беременности и у женщин с отсутствием имплантации и клинической беременности.In order to develop reference values for the expression of VDR receptors in the endometrial stroma, we performed an ROC analysis based on a prospective cohort study of women (n = 68) of older reproductive age (from 36 to 44 years) with tuboperitoneal infertility in preparation for ART, in during which the cut-off point for VDR expression in the endometrial stroma was determined in women with successful implantation and the onset of clinical pregnancy and in women without implantation and clinical pregnancy.

В период предполагаемого окна имплантации (на 18-22 день менструального цикла) проводят пайпель-биопсию эндометрия в цикле, предшествующем проведению ЭКО. Полученные образцы эндометрия обрабатывают по стандартной методике с получением парафиновых блоков. ИГХ проводят на депарафинизированных и дегидратированных срезах толщиной 5 мкм с использованием авидин-биотинового иммунопероксидазного метода.During the period of the proposed implantation window (on the 18-22 day of the menstrual cycle), an endometrial pipe biopsy is performed in the cycle preceding the IVF. The obtained endometrial samples are processed according to the standard technique to obtain paraffin blocks. IHC is performed on dewaxed and dehydrated sections with a thickness of 5 μm using the avidin-biotin immunoperoxidase method.

Иммуногистохимическое исследование биоптатов эндометрия, проводилось с применением стандартных наборов поликлональных антител фирмы GeneTex, США (кроличьи поликлональные антитела Vitamin D receptor).Immunohistochemical study of endometrial biopsies was carried out using standard polyclonal antibodies from GeneTex, USA (rabbit polyclonal antibodies Vitamin D receptor).

Для визуализации первичных антител использовали систему детекции N-Histofine DAB (nichirei biosciences ins. Japan).The N-Histofine DAB detection system (nichirei biosciences ins. Japan) was used to visualize primary antibodies.

Морфологическое исследование проводилось с использованием микроскопа Primo Star производство Karl Zeiss. Диапазон рабочих увеличений 200-400. Фотографирование производилось с помощью цветной камеры Pixera Pro 150ES (переходник 0,5х). Для оценки морфофункционального состояния использовалось лицензированное программное обеспечение «Морфология 5.2.».Morphological examination was carried out using a Primo Star microscope manufactured by Karl Zeiss. Working magnification range 200-400. The photographs were taken with a Pixera Pro 150ES color camera (0.5x adapter). The licensed software "Morphology 5.2." Was used to assess the morphological and functional state.

Результаты реакции VDR рецепторов идентифицировались по окрашиванию клеток стромы с оценкой процента окрашенных клеток.The results of the VDR receptor response were identified by stromal cell staining with an estimate of the percentage of stained cells.

Рассчитывают экспрессию VDR рецепторов в строме эндометрия. Пороговое значение экспрессии VDR рецепторов в строме эндометрия в точке cut-off составило значение 8,7. При значении порогового параметра менее 8,7 эндометрий характеризуется как рецептивный, благоприятный для имплантации; при значении равно и более 8,7 порогового параметра эндометрий характеризуется как нерецептивный, неблагоприятный для имплантации, т.к. при значении равно и более порогового параметра 8,7 не наблюдалось ни одного случая имплантации эмбриона.Expression of VDR receptors in the endometrial stroma is calculated. The threshold value of the expression of VDR receptors in the stroma of the endometrium at the cut-off point was 8.7. When the threshold parameter is less than 8.7, the endometrium is characterized as receptive, favorable for implantation; with a value equal to or more than 8.7 of the threshold parameter, the endometrium is characterized as non-receptive, unfavorable for implantation, because with a value equal to or more than the threshold parameter 8.7, not a single case of embryo implantation was observed.

При статистической обработке полученных данных (ROC-анализ) была определена площадь под ROC-кривой, которая соответствует взаимосвязи прогноза имплантации (наступления клинической беременности) и экспрессии VDR рецепторов в строме и составила 0,734±0,064; ДИ 95%: 0,608-0,859 (рис. 1).Statistical processing of the data obtained (ROC analysis) determined the area under the ROC curve, which corresponds to the relationship between the prognosis of implantation (the onset of clinical pregnancy) and the expression of VDR receptors in the stroma and amounted to 0.734 ± 0.064; 95% CI: 0.608-0.859 (Fig. 1).

Чувствительность и специфичность метода составила 98% и 78% соответственно.The sensitivity and specificity of the method were 98% and 78%, respectively.

Полученные результаты исследования позволяют расширить спектр маркеров рецептивности эндометрия при бесплодии трубного происхождения у женщин старшего репродуктивного возраста.The obtained results of the study make it possible to expand the range of markers of endometrial receptivity in infertility of tubal origin in women of older reproductive age.

Выявленное референсное значение экспрессии VDR рецепторов в строме эндометрия в «окно имплантации» при трубно-перитонеальном факторе бесплодия у женщин старшего репродуктивного возраста, открывает перспективы для разработки новых подходов к патогенетической подготовке слизистой тела матки к имплантации бластоцисты.The identified reference value of the expression of VDR receptors in the endometrial stroma in the "implantation window" in tuboperitoneal infertility in women of older reproductive age opens up prospects for the development of new approaches to the pathogenetic preparation of the uterine body mucosa for blastocyst implantation.

Клинические примеры (таблица 1):Clinical examples (table 1):

Пример 1. Пациентка Б. 38 лет, первичное бесплодие в течение 18 лет. Соматически-узловой нетоксический зоб. Эутиреоз. Менархе с 13 лет, цикл 28 дней, регулярный, продолжительность менструаций 3-4 дня, характер менструаций умеренный. АМГ - 3,67 нг/мл, ФСГ 9,3 мМЕ/мл. По данным иммуногистохимии экспрессия VDR рецепторов в строме эндометрия 4,849. Протокол стимуляции короткий с агонистами длительностью 10 дней, курсовая доза гонала 1200 ME и менопура 1500 ME. Получено 11 ооцитов, ЭКО, 11 эмбрионов, перенос 2 эмбрионов отличного качества на 5 сутки. ХГЧ 1062,8 мМЕ/мл. По данным УЗИ в полости матки плодное яйцо.Example 1. Patient B. 38 years old, primary infertility for 18 years. Somatic-nodular non-toxic goiter. Euthyroidism. Menarche from 13 years old, cycle 28 days, regular, duration of menstruation 3-4 days, the nature of menstruation is moderate. AMH - 3.67 ng / ml, FSH - 9.3 mIU / ml. According to immunohistochemistry, the expression of VDR receptors in the endometrial stroma is 4.849. The stimulation protocol is short with agonists lasting 10 days, the course dose of gonal is 1200 IU and menopur is 1500 IU. Received 11 oocytes, IVF, 11 embryos, transfer of 2 embryos of excellent quality on the 5th day. HCG 1062.8 mIU / ml. According to ultrasound in the uterine cavity, the ovum.

Пример 2. Пациентка В. 39 лет, вторичное бесплодие 8 лет. В анамнезе 1 беременность, 1 своевременные роды без осложнений. Соматически-здорова. Менархе с 12 лет, цикл 26 дней, регулярный, продолжительность менструаций 3-4 дня, характер менструаций умеренный. АМГ - 2,24 нг/мл, ФСГ 8,75 мМЕ/мл. По данным иммуногистохимии экспрессия VDR рецепторов в строме эндометрия 7,086. Протокол стимуляции длинный с половинными дозами агонистов, длительность стимуляции 10 дней, курсовая доза фоллитропа 1500 МЕ и менопура 750 ME. Получено 8 ооцитов, ЭКО/ИКСИ, 8 эмбрионов, перенос 1 эмбриона отличного качества на 5 сутки. Толщина эндометрия 10 мм. ХГЧ 1952 мМЕ/мл. По данным УЗИ в полости матки плодное яйцо.Example 2. Patient B. 39 years old, secondary infertility 8 years. History of 1 pregnancy, 1 timely delivery without complications. Somatically healthy. Menarche from 12 years old, cycle 26 days, regular, duration of menstruation 3-4 days, the nature of menstruation is moderate. AMG - 2.24 ng / ml, FSH 8.75 mIU / ml. According to immunohistochemistry, the expression of VDR receptors in the endometrial stroma is 7,086. The stimulation protocol is long with half doses of agonists, the duration of stimulation is 10 days, the course dose of follitrope is 1500 IU and menopur is 750 IU. Received 8 oocytes, IVF / ICSI, 8 embryos, transfer of 1 embryo of excellent quality on the 5th day. The thickness of the endometrium is 10 mm. HCG 1952 mIU / ml. According to ultrasound in the uterine cavity, the ovum.

Пример 3. Пациентка К. 41 год, вторичное бесплодие 8 лет. Соматически-здорова. Менархе с 12 лет, цикл 30 дней, регулярный, продолжительность менструаций 4 дня, характер менструаций умеренный. АМГ - 1,1 нг/мл, ФСГ 12,1 мМЕ/мл. По данным иммуногистохимии экспрессия VDR рецепторов в строме эндометрия 7,839. Протокол стимуляции длинный с агонистами, длительность стимуляции 11 дней, курсовая доза гонала 1650 ME и мериоферт (75 ME ФСГ + 75 ME ЛГ) 750 ME. Получено 7 ооцитов, ЭКО, 5 эмбрионов, перенос 2 эмбриона отличного качества на 5 сутки. Толщина эндометрия 10 мм. ХГЧ 1000 мМЕ/мл. По данным УЗИ в полости матки плодное яйцо.Example 3. Patient K., 41 years old, secondary infertility for 8 years. Somatically healthy. Menarche from 12 years old, cycle 30 days, regular, duration of menstruation 4 days, the nature of menstruation is moderate. AMH - 1.1 ng / ml, FSH 12.1 mIU / ml. According to immunohistochemistry, the expression of VDR receptors in the endometrial stroma is 7,839. The stimulation protocol is long with agonists, the duration of stimulation is 11 days, the course dose of Gonal is 1650 IU and meriofert (75 IU FSH + 75 IU LH) is 750 IU. Received 7 oocytes, IVF, 5 embryos, transfer of 2 embryos of excellent quality on the 5th day. The thickness of the endometrium is 10 mm. HCG 1000 mIU / ml. According to ultrasound in the uterine cavity, the ovum.

Пример 4. Пациентка И. 39 лет, вторичное бесплодие 10 лет. В анамнезе лапароскопия, 2 стороняя тубэктомия (2 сторонний сактосальпинкс), секторальная резекция левой молочной железы (фиброаденома). Менархе с 11 лет, цикл 28 дней, регулярный, продолжительность менструаций 5 дней, характер менструаций умеренный. АМГ - 0,8 нг/мл, ФСГ 10,1 мМЕ/мл. Раннее 3 безуспешные попытки ЭКО. Ответ бедный. Рекомендована программа с ДО. По данным иммуногистохимии экспрессия VDR рецепторов в строме эндометрия 4,894. После медикаментозной подготовки эндометрия перенос 2 эмбрионов хорошего качества. Толщина эндометрия 7,9 мм. ХГЧ 1682 мМЕ/мл. По данным УЗИ в полости матки дихориальная, диамниотическая двойня.Example 4. Patient I. 39 years old, secondary infertility for 10 years. History of laparoscopy, 2-sided tubectomy (2-sided sactosalpinx), sectoral resection of the left breast (fibroadenoma). Menarche from 11 years old, cycle 28 days, regular, duration of menstruation 5 days, the nature of menstruation is moderate. AMH - 0.8 ng / ml, FSH 10.1 mIU / ml. Early 3 unsuccessful IVF attempts. Poor answer. A program with DO is recommended. According to immunohistochemistry, the expression of VDR receptors in the endometrial stroma is 4,894. After medical preparation of the endometrium, transfer of 2 good quality embryos. Endometrial thickness 7.9 mm. HCG 1682 mIU / ml. According to ultrasound in the uterine cavity, dichorial, diamniotic twins.

Пример 5. Пациентка Р. 42 г, вторичное бесплодие 10 лет. В анамнезе 1 медаборт по желанию женщины, Лапароскопия. Кистэктомия слева (разрыв кисты). Соматически здорова. Менархе с 13 лет, цикл 25 дней, регулярный, продолжительность менструаций 3 дня, характер менструаций умеренный. АМГ - 0,25 нг/мл, ФСГ 18,5 мМЕ/мл. Раннее 1 безуспешная попытка ЭКО. Ответ бедный. Рекомендована программа с ДО. По данным иммуногистохимии экспрессия VDR рецепторов в строме эндометрия 0,735. После медикаментозной подготовки эндометрия перенос 2 эмбрионов хорошего и отличного качества. Толщина эндометрия 10,3 мм. ХГЧ 2425,5 мМЕ/мл. По данным УЗИ в полости матки дихориальная, диамниотическая двойня.Example 5. Patient R. 42 g, secondary infertility for 10 years. History of 1 medical abortion at the request of the woman, Laparoscopy. Left cystectomy (cyst rupture). Somatically healthy. Menarche from 13 years old, cycle 25 days, regular, duration of menstruation 3 days, the nature of menstruation is moderate. AMH - 0.25 ng / ml, FSH 18.5 mIU / ml. Early 1 unsuccessful IVF attempt. Poor answer. A program with DO is recommended. According to immunohistochemistry, the expression of VDR receptors in the endometrial stroma is 0.735. After medical preparation of the endometrium, transfer of 2 embryos of good and excellent quality. Endometrial thickness 10.3 mm. HCG 2425.5 mIU / ml. According to ultrasound in the uterine cavity, dichorial, diamniotic twins.

Пример 6. Пациентка К. 39 лет, первичное бесплодие 6 лет. Соматически здорова. Менархе с 14 лет, цикл 29 дней, регулярный, продолжительность менструаций 7 дней, характер менструаций умеренный. АМГ - 1,44 нг/мл, ФСГ - 6,94 мМЕ/мл. Попытка ЭКО первая. По данным иммуногистохимии экспрессия VDR рецепторов в строме эндометрия 9,795. Протокол с антагонистами, длительность стимуляции 13 дней, курсовая доза гонала 2025 ME, мериоферта 900 ME. Получено 3 ооцита, ЭКО, 3 эмбриона. Перенесено на 5 сутки 2 эмбриона хорошего качества. Толщина эндометрия 9 мм. ХГЧ через 14 дней менее 0,1 мМЕ/мл, плодное яйцо в полости матки не обнаружено.Example 6. Patient K., 39 years old, primary infertility for 6 years. Somatically healthy. Menarche from 14 years old, cycle 29 days, regular, duration of menstruation 7 days, the nature of menstruation is moderate. AMH - 1.44 ng / ml, FSH - 6.94 mIU / ml. First IVF attempt. According to immunohistochemistry, the expression of VDR receptors in the endometrial stroma is 9,795. Protocol with antagonists, stimulation duration 13 days, course dose of Gonal 2025 ME, Meriofert 900 ME. Received 3 oocytes, IVF, 3 embryos. Transferred to the 5th day 2 embryos of good quality. The thickness of the endometrium is 9 mm. HCG after 14 days less than 0.1 mIU / ml, the ovum in the uterine cavity was not detected.

Пример 7. Пациентка К. 41 год, первичное бесплодие 10 лет. Сопутствующее заболевание: миома тела матки. Соматическая патология: АИТ. Эутиреоз. Хр. тонзиллит, стадия ремиссии. Менархе с 14 лет, цикл 27 дней, регулярный, продолжительность менструаций 5 дней, характер менструаций умеренный. АМГ - 4,24 нг/мл, ФСГ - 4,95 мМЕ/мл. Попытка ЭКО первая. По данным иммуногистохимии экспрессия VDR рецепторов в строме эндометрия 9,47. Протокол длительный модернизированный с половинными дозами агонистов, длительность стимуляции 10 дней, курсовая доза фоллитропа 1500 ME и менопура 750 ME. Получено 6 ооцитов, ЭКО, 5 эмбрионов. Перенесен на 5 сутки 1 эмбрион хорошего качества. Толщина эндометрия 13 мм. ХГЧ через 14 дней менее 1,0 мМЕ/мл. При УЗИ плодное яйцо в полости матки не обнаружено.Example 7. Patient K., 41 years old, primary infertility for 10 years. Concomitant disease: uterine fibroids. Somatic pathology: AIT. Euthyroidism. Chr. tonsillitis, stage of remission. Menarche from 14 years old, cycle 27 days, regular, duration of menses 5 days, the nature of menstruation is moderate. AMH - 4.24 ng / ml, FSH - 4.95 mIU / ml. First IVF attempt. According to immunohistochemistry, the expression of VDR receptors in the endometrial stroma is 9.47. The protocol is a long-term modernized one with half doses of agonists, the duration of stimulation is 10 days, a course dose of follitrope 1500 ME and menopur 750 ME. Received 6 oocytes, IVF, 5 embryos. 1 embryo of good quality was transferred to day 5. Endometrial thickness 13 mm. HCG after 14 days less than 1.0 mIU / ml. Ultrasound revealed no ovum in the uterine cavity.

Figure 00000001
Figure 00000001

Claims (1)

Способ прогнозирования вероятности имплантации у женщин, реализующих репродуктивную функцию в программе вспомогательных репродуктивных технологий, отличающийся тем, что в образцах тканей эндометрия, полученных путем пайпель-биопсии на 18-22 день менструального цикла, измеряют уровень экспрессии VDR рецепторов в строме эндометрия методом иммуногистохимии с помощью поликлональных антител, если значение экспрессии равно или более порогового параметра 8,7%, делают заключение о неблагоприятном прогнозе для имплантации; если значение экспрессии меньше порогового параметра, делают заключение о соответствии эндометрия благоприятному прогнозу имплантации, пороговое значение определяют на основе экспериментальных данных с помощью ROC-анализа.A method for predicting the probability of implantation in women realizing reproductive function in a program of assisted reproductive technologies, characterized in that in endometrial tissue samples obtained by pipel biopsy on days 18-22 of the menstrual cycle, the expression level of VDR receptors in the endometrial stroma is measured by immunohistochemistry using polyclonal antibodies, if the expression value is equal to or more than the threshold parameter of 8.7%, a conclusion is made about an unfavorable prognosis for implantation; if the expression value is less than the threshold parameter, it is concluded that the endometrium corresponds to a favorable implantation prognosis, the threshold value is determined on the basis of experimental data using ROC analysis.
RU2020107739A 2020-02-19 2020-02-19 Method for prediction of implantation in programs of ancillary reproductive technology in women of senior reproductive age with tuboperitoneal infertility factor RU2735218C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020107739A RU2735218C1 (en) 2020-02-19 2020-02-19 Method for prediction of implantation in programs of ancillary reproductive technology in women of senior reproductive age with tuboperitoneal infertility factor

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2020107739A RU2735218C1 (en) 2020-02-19 2020-02-19 Method for prediction of implantation in programs of ancillary reproductive technology in women of senior reproductive age with tuboperitoneal infertility factor

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2735218C1 true RU2735218C1 (en) 2020-10-28

Family

ID=73398171

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2020107739A RU2735218C1 (en) 2020-02-19 2020-02-19 Method for prediction of implantation in programs of ancillary reproductive technology in women of senior reproductive age with tuboperitoneal infertility factor

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2735218C1 (en)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2783247C1 (en) * 2021-08-05 2022-11-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России) Method for prediction of live birth in ivf programs in women of late reproductive age with tubal-peritoneal infertility factor

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2636527C1 (en) * 2016-10-28 2017-11-23 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма ДНК-Технология" Method of determining personal "implantation window" in women based on analysis of transcryption profile of genes

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2636527C1 (en) * 2016-10-28 2017-11-23 Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная фирма ДНК-Технология" Method of determining personal "implantation window" in women based on analysis of transcryption profile of genes

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALTMAE S. et al. Endometrial gene expression analysis at the time of embryo implantation in women with unexplained infertility, Molecular human reproduction,vol.16, N3, 2010, p.p. 178-187, doi: 10/1093/molehr/gap102. *
ГРИГОРЬЕВ Ю.В. и др. РОЛЬ И МЕСТО ЛОГИСТИЧЕСКОЙ РЕГРЕССИИ И ROC-АНАЛИЗА В РЕШЕНИИ МЕДИЦИНСКИХ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ЗАДАЧ, ЖУРНАЛ ИНФЕКТОЛОГИИ, том 8, N 4, 2016, с. 36-45. *
ГРИГОРЬЕВ Ю.В. и др. РОЛЬ И МЕСТО ЛОГИСТИЧЕСКОЙ РЕГРЕССИИ И ROC-АНАЛИЗА В РЕШЕНИИ МЕДИЦИНСКИХ ДИАГНОСТИЧЕСКИХ ЗАДАЧ, ЖУРНАЛ ИНФЕКТОЛОГИИ, том 8, N 4, 2016, с. 36-45. ПОНОМАРЕНКО К.Ю. Рецептивность эндометрия у женщин с нарушениями в репродуктивной системе, Журнал акушерства и женских болезней, том 66, N 4, 2017, с.90-97. ALTMAE S. et al. Endometrial gene expression analysis at the time of embryo implantation in women with unexplained infertility, Molecular human reproduction, vol.16, N3, 2010, p.p. 178-187, doi: 10/1093/molehr/gap102. *
ПОНОМАРЕНКО К.Ю. Рецептивность эндометрия у женщин с нарушениями в репродуктивной системе, Журнал акушерства и женских болезней, том 66, N 4, 2017, с.90-97. *

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2783247C1 (en) * 2021-08-05 2022-11-10 Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Южно-Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО ЮУГМУ Минздрава России) Method for prediction of live birth in ivf programs in women of late reproductive age with tubal-peritoneal infertility factor

Similar Documents

Publication Publication Date Title
Gordts et al. Uterine adenomyosis: a need for uniform terminology and consensus classification
Tawfeek et al. Assessment of leukemia inhibitory factor and glycoprotein 130 expression in endometrium and uterine flushing: a possible diagnostic tool for impaired fertility
RU2651762C1 (en) Method for evaluating the receptivity of the endometrium during the “implantation window”
RU2617515C1 (en) Method for endometry receivability prediction based on evaluation of gnrg and gnrgr expression in &#34;implantation window&#34; for women infertility endometry and ivf program failure attempts
Zhang et al. Nomogram prediction for the prediction of clinical pregnancy in Freeze-thawed Embryo Transfer
Pavone et al. The progressive simplification of the infertility evaluation
RU2724381C1 (en) Method for assessing endometrial receptiveness in endometriosis-associated infertility
Bentin-Ley et al. Glycodelin in endometrial flushing fluid and endometrial biopsies from infertile and fertile women
Hezelgrave et al. Tests to predict imminent delivery in threatened preterm labour
RU2553340C1 (en) Diagnostic technique for disturbed endometrial receptivity in patients suffering uterine myoma and infertility
RU2765639C1 (en) Method for estimation of implantation status of endometry based on endometrial expression vdr, hoxa 11 in art programs in elder reproductive women with tube-bodybodyes
RU2565449C1 (en) Method for selecting female patients with poor ovarian reserve for egg donation programme
EP3973295A1 (en) In vitro test method for early detection of endometriosis and/or uterine adenomyosis
RU2735218C1 (en) Method for prediction of implantation in programs of ancillary reproductive technology in women of senior reproductive age with tuboperitoneal infertility factor
RU2676035C1 (en) Method for predicting the probability of development of proliferating uterus myoma
Shao et al. Predictive Value of Endometrial Receptivity for Pregnancy Outcomes of In-vitro Fertilization Embryo Transfer for Patients of Different Ages.
Sini et al. Role of three-dimensional Doppler ultrasonography and leukemia inhibitory factor from endometrial secretion in predicting endometrial receptivity in IVF treatment: a pilot study
RU2617061C1 (en) Method of assessment of readiness of females with chronic endometritis to extracorporeal fertilization
RU2676050C1 (en) Method for predicting the probability of developing adenomyosis in women with uterine myoma
RU2724384C1 (en) Method for assessment of endometrial implantation consistency in proliferative-inflammatory disorders in endometrium in endometriosis associated with endometrial factor of infertility
RU2681219C1 (en) Method for predicting the recurrence of endometrial cysts after surgical treatment by means of immunohistochemical markers
RU2783247C1 (en) Method for prediction of live birth in ivf programs in women of late reproductive age with tubal-peritoneal infertility factor
RU2770288C1 (en) Method for predicting implantation and childbirth in art programs in women of older reproductive age with tuboperitoneal infertility factor based on the level of endometrial expression of hoxa11
RU2734840C1 (en) Method for endometrial implantation potential evaluation in endometriosis-associated infertility
RU2731203C1 (en) Method for evaluating receptivity of endometrium in secretory phase in women with primary infertility caused by endometrial hypoplasia