RU2724331C2 - Производные бензолсульфонамидов в качестве обратных агонистов связанного с ретиноидами ror орфанного рецептора гамма (т) - Google Patents

Производные бензолсульфонамидов в качестве обратных агонистов связанного с ретиноидами ror орфанного рецептора гамма (т) Download PDF

Info

Publication number
RU2724331C2
RU2724331C2 RU2017125664A RU2017125664A RU2724331C2 RU 2724331 C2 RU2724331 C2 RU 2724331C2 RU 2017125664 A RU2017125664 A RU 2017125664A RU 2017125664 A RU2017125664 A RU 2017125664A RU 2724331 C2 RU2724331 C2 RU 2724331C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
ethylphenyl
isobutyl
compound
methyl
methylsulfonimidoyl
Prior art date
Application number
RU2017125664A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2017125664A3 (ru
RU2017125664A (ru
Inventor
Бранислав МУСИЦКИ
Жилль УВРИ
Этьенн ТОРО
Клер БУИ-ПЕТЕР
Original Assignee
Галдерма Ресерч Энд Девелопмент
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Галдерма Ресерч Энд Девелопмент filed Critical Галдерма Ресерч Энд Девелопмент
Publication of RU2017125664A publication Critical patent/RU2017125664A/ru
Publication of RU2017125664A3 publication Critical patent/RU2017125664A3/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2724331C2 publication Critical patent/RU2724331C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/30—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
    • A61K31/35—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom
    • A61K31/351—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having six-membered rings with one oxygen as the only ring hetero atom not condensed with another ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/38—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom
    • A61K31/382—Heterocyclic compounds having sulfur as a ring hetero atom having six-membered rings, e.g. thioxanthenes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/10—Anti-acne agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/22—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms
    • C07C311/29—Sulfonamides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by singly-bound oxygen atoms having the sulfur atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C07C381/10—Compounds containing sulfur atoms doubly-bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/44—Oxygen atoms attached in position 4
    • C07D211/46—Oxygen atoms attached in position 4 having a hydrogen atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/68—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D211/72—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/74—Oxygen atoms
    • C07D211/76—Oxygen atoms attached in position 2 or 6
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/92—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with a hetero atom directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/96—Sulfur atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
    • C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/18—Oxygen atoms
    • C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
    • C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D271/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D271/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two nitrogen atoms and one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D271/08—1,2,5-Oxadiazoles; Hydrogenated 1,2,5-oxadiazoles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D279/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one sulfur atom as the only ring hetero atoms
    • C07D279/10—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines
    • C07D279/14—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D279/16—1,4-Thiazines; Hydrogenated 1,4-thiazines condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/08—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms
    • C07D295/096—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly bound oxygen or sulfur atoms with the ring nitrogen atoms and the oxygen or sulfur atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/06—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D305/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D305/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings
    • C07D305/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D305/08—Heterocyclic compounds containing four-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atoms not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/93—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with a ring other than six-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/06—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/10—Oxygen atoms
    • C07D309/12—Oxygen atoms only hydrogen atoms and one oxygen atom directly attached to ring carbon atoms, e.g. tetrahydropyranyl ethers
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom
    • C07D333/48—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings substituted on the ring sulfur atom by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/10—Spiro-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Epoxy Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к конкретным производным сульфонамидов формулы (II)их фармацевтически приемлемым солям, а также к их применению в качестве обратного агониста, связанного с ретиноидами орфанного рецептора гамма RORγt. Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, а также ее применению для лечения топическим и/или пероральным путем воспалительных заболеваний, опосредованных рецепторами RORγt, в частности акне, псориаза и/или атопического дерматита. 3 н. и 3 з.п. ф-лы, 2 табл., 141 пр.

Description

Настоящее изобретение относится к конкретным производным сульфонамидов, их фармацевтически приемлемым солям присоединения, их гидратам и/или их сольватам, а также их использованию в качестве обратного агониста связанного с ретиноидами орфанного рецептора гамма RORγt.
Изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей такие соединения, а также к ее применению для лечения топическим и/или пероральным путем воспалительных заболеваний, опосредованных рецепторами RORγt, в частности акне, атопического дерматита и/или псориаза.
Ядерные рецепторы составляют большое семейство (называемое суперсемейством) факторов транскрипции, которые соответствуют белкам, способным активироваться лигандом, прикрепляться к конкретным последовательностям ДНК и регулировать транскрипцию генов-мишеней. Таким образом, эти рецепторы находят применение в регуляции большого числа биологических функций, таких как рост, развитие, размножение, дифференцировка и метаболизм у большинства живых организмов.
Первые представители этого суперсемейства, которые были идентифицированы и описаны в научной литературе, представляют собой ядерные рецепторы стероидных гормонов, такие как рецепторы к глюкокортикоидам и эстрогеновым рецепторам. В число представителей этого суперсемейства также входят большая часть рецепторов, для которых не было идентифицировано ни одного лиганда. Такие ядерные рецепторы называют "орфанными рецепторами".
Орфанные рецепторы, связанные с ретиноидами (на английском языке retinoid-related orphan receptors), таким образом, составляют подсемейство ядерных рецепторов. Это подсемейство состоит из трех представителей, каждый из которых характеризуется своим собственным профилем экспрессии: ROR альфа (обозначаемый RORα), ROR бета (обозначаемый RORβ) и ROR гамма (обозначаемый RORγ). Две изоформы орфанных рецепторов RORγ уже идентифицировали, а именно RORγ1, которые экспрессируются в определенном типе тканей, таких как тимус, почки, мышцы и печени, и RORγ2 (также называемый как RORγt), который экспрессируется только в клетках иммунной системы.
В частности, рецептор RORγt играет важную роль в регуляции клеточной дифференцировки лимфоцитов Th17, которые соответствуют лимфоцитам T-хелперам, функция которых заключается в обеспечении защиты организма по отношению к большому числу внеклеточных патогенных агентов, таких как бактерии и грибковые инфекции.
Тем не менее, было продемонстрировано, что лимфоциты Th17 также участвуют в большом разнообразии воспалительных заболеваний, таких как акне, и аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз, ревматоидный артрит, а также рассеянный склероз (Peck A, Mellins ED. Precarious balance; Th17 cells in host defense. Infect Immun. 2010 Jan; 78(1):32-8; Suarez-Farinas: J. Allergy Clin. Immunol. 2014; J. Invest. Dermatol. 2008, 128(11), 2625).
Это объясняется тем, что лимфоциты Th17 продуцируют множество цитокинов, обладающих различными характеристиками, такие как интерлейкин 17A (IL-17A), интерлейкин 17F (IL-17F), интерлейкин 26 (IL-26), интерлейкин 21 (IL-21), интерлейкин 22 (IL-22) и TNFα, в том числе их развитие, их выживаемость и их пролиферация зависит от интерлейкина 23 (IL-23). Эти цитокины способны активировать различные типы эффекторных клеток, таких как кератиноциты, что приводит к их гиперпролиферации и к дополнительной продукции провоспалительных цитокинов, химокинов и антимикробных пептидов, которые в свою очередь рекрутируют и активируют другие клетки иммунной системы в воспаленной коже, что может приводить к увеличению воспалительного ответа.
Таким образом, активация лимфоцитов Th17 обеспечивает рекрутинг цитокинов, в частности интерлейкина 17 (IL17), и других типов провоспалительных клеток, что приведет к опосредованию воспалительных заболеваний, таких как акне и/или аутоиммунных заболеваний, таких как псориаз.
Проводимые на мышах эксперименты показали, что понижение уровня экспрессии рецептора RORγt приводит к понижению активности лимфоцитов Th17, что позволяет, таким образом, значительно понижать экспрессию интерлейкина 17 (IL-17) (Ivanov II, McKenzie BS, Zhou L, Tadokoro CE, Lepelley A, Lafaille JJ, Cua DJ, Littman DR: Cell 2006, 126, 1121-1133) и проводить эффективное лечение воспалительных заболеваний и аутоиммунных заболеваний, опосредованных такими цитокинами, в частности таких, для которых детектируют значительное процентное содержание интерлейкина 17 (IL-17).
Для этой цели в патентной заявке WO 2013/160418 описаны соединения сульфонамидов в качестве обратных агонистов рецептора RORγt для возможности лечить воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания. Таким же образом другие соединения также были разработаны в качестве обратных агонистов рецептора RORγt, такие как описываемые в патентных заявках WO 2014/090712, WO 2014/008214, WO2013/169588, WO2013/160419, WO2013/1002027, WO2013/092939, WO2013/092941, WO2013/085890 и WO2012/ 100732.
Таким образом, существует действительная необходимость в разработке новых соединений в качестве обратных агонистов рецептора RORγt для возможности эффективного лечения заболеваний, опосредованных таким рецептором, в частности воспалительных заболеваний, таких как акне и/или аутоиммунные заболевания, таких как псориаз и атопический дерматит.
Этой цели удается достичь благодаря разработке конкретных производных сульфонамидов, таких как описанные ниже, которые позволяют модулировать активность рецептора RORγt и, таким образом, эффективно лечить воспалительные заболевания и аутоиммунные заболевания определенных патологий.
Таким образом, настоящее изобретение в частности относится к соединению или соединениям формулы (I), их фармацевтически приемлемым солям присоединения, их гидратам и/или их сольватам:
Figure 00000001
(I)
Формула (I), где:
- q равно нулю или натуральному числу от 1 до 3,
- L представляют собой простую связь или метильную группу CH2,
- R1 представляет собой прямой или разветвленный C3-C5алкильный радикал, C3-C5циклоалкильный радикал, прямой или разветвленный C2-C5алкенильный радикал, C3-C5алкил(C1)циклоалкильный радикал, C4-C5гетероциклоалкильный радикал, C4-C5алкил(C1)гетероциклоалкильный радикал,
- R2 представляет собой атом водорода или атом галогена, прямой или разветвленный C1-C5алкильный радикал, прямой или разветвленный C2-C4алкенильный радикал, C1-C4алкокси радикал, цианогруппу -CN; алкильные, алкенильные и алкокси радикалы, которые могут быть замещенными один или несколькими атомами галогена,
- R3 представляет собой атом водорода, C1-C3алкильный радикал или аминорадикал -NH2,
- R4 представляет собой атом водорода, группу (CHR5)n-(Z)o-(CHR'5)p-R6,
- n, o и p,, одинаковые или разные, означают ноль или натуральное число в диапазоне от 1 до 3,
- Z представляет собой двухвалентную группу, выбранную из -CH2-, -NH- и -O-,
- R5 и R'5,, одинаковые или разные, представляют собой атом водорода, метильный радикал -CH3, гидроксирадикал -OH, гидроксиалкильный радикал C1, карбоксильный радикал -COOH,
- R6 представляет собой:
- атом водорода или атом галогена,
- гетероциклоалкильный радикал необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими прямыми или разветвленными C1-C3алкильными группами, одной или несколькими группами -OH, одной или несколькими функциональными карбонильными группами =O, одной или несколькими прямыми или разветвленными C1-C4гидроксиалкильными группами, пирролидиновым циклом с одной или несколькими аминогруппами, одной или несколькими группами -C(=O)R7, одной или несколькими группами S(=O)2R7; R7 представляет собой прямой или разветвленный C1-C3алкильный радикал, гидрокси радикал -OH, прямой или разветвленный C1-C4алкоксирадикал или аминорадикал N(R7a)(R7b); где R7a и R7b, одинаковые или разные, означают атом водорода, прямой или разветвленный C1-C3алкильный радикал или циклопропильный радикал,
- C3-C6циклоалкильный радикал, необязательно замещенный одной или несколькими группами -OH,
- ароматический или гетероароматический радикал, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими прямой или разветвленный C1-C3алкильными группами, необязательно замещенными одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими C1-C3алкоксигруппами, одной или несколькими аминогруппами -NR11R12, одной или несколькими группами -COR11, функциональной карбонильной группой (=O), одной или несколькими группами -OR11, одной или несколькими C1-C4гидроксиалкильными группами, одной или несколькими группами -COOR11, одной или несколькими амидогруппами -CONR11R12, одной или несколькими группами -SOR11, одной или несколькими группами -SO2R11, одной или несколькими группами -NHCOR11, одной или несколькими группами -NHCOOR11, одной или несколькими группами -SO2NR11R12 или одной или несколькими группами -CN; R11 и R12, одинаковые или разные, представляют собой атом водорода или прямой или разветвленный C1-C3алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
- A1 представляет собой двухвалентную группу, выбранную из -NRa-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NH)-, -CH2-, -C=C-, -CH(Ra)-;
- A2 представляет собой простую связь или двухвалентную группу, выбранную из -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=N-Rb)-, -CH(OH)-, -C(=O)O-;
при условии, что:
- если A1 представляет собой одну из двухвалентных групп, выбранных из: -NRa-, -O-, -CH2-, -C=C- или -CH(Ra), то A2 не содержится в двухвалентной группе -CH(OH)- и -C(=O)O-, и R3 не является атомом водорода, аминорадикалом -NH2 или C1-C3алкильным радикалом,
- если A2 представляет собой простую связь, и R3 представляет собой атом водорода, то A1 представляет собой одну из двухвалентных групп, выбранных из: -SO- и -SO(=NH)-,
- Ra представляет собой атом водорода, прямой или разветвленный C1-C3алкильный радикал, ацетильный радикал -C(=O)CH3,
- Rb представляет собой атом водорода, прямой или разветвленный C1-C3алкильный радикал, циклопропильную группу,
- Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5, одинаковые или разные, представляют собой атом азота или группу -CR'2,
- если A2 представляет собой двухвалентную группу, выбранную из -S-, -SO, -SO2-, -SO(=N-Rb)-, то Ra и R3 могут образовывать совместно с атомами углерода, к которому они присоединены, гетероциклоалкильную группу, которая необязательно может быть замещена одной или несколькими функциональными карбонильными группами, одним или несколькими радикалами C1-C3алкильными,
- если A1 представляет собой -NRa-, то Ra и R4 могут образовывать совместно с атомом азота, к которому они присоединены, C2-C10гетероциклоалкильную группу, содержащую необязательно от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома серы, атом азота и атома кислорода; где указанная гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной по меньшей мере радикалом R14,
- R14 представляет собой прямой или разветвленный C1-C3алкильный радикал, прямой или разветвленный C1-C3алкоксирадикал, атом галогена, гидроксигруппу -OH, цианогруппу -CN, группу -CONR15R16, группу -SO2R15, группу -COR15 или аминогруппу -NR15R16; R15 и R16, одинаковые или разные, представляют собой атом водорода или прямой или разветвленный C1-C3алкильный радикал.
Другими словами, в соответствии с формулой (I):
- если A1 представляет собой одну из следующих ниже двухвалентных групп: -NRa-, -O-, -CH2-, -C=C- или -CH(Ra), то A2 не является простой связью или двухвалентной группой: -CH(OH)- или -C(=O)O-,
- если A2-R3 представляет собой атом водорода, то A1 представляет собой одну из двухвалентных групп: -SO- или -SO(=NH).
Соединения по изобретению соответствуют производным сульфонамидов и предпочтительно к содержащим серу производным сульфонамидов, которые содержат в своей структуре по меньшей мере сульфонамидную группу SO2-N и по меньшей мере один атом серы.
Соединения по изобретению позволяют модулировать, т.е. ингибировать активность рецептора RORγt.
Настоящее изобретение также относится к соединению или соединениям, таким как определено выше, в качестве лекарственного средства и косметического средства.
Другим объектом изобретения является соединение или соединения, такие как определено выше, для применения в лечении заболеваний, опосредованных рецептором RORγt, в частности воспалительных заболеваний и/или аутоиммунных заболеваний, опосредованных рецептором RORγt.
Кроме того, изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в фармацевтически приемлемой среде одно или несколько соединений формулы (I), такой как определено выше, их фармацевтически приемлемым солям присоединения, их гидратам и/или их сольватам.
Настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, такой как описанной выше, для применения в лечении заболеваний, опосредованных рецептором RORγt, в частности, воспалительных заболеваний и/или аутоиммунных заболеваний.
Также изобретение относится к способу лечения заболеваний, опосредованных рецептором RORγt, включающему введение, в частности, топическим или пероральным путем, терапевтически эффективного количества одного или нескольких соединений, таких как указано выше, пациенту.
Другие объекты и характеристики, аспекты и преимущества изобретения станут еще более очевидны при прочтении описания и примеров, которые следуют ниже.
Предпочтительно соединение или соединения формулы (I) представляет собой содержащие серу сульфонамиды.
Предпочтительно соединение или соединения формулы (I) по изобретению выбирают из соединения или соединений формул (Ia) и/или (Ib):
Figure 00000002
Формулы (Ia) и (Ib), где R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R7, R7a, R7b, R11, R12, R14, R15, R16, Ra, Rb, Z, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, A1, A2, L и индексы q, n, o и p имеют такие же значения, что и в формуле (I), описанной ранее.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) L представляет собой простую связь.
По другому варианту осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib), L представляет собой метильную группу -CH2.
Предпочтительно в формулах (I), (Ia) и (Ib), L представляет собой простую связь.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) R1 представляет собой прямой или разветвленный C3-C5алкильный радикал, в частности разветвленный C4.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) R1 представляет собой C3-C5циклоалкильный радикал.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) R1 представляет собой прямой или разветвленный C2-C5алкенильный радикал.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) R1 представляет собой алкил(C1)C3-C5циклоалкильный радикал.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) R1 представляет собой C4-C5гетероциклоалкильный радикал.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) R1 представляет собой алкил(C1)C4-C5гетероциклоалкильный радикал.
Предпочтительно R1 представляет собой прямой или разветвленный C3-C5алкильный радикал, в частности разветвленный, и Еще более предпочтительно разветвленный C4.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) R3 представляет собой атом водорода.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) R3 представляет собой прямой или разветвленный C1-C3алкильный радикал, в частности C1.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5, одинаковые или разные, представляют собой группу -CR'2, где R'2 может представлять собой атом водорода или прямой или разветвленный C1-C5алкильный радикал.
Предпочтительно в формулах (I), (Ia) и (Ib) Q3 представляет собой группу -CR'2, где R'2 представляет собой прямой или разветвленный C1-C5алкильный радикал, в частности C2.
Предпочтительно Q1, Q2, Q4 и Q5, одинаковые или разные, представляют собой группу -CR'2, где R'2 представляет собой атом водорода.
В соответствии с предпочтительным вариантом осуществления Q3 представляет собой группу -CR'2, где R'2 представляет собой прямой или разветвленный C1-C5алкильный радикал, в частности C2, и Q1, Q2, Q4 и Q5, одинаковые или разные, представляют собой группу -CR'2, где R'2 представляет собой атом водорода.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) индекс q равен нулю.
Предпочтительно в формулах (I), (Ia) и (Ib) A2 представляет собой двухвалентную группу, выбранную из -SO-, -SO2- и -SO(=N-Rb)-.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) A2 представляет собой двухвалентную группу -SO-.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) A2 представляет собой двухвалентную группу -SO2-.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) A2 представляет собой двухвалентную группу -SO(=N-Rb)-.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) A2 представляет собой двухвалентную группу -CH(OH)-.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) A2 представляет собой простую связь.
Предпочтительно в формулах (I), (Ia) и (Ib) A2 представляет собой двухвалентную группу -SO(=N-Rb)-, где Rb представляет собой атом водорода.
Предпочтительно в формулах (I), (Ia) и (Ib) A1 представляет собой двухвалентную группу, выбранную из групп -NRa- и -CH(Ra)-.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) A1 представляет собой двухвалентную группу -NRa-.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) A1 представляет собой двухвалентную группу -O-.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) A1 представляет собой двухвалентную группу -SO-.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) A1 представляет собой двухвалентную группу -S-.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) A1 представляет собой двухвалентную группу -SO2-.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) A1 представляет собой двухвалентную группу - SO(=NH)-.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) A1 представляет собой двухвалентную группу -CH2-.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) A1 представляет собой двухвалентную группу -C=C-.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) A1 представляет собой двухвалентную группу -CH(Ra)-.
Предпочтительно в формулах (I), (Ia) и (Ib) A1 представляет собой двухвалентную группу -O-, -S- и -SO- и еще более предпочтительно двухвалентную группу -O-.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) индексы n, o, и p, одинаковые или разные, означают ноль
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) индексы n, o, и p,, одинаковые или разные, означают натуральное число в диапазоне от 1 до3.
По одному из вариантов осуществления индексы n и o означают 1, и индекс p означает ноль.
По одному из вариантов осуществления индексы n и p означают ноль, и индекс o равен 1.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) Z представляет собой метильную группу -CH2-.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) Z представляет собой двухвалентную группу -O-.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) Z представляет собой двухвалентную группу -NH-.
Предпочтительно R4 является отличным от атома водорода.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) R4 представляет собой группу Z-R6, где Z имеет ранее описанное значение.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) R4 представляет собой группу -CH2-R6.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) R4 представляет собой группу -O-R6.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) R4 представляет собой группу -NH-R6.
Таким образом, в формулах (I), (Ia) и (Ib) R4 выбран из групп -CH2-R6, -O-R6 или -NH-R6.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib) R6 представляет собой гетероциклическую, моноциклическую, бициклическую или бициклическую спирогруппу.
По одному из вариантов осуществления R6 представляет собой гетероциклоалкильный радикал, предпочтительно выбранный из:
Figure 00000003
где:
- R7 представляет собой прямой или разветвленный C1-C3алкильный радикал, радикал гидрокси -OH, C1-C3алкоксирадикал или аминорадикал N(R7a)(R7b),
- R7a и R7b, одинаковые или разные, означают атом водорода, прямой или разветвленный C1-C3алкильный радикал или циклопропильный радикал,
- R8 и R9, одинаковые или разные, представляют собой атом водорода, прямой или разветвленный C1-C3алкильный радикал, гидроксигруппа -OH, карбонильную группу, гидроксиалкильный радикал C1 (CH2OH), аминогруппу -NH2,
- R8 и R9 могут образовывать совместно с атомами углерода, с которыми они связаны карбоксильным циклом, состоящим из 5-7 звеньев.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib), R6 представляет собой ароматический или гетероароматический радикал, предпочтительно выбранный из:
Figure 00000004
где:
- R10 представляет собой атом водорода или атом галогена; прямой или разветвленный C1-C3алкильный радикал, необязательно замещенный одним или несколькими атомами галогена; функциональную карбонильную группу (=O), группу OR11, C1-C4гидроксиалкильную группу, аминогруппу -NR11R12, группу -COR11, группу -COOR11, амидогруппу -CONR11R12, группу -SOR11, группу -SO2R11, группу -NHCOR11, группу -NHCOOR11, группу -SO2NR11R12 или цианогруппу -CN,
- R11 и R12, одинаковые или разные, представляют собой атом водорода или прямой или разветвленный C1-C3алкильный радикал необязательно, замещенный одним или несколькими атомами галогена,
- m означает ноль или натуральное число от 1 до 3.
Предпочтительно R6 представляет собой ароматический или гетероароматический радикал, такой как определено выше, необязательно замещенный одной или несколькими метильными группами -CH3, одной или несколькими метоксигруппами -OCH3, одной или несколькими гидроксигруппами -OH, одной или несколькими аминогруппами -NH2, одной или несколькими группами -CH2OH, одной или несколькими цианогруппами -CN, одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими функциональными карбонильными группами.
По одному из вариантов осуществления R6 представляет собой атом водорода.
По одному из вариантов осуществления R6 представляет собой C3-C6циклоалкильный радикал.
По одному из вариантов осуществления R8 и R9 представляют собой атом водорода.
По одному из вариантов осуществления R8 и R9 представляют собой прямой или разветвленный C1-C3алкильный радикал.
По одному из вариантов осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib), если A2 представляет собой двухвалентную группу, выбранную из -SO, -SO2-, -SO(=N-Rb)-, то A1 представляет собой двухвалентную группу, выбранную из групп -NRa- и -CH(Ra)-, и Ra и R3 образуют совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, гетероциклоалкильную группу, содержащую 5 или 6 звеньев, необязательно замещенных одной или несколькими функциональными карбонильными группами, одним или несколькими атомами галогена или одним или несколькими C1-C2алкильными радикалами.
В соответствии с этим вариантом осуществления Ra и R3 образуют совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, незамещенную гетероциклоалкильную группу, содержащую 5 или 6 звеньев.
В соответствии с этим вариантом осуществления A2 предпочтительно представляет собой -SO2-.
В соответствии с этим вариантом осуществления A2 предпочтительно представляет собой -SO-.
В соответствии с этим вариантом осуществления A2 предпочтительно представляет собой SO(=N-Rb)-, где Rb предпочтительно представляет собой атом водорода или прямой или разветвленный C1-C3алкильный радикал.
По другому варианту осуществления в формулах (I), (Ia) и (Ib), если A2 представляет собой двухвалентную группу, выбранную из -SO, -SO2-, -SO(=N-Rb)-, то A1 представляет собой двухвалентную группу, выбранную из двухвалентных групп -NRa-, -O-, -CH2-, -C=C- или -CH(Ra).
В соответствии с этим вариантом осуществления Ra и R3 не образуют совместно с атомами углерода, к которым они присоединены, гетероциклоалкильную группу, содержащую 5 или 6 звеньев.
По одному из вариантов осуществления, если A1 представляет собой -NRa-, то Ra и R4 образуют совместно с атомом азота, к которому они присоединены, C2-C10гетероциклоалкильную группу, содержащую необязательно от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома серы, атома азота и атома кислорода; где казанная гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной по меньшей мере одним радикалом R14, таким как определено в формуле (I), описанной выше.
В частности, C2-C10гетероциклоалкильная группа может являться моноциклической, бициклической или бициклической спиро.
Предпочтительно гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной одним, двумя или тремя радикалами R14, такими как определено выше.
Предпочтительно соединение или соединения по изобретению вбирают из соединений формулы (II), а также их фармацевтически приемлемых солей присоединения, их гидратов и/или их сольватов:
Figure 00000005
(II)
Формула (II), где:
- R3 представляет собой C1-C3алкильный радикал,
- R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R7, R7a, R7b, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, Rb, Z, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, A1 и индексы q, m, n, o и p имеют такие же значения, как указанные выше значения.
Предпочтительно Rb представляет собой атом водорода или алкильный радикал C1.
Предпочтительно Rb представляет собой атом водорода.
Предпочтительно R3 представляет собой алкильный радикал C1.
Предпочтительно R1 представляет собой разветвленный алкильный радикал C3.
Предпочтительно R4 представляет собой группу (CHR5)n-(Z)o-(CHR'5)p-R6, где R6 предпочтительно соответствует ароматическому или гетероароматическому радикалу, циклоалкильному радикалу или гетероциклическому радикалу, такому как указано выше в формуле формуле (I) или такому как указано выше.
Предпочтительно Q1-Q2 и Q4-Q5 соответствует группе -CR2, где R2 означает атом водорода, и Q3 соответствует группе -CR2, где R2 означает прямой или разветвленный C1-C5алкильный радикал, предпочтительно C2.
Предпочтительно Q1 и Q3, одинаковые или разные, соответствуют группе -CR'2, где R'2 означает атом водорода или прямой или разветвленный C1-C5алкильный радикал, предпочтительно C2.
По одному из вариантов осуществления предпочтительно R1 представляет собой прямой или разветвленный C3-C5алкильный радикал, и Rb представляет собой атом водорода.
Предпочтительно соединение или соединения по изобретению вбирают из соединений формулы (III), а также их фармацевтически приемлемых солей присоединения, их гидратов и/или их сольватов:
Figure 00000006
(III)
Формула (III), где:
- R1, R2, R'2, R3, Rb, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, A2 и индекс q имеют такие же значения, как в формуле (I), описанной выше,
- Ra и R4 образуют совместно с атомом азота, к которому они присоединены C2-C10гетероциклоалкильную группу, содержащую необязательно от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома серы, атома азота и атома кислорода; где указанная гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной по меньшей мере одним радикалом R14,
- R14 представляет собой прямой или разветвленный C1-C3алкильный радикал, прямой или разветвленный C1-C3алкоксирадикал, атом галогена, гидроксигруппу -OH, цианогруппу -CN, группу -CONR15R16, группу -SO2R15, группу -COR15 или аминогруппу -NR15R16; R15 и R16, одинаковые или разные, представляют собой атом водорода или прямой или разветвленный C1-C3алкильный радикал.
В частности, C2-C10гетероциклоалкильная группа может являться моноциклической, бициклической или бициклической спиро.
Соединения формулы (I), (II), (III), (Ia) и (Ib) могут находиться в виде фармацевтически приемлемых солей. Примеры фармацевтически приемлемых солей описаны у Bergeet al., 1977, "Sels pharmaceutiquement acceptables", J. Pharm. Sci., Vol. 66, pp. 1-19.
В частности, когда соединения формулы по изобретению находятся в виде солей, то электронейтральность указанных соединений обеспечивается внешним катионным противоионом Y, который может быть органическим или минеральным.
Y можно выбирать из соответствующих неорганических катионов, таких как ионы щелочных металлов, в частности Na+, K+, ионы щелочно-земельных металлов, в частности Ca2+, Mg2+, а также других катионов, таких как ион алюминия Al3+.
Y можно выбирать из соответствующих органических катионов, таких как ион аммония NH4 +, замещенные ионы аммония, такие как NH3R+, NHR2 +, NR4 +, где R представляет собой C1-C4алкильный радикал.
В частности, замещенные ионы аммония представляют собой ионы аммония, выбираемые из производных этиламина, диэтиламина, дициклогексиламина, триэтиламина, бутиламина, этилендиамина, этаноламина, диэтаноламина, пиперазина, бензиламина, фенилбензиламина, холина, меглюмина и трометамина, аминокислот, таких как лизин и аргинин.
Примером иона четвертичного аммония может являться ион N+ (CH3)4.
Соединение или соединения по изобретению могут находиться в виде сольватов.
В контексте настоящего изобретения термин "сольват" означает комплекс растворенного вещества (т.е. соединения по изобретению или соли указанного соединения) и растворителя.
Если растворитель представляет собой воду, то сольват можно легко рассматривать как гидрат, например, полугидрат, моногидрат, дигидрат, тригидрат и т.д.
Например, сольваты и/или гидраты можно получать непосредственно в конце процесса синтеза, где целевое соединение выделяют в виде гидрата, например, моногидрата или полугидрата, или в виде сольвата растворитель реакционной смеси и/или растворителя для очищения.
Если не указано иное, любая ссылка на соединение по изобретению также включает сольват или гидрат соответствующего соединения.
Характерные способы получения и идентификации гидратов и сольватов хорошо известны специалисту в данной области, см., например, стр. 202-209 KJ Guillory, "Generation of Polymorphs, Hydrates, Solvates, and Amorphous Solids" в Polymorphism in Pharmaceutical Solids, edition. Harry G. Britain, Vol. 95, Marcel Dekker, Inc., New York, 1999.
Гидраты и сольваты можно выделять и характеризовать способами, известными в данной области, такими как термогравиметрический анализ (TGA), масс-спектроскопия TGA, инфракрасная спектроскопия TGA, порошковая рентгеновская дифракция, титрование по Карлу Фишеру, рентгеновская дифракция высокого разрешения и аналогичным.
Предпочтительно соединение или соединения формулы (I) выбирают из следующих ниже соединений, таких как описанные ниже в таблицах, а также их фармацевтически приемлемых солей присоединений, их гидратов и/или их сольватов.
Таблица 1.
IC50 hRORg IC50 hCD4/IL17
Figure 00000007
 (4-этилфенил)изобутиламид имино-1-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ6-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты соединение 1 C ND
Figure 00000008
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфонил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензол-N-метил-сульфоксимин соединение 2 B ND
Figure 00000009
 1-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ4-бензо-[1,4]триазин-7-сульфоновая кислота соединение 3 C ND
Figure 00000010
 (4-этилфенил))изобутиламид 1,3-dioxo-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1 λ
4-бензо-[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоты соединение 4		 C ND
Figure 00000011
 (4-этилфенил))изобутиламид 4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо-[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоты соединение 6 C ND
Figure 00000012
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфоксимин-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид соединение 26 A A
Figure 00000013
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфоксимин-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)-бензолсульфонамид соединение 7 (энантиомер A соединения 26) A A
Figure 00000014
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфоксимин-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид соединение 8 (энантиомер B соединения 26) A A
Figure 00000015
 (4-этилфенил))изобутиламид 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоты соединение 9 C ND
Figure 00000016
 (4-этилфенил))изобутиламид 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоты соединение 10 C ND
Figure 00000017
 N-(4-этилфенил)-3-гидроксиметил-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)бензолсульфонамид соединение 15 B ND
Figure 00000018
 N-(4-этилфенил)-3-гидроксиметил-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-ил-метансульфонил)бензолсульфонамид соединение 11 (энантиомер A соединения 15) B ND
Figure 00000018
 N-(4-этилфенил)-3-гидроксиметил-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)бензолсульфонамид соединение 12 (энантиомер B соединения 15) B ND
Figure 00000019
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)бензолсульфонамид соединение 29 B B
Figure 00000020
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)бензолсульфонамид соединение 13 (энантиомер A соединения 29) B B
Figure 00000020
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)бензолсульфонамид соединение 14 (энантиомер B соединения 29) B B
Figure 00000021
 5-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]-2-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)метилбензоат соединение 16 C ND
Figure 00000022
 5-[(4-этилфенил)изобутил-сульфамоил]-2-(тетрагидропиран-4-илметилсульфанил)метилбензоат соединение 17 C ND
Figure 00000023
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-этансульфоксимин-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид соединение 18 A A
Figure 00000024
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфонил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид соединение 27 A A
Figure 00000025
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфонил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид соединение 19 (энантиомер A соединения 27) B A
Figure 00000026
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфонил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид соединение 20 (энантиомер B соединения 27) B B
Figure 00000027
 N-(4-этилфенил)-3-гидроксиметил-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметил-сульфанил)бензолсульфонамид соединение 21 B A
Figure 00000028
 этансульфонил-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид соединение 22 B B
Figure 00000029
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метан-сульфонил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид соединение 24 B A
Figure 00000030
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метилсульфанил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид соединение 25 B B
Figure 00000031
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфоксиминил)бензолсульфонамид соединение 28 C ND
Таблица 2
IC50 hRORg IC50 hCD4/IL17
Figure 00000032
 N-(4-этилфенил)-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 30 A A
Figure 00000033
 4-((3-оксабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 31 A ND
Figure 00000034
 N-(4-этилфенил)-4-((3-фтороксетан-3-ил)метокси)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 32 C ND
Figure 00000035
 трет-бутил-4-(4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат соединение 33 C ND
Figure 00000036
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 34 C ND
Figure 00000037
 4-(((1R,5S,6r)-3-оксабицикло-[3.1.0]гексан-6-ил)метокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 35 A ND
Figure 00000038
 трет-бутил-4-((4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат соединение 36 C ND
Figure 00000039
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-)пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамид соединение 37 A ND
Figure 00000040
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(2-(изоксазол5-ил)этокси)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 38 C ND
Figure 00000041
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-)пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамид соединение 39 C ND
Figure 00000042
 4-(2,3-дигидроксипропокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 40 C ND
Figure 00000043
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензолсульфонамид соединение 42 C ND
Figure 00000044
 4-((2,6-диметилпиридин-4-ил)метокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 43 C ND
Figure 00000045
 4-((2,4-дифторбензил)окси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 45 C ND
Figure 00000046
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамид-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамид соединение 46 C ND
Figure 00000047
 4-((1-ацетилпиперидин-4-ил)окси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 47 C ND
Figure 00000048
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамид соединение 48 C ND
Figure 00000049
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамид соединение 49 C ND
Figure 00000050
 4-((1-ацетилпиперидин-4-ил)метокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 50 C ND
Figure 00000051
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((1-(метилсульфонилпиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид соединение 51 C ND
Figure 00000052
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]бензолсульфонамид соединение 52 A A
Figure 00000053
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(метил-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 53 A A
Figure 00000054
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((оксетан-3-илметил)амино)бензолсульфонамид соединение 54 B ND
Figure 00000055
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид соединение 55 A A
Figure 00000056
 4-(((1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 56 B ND
Figure 00000057
 4-(((1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 57 C ND
Figure 00000058
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((6-оксопиперидин-3-ил)метил)амино)бензолсульфонамид соединение 58 C ND
Figure 00000059
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((5-оксопирролидин-3-ил)метил)амино)бензолсульфонамид соединение 59 B B
Figure 00000060
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)амино)бензолсульфонамид соединение 60 B ND
Figure 00000061
 N-(4-этилфенил)-4-(((3-гидроксициклобутил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 61 A A
Figure 00000062
 N-(4-этилфенил)-4-(((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 62 A A
Figure 00000063
 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 63 B C
Figure 00000064
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((пиперидин-4-илметил)амино)бензолсульфонамид соединение 64 A A
Figure 00000065
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(2-морфолиноэтил)бензолсульфонамид соединение 65 B B
Figure 00000066
 3-амид-1-[(4-этилфенил)изобутиламид] 4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензол-1,3-дисульфоновой кислоты соединение 66 A A
Figure 00000067
 3-амид-1-[(4-этилфенил)изобутиламид] 4-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]бензол-1,3-дисульфоновая кислота соединение 67 B ND
Figure 00000068
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметилсульфанил)бензолсульфонамид соединение 68 B B
Figure 00000069
 (4-этилфенил))изобутиламид 3-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо-[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты соединение 70 C ND
Figure 00000070
 (4-этилфенил))изобутиламид 1-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ4-бензо-[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты соединение 71 C ND
Figure 00000071
 (4-этилфенил))изобутиламид 3-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо-[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты соединение 72 B ND
Figure 00000072
 (4-этилфенил))изобутиламид 2,2-диметил-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3-дигидро-бензотиазол-6-сульфоновой кислоты соединение 73 C ND
Figure 00000073
 (4-этилфенил))изобутиламид 2,2-диметил-1-оксо-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-1λ4-бензотиазол-6-сульфоновой кислоты соединение 74 B ND
Figure 00000074
 (4-этилфенил)изобутиламид 1-оксо-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-1λ4-бензо-тиазол-6-сульфоновой кислоты соединение 75 C ND
Figure 00000075
 (4-этилфенил)изобутиламид 1-имино-1-оксо-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-1λ6-бензотиазол-6-сульфоновой кислоты соединение 76 C ND
Figure 00000076
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-((2-метоксипиридин-4-ил)метокси)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 77 C ND
Figure 00000077
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-((2-метоксипиридин-4-ил)метокси)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 78 C ND
Figure 00000078
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((R)-2-оксооксазолидин-5-ил)метокси)бензолсульфонамид соединение 79 C ND
Figure 00000079
 4-(4-цианофенокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 80 C ND
Figure 00000080
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)амино)бензолсульфонамид соединение 81 B ND
Figure 00000081
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((2-оксооксазолидин-5-ил)метил)амино)бензолсульфонамид соединение 82 B ND
Figure 00000082
 4-((1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 83 C ND
Figure 00000083
 4-(((1-ацетилпиперидин-4-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 84 C ND
Figure 00000084
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((6-оксопиперидин-3-ил)амино)бензолсульфонамид соединение 85 C ND
Figure 00000085
 4-((1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил-)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 86 B ND
Figure 00000086
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-тиоморфолинобензолсульфонамид соединение 87 A A
Figure 00000087
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(((4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)амино)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 88 C ND
Figure 00000088
 3-(((4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)фенил)амино)метил)азетидин-1-метилкарбоксилат соединение 89 C ND
Figure 00000089
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(((2-метил-пиридин-4-ил)метил)амино)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 90 C ND
Figure 00000090
 4-((((1R,5S,6s)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 91 A A
Figure 00000091
 N-(4-этилфенил)-4-(((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 92 B B
Figure 00000092
 4-(((4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)фенил)амино)метил)пиперидин-1-метилкарбоксилат соединение 93 C ND
Figure 00000093
 3-(((4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)фенил)амино)метил)пирролидин-1-метилкарбоксилат соединение 94 C ND
Figure 00000094
 4-(((2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 95 B B
Figure 00000095
 4-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((2-оксопиперидин-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид соединение 96 C ND
Figure 00000096
 4-(((3,5-диметилизоксазол4-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 97 B ND
Figure 00000097
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((тиэтан-3-илметил)амино)бензолсульфонамид соединение 99 A A
Figure 00000098
 4-(((1-ацетилпирролидин-3-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 100 C ND
Figure 00000099
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-((R)-3-метилморфолино)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 103 C C
Figure 00000100
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((((R)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)амино)бензолсульфонамид соединение 105 C ND
Figure 00000101
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((((S)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)амино)бензолсульфонамид соединение 106 C ND
Figure 00000102
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((2-оксопиперидин-4-ил)амино)бензолсульфонамид соединение 107 C ND
Figure 00000103
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(2-окса-6-азаспиро[3.5]нонан-6-ил)бензолсульфонамид соединение 109 C ND
Figure 00000104
 трет-бутил-6-(4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат соединение 110 C ND
Figure 00000105
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(2-окса-6-азаспиро-[3.3]гептан-6-ил)бензолсульфонамид соединение 111 A ND
Figure 00000106
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)бензолсульфонамид соединение 112 B A
Figure 00000107
 4-(2,2-диоксидо-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 113 B B
Figure 00000108
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензолсульфонамид соединение 114 B B
Figure 00000109
 4-((1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 115 B ND
Figure 00000110
 4-((1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 117 B ND
Figure 00000111
 4-(((2H-тетразол-5-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 118 C ND
Figure 00000112
 -(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензолсульфонамид соединение 121 C ND
Figure 00000113
 4-(6-ацетил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 122 C ND
Figure 00000114
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-морфолинобензолсульфонамид соединение 123 A A
Figure 00000115
 N-(4-этилфенил)-4-(((4-этилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 124 A A
Figure 00000116
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(((4-метокси-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 125 B C
Figure 00000117
 4-(((3-этилоксетан-3-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 126 C ND
Figure 00000118
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(((2-метоксипиридин-4-ил)метил)амино)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 127 B B
Figure 00000119
 N-(4-этилфенил)-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 128 C C
Figure 00000120
 -(4-этилфенил)-4-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 129 C C
Figure 00000121
 N-(4-этилфенил)-4-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 130 C C
Figure 00000122
 N-(4-этилфенил)-4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 131 C C
Figure 00000123
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((3-(пирролидин-1-ил)оксетан-3-ил)метил)амино)бензолсульфонамид соединение 132 C ND
Figure 00000124
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((пиримидин-4-илметил)амино)бензолсульфонамид соединение 133 A A
Figure 00000125
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(1,4-оксазепан-4-ил)бензолсульфонамид соединение 137 B B
Figure 00000126
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(пиперазин-1-ил)бензолсульфонамид соединение 140 C ND
Figure 00000127
 N-(4-этилфенил)-4-(((3-гидроксициклобутил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 141 C ND
Figure 00000128
 N-(2,4-диметилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид соединение 142 A A
Figure 00000129
 N-изопропил-N-(4-метокси-2-метилфенил)-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид соединение 143 B B
ND: не определено; A: IC50<100 нМ.; B: IC50=100нМ-1кмМ; C: IC50>1мкМ
В описанных выше таблицах средние ингибирующие концентрации IC50 для соединений, принадлежащих формуле (I) по изобретению, приведены в соответствии со следующими ниже моделями.
Трансактивация GAL4-RORγ
Модель трансактивации RORγ была разработана на основании линии клеток HG5LN, которая является стабильной линией клеток HeLa, стабильно экспрессирующей репортерный ген люциферазу под контролем пентамера области распознавания GAL4 дрожжей и промотора β-глобина. Линию клеток HG5LN стабильно трансфицировали DNA-binding domain (DBD) (или ДНК-связывающим доменом) GAL4, слитым с лиганд-связывающим доменом (LBD) ROR гамма. Молекулы, ингибирующие конститутивную активность ROR гамма, снижают экспрессию люциферазы, обуславливая, таким образом, снижение испускаемой люминесценции.
Клетки засевают в 384-луночные планшеты (5000 клеток в 45 мкл/лунку среды для культивирования, содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки) и инкубируют в течение 4 часов при 37°C, 5% CO2. Затем в каждую лунку добавляют 5 мкл тестируемых молекул (соединения, описанные в таблицах, описанных выше) и инкубируют планшет в течение 18 часов при температуре 37°C в 5% CO2. В каждую лунку добавляют 20 мкл субстрата люциферазы (Promega) и регистрируют испускаемую люминесценцию микропланшетным спектрофотометром.
Единицы люминесценции ("RLU") нормализуют на положительный контроли ("POS", содержащие насыщенную концентрацию бензолсульфонамида, N-(2,2,2-трифторэтил)-N-[4-[2,2,2-трифтор-1-гидрокси-1-(трифторметил)этил]фенила]) и отрицательные контроли ("NEG", содержащие DMSO): % ингибирования=((RLU-NEG)*100)/(POS-NEG). IC50 рассчитывают на основании логистической модели с 4 параметрами с помощью программного обеспечения XLFit (IDBS).
Секреция IL-17A
Эта модель позволяет измерять действие ингибиторов на секрецию IL-17A CD4+ клетками. Клетки представляют собой замороженные (STEMCELL, № 70026), выделенные CD4+ клетки периферической крови человека и активированные антителами против CD3 и против CD28. Количество секретируемого IL-17A измеряют способом TR-FRET (набор HTRF® Human Interleukin 17A (Cisbio, №64H17PEC)).
Клетки быстро размораживают, ресуспендируют в среде для культивирования (RPMI, инактивированной 10% SVF), дополненной растворимыми антителами против CD28, и высевают (100000 клеток/лунка) в 96-луночные планшеты, предварительно покрытые антителами против CD3. Затем клетки обрабатывали рядом тестируемых ингибиторов (от 1000 нМ до 0,05 нМ, 0,1% DMSO). После 4 суток инкубации измеряют сигнал HTRF посредством микропланшетного спектрофотометра (λ возбуждения=337 нМ, λ испускания=620/665 нМ). Получаемые отношения (665/620) нормализуют на положительный контроль (клетки, активированные антителами против CD3 и против CD28, 0,1% DMSO). IC50 рассчитывают на основании логистической модели с 4 параметрами с помощью программного обеспечения XLFit (IDBS).
В таблице ниже, средние ингибирующие концентрации IC50 для соединений, принадлежащих формуле (I) по изобретению, приведены в соответствии с тестом hERG.
Тест hERG позволяет исследовать ген, который кодирует белок, необходимый для функционирования калиевых каналов ткани сердца. Для прогнозирования блокады in vitro hERG (human Ether-a-go-go Related) используют способ пэтч-клемп на клетках CHO-K1 (клетках, трансфицированных геном hERG, и который обеспечивает активность ионов K+ на мембранах).
Сначала применяли внеклеточный раствор (контрольный). Клетки (клетки яичников китайского хомяка, экспрессирующие ген Ether-a-go-go Related Gene человека) стабилизируют внеклеточным раствором в течение 5 минут. Клетки инкубируют в течение 5 минут с молекулами от самой низкой до самой высокой концентрация в конечном 0,6% DMSO.
Способ расчета ингибирования для каждой концентрации: % ингибирования=100×(величина следового потока инкубируемой молекулы - величина следового потока контрольного носителя). Результат выражают в виде IC50 на мкМ.
Результаты приведены для следующих ниже соединений:
Соединения hERG IC50
Figure 00000130
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфоксимин-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид соединение 26 >30
Figure 00000013

энантиомер A		 соединение 7, энантиомер A соединения 26 >30
Figure 00000014

энантиомер B		 соединение 8, энантиомер B соединения 26 >30
Figure 00000053
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(метил((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 53 11,8
Figure 00000131
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-)пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамид соединение 37 11,8
Figure 00000037
 4-(((1R,5S,6r)-3-оксабицикло-[3.1.0]гексан-6-ил)метокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 35 >30
Figure 00000132
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид соединение 55 14,1
Figure 00000133
 N-(4-этилфенил)-4-(((3-гидроксициклобутил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 61 25,7
Figure 00000134
 N-(4-этилфенил)-4-(((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 62 16,4
Предпочтительно соединения формулы (I) по изобретению выбирают из следующих ниже соединений:
Соединения
Figure 00000019
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)бензолсульфонамид соединение 29
Figure 00000135

энантиомер A		 энантиомер A соединения 7
Figure 00000023
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-этансульфоксимин-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид соединение 18
Figure 00000136

Энантиомер A		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфонил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид соединение 19
Figure 00000032
 N-(4-этилфенил)-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 30
Figure 00000033
 4-((3-оксабицикло-[3.1.0]-гексан-6-ил)метокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 31
Figure 00000037
 4-(((1R,5S,6r)-3-оксабицикло-[3.1.0]гексан-6-ил)метокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 35
Figure 00000131
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-)пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамид соединение 37
Figure 00000137
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]бензолсульфонамид соединение 52
Figure 00000053
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(метил-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 53
Figure 00000132
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид соединение 55
Figure 00000133
 N-(4-этилфенил)-4-(((3-гидроксициклобутил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 61
Figure 00000134
 N-(4-этилфенил)-4-(((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 62
Figure 00000138
 :4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид соединение 63
Figure 00000139
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-()пиперидин-4-илметил)амино)бензолсульфонамид соединение 64
Соединение или соединения, предпочтительные по изобретению, обеспечивают преимущество, которое заключается в том, что они обладают большой биологической активностью, в частности средней ингибирующей концентрацией IC50, которая составляет менее 100 нМ в соответствии с тестом трансактивации GAL-4 RORγ, таким как описано выше.
Кроме того, соединение или соединения, предпочтительные по изобретению, обеспечивают преимущество, которое заключается в том, что они обладают слабой токсичностью.
Изобретение также относится соединению или соединениям, таким как описано выше, в качестве лекарственного средства и косметического средства.
Предпочтительно изобретение также относится соединению или соединениям, таким как описано выше, в качестве лекарственного средства.
Это объясняется тем, что, соединения по изобретению обладают представляющими интерес фармакологическими свойствами, т.к. указанные соединения модулируют, т.е. ингибируют активность рецептора RORγt.
Таким образом, эти свойства делают соединение или соединения формулы (I), такие как описано выше, пригодными для применения в качестве лекарственного средства в лечении заболеваний, опосредованных рецептором RORγt.
Предпочтительно соединение или соединения по изобретению используют для лечения воспалительных заболеваний и/или аутоиммунных заболеваний, опосредованных рецептором RORγt.
Более предпочтительно соединение или соединения по изобретению используют для лечения акне, псориаза и/или атопического дерматита.
По одному из вариантов осуществления соединения (1)-(76) используют для лечения акне, псориаза и/или атопического дерматита.
Предпочтительно соединения (7), (8), (18), (19), (26), (30), (31), (35), (37), (52), (53), (55), (61), (62), (63) и (64) используют для лечения акне, псориаза и/или атопического дерматита.
По другому варианту осуществления, соединения используют для косметического лечения кожи.
Как указано выше, настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в фармацевтически приемлемой среде одно или несколько соединений формулы (I), таких как определено выше, их фармацевтически приемлемые соли присоединения, их гидраты и/или их сольваты.
Предпочтительно фармацевтическая композиция содержит одно или несколько соединений формулы (Ia) и/или (Ib), таких как определен выше, их фармацевтически приемлемые соли присоединения, их гидраты и/или их сольваты.
Более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит одно или несколько соединений формулы (Ia) или (Ib), выбираемые из соединений (1)-(143), как определено выше.
Еще более предпочтительно фармацевтическая композиция содержит одно или несколько соединений формулы (Ia) или (Ib), выбираемых из соединений (7), (8), (18), (19) и (26), (30), (31), (35), (37), (52), (53), (55), (61), (62), (63) и (64).
Введение фармацевтической композиции по изобретению можно проводить пероральным или топическим путем.
Предпочтительно фармацевтическая композиция составляют в форме, подходящей для нанесения топическим путем.
Для перорального пути композиция может находиться в виде таблеток, желатиновых капсул, драже, сиропов, суспензий, растворов, порошков, гранул, эмульсий, суспензий микросфер или наносфер, или липидных везикул, или полимеров, обеспечиваю контролируемое высвобождение.
Для топического нанесения фармацевтическая композиция по изобретению более конкретно предназначена для обработки кожи и слизистых оболочек и может находиться в жидкой, пастообразной или твердой форме, и более конкретно в виде мазей, кремов, молочка, помады, порошков, пропитанных тампонов, синтетических моющих средств, растворов, гелей, спреев, муссов, суспензий, палочек, шампуней или основ для мытья. Она также может находиться в виде суспензий микросфер или наносфер, или липидных везикул, или полимеров, или полимерных пластырей, или гелеобразующих средств, обеспечивающих контролируемое высвобождение.
Фармацевтическую композицию используют для лечения воспалительных заболеваний и/или аутоиммунных заболеваний, опосредованных рецептором RORγt.
Более предпочтительно фармацевтическую композицию используют для лечения акне, псориаза или атопического дерматита.
Изобретение также относится к способу лечения заболеваний, опосредованных рецептором RORγt, включающему введение, в частности, топическим или пероральным путем терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, такой как определено выше, пациенту.
Предпочтительно фармацевтическую композицию наносят топическим путем.
По одному из вариантов осуществления, настоящее изобретение также относится к соединению или соединениям формулы (II), а также его или их фармацевтически приемлемым солям присоединения, их гидратам и/или их сольватам:
Figure 00000140
(II)
Формула (II), где:
- R3 представляет собой C1-C3алкильный радикал,
- R1, R2, R'2, R4, R5, R'5, R6, R7, R7a, R7b, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, Rb, Z, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, A1 и индексы q, n, m, o и p имеют такие же значения, как в формуле (I), описанной выше.
Предпочтительно Rb представляет собой атом водорода или алкильный радикал C1.
Предпочтительно Rb представляет собой атом водорода.
Предпочтительно R3 представляет собой алкильный радикал C1.
Предпочтительно R1 представляет собой прямой или разветвленный C3-C5алкильный радикал.
Предпочтительно R4 представляет собой группу (CHR5)n-(Z)o-(CHR'5)p-R6, R6 предпочтительно соответствует ароматическому или гетероароматическому радикалу, циклоалкильному радикалу или гетероциклическому радикалу, такому как указано выше в формуле (I) или такому как указано выше.
Предпочтительно Q1-Q2 и Q4-Q5 соответствует группе -CR'2, R2 означает атом водорода, и Q3 соответствует группе -CR'2, где R'2 означает прямой или разветвленный C1-C5алкильный радикал, предпочтительно C2.
Предпочтительно Q1 и Q3, одинаковые или разные, соответствует группе -CR'2, где R'2 означает атом водорода или прямой или разветвленный C1-C5алкильный радикал, предпочтительно C2.
Предпочтительно индекс q равен нулю.
В частности, когда группа A1 представляет собой двухвалентную группу -NRa, то Ra и R4 не образуют совместно с атомом азота, к которому они присоединены, C2-C10гетероциклоалкильную группу, такую как определено в формуле (I), описанной выше.
По одному из вариантов осуществления предпочтительно R1 представляет собой прямой или разветвленный C3-C5алкильный радикал, и Rb представляет собой атом водорода.
Предпочтительно соединение или соединения формулы (II) выбирают из соединения или соединений формулы (IIa) и (IIb), которые следуют ниже:
Figure 00000141
(IIa)
Figure 00000142
(IIb)
Формулы (IIa) и (IIb), где R1, R2, R'2, R3, R4, R5, R'5, R6, R7, R7a, R7b, R8, R9, R10, R11, R12, Ra, Rb, Z, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, A1 и индексы q, m, n, o и p имеют такие же значения, что и в формуле (II), описанной выше.
Предпочтительно соединение или соединения формулы (III) выбирают из соединения или соединений формулы (IIa).
В соответствии с этим вариантом осуществления изобретение также относится к соединению или соединениям формул (II), предпочтительно формул (IIa) и (IIb), в качестве лекарственного средства и косметического средства.
Предпочтительно изобретение относится к соединению или соединениям формул (II) в качестве лекарственного средства и косметического средства.
Предпочтительно изобретение относится к соединению или соединениям формулы (IIa) в качестве лекарственного средства и косметического средства, в частности в качестве лекарственного средства.
В частности, изобретение относится к соединению или соединениям формул (II), предпочтительно формулы (IIa), в качестве лекарственного средства в лечении заболеваний, опосредованных рецептором RORγt, предпочтительно лечении воспалительных заболеваний и/или аутоиммунных заболеваний, опосредованных рецептором RORγt.
Более предпочтительно соединение или соединения формул (II) по изобретению, предпочтительно формулы (IIa), используют для лечения акне, псориаза и/или атопического дерматита.
В соответствии с этим вариантом осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в фармацевтически приемлемой среде одно или несколько соединений формулы (II), такой как определено выше, их фармацевтически приемлемые соли присоединения, их гидраты и/или их сольваты.
Фармацевтическую композицию используют для лечения воспалительных заболеваний и/или аутоиммунных заболеваний, опосредованных рецептором RORγt, предпочтительно для лечения акне, псориаз или атопический дерматит.
Изобретение также относится к способу лечения заболеваний, опосредованных рецептором RORγt, включающему введение, в частности, топическим или пероральным путем терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, такой как определено выше, пациенту, в частности топическим путем.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение также относится к соединению или соединениям формулы (III), а также его или их фармацевтически приемлемым солям присоединения, их гидратам и/или их сольватам:
Figure 00000143
(III)
Формула (III), где:
- Ra и R4 образуют совместно с атомом азота, к которому они присоединены C2-C10гетероциклоалкильную группу, содержащую необязательно от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома серы, атома азота и атома кислорода; где указанная гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной по меньшей мере одним радикалом R14,
- R14 представляет собой прямой или разветвленный C1-C3алкильный радикал, прямой или разветвленный C1-C3алкоксирадикал, атом галогена, гидроксигруппу -OH, цианогруппу -CN, группу -CONR15R16, группу -SO2R15, группу -COR15 или аминогруппу -NR15R16; R15 и R16, одинаковые или разные, представляют собой атом водорода или прямой или разветвленный C1-C3алкильный радикал,
- R1, R2, R'2, R3, Rb, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, A2 и индекс q имеют такие же значения, что и в формуле (I), описанной выше.
Таким образом, A2 не является двухвалентной группой -CH(OH)- и -C(=O)O-.
Другими словами, в формуле (III) A2 представляет собой двухвалентную группу, выбранную из следующих ниже групп -S-, -SO-, SO2-, -SO(=N-Rb)-.
Предпочтительно A2 представляет собой двухвалентную группу -SO(=N-Rb)-.
В частности, Ra и R4 образуют совместно с атомом азота, к которому они присоединены, моноциклическую, бициклическую или бициклическую спиро C2-C10гетероциклоалкильную группу, такую как определено выше.
Предпочтительно Ra и R4 образуют совместно с атомом азота, к которому они присоединены, моноциклическую или бициклическую спиро C2-C10гетероциклоалкильную группу, в частности моноциклическую.
Предпочтительно Ra и R4 образуют совместно с атомом азота, к которому они присоединены, C2-C10гетероциклоалкильную группу, где указанная гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной по меньшей мере одним радикалом R14, таким как определено выше.
Предпочтительно гетероциклоалкильная группа является необязательно замещенной одним, двумя или тремя радикалами R14, такими как определено выше.
В частности, гетероциклоалкильная группа является замещенной радикалом R14.
Предпочтительно Q1-Q2 и Q4-Q5 соответствует группе -CR2, где R2 означает атом водорода, и Q3 соответствует группе -CR'2, где R'2 означает прямой или разветвленный C1-C5алкильный радикал, предпочтительно C2.
Предпочтительно Q1 и Q3, одинаковые или разные, соответствуют группе -CR'2, где R'2 означает атом водорода или прямой или разветвленный C1-C5алкильный радикал, предпочтительно C2.
Предпочтительно индекс q равен нулю.
В конкретном случае A2 представляет собой двухвалентную группу, выбранную из -S-, -SO-, SO2-.
Предпочтительно соединение или соединения формулы (III) выбирают из соединения или соединений формулы (IIIa) и (IIIb), которые следуют ниже:
Figure 00000144
(IIIa)
Figure 00000145
(IIIb)
Формулы (IIIa) и (IIIb), где R1, R2, R'2, R3, R4, Ra, Rb, Q1, Q2, Q3, Q4, Q5, A2, и индекс q имеют такие же значения, что и в формуле (III), описанной выше.
Предпочтительно соединение или соединения формулы (III) выбирают из соединения или соединений формулы (IIIa).
Предпочтительно изобретение относится к соединению или соединениям формул (III), предпочтительно формул (IIIa) и (IIIb) в качестве лекарственного средства и косметического средства.
Предпочтительно изобретение относится к соединению или соединениям формулы (IIIa) в качестве лекарственного средства и косметического средства, в частности в качестве лекарственного средства.
В частности, изобретение относится к соединению или соединениям формул (III), предпочтительно формулы (IIIa), в качестве лекарственного средства в лечении заболеваний, опосредованных рецептором RORγt, предпочтительно лечении воспалительных заболеваний и/или аутоиммунных заболеваний, опосредованных рецептором RORγt.
Более предпочтительно соединение или соединения формул (III), предпочтительно формулы (IIIa) по изобретению используют для лечения акне, псориаза и/или атопического дерматита.
В соответствии с этим вариантом осуществления настоящее изобретение также относится к фармацевтической композиции, содержащей в фармацевтически приемлемой среде одно или несколько соединений формулы (III), такой как определено выше, их фармацевтически приемлемые соли присоединения, их гидраты и/или их сольваты.
Фармацевтическую композицию используют для лечения воспалительных заболеваний и/или аутоиммунных заболеваний, опосредованных рецептором RORγt, предпочтительно для лечения акне, псориаза или атопического дерматита.
Изобретение также относится к способу лечения заболеваний, опосредованных рецептором RORγt, включающему введение, в частности топическим или пероральным путем терапевтически эффективного количества фармацевтической композиции, такой как определено выше, пациенту, в частности топическим путем.
Следующие ниже примеры служат для иллюстрации изобретения без какого-либо ограничения.
Примеры
Стандартный способ LCMS для анализа продуктов является таким, как указано ниже следующим: стандартная колонка BEH C18 (150×2,1 мм, 1,8 мкм) растворитель вода/ацетонитрил 0,1% муравьиная кислота.
Очистки препаративной ВЭЖХ проводили на колонке C18 с элюентом: 85% ацетонитрила в воде/0,1% муравьиной кислоты.
Устройство, используемое для хроматографии, представляет собой устройство Pic Solution 10-20, колонку Chiraltechnologie Ic 25×5 микрон, (элюэнтная фаза: CO2 сверхкритический/метанол, скорость потока 4 мл/минуту).
Стандартный способ LCMS для анализа продуктов является, таким как указано ниже: колонка BEH C18 150×2,1 мм 1,8 мкм растворитель вода/ацетонитрил 0,1% муравьиная кислота.
Очистки препаративной ВЭЖХ проводили на колонке C18 с элюентом: 85% ацетонитрила в воде/0,1% муравьиной кислоты.
Часть I: Синтез содержащих серу сульфонамидов по схеме реакции 1
Схема реакции 1
Figure 00000146
Пример 1: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метилсульфанил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамида
Figure 00000030
Соединение 25
1. Синтез промежуточного соединения 1.1
Figure 00000147
(4-этилфенил)изобутиламин
К 4-этиланилину (9,48 мл; 0,08 моль) добавляют изобутиралдегид (6,33 мл; 0,07 моль) в тетрагидрофуране (100 мл). Смесь перемешивают 2 часа при температуре окружающей среды. Затем добавляют триацетоксиборогидрид натрия (22,04 г; 0,10 моль). Смесь перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды, добавляют воду (100 мл) и экстрагируют этилацетатом (2×100 мл).
Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором (100 мл), сушат (Na2SO4) и концентрируют. Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/дихлорметаном от 0 до 50% дихлорметана). (4-этилфенил)изобутиламин получают в виде оранжевого масла с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=179
2. Синтез промежуточного соединения 1.2
Figure 00000148
N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-метоксибензолсульфонамид
3-бром-4-метоксибензолсульфонилхлорид (3,22 г; 11,28 ммоль) добавляют к (4-этилфенил)изобутиламину (2.00 г; 11,28 ммоль) и пиридину (5.5 мл; 67.69 ммоль) в растворе в тетрагидрофуране (40 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 4 часов при температуре окружающей среды, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают насыщенным раствором NH4Cl, затем солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 20% этилацетата). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-метоксибензолсульфонамид (1,63 г; 34%) получают в виде бледно-желтого твердого вещества с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=426
3. Синтез промежуточного соединения 1.3
Figure 00000149
3-бром-N-(4-этилфенил)-4-гидрокси-N-изобутилбензолсульфонамид
Трибромид бора 1M в дихлорметане (5,6 мл; 5,63 ммоль) медленно добавляют при температуре 0°C к 3-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-метоксибензолсульфонамиду (1,60 г; 3.75 ммоль) в растворе в дихлорметане (32 мл). Реакционную среду оставляют медленно уравновешиваться с температурой окружающей среды, перемешивают в течение 16 часов и гидролизуют при температуре 0°C, затем экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 30% этилацетата). 3-бром-N-(4-этилфенил)-4-гидрокси-N-изобутилбензолсульфонамид (1,41 г; 91%) получают в виде бежевого твердого вещества с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=414
4. Синтез промежуточного соединения 1.4
Figure 00000150
N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид
4-(бромметил)тетрагидропиран (261 мг; 1,46 ммоль) и карбонат цезия (790 мг; 2.43 ммоль) добавляют к 3-бром-N-(4-этилфенил)-4-гидрокси-N-изобутилбензолсульфонамид (500 мг; 1,21 ммоль) в растворе в N,N-диметилформамиде (10 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 2 часов при температуре 80°C, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором и сушат (Na2SO4), и концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют: гептан/этилацетат 0 до 30% этилацетата). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид (598 мг; 97%) получают в виде белого твердого вещества с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=512
Пример 1: Синтез соединения 25 по изобретению
Figure 00000030
Бис(дибензилиденцетон)паладий (0) (216 мг; 0,38 ммоль) в течение 15 минут добавляют к раствор, дегазированному в аргоне, 3-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамида (480 мг; 0,94 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (490 мкл; 2,82 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (45 мг; 0,08 ммоль) и метантиолата натрия (264 мг; 3.76 ммоль) в 1,4-диоксане (5 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 3 часов при температуре 110°C, гидролизуют, экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 30% этилацетата). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метилсульфанил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид (335 мг; 71%): получают в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, хлороформ-d) δ 7,41 (дд, J=8,4, 2,1 Гц, 1H), 7,19-7,11 (м, 2H), 7,08 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,04-6,95 (м, 2H), 6,83 (д, J=8,5 Гц, 1H), 4,07 (дт, J=11,5, 2,8 Гц, 2H), 3,95 (д, J=6,4 Гц, 2H), 3,49 (тд, J=11,9, 2,1 Гц, 2H), 3,27 (д, J=7,3 Гц, 2H), 2,66 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,24-2,10 (м, 1H), 1,87-1,74 (м, 2H), 1,59 (с, 11H), 1,25 (т, J=7,6 Гц, 4H), 0,93 (д, J=6,7 Гц, 7H).
MS: [M+H]=478
Пример 2: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфонил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамида
Figure 00000024
Соединение 27
К раствору N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метилсульфанил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамида (0,40 г; 0,84 ммоль) в дихлорметане (8 мл) при 0°C по частям добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (0,17 г; 0,75 ммоль). Реакционную среду перемешивают 45 минут, гидролизуют 10% водным раствором Na2S2O3 и экстрагируют дихлорметаном. Промывают органическую фазу 1н. водным раствором гидроксида натрия, затем сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 50 до 100% этилацетата). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфонил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид (0,24 г; 58%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (т, J=6,9 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,28-1,48 (м, 3H), 1,65 (тдд, J=11,5, 4,0, 2,1 Гц, 2H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,74 (с, 3H), 3,21-3,40 (м, 5H), 3,90 (ддд, J=11,5, 4,9, 2,1 Гц, 2H), 4,00-4,15 (м, 2H), 6,94-7,02 (м, 2H), 7,15-7,23 (м, 2H), 7,33-7,35 (м, 1H) 7,64-7,73 (м, 2H).
MS: [M+H]=494
Соединение 27: (550 мг; 1,11 ммоль) подвергают хроматографии хиральной SFC для разделения 2 энантиомеров (соединения 19 и соединения 20) ниже.
Сверхкритические условия 10 МПа, 70°C; колонка CHIRALPAK IC 250×4,6 мм 5 мк]
Пример 3: N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфонил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид (соединение 19) - энантиомер A соединения 27
Figure 00000151
(311 мг; 56%) в виде белого твердого вещества
1H ЯМР (Хлороформ-d) δ: 0,86-0,96 (м, 6H), 1,23 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,40-1,65 (м, 7H), 1,65-1,87 (м, 2H), 2,11 (с, 1H), 2,63 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,77 (с, 2H), 3,22-3,34 (м, 1H), 3,36-3,45 (м, 1H), 3,48 (дд, J=11,9, 2,2 Гц, 1H), 3,89-4,09 (м, 4H), 6,88 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,94-7,01 (м, 2H), 7,09-7,16 (м, 2H), 7,57 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 8,16 (д, J=2,3 Гц, 1H).
Время удержания (хиральная SFC) 6,0 минут
Пример 4: N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфонил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид (соединение 20) - энантиомер B соединения 27
Figure 00000026
(240 мг; 44%) в виде белого твердого вещества
1H ЯМР (Хлороформ-d) δ: 0,91 (дд, J=13,3, 6,7 Гц, 6H), 1,23 (т, J=7,6 Гц, 4H), 1,39-1,64 (м, 7H), 1,66-1,79 (м, 2H), 2,02-2,20 (м, 1H), 2,63 (к, J=7,7 Гц, 2H), 2,77 (с, 3H), 3,27 (дд, J=12,9, 6,8 Гц, 1H), 3,36-3,52 (м, 3H), 3,87-4,10 (м, 4H), 6,88 (д, J=8,6 Гц, 1H), 6,94-7,02 (м, 2H), 7,09-7,16 (м, 2H), 7,57 (дд, J=8,6, 2,3 Гц, 1H), 8,16 (д, J=2,3 Гц, 1H).
Время удержания (хиральная SFC) 9,9 минут
Пример 5: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфоксимин-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамида
Figure 00000012
Соединение 26
К раствору предварительно дегазированному аргоном N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфонил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамида (0,23 г; 0,47 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляют 2,2,2-трифторацетамид (0,13 г; 1,16 ммоль), оксида магния (0,09 г; 2,33 ммоль), димер ацетата родия (II) (31 мг; 0,07 ммоль) и йодбензолдиацетат (0.29 г; 0.89 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение 4 часов 30 минут, фильтруют через целит и концентрируют.
Остаток растворяют в метаноле (8 мл) и добавляют карбонат калия (0,32 г; 2.33 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение 30 минут, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, сушат (Na2SO4), фильтруют и концентрируют.
Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ. N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфоксимин-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид (0,08 г; 34%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (д, J=4,5 Гц, 3H), 0,86 (д, J=4,4 Гц, 3H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,27-1,58 (м, 3H), 1,66-1,83 (м, 2H), 2,02-2,21 (м, 1H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,19 (д, J=1,2 Гц, 3H), 3,24-3,39 (м, 4H), 3,83-3,96 (м, 2H), 4,11 (дд, J=6,2, 2,5 Гц, 2H), 4,41 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=509
Для получения соединений 7 и 8 (энантиомеров соединения 26) применяли способ обработки, аналогичный способу, применяемому для соединения 26 для получения соединений 19 и 20.
Пример 6: N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(метансульфонил)-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфоксимин (соединение 7)-энантиомер A соединения 26
Figure 00000013
Соединение 7
Тот же способ обработки, что и для примера 3 на примере 4 (213 мг; 0.43 ммоль). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-((S)метансульфонил)-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфоксимин (20 мг; 9%) получают в виде бежевого твердого вещества с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=509
Пример 7: N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(метансульфонил)-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфоксимин (соединение 8)-энантиомер B соединения 26
Figure 00000014
Соединение 8
Тот же способ обработки, что и для примера 3 на примере 5 (132 мг; 0.27 ммоль). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-((R)метансульфонил)-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфоксимин (11 мг; 9%) получают в виде нечисто белого твердого вещества с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=509
Пример 8: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфонил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензол-N-метил-сульфоксимина
Figure 00000008
Соединение 2
Гидрид натрия 60% (9.2 мг; 0.23 ммоль) добавляют небольшими частями к раствору при 0°C N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфонил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфоксимина (90 мг; 0,18 ммоль) в N,N-диметилформамида (1,8 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 20 минут при температуре 0°C, затем добавляют по каплям йодметан (22 мкл; 0,35 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение 20 часов при температуре окружающей среды, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом.
Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором и сушат (Na2SO4), и концентрируют, и неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют дихлорметаном/метанолом от 0 до 5% метанола).
N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфонил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензол-N-метил-сульфоксимин (59,3 мг; 64%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (т, J=7,1 Гц, 6H), 1,17 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,30-1,51 (м, 3H), 1,62-1,71 (м, 1H), 1,80 (ддд, J=13,0, 4,1, 2,0 Гц, 1H), 2,08 (с, 1H), 2,34 (с, 3H), 2,59 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,22-3,41 (м, 8H), 3,90 (ддд, J=11,5, 4,6, 1,9 Гц, 2H), 4,04 (дд, J=9,5, 6,7 Гц, 1H), 4,17 (дд, J=9,3, 5,6 Гц, 1H), 6,93-7,00 (м, 2H), 7,14-7,21 (м, 2H), 7,45 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,74 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,86 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H).
MS: [M+H]=523
Пример 9: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфонил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамида
Figure 00000029
Соединение 24
3-хлорпербензойную кислоту (188 мг; 0.84 ммоль) по частям добавляют при 0°C к N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метилсульфанил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамиду (200 мг; 0,42 ммоль) в растворе дихлорметана (2 мл). Реакционную среду перемешивают 72 часа, гидролизуют, экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 50% этилацетата). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфонил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид (150 мг; 71%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,86-7,77 (м, 2H), 7,48 (д, J=8,7 Гц, 1H), 7,24-7,17 (м, 2H), 7,05-6,96 (м, 2H), 4,16 (д, J=6,2 Гц, 2H), 3,95-3,86 (м, 2H), 3,32-3,25 (м, 6H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,16-2,09 (м, 1H), 1,77-1,68 (м, 2H), 1,49-1,34 (м, 3H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,85 (д, J=6,6 Гц, 6H).
MS: [M+H]=510
Пример 10: Синтез этансульфонил-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамида
Figure 00000028
Соединение 22
1. Синтез промежуточного соединения 10.1
Figure 00000152
N-(4-этилфенил)-3-этилсульфанил-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид
Бис(дибензилиденцетон)палладий (0) (225 мг; 0,39 ммоль) добавляют к дегазированной 15 минут аргоном смеси 3-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамида (500 мг; 0,98 ммоль), N,N-диизопропилэтиламина (510 мкл; 2,94 ммоль), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантена (45 мг; 0,08 ммоль) этантиолата натрия (91 мг; 1,08 ммоль) в растворе в 1,4-диоксане (5 мл). Реакционную среду перемешивают 1 час при 110°C, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: от 56% до 62% ацетонитрила в воде/0,1% муравьиной кислоты). N-(4-этилфенил)-3-этилсульфанил-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид (271 мг; 42%) получают в виде белого твердого вещества после растирания в гептане с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=492
2. Синтез соединения 22 по изобретению
Figure 00000028
3-хлорпербензойную кислоту (59 мг; 0,26 ммоль) по частям добавляют при температуре 0°C к N-(4-этилфенил)-3-этилсульфанил-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамиду (260 мг; 0,53 ммоль) в растворе в дихлорметане (5 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 1 часа при температуре окружающей среды, гидролизуют 10% водным раствором Na2S2O3, затем экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы разделяют, промывают 0,1н. водным раствором гидроксида натрия, солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 100% этилацетата). 3-этансульфонил-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид (125 мг; 47%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (Хлороформ-d) δ: 0,84 (дд, J=13,3, 6,7 Гц, 6H), 1,10 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,15 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,33-1,55 (м, 2H), 1,58-1,72 (м, 2H), 1,94-2,12 (м, 1H), 2,56 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,73 (дк, J=13,4, 7,4 Гц, 1H), 2,99 (дк, J=13,5, 7,4 Гц, 1H), 3,21 (дд, J=12,8, 6,8 Гц, 1H), 3,28-3,45 (м, 3H), 3,84 (дд, J=9,0, 6,3 Гц, 1H), 3,91 (дд, J=9,0, 6,4 Гц, 1H), 3,98 (ддд, J=11,6, 4,6, 1,8 Гц, 2H), 6,81 (д, J=8,7 Гц, 1H), 6,86-6,93 (м, 2H), 7,01-7,08 (м, 2H), 7,50 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=508
Пример 11: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-этансульфоксимин-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамида
Figure 00000023
Соединение 18
К предварительно дегазированному аргоном раствору 3-этансульфонил-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамида (110 мг; 0,22 ммоль) в дихлорметане (8 мл) добавляют 2,2,2-трифторацетамида (61 мг; 0,54 ммоль), оксида магния (44 мг; 1,08 ммоль), ацетата родия (II) (14 мг; 0,03 ммоль) и йодбензолдиацетата (133 мг; 0,41 ммоль). Реакционную среду перемешивают 16 часов при температуре окружающей среды, фильтруют через целит и концентрируют. Получаемый остаток разбавляют в метаноле (8 мл) и добавляют карбонат калия (150 мг; 1,08 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение 30 минут, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют.
Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: от 56% до 62% ацетонитрила в воде/0,1% муравьиной кислоты). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-этансульфоксимин-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид (23 мг; 20%) получают в виде не чисто белого твердого вещества.
1H ЯМР (Хлороформ-d) δ: 0,93 (дд, J=8,4, 6,6 Гц, 6H), 1,25 (к, J=7,4 Гц, 7H), 1,46-1,69 (м, 6H), 1,86 (ддк, J=11,1, 4,5, 2,2 Гц, 2H), 2,14-2,30 (м, 1H), 2,67 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,75 (с, 1H), 3,28 (дд, J=12,8, 7,0 Гц, 1H), 3,31-3,45 (м, 3H), 3,49 (тд, J=11,9, 2,2 Гц, 2H), 4,00-4,12 (м, 4H), 6,96-7,01 (м, 2H), 7,04 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,13-7,20 (м, 2H), 7,73 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 8,12 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=523
Часть II: Синтез содержащих серу сульфонамидов по схеме реакции 2
Схема реакции 2:
Figure 00000153
Пример 12: Синтез N-(4-этилфенил)-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамида
Figure 00000032
Соединение 30
1. Синтез промежуточного соединения 12.1
Figure 00000154
4-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метилсульфанилбензолсульфонамид
4-бром-3-(метилтио)бензол-1-сульфонилхлорид (19,63 г; 61,83 ммоль) в растворе в тетрагидрофуране (95мл) добавляют к (4-этилфенил)изобутиламинк (10,96 г; 61,83 ммоль) и пиридину (30 мл; 371 ммоль) в растворе в тетрагидрофуране (370мл). Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при температуре окружающей среды, затем гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают насыщенным раствором хлорида аммония, затем солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Неочищенный продукт ресуспендируют в гептане и сушат.
4-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метилсульфанилбензолсульфонамид (21,31 г; 78%) получают в виде бледно-желтого твердого вещества с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=444
2. Синтез промежуточного соединения 12.2
Figure 00000155
(E)-N-((2-бром-5-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)фенил)(метил)-λ4-сульфанилиден)-2,2,2-трифторацетамид
4-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метилсульфанилбензолсульфонамид (5.00 г; 11,30 ммоль) и 2,2,2-трифторацетамид (1,92 г; 16,95 ммоль) в растворе в тетрагидрофуране (10мл) медленно добавляют к гидриду натрия 60% (0,41 г; 10,17 ммоль) в виде суспензии в тетрагидрофуране (10мл) при 0-5°C, затем добавляют 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (4,85 г; 16,95 ммоль) в растворе в тетрагидрофуране (25мл) при температуре 0-5°C. Среду перемешивают в течение 1 часа при температуре окружающей среды. Реакционную среду гидролизуют 10% раствором лимонной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом.
Органические фазы разделяют, промывают 25% раствором сульфита натрия, затем солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток ресуспендируют в простом эфире и сушат. (E)-N-((2-бром-5-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)фенил)(метил)-λ4-сульфанилиден)-2,2,2-трифторацетамид (4,76 г; 76%) получают в виде белого порошка с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=554
3. Синтез промежуточного соединения 12.3
Figure 00000156
2-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-этилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
Карбонат калия (2,79 г; 20,16 ммоль) добавляют к (E)-N-((2-бром-5-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)фенил)(метил)-λ4-сульфанилиден)-2,2,2-трифторацетамиду (3,72 г; 6,72 ммоль) в растворе в метаноле (35 мл), затем медленно добавляли 3-хлорпероксибензойную кислоту (2,26 г; 10,08 ммоль) при температуре 0°C. Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при температуре окружающей среды.
Реакционную среду гидролизуют, затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 80% этилацетата). 4-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид (1,51 г, 47%) получают в виде белого твердого вещества с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=474
4. Синтез соединения 30 по изобретению
Figure 00000032
Гидрид натрия 60% (9 мг; 0,22 ммоль) медленно добавляют к (4-фтортетрагидропиран-4-ил)метанолу (28,33 мг; 0,21 ммоль) в растворе в N,N-диметилформамиде (0,5 мл), затем 4-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамиду (50 мг; 0,11 ммоль).
Реакционную среду перемешивают в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Реакционную среду гидролизуют на холоду, затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют.
Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). N-(4-этилфенил)-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид (46 мг; 82%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,86 (дд, J=6,7, 4,6 Гц, 6H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,36-1,51 (м, 1H), 1,76-2,05 (м, 4H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,19 (д, J=1,0 Гц, 3H), 3,22-3,32 (м, 2H), 3,63 (тд, J=11,2, 3,0 Гц, 2H), 3,80 (дт, J=11,2, 2,8 Гц, 2H), 4,34-4,48 (м, 3H), 6,97-7,04 (м, 2H), 7,17-7,24 (м, 2H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=527
Аналогичным способом, описанным для примера 12, получают:
Пример 13
Figure 00000033

Соединение 31		 4-((3-оксабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (дд, J=6,7, 4,3 Гц, 6H), 1,12-1,23 (м, 4H), 1,43 (дт, J=13,6, 6,9 Гц, 1H), 1,79-1,86 (м, 2H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,23 (с, 3H), 3,25-3,36 (м, 2H), 3,61 (дт, J=8,3, 1,4 Гц, 2H), 3,78 (д, J=8,4 Гц, 2H), 4,21 (дд, J=6,9, 1,9 Гц, 2H), 4,41 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,96-7,03 (м, 2H), 7,17-7,24 (м, 2H), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2,5 Гц, 1H).
MS: [M+H]=507
Пример 14
Figure 00000034

Соединение 32		 N-(4-этилфенил)-4-((3-фтороксетан-3-ил)метокси)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,86 (дд, J=6,6, 4,3 Гц, 6H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,38-1,50 (м, 1H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,16 (д, J=1,2 Гц, 3H), 3,22-3,41 (м, 2H), 4,46 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,63-4,86 (м, 6H), 6,97-7,05 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,74 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=499
Пример 15
Figure 00000035

Соединение 33		 трет -бутил-4-(4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (дд, J=6,6, 3,5 Гц, 6H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (с, 11H), 1,70-1,80 (м, 2H), 1,90 (т, J=10,4 Гц, 2H), 2,61 (к, J=7,5 Гц, 2H), 3,19 (с, 3H), 3,24-3,31 (м, 2H), 3,38-3,48 (м, 2H), 3,48-3,61 (м, 2H), 4,42 (д, J=1,4 Гц, 1H), 4,97-5,05 (м, 1H), 6,98-7,05 (м, 2H), 7,17-7,25 (м, 2H), 7,45 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,64 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2,3 Гц, 1H).
MS: [M+H]=594
Пример 16
Figure 00000157

Соединение 34		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-((3-метилоксетан-3-ил)метокси)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,86 (дд, J=6,6, 4,1 Гц, 6H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (с, 4H), 2,56-2,67 (м, 2H), 3,21 (д, J=1,2 Гц, 3H), 3,24-3,32 (м, 2H), 4,30 (д, J=3,3 Гц, 2H), 4,36 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,42 (д, J=1,4 Гц, 1H), 4,62 (дд, J=5,9, 3,0 Гц, 2H), 6,98-7,05 (м, 2H), 7,18-7,25 (м, 2H), 7,43 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,70 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=495
Пример 17
Figure 00000158

Соединение 35		 4-(((1R,5S,6r)-3-оксабицикло-[3.1.0]гексан-6-ил)метокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (дд, J=6,7, 4,3 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 4H), 1,35-1,51 (м, 1H), 1,79-1,86 (м, 2H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,23 (д, J=1,2 Гц, 3H), 3,25-3,31 (м, 2H), 3,61 (дт, J=8,4, 1,3 Гц, 2H), 3,78 (д, J=8,3 Гц, 2H), 4,21 (дд, J=7,0, 1,9 Гц, 2H), 4,41 (д, J=1,4 Гц, 1H), 6,96-7,03 (м, 2H), 7,17-7,24 (м, 2H), 7,34 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2,5 Гц, 1H).
MS: [M+H]=507
Пример 18
Figure 00000159

Соединение 36		 трет -бутил-4-((4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)фенокси)метил)пиперидин-1-карбоксилат
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (дд, J=6,6, 4,4 Гц, 6H), 1,14-1,31 (м, 5H), 1,41 (с, 10H), 1,82 (с, 2H), 2,04 (с, 1H), 2,53-2,66 (м, 3H), 2,77 (с, 2H), 3,17 (д, J=1,2 Гц, 3H), 3,21-3,31 (м, 2H), 3,99 (д, J=12,8 Гц, 2H), 4,08-4,15 (м, 2H), 4,41 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,97-7,04 (м, 2H), 7,17-7,24 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=608
Пример 19
Figure 00000160

Соединение 37		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-)пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (дд, J=6,6, 4,5 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,35-1,57 (м, 3H), 1,82-2,01 (м, 1H), 2,11-2,20 (м, 2H), 2,52-2,76 (м, 7H), 3,19 (д, J=1,2 Гц, 3H), 3,32 (с, 8H), 4,05-4,12 (м, 2H), 4,40 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,97-7,04 (м, 2H), 7,17-7,24 (м, 2H), 7,37 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=525
Пример 20
Figure 00000161
Соединение 38		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(2-(изоксазол5-ил)этокси)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (дд, J=11,0, 6,7 Гц, 6H), 1,17 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,43 (т, J=7,2 Гц, 1H), 2,29-2,38 (м, 2H), 2,60 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,22-3,39 (м, 4H), 3,54 (д, J=2,5 Гц, 3H), 4,64 (с, 1H), 6,83 (с, 1H), 6,94-7,04 (м, 2H), 7,22 (д, J=8,4 Гц, 4H), 7,64 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,82 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=506
Пример 21
Figure 00000162

Соединение 39		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-)пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,86 (дд, J=6,7, 4,3 Гц, 7H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,36-1,51 (м, 1H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,15 (д, J=1,2 Гц, 3H), 3,24-3,32 (м, 2H), 4,51 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,47 (д, J=2,5 Гц, 2H), 6,97-7,04 (м, 2H), 7,17-7,24 (м, 2H), 7,44-7,54 (м, 2H), 7,73 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 8,00 (дт, J=7,9, 2,0 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,59 (дд, J=4,8, 1,6 Гц, 1H), 8,79 (д, J=2,5 Гц, 1H).
MS: [M+H]=502
Пример 22
Figure 00000042

Соединение 40		 4-(2,3-дигидроксипропокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (дд, J=6,6, 3,5 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,37-1,49 (м, 1H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,24 (т, J=1,4 Гц, 3H), 3,25-3,31 (м, 2H), 3,53 (т, J=5,8 Гц, 2H), 3,89 (дд, J=10,2, 5,1 Гц, 1H), 4,11-4,34 (м, 2H), 4,41 (дд, J=8,9, 1,4 Гц, 1H), 4,74 (дт, J=7,7, 5,7 Гц, 1H), 5,08 (д, J=4,9 Гц, 1H), 6,97-7,04 (м, 2H), 7,17-7,24 (м, 2H), 7,39 (дд, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 7,64-7,73 (м, 1H), 7,95-8,00 (м, 1H).
MS: [M+H]=485
Пример 23
Figure 00000163

Соединение 41		 3-(4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)фенокси)-5-гидрокси-3-метилвалериановая кислота
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (т, J=5,4 Гц, 7H), 1,17 (т, J=7,6 Гц, 5H), 1,36-1,48 (м, 1H), 2,60 (к, J=7,5 Гц, 2H), 3,14 (д, J=4,9 Гц, 3H), 3,20-3,29 (м, 2H), 4,39-4,71 (м, 5H), 5,26 (с, 1H), 6,99 (д, J=7,2 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,40 (дт, J=8,5, 4,3 Гц, 1H), 7,65-7,76 (м, 1H), 7,99 (дд, J=14,4, 2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=541
Пример 24
Figure 00000164

Соединение 42		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (дд, J=6,6, 3,8 Гц, 6H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,36-1,51 (м, 1H), 1,68-1,81 (м, 2H), 1,97-2,07 (м, 2H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,21 (д, J=1,2 Гц, 3H), 3,32 (м,2H, 3,50-3,61 (м, 2H), 3,87-3,92 (м, 2H), 4,41 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,00 (дт, J=7,3, 3,6 Гц, 1H), 6,98-7,05 (м, 2H), 7,17-7,24 (м, 2H), 7,46 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,63 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,5 Гц, 1H).
MS: [M+H]=495
Пример 25
Figure 00000165

Соединение 43		 4-((2,6-диметилпиридин-4-ил)метокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (дд, J=6,6, 4,0 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,36-1,49 (м, 1H), 2,44 (с, 6H), 2,50-2,66 (м, 3H), 3,21 (д, J=1,1 Гц, 3H), 3,32 (м,2H), 4,55 (д, J=1,4 Гц, 1H), 5,40 (с, 2H), 6,95-7,04 (м, 2H), 7,16-7,24 (м, 4H), 7,40 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 8,04 (д, J=2,4 Гц, 1H)
MS: [M+H]=530
Пример 26
Figure 00000166

Соединение 44		 ((4S)-4-амино-5-(4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)фенокси)валериановая кислота
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (д, J=6,4 Гц, 7H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (дт, J=13,7, 6,8 Гц, 1H), 1,74 (дд, J=14,3, 7,3 Гц, 1H), 1,88 (дт, J=14,3, 6,9 Гц, 1H), 2,30-2,41 (м, 2H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,01 (д, J=5,9 Гц, 3H), 3,25 (д, J=7,3 Гц, 3H), 3,50 (с, 2H), 3,68 (с, 1H), 4,67 (д, J=23,1 Гц, 1H), 4,95 (д, J=17,8 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,1 Гц, 3H), 7,20 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,47 (дд, J=8,8, 2,9 Гц, 1H), 7,67-7,81 (м, 2H), 12,12 (с, 1H).
MS: [M+H]=526
Пример 27
Figure 00000076

Соединение 77		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-((2-метоксипиридин-4-ил)метокси)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0.89 (ддд, J=10.8, 6.5, 3.9 Гц, 6H), 1,23 (т, J=7.6 Гц,3H), 1,42-1,54 (м, 1H), 2.66 (к, J=7.7 Гц, 2H), 3.25 (с, 3H), 3.28-3.35 (м, 2H), 3.92 (с, 3H), 4.61 (с, 1H), 5.50 (с, 2H), 7.05 (д, J=8.1 Гц, 3H), 7.25 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7.46 (д, J=8.9 Гц, 1H), 7.57-7.73 (м, 2H), 7.76 (дд, J=8.9, 2.4 Гц, 1H), 8,09 (д, J=2.6 Гц, 1H), 8.26 (д, J=5.3 Гц, 1H).
MS: [M+H]=532
Пример 28
Figure 00000077

Соединение 78		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-((2-метоксипиридин-4-ил)метокси)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0.85 (дд, J=6.6, 4,7 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7.6 Гц, 3H), 1,36-1,50 (м, 1H), 1,88 (т, J=12,8 Гц, 2H), 2.15-2.30 (м, 3H), 2.61 (к, J=7.6 Гц, 2H), 3.07-3.18 (м, 2H), 3.19 (д, J=1,2 Гц, 3H), 3.20-3.32 (м, 4H), 4.18 (дт, J=6.0, 3.6 Гц, 2H), 4.44 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6.97-7.04 (м, 2H), 7.17-7.24 (м, 2H), 7.38 (д, J=8.7 Гц, 1H), 7.68 (дд, J=8.8, 2.4 Гц, 1H), 8,01 (д, J=2.4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=557
Пример 29 CD13325
Figure 00000078

Соединение 79		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((R)-2-оксооксазолидин-5-ил)метокси)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,81-0,89 (м, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,35-1,50 (м, 1H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,18 (дд, J=4,2, 1,2 Гц, 3H), 3,22-3,32 (м, 2H), 3,59 (дт, J=32,3, 8,2 Гц, 2H), 4,30-4,45 (м, 2H), 4,46-4,57 (м, 1H), 5,01 (дт, J=4,8, 2,3 Гц, 1H), 6,96-7,04 (м, 2H), 7,17-7,24 (м, 2H), 7,42 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 7,65-7,75 (м, 2H), 8,00 (дд, J=10,9, 2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=510
Пример 30: Синтез соединения 4-((2,4-дифторбензил)окси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)бензолсульфонамида
Figure 00000045
Соединение 45
4-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид (50,0 мг; 0,11 ммоль) добавляют к смеси, содержащей 2,4-дифторбензиловый спирт (30,5 мг; 0.21 ммоль) и карбонат цезия (103,2 мг; 0,32 ммоль) в растворе в N,N-диметилформамиде (0,50 мл) после 20 минут перемешивания. Реакционную среду перемешивают в течение 20 часов при температуре 80°C, гидролизуют на холоду, затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат (сульфат натрия) и концентрируют досуха.
Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). 4-((2,4-дифтор-бензил)окси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид (9,4 мг; 16%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,86 (дд, J=6,8, 4,4 Гц, 6H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,33-1,53 (м, 1H), 2,62 (т, J=7,6 Гц, 2H), 3,12 (с, 3H), 4,47 (с, 1H), 5,42 (с, 2H), 7,01 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,0 Гц, 3H), 7,38 (т, J=9,2 Гц, 1H), 7,55 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 7,80 (к, J=8,2 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,5 Гц, 1H).
MS: [M+H]=537
Пример 31: Синтез соединения 4-(4-цианофенокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамидв
Figure 00000079
Соединение 80
Гидрид натрия 60% (6,3 мг; 0,16 ммоль) добавляют к (1,1-диоксогексагидро-1λ6-тиопиран-4-ил)метанол-4-цианофенолу (13,8 мг; 0,12 ммоль), находящемуся в растворе в N,N-диметилформамиде (1,0 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 20 минут перед добавлением 4-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамида (50,0 мг; 0,11 ммоль).
Реакционную среду перемешивают в течение 1 часа при температуре окружающей среды в течение, затем в течение 16 часов при температуре 80°C. Реакционную среду гидролизуют добавлением воды на холоду, затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, затем промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле, элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 100% этилацетата. 4-(4-цианофенокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид (14,5 мг; 24%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,87 (дд, J=6,6, 3,9 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,21-1,31 (м, 2H), 1,39-1,51 (м, 1H), 2,57-2,66 (м, 2H), 3,26 (с, 3H), 3,33-3,39 (м, 2H), 4,66 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,00-7,07 (м, 2H), 7,20-7,31 (м, 3H), 7,30-7,38 (м, 2H), 7,72 (дд, J=8,6, 2,4 Гц, 1H), 7,93-8,00 (м, 2H), 8,09 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=512
Часть III: Синтез содержащих серу сульфонамидов по схеме реакции 3
Схема реакции 3:
Figure 00000167
Пример 32: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамида
Figure 00000046
Соединение 46
Трифторуксусную кислоту (0,2 мл; 2,61 ммоль) добавляют к трет-бутил-4-(4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)фенокси)пиперидин-1-карбоксилату (40,0 мг; 0,07 ммоль) в растворе в дихлорметане (1,6 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 1 часа при температуре окружающей среды, концентрируют, разбавляют дихлорметаном, промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия и сушат (Na2SO4). Выпаривают растворители.
Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(пиперидин-4-илокси)бензолсульфонамид (32,1 мг; 97%) получают в виде белого порошка.
Смесь конформеров: 1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,86 (дд, J=6,6, 1,5 Гц, 6H), 1,20 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,46-1,61 (м, 1H), 1,77-1,96 (м, 2H), 1,96-2,15 (м, 2H), 2,57-2,68 (м, 2H), 2,77-2,96 (м, 2H), 3,20 (с, 3H), 3,28-3,38 (м, 2H), 3,98-4,21 (м, 1H), 4,75-5,03 (м, 1H), 6,98-7,06 (м, 2H), 7,16-7,23 (м, 2H), 7,41 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,64-7,72 (м, 1H), 8,05 (д, J=2,5 Гц, 1H).
MS: [M+H]=494
Пример 33: Синтез 4-((1-ацетилпиперидин-4-ил)окси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамида
Figure 00000168
Соединение 47
К раствору N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(пиперидин-4-илокси)бензолсульфонамида (65,0 мг; 0,13 ммоль) в дихлорметане (2 мл), охлажденному до температуры -10°C, добавляют 4-диметиламинопиридин (1,6 мг; 0,01 ммоль) и уксусный ангидрид (11,2 мкл; 0,12 ммоль).
Реакционную среду перемешивают в течение 2 часов при температуре окружающей среды. Реакционную среду гидролизуют добавлением насыщенного раствора гидрокарбоната натрия, затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат (Na2SO4 и концентрируют досуха.
Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). 4-((1-ацетилпиперидин-4-ил)окси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид (34,8 мг; 49%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,86 (дд, J=6,6, 2,3 Гц, 6H), 1,19 (т, 3H), 1,36-1,51 (м, 1H), 1,89-2,07 (м, 5H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,87 (с, 3H), 3,20 (д, J=1,2 Гц, 3H), 3,23-3,31 (м, 5H), 4,47 (д, J=1,5 Гц, 1H), 5,06 (т, J=4,1 Гц, 1H), 6,98-7,05 (м, 2H), 7,18-7,25 (м, 2H), 7,47 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=536
Пример 34: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамида
Figure 00000169
Соединение 48
К раствору N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамида (65,0 мг; 0,13 ммоль) в дихлорметане (1,3 мл) добавляют триэтиламин (18,3 мкл; 0,13 ммоль) и метансульфонилхлорид (10,2 мкл; 0,13 ммоль).
Реакционную среду перемешивают в течение 2 часов при температуре окружающей среды, гидролизуют добавлением насыщенного раствора гидрокарбонат натрия и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат над сульфатом натрия и концентрируют досуха.
Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамид (24,8 мг; 32%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,86 (дд, J=6,7, 3,4 Гц, 6H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,36-1,51 (м, 1H), 1,81-1,88 (м, 2H), 1,99 (д, J=9,4 Гц, 1H), 2,03 (с, 3H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,19 (д, J=1,2 Гц, 3H), 3,22-3,31 (м, 2H), 3,43-3,52 (м, 1H), 3,53-3,74 (м, 3H), 4,42 (дд, J=3,3, 1,5 Гц, 1H), 5,02-5,09 (м, 1H), 6,98-7,06 (м, 2H), 7,17-7,25 (м, 2H), 7,47 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,65 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,4 Гц, 1H)).
MS: [M+H]=572
Пример 35: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамида
Figure 00000049
Соединение 49
Способом, аналогичным способу, описанному для примера 31, получают N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(пиперидин-4-илметокси)бензолсульфонамид (68.2 мг; 100%) в виде белого порошка.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,77 (дд, J=6,6, 4,4 Гц, 6H), 1,11 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,14-1,24 (м, 2H), 1,24-1,43 (м, 1H), 1,70 (д, J=13,3 Гц, 2H), 1,82-1,89 (м, 1H), 2,45-2,51 (м, 2H), 2,51-2,58 (м, 2H), 2,93 (дт, J=12,1, 3,3 Гц, 2H), 3,11 (с, 3H), 3,18 (дд, J=13,0, 7,1 Гц, 3H), 3,99 (дд, J=6,3, 2,3 Гц, 2H), 4,32 (с, 1H), 6,93 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,30 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,58 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,92 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=508
Пример 36: Синтез 4-((1-ацетилпиперидин-4-ил)метокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамида
Figure 00000170
Соединение 50
Способом, аналогичным способу, описанному для примера 32, получают 4-((1-ацетилпиперидин-4-ил)метокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид (6,5 мг; 10%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (дд, J=6,7, 4,2 Гц, 6H), 1,08-1,23 (м, 5H), 1,22-1,35 (м, 2H), 1,43 (дт, J=13,4, 6,8 Гц, 1H), 1,88 (д, J=26,7 Гц, 2H), 2,01 (с, 3H), 2,09-2,14 (м, 1H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 3H), 3,08 (т, J=12,8 Гц, 1H), 3,18 (с, 3H), 3,22-3,30 (м, 2H), 3,87 (д, J=13,6 Гц, 1H), 4,11 (к, J=4,4 Гц, 2H), 4,42 (д, J=11,5 Гц, 2H), 7,01 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,38 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=550
Пример 37: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((1-(метилсульфонилпиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамида
Figure 00000171
Соединение 51
Способом, аналогичным способу, описанному для примера 33, получают N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((1-(метилсульфонил)пиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид (17,2 мг; 25%) в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (дд, J=6,7, 4,3 Гц, 6H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,37-1,51 (м, 3H), 1,89-2,04 (м, 3H), 2,61 (к, J=7,7 Гц, 2H), 2,72-2,83 (м, 2H), 2,88 (с, 3H), 3,18 (с, 3H), 3,28 (д, J=7,8 Гц, 2H), 3,62 (д, J=11,5 Гц, 2H), 4,09-4,20 (м, 2H), 4,42 (с, 1H), 7,01 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,21 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,39 (д, J=8,8 Гц, 1H), 7,68 (дд, J=8,7, 2,5 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2,5 Гц, 1H).
MS: [M+H]=586
Пример 38: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]бензолсульфонамида
Figure 00000172
Соединение 52
Смесь 4-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамида (15,0 мг; 0,03 ммоль) и 4-аминометилтетрагидропирана (7,5 мкл; 0,06 ммоль) перемешивают в течение ночи при температуре окружающей среды.
Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-[(тетрагидропиран-4-илметил)амино]бензолсульфонамид (9,0 мг; 56%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР(DMSO-d6, 400 МГц): δ (млн.д.) 0,84 (дд, J=6,7, 2,6 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,7 Гц, 3H), 1,28 (дд, J=14,5, 10,3 Гц, 2H), 1,37-1,46 (м,1H), 1,66 (д, J=13,3 Гц, 2H), 1,87 (с, 1H), 2,61 (к, J=7,4 Гц, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,17 (к, J=6,8, 6,4 Гц, 2H), 3,24 (дд, J=7,4, 3,3 Гц, 2H), 3,89 (дд, J=11,6, 4,0 Гц, 2H), 4,74 (с, 1H), 6,95 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,00 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,50 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,84 (т, J=5,5 Гц, 1H).
MS: [M+H]=508
Пример 39: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(метил((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамида
Figure 00000053
Соединение 53
Раствор 4-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамида (15,0 мг; 0,03 ммоль) в N,N-диметилформамиде (0,20 мл) перемешивают в течение ночи при температуре 50°C.
Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(метил((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид (9,0 мг; 49%) получают в виде бесцветной сухой пленки.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (дд, J=6,6, 3,2 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,44 (дт, J=13,7, 6,8 Гц, 1H), 1,58 (д, J=13,4 Гц, 2H), 1,93 (с, 1H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,82 (с, 3H), 2,93-3,10 (м, 2H), 3,26 (д, J=1,3 Гц, 3H), 3,28-3,30 (м, 2H), 3,80-3,87 (м, 2H), 4,50 (д, J=1,5 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,56 (д, J=8,6 Гц, 1H), 7,61 (дд, J=8,6, 2,2 Гц, 1H), 8,13 (д, J=2,3 Гц, 1H).
MS: [M+H]=522
Пример 40: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((оксетан-3-илметил)амино-бензолсульфонамида
Figure 00000173
Соединение 54
К 4-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамиду (50,00 мг; 0,11 ммоль) в растворе в N,N-диметилформамиде (250 мкл) добавляют гидорохлорид 3-аминометилоксетана (33 мг; 0,26 ммоль) и триэтиламин (51 мкл; 0,37 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение ночи при 50°C.
Неочищенный продукт очищают непосредственно препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((оксетан-3-илметил)амино)бензолсульфонамид (14,0 мг; 26%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,7, 2,2 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,35-1,50 (м, 1H), 2,61 (к, J=7,7 Гц, 2H), 3,00 (с, 3H), 3,25 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,58 (дт, J=14,5, 7,1 Гц, 2H), 4,35 (тд, J=6,0, 2,8 Гц, 2H), 4,70 (тд, J=6,4, 3,3 Гц, 3H), 6,99 (дд, J=8,5, 5,0 Гц, 3H), 7,20 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,51 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,82 (т, J=5,5 Гц, 1H).
MS: [M+H]=480
Способом, аналогичным способу, описанному для примера 40, получают:
Пример 41
Figure 00000174

Соединение 55		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,7, 3,3 Гц, 6H), 1,09 (с, 3H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,31-1,38 (м, 2H), 1,38-1,47 (м, 1H), 1,54 (ддт, J=14,2, 9,8, 5,0 Гц, 2H), 2,61 (к, J=7,7 Гц, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,07-3,21 (м, 2H), 3,24 (p, J=5,6 Гц, 2H), 3,51-3,60 (м, 2H), 3,68 (дт, J=11,8, 4,4 Гц, 2H), 4,84 (с, 1H), 7,00 (д, J=8,1 Гц, 3H), 7,20 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,49 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2,5 Гц, 1H), 7,98 (т, J=5,1 Гц, 1H).
MS: [M+H]=522
Пример 42
Figure 00000175

Соединение 56		 4-(((1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,6, 2,7 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,38-1,50 (м, 1H), 1,89 (д, J=22,1 Гц, 1H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,90 (т, J=12,1 Гц, 1H), 3,03 (д, J=1,5 Гц, 3H), 3,25 (дд, J=7,5, 3,9 Гц, 2H), 3,44 (т, J=6,3 Гц, 2H), 4,73 (д, J=6,3 Гц, 1H), 7,01 (дд, J=8,6, 5,9 Гц, 3H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,49 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H).
MS: [M+H]=542
Пример 43
Figure 00000176

Соединение 57		 4-(((1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,7, 2,2 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (дт, J=13,5, 6,8 Гц, 1H), 1,71 (к, J=12,2 Гц, 2H), 1,91-1,98 (м, 1H), 2,06-2,14 (м, 2H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,10 (дд, J=28,9, 13,4 Гц, 2H), 3,23-3,28 (м, 4H), 4,74 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,97-7,02 (м, 3H), 7,20 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,50 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,84 (т, J=5,8 Гц, 1H).
MS: [M+H]=556
Пример 44
Figure 00000177

Соединение 58		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((6-оксопиперидин-3-ил)метил)амино)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,6, 2,5 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (дт, J=13,6, 6,8 Гц, 1H), 1,47-1,59 (м, 1H), 1,83-1,93 (м, 1H), 2,02-2,11 (м, 1H), 2,16-2,25 (м, 2H), 2,60 (к, J=7,7 Гц, 2H), 2,90-2,98 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,23-3,29 (м, 3H), 4,75 (с, 1H), 6,97-7,04 (м, 3H), 7,17-7,23 (м, 2H), 7,44-7,53 (м, 2H), 7,71 (дд, J=2,3, 1,1 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H).
MS: [M+H]=521
Пример 45
Figure 00000178

Соединение 59		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((5-оксопирролидин-3-ил)метил)амино)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,6, 2,7 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (дт, J=13,5, 6,8 Гц, 1H), 2,00 (ддд, J=16,6, 6,8, 3,6 Гц, 1H), 2,29 (д, J=8,8 Гц, 1H), 2,60 (к, J=7,7 Гц, 2H), 2,68-2,78 (м, 1H), 3,02 (с, 3H), 3,24 (дд, J=7,3, 3,6 Гц, 2H), 3,33-3,44 (м, 2H), 4,74 (с, 1H), 6,97 (с, 1H), 7,00 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,16-7,23 (м, 2H), 7,50 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,59 (с, 1H), 7,71 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,83 (д, J=5,0 Гц, 1H).
MS: [M+H]=507
Пример 46
Figure 00000179

Соединение 60		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)амино)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,7, 3,0 Гц, 6H), 1,10-1,23 (м, 6H), 1,26-1,40 (м, 1H), 1,42 (p, J=7,0 Гц, 2H), 1,57 (д, J=13,1 Гц, 2H), 1,62-1,79 (м, 1H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,99 (дд, J=4,0, 1,0 Гц, 3H), 3,19-3,30 (м, 4H), 3,56-3,69 (м, 1H), 3,84-3,95 (м, 2H), 4,78 (д, J=4,6 Гц, 1H), 6,94-7,02 (м, 1H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,16-7,25 (м, 2H), 7,43-7,53 (м, 1H), 7,70 (т, J=2,0 Гц, 1H), 7,80-7,90 (м, 1H).
MS: [M+H]=522
Пример 47 Соединение 81 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)амино)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,7, 3,0 Гц, 6H), 1,10-1,23 (м, 6H), 1,24-1,48 (м, 2H), 1,57 (д, J=13,0 Гц, 1H), 1,62-1,77 (м, 3H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,99 (дд, J=4,0, 1,0 Гц, 3H), 3,21-3,30 (м, 4H), 3,60 (д, J=20,4 Гц, 1H), 3,84-3,97 (м, 2H), 4,75-4,82 (м, 1H), 6,94-7,01 (м, 1H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,16-7,24 (м, 2H), 7,43-7,52 (м, 1H), 7,67-7,73 (м, 1H), 7,80-7,88 (м, 1H).
MS: [M+H]=522
Пример 48
Figure 00000081

Соединение 82		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((2-оксооксазолидин-5-ил)метил)амино)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,81-0,87 (м, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (p, J=6,6 Гц, 1H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,02 (т, J=1,1 Гц, 3H), 3,22-3,28 (м, 3H), 3,60 (ддт, J=11,1, 6,9, 3,9 Гц, 2H), 4,55 (с, 1H), 4,73 (д, J=11,6 Гц, 1H), 4,82 (с, 1H), 6,94-7,04 (м, 2H), 7,06 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,51 (дт, J=8,9, 2,1 Гц, 1H), 7,60 (с, 1H), 7,72 (дд, J=3,4, 2,3 Гц, 1H), 7,86-8,01 (м, 1H).
MS: [M+H]=509
Пример 49
Figure 00000082

Соединение 83		 4-((1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (Хлороформ-d) δ: 0,90 (дд, J=9,1, 6,6 Гц, 6H), 1,25 (д, J=8,2 Гц, 4H), 2,31 (с, 2H), 2,44 (с, 2H), 2,58-2,66 (м, 2H), 3,04 (с, 3H), 3,07-3,23 (м, 4H), 3,24-3,37 (м, 2H), 3,75 (с, 1H), 6,67 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,14 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,58 (дд, J=8,8, 2,2 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,2 Гц, 1H).
MS: [M+H]=542
Пример 50
Figure 00000083

Соединение 84		 4-(((1-ацетилпиперидин-4-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (Хлороформ-d) δ: 0,92 (дд, J=8,9, 6,7 Гц, 6H), 1,22-1,28 (м, 4H), 1,59 (гепрт, J=6,8 Гц, 1H), 1,90 (дддд, J=26,2, 18,2, 8,2, 4,9 Гц, 4H), 2,12 (с, 3H), 2,65 (к, J=7,8 Гц, 2H), 3,04 (с, 3H), 3,09-3,17 (м, 4H), 3,24 (дд, J=12,8, 6,9 Гц, 1H), 3,34 (дд, J=12,7, 7,7 Гц, 1H), 3,89 (дд, J=13,2, 3,5 Гц, 1H), 4,66-4,76 (м, 1H), 6,68 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,15 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,55 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 7,65 (к, J=4,4, 3,9 Гц, 1H), 7,99 (д, J=2,2 Гц, 1H).
MS: [M+H]=549
Пример 51
Figure 00000084

Соединение 85		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((6-оксопиперидин-3-ил)амино)бензолсульфонамид
1H ЯМР (Хлороформ-d) δ: 0,90 (дд, J=9,2, 6,6 Гц, 6H), 1,19-1,27 (м, 5H), 1,58 (гепрт, J=7,0 Гц, 1H), 2,55 (с, 2H), 2,64 (д, J=7,9 Гц, 2H), 3,03 (с, 3H), 3,29 (ддд, J=39,3, 12,4, 6,9 Гц, 3H), 3,67 (с, 1H), 3,87-3,99 (м, 1H), 6,02 (с, 1H), 6,74 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,00 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,14 (д, J=7,6 Гц, 2H), 7,56 (д, J=7,6 Гц, 1H), 7,92 (с, 1H), 8,02 (д, J=5,8 Гц, 1H).
MS: [M+H]=507
Пример 52
Figure 00000085

Соединение 86		 4-((1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил-)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (ддд, J=6,6, 2,3, 1,0 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (дт, J=13,6, 6,7 Гц, 1H), 2,12-2,24 (м, 1H), 2,61 (к, J=7,5 Гц, 2H), 3,04 (д, J=2,6 Гц, 3H), 3,07-3,21 (м, 1H), 3,23-3,27 (м, 2H), 3,65 (ддд, J=20,2, 13,3, 7,0 Гц, 1H), 4,44-4,56 (м, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,80 (с, 1H), 7,00 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,54 (дт, J=8,3, 1,4 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=4,0, 2,3 Гц, 1H), 7,98 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,12 (д, J=6,6 Гц, 1H).
MS: [M+H]=528
Пример 53
Figure 00000086

Соединение 87		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-тиоморфолинобензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (ддд, J=6,6, 2,3, 1,0 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (дт, J=13,6, 6,7 Гц, 1H), 2,12-2,24 (м, 1H), 2,61 (к, J=7,5 Гц, 2H), 3,04 (д, J=2,6 Гц, 3H), 3,07-3,21 (м, 1H), 3,23-3,27 (м, 2H), 3,65 (ддд, J=20,2, 13,3, 7,0 Гц, 1H), 4,44-4,56 (м, 1H), 4,74 (с, 1H), 4,80 (с, 1H), 7,00 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,54 (дт, J=8,3, 1,4 Гц, 1H), 7,73 (дд, J=4,0, 2,3 Гц, 1H), 7,98 (д, J=7,1 Гц, 1H), 8,12 (д, J=6,6 Гц, 1H).
MS: [M+H]=528
Пример 54
Figure 00000087

Соединение 88		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(((4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)амино)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (дд, J=6,6, 3,5 Гц, 6H), 1,13-1,23 (м, 3H), 1,43 (дт, J=13,6, 6,8 Гц, 1H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,80 (дт, J=6,8, 3,6 Гц, 4H), 3,25 (к, J=5,9, 5,3 Гц, 4H), 3,31 (с, 3H), 4,53-4,57 (м, 1H), 6,97-7,05 (м, 2H), 7,17-7,26 (м, 2H), 7,63 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 8,12 (д, J=2,3 Гц, 1H).
MS: [M+H]=496
Пример 55: Синтез N-(4-этилфенил)-4-(((3-гидроксициклобутил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамида
Figure 00000180
Соединение 61
К 4-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамиду (50,00 мг; 0,11 ммоль) в растворе в N,N-диметилформамиде (150 мкл) добавляют гидрохлорид 3-аминометилциклобутанола (36,33 мг; 0,26 ммоль) и карбонат цезия (120,43 мг; 0,37 ммоль).
Реакционную среду перемешивают в течение выходных дней при температуре 50°C.
Неочищенный продукт очищают непосредственно препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). N-(4-этилфенил)-4-(((3-гидроксициклобутил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид (20,0 мг; 38%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,7, 2,4 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (дт, J=13,5, 6,7 Гц, 1H), 1,56 (к, J=8,7 Гц, 1H), 1,94-2,07 (м, 2H), 2,27-2,36 (м, 2H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,99 (с, 3H), 3,24 (дд, J=7,3, 3,5 Гц, 2H), 3,98 (дт, J=14,2, 7,4 Гц, 1H), 4,70 (д, J=1,3 Гц, 1H), 5,03 (т, J=3,1 Гц, 1H), 6,91 (т, J=8,6 Гц, 1H), 6,99 (дд, J=8,4, 1,6 Гц, 2H), 7,17-7,23 (м, 2H), 7,50 (дт, J=8,8, 2,9 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2,3 Гц, 1H).
MS: [M+H]=494
Способом, аналогичным способу, описанному для примера 55, получают:
Пример 56
Figure 00000062

Соединение 62		 N-(4-этилфенил)-4-(((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,7, 2,4 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (дт, J=13,6, 6,8 Гц, 1H), 1,81 (tq, J=19,3, 9,1 Гц, 4H), 2,09 (с, 1H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,02 (д, J=0,9 Гц, 3H), 3,25 (дд, J=7,3, 3,1 Гц, 2H), 3,51-3,63 (м, 4H), 3,74-3,82 (м, 2H), 4,76-4,83 (м, 1H), 7,00 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,06 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,17-7,22 (м, 2H), 7,50 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,01 (т, J=5,8 Гц, 1H).
MS: [M+H]=526
Пример 57
Figure 00000088

Соединение 89		 3-(((4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)фенил)амино)метил)азетидин-1-метилкарбоксилат
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,7, 2,3 Гц, 6H), 1,11-1,23 (м, 3H), 1,42 (дт, J=13,6, 6,7 Гц, 1H), 2,55-2,66 (м, 2H), 2,99 (с, 3H), 3,25 (ддд, J=17,8, 9,7, 4,2 Гц, 4H), 3,51 (к, J=6,5 Гц, 1H), 3,56 (с, 3H), 3,67 (дт, J=12,1, 6,8 Гц, 2H), 4,00 (p, J=8,0 Гц, 2H), 4,69 (с, 1H), 6,95-7,05 (м, 3H), 7,16-7,24 (м, 2H), 7,50 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,81 (т, J=5,5 Гц, 1H).
MS: [M+H]=537
Пример 58
Figure 00000089

Соединение 90		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(((2-метил-пиридин-4-ил)метил)амино)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,83 (дд, J=6,6, 2,0 Гц, 6H), 1,17 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,41 (дт, J=13,6, 6,9 Гц, 1H), 2,45 (с, 3H), 2,59 (к, J=7,7 Гц, 2H), 3,10 (д, J=1,0 Гц, 3H), 3,24 (дд, J=7,4, 2,7 Гц, 2H), 4,58 (д, J=6,1 Гц, 2H), 4,79 (с, 1H), 6,74 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,95-7,00 (м, 2H), 7,13-7,23 (м, 4H), 7,45 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,76 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,19 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,40 (д, J=5,3 Гц, 1H).
MS: [M+H]=515
Пример 59
Figure 00000090

Соединение 91		 4-((((1R,5S,6s)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,7, 2,1 Гц, 6H), 1,00 (дт, J=7,0, 3,6 Гц, 1H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (дт, J=13,6, 6,8 Гц, 1H), 1,69 (гепрт, J=3,5 Гц, 2H), 2,56-2,66 (м, 2H), 3,02 (д, J=0,9 Гц, 3H), 3,25 (дд, J=7,4, 2,5 Гц, 2H), 3,58 (дд, J=8,2, 2,5 Гц, 2H), 3,74 (дд, J=8,3, 1,7 Гц, 2H), 4,71 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,91 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,95-7,01 (м, 2H), 7,15-7,25 (м, 2H), 7,50 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,77 (т, J=5,1 Гц, 1H).
MS: [M+H]=506
Пример 60
Figure 00000091

Соединение 92		 N-(4-этилфенил)-4-(((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,7, 1,9 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (дт, J=13,6, 6,8 Гц, 1H), 1,51 (д, J=13,3 Гц, 2H), 1,62 (дт, J=15,5, 8,6 Гц, 2H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,02 (д, J=0,8 Гц, 3H), 3,20-3,30 (м, 2H), 3,59-3,70 (м, 2H), 4,69 (д, J=1,1 Гц, 1H), 4,80 (с, 1H), 6,93-7,03 (м, 3H), 7,16-7,23 (м, 2H), 7,48 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,88 (т, J=5,1 Гц, 1H).
MS: [M+H]=524
Пример 61
Figure 00000092

Соединение 93		 4-(((4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)фенил)амино)метил)пиперидин-1-метилкарбоксилат
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,7, 2,5 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,41 (дк, J=13,8, 6,9 Гц, 1H), 1,73 (д, J=13,3 Гц, 4H), 1,76-1,88 (м, 1H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,01 (д, J=1,0 Гц, 3H), 3,13-3,20 (м, 2H), 3,24 (дд, J=7,2, 3,3 Гц, 2H), 3,59 (с, 3H), 3,93-4,10 (м, 4H), 4,74 (д, J=1,3 Гц, 1H), 6,95 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,97-7,02 (м, 2H), 7,17-7,23 (м, 2H), 7,50 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,83 (т, J=5,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=565
Пример 62
Figure 00000093

Соединение 94		 3-(((4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)фенил)амино)метил)пирролидин-1-метилкарбоксилат
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,6, 2,5 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,41 (дт, J=13,5, 6,8 Гц, 1H), 1,58-1,76 (м, 1H), 1,93-2,08 (м, 2H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,07 (тд, J=8,5, 7,9, 3,9 Гц, 1H), 3,24 (дд, J=7,3, 3,2 Гц, 4H), 3,43 (тд, J=9,6, 8,2, 4,3 Гц, 1H), 3,50 (ддд, J=10,2, 7,3, 2,3 Гц, 1H), 3,58 (с, 3H), 4,75 (с, 1H), 6,96-7,03 (м, 3H), 7,17-7,23 (м, 2H), 7,50 (ддд, J=8,9, 2,3, 1,2 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,83 (с, 1H).
MS: [M+H]=551
Пример 63
Figure 00000094

Соединение 95		 4-(((2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,6, 2,4 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,40 (дк, J=13,7, 6,9 Гц, 1H), 1,96 (ддд, J=10,0, 5,7, 2,0 Гц, 2H), 2,28-2,46 (м, 3H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,99 (д, J=0,9 Гц, 3H), 3,22 (dtd, J=14,0, 7,6, 7,0, 5,1 Гц, 4H), 4,49 (с, 2H), 4,59 (с, 2H), 4,71 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,89 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,97-7,02 (м, 2H), 7,17-7,21 (м, 2H), 7,49 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2,3 Гц, 1H).
MS: [M+H]=520
Пример 64
Figure 00000095

Соединение 96		 4-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((2-оксопиперидин-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,6, 2,7 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (дк, J=13,9, 7,0 Гц, 2H), 1,86 (д, J=13,6 Гц, 1H), 1,96 (ддд, J=16,8, 10,8, 3,4 Гц, 1H), 2,10-2,32 (м, 2H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,02 (с, 3H), 3,13 (тд, J=12,4, 11,2, 6,5 Гц, 2H), 3,14-3,30 (м, 4H), 4,77 (с, 1H), 6,96-7,03 (м, 2H), 7,16-7,24 (м, 2H), 7,47-7,55 (м, 1H), 7,54-7,66 (м, 1H), 7,70 (дд, J=2,4, 1,4 Гц, 1H), 7,86 (д, J=5,9 Гц, 1H).
MS: [M+H]=521
Пример 65
Figure 00000096

Соединение 97		 4-(((3,5-диметилизоксазол4-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,7, 2,2 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,41 (дк, J=13,7, 6,9 Гц, 1H), 2,23 (с, 3H), 2,42 (с, 3H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,00 (с, 3H), 3,26 (дд, J=7,3, 2,9 Гц, 2H), 4,28 (т, J=5,3 Гц, 2H), 4,75 (с, 1H), 6,95 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,59 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,80 (т, J=5,1 Гц, 1H).
MS: [M+H]=519
Пример 66
Figure 00000181

Соединение 123		 N-(4-этилфенил)-4-(((4-гидроксициклогексил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,7, 2,8 Гц, 6H), 1,01-1,10 (м, 2H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (дт, J=13,7, 6,8 Гц, 1H), 1,53 (тд, J=18,2, 15,7, 6,5 Гц, 2H), 1,73-1,90 (м, 4H), 2,60 (к, J=7,5 Гц, 2H), 3,00 (с, 3H), 3,08 (д, J=6,8 Гц, 2H), 3,24 (дд, J=7,5, 3,6 Гц, 2H), 4,53 (д, J=4,5 Гц, 1H), 4,74 (с, 1H), 6,91 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,00 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,49 (дд, J=8,8, 2,5 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (т, J=5,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=522
Пример 67
Figure 00000097

Соединение 99		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((тиэтан-3-илметил)амино)бензолсульфонамид
1H ЯМР (Хлороформ-d) δ: 0,93 (дд, J=9,2, 6,8 Гц, 6H), 1,26 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,62 (дк, J=13,6, 7,0 Гц, 1H), 2,67 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,04 (дд, J=9,4, 6,0 Гц, 2H), 3,11 (с, 3H), 3,26 (дд, J=12,9, 7,0 Гц, 1H), 3,32-3,44 (м, 2H), 3,49 (д, J=7,0 Гц, 2H), 3,57 (h, J=6,8, 6,4 Гц, 1H), 6,74 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,17 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,58 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 8,03 (д, J=2,2 Гц, 1H).
MS: [M+H]=496
Пример 68
Figure 00000098

Соединение 100		 4-(((1-ацетилпирролидин-3-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (Хлороформ-d) δ: 0,89 (дд, J=8,8, 6,6 Гц, 6H), 1,23 (т, J=7,9 Гц, 3H), 1,57 (гепрт, J=6,8 Гц, 1H), 1,65-1,90 (м, 1H), 2,06 (д, J=2,9 Гц, 3H), 2,21-2,24 (м, 2H), 2,63 (к, J=7,7 Гц, 2H), 3,03 (д, J=4,6 Гц, 3H), 3,27 (dtd, J=20,1, 12,9, 7,5 Гц, 5H), 3,47 (дт, J=19,3, 9,3 Гц, 1H), 3,55-3,83 (м, 2H), 6,60-6,72 (м, 1H), 6,98 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,13 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,54 (д, J=8,3 Гц, 1H), 7,69 (с, 1H), 7,98 (дд, J=4,5, 2,1 Гц, 1H).
MS: [M+H]=535
Пример 71
Figure 00000099
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-((R)-3-метилморфолино)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,77 (дд, J=6,3, 2,6 Гц, 3H), 0,82-0,88 (м, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,44 (дт, J=13,7, 6,8 Гц, 1H), 2,61 (ддт, J=8,7, 6,3, 3,4 Гц, 2H), 3,40 (дд, J=17,2, 1,2 Гц, 3H), 3,44-3,50 (м, 1H), 3,68 (ддд, J=11,1, 8,0, 3,0 Гц, 1H), 3,78 (ддт, J=7,9, 5,2, 2,8 Гц, 1H), 3,87 (дд, J=10,9, 2,4 Гц, 1H), 4,47 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,62 (д, J=1,5 Гц, 1H), 6,92-7,05 (м, 2H), 7,19 (дд, J=8,4, 2,2 Гц, 2H), 7,68 (д, J=1,3 Гц, 1H), 7,70-7,72 (м, 1H), 8,09 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,25 (т, J=1,3 Гц, 1H).
MS: [M+H]=494
Пример 73
Figure 00000100
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((((R)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)амино)бензолсульфонамид
1H ЯМР (Хлороформ-d) δ: 0,90 (дд, J=9,3, 6,7 Гц, 6H), 1,23 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,59 (дк, J=13,8, 6,8 Гц, 1H), 2,64 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,06 (д, J=2,6 Гц, 3H), 3,24 (ддд, J=12,8, 7,0, 2,1 Гц, 1H), 3,34 (ддд, J=12,9, 7,8, 3,3 Гц, 1H), 3,44 (ддд, J=8,6, 5,9, 2,4 Гц, 1H), 3,53-3,68 (м, 1H), 3,82 (т, J=8,7 Гц, 1H), 4,93 (qd, J=6,0, 3,9 Гц, 1H), 5,07 (с, 1H), 6,75 (дд, J=8,8, 3,0 Гц, 1H), 6,94-7,03 (м, 2H), 7,13-7,19 (м, 2H), 7,57 (дт, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 8,01 (дд, J=5,5, 2,2 Гц, 1H).
MS: [M+H]=509
Пример 74
Figure 00000101
Соединение 106		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((((S)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)амино)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,6, 1,9 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (дд, J=13,7, 7,0 Гц, 1H), 1,52 (тд, J=17,8, 15,2, 7,1 Гц, 2H), 1,94-2,09 (м, 2H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,01 (с, 3H), 3,24 (д, J=7,4 Гц, 2H), 3,37-3,46 (м, 2H), 3,78 (д, J=11,5 Гц, 2H), 4,69 (с, 1H), 6,99 (д, J=8,2 Гц, 3H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,47 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 7,70 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,85 (с, 1H).
MS: [M+H]=509
Пример 75
Figure 00000102

Соединение 107		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((2-оксопиперидин-4-ил)амино)бензолсульфонамид
1H ЯМР (Хлороформ-d) δ: 0,90 (д, J=7,3 Гц, 6H), 1,17-1,27 (м, 3H), 1,45-1,68 (м, 2H), 2,57-2,68 (м, 2H), 3,01-3,4 (м, 2H), 3,19-3,40 (м, 2H), 3,48-3,52 (м, 1H), 3,99 (с, 1H), 6,03 (д, J=40,9 Гц, 1H), 6,72 (с, 1H), 7,00 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,15 (д, J=7,3 Гц, 2H), 7,57 (с, 1H), 8,00 (с, 1H).
MS: [M+H]=508
Пример 77
Figure 00000103

Соединение 109		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(2-окса-6-азаспиро[3.5]нонан-6-ил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,86 (дд, J=6,7, 4,1 Гц, 6H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,44 (дт, J=13,6, 6,8 Гц, 1H), 1,63 (к, J=5,6 Гц, 2H), 1,83 (с, 2H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,92 (д, J=17,9 Гц, 2H), 3,17 (с, 2H), 3,27 (д, J=1,2 Гц, 3H), 3,33 (с, 2H), 4,29 (д, J=5,6 Гц, 2H), 4,42-4,62 (м, 3H), 6,97-7,05 (м, 2H), 7,18-7,25 (м, 2H), 7,64-7,75 (м, 2H), 8,15 (д, J=2,0 Гц, 1H).
MS: [M+H]=520
Пример 78
Figure 00000104

Соединение 110		 трет -бутил-6-(4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,83 (дд, J=6,6, 3,4 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,39 (с, 9H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,12 (д, J=1,5 Гц, 3H), 3,23 (дд, J=7,3, 5,1 Гц, 2H), 4,05 (с, 4H), 4,20 (д, J=1,7 Гц, 1H), 4,43 (с, 4H), 6,59 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,94-7,01 (м, 2H), 7,15-7,23 (м, 2H), 7,42 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,94 (д, J=2,3 Гц, 1H).
MS: [M+H]=591
Пример 79
Figure 00000105

Соединение 111		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(2-окса-6-азаспиро-[3.3]гептан-6-ил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,83 (дд, J=6,4, 3,3 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,33-1,47 (м, 1H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,12 (с, 3H), 3,24 (h, J=6,7, 5,8 Гц, 3H), 4,20 (с, 1H), 4,48 (с, 4H), 4,73 (с, 4H), 6,61 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,98 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,42 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,93 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=493
Пример 80
Figure 00000106

Соединение 112		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,90 (дд, J=6,8, 3,4 Гц, 6H), 1,23 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,41-1,55 (м, 1H), 2,00 (д, J=5,7 Гц, 4H), 2,66 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,89-3,09 (м, 4H), 3,36 (с, 3H), 4,43 (с, 4H), 4,57 (с, 1H), 7,04 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,25 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,72 (дд, J=8,3, 2,3 Гц, 1H), 8,18 (д, J=2,3 Гц, 1H).
MS: [M+H]=407
Пример 81
Figure 00000107

Соединение 113		 4-(2,2-диоксидо-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,8, 3,4 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,34-1,49 (м, 1H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,13 (с, 3H), 3,25 (дд, J=7,4, 5,1 Гц, 2H), 4,28 (с, 1H), 4,52 (д, J=4,5 Гц, 8H), 6,66 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,45 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,96 (д, J=2,3 Гц, 1H).
MS: [M+H]=540
Пример 82
Figure 00000108

Соединение 114		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,35-1,50 (м, 1H), 2,16-2,30 (м, 2H), 2,61 (к, J=7,5 Гц, 2H), 3,21 (с, 3H), 3,28 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,42-3,62 (м, 2H), 3,68-3,83 (м, 2H), 4,21 (с, 1H), 4,54 (дд, J=6,0, 3,6 Гц, 2H), 4,60 (дд, J=14,2, 5,9 Гц, 2H), 7,01 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,19 (дд, J=8,5, 4,5 Гц, 3H), 7,49 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 8,05 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=520
Пример 83
Figure 00000109

Соединение 115		 4-((1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,7, 1,5 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,36-1,48 (м, 1H), 1,82-1,97 (м, 2H), 2,53-2,66 (м, 3H), 3,18 (дд, J=7,4, 1,3 Гц, 3H), 3,28 (дд, J=7,3, 1,7 Гц, 2H), 3,35-3,48 (м, 1H), 3,77 (тд, J=7,6, 1,7 Гц, 1H), 3,81-3,97 (м, 2H), 4,11 (д, J=1,7 Гц, 0,5H), 4,46 (д, J=1,5 Гц, 0,5H), 4,60-4,84 (м, 2H), 6,97-7,05 (м, 2H), 7,14-7,27 (м, 3H), 7,44 (ддд, J=8,4, 5,7, 2,4 Гц, 1H), 8,07 (дд, J=14,5, 2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=493
Пример 85
Figure 00000110

Соединение 117		 4-((1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,83 (дт, J=5,7, 2,8 Гц, 6H), 1,16 (тд, J=7,6, 2,7 Гц, 3H), 1,20-1,31 (м, 1H), 1,34-1,49 (м, 1H), 1,87-1,99 (м, 2H), 2,59 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,17-3,26 (м, 4H), 3,34 (с, 3H), 3,67-3,88 (м, 3H), 4,49 (с, 1H), 6,95-7,01 (м, 2H), 7,15-7,22 (м, 2H), 7,58-7,68 (м, 2H), 8,10 (д, J=2,2 Гц, 1H).
MS: [M+H]=493
Пример 86
Figure 00000111

Соединение 118		 4-(((2H-тетразол-5-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,7, 1,4 Гц, 7H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,34-1,47 (м, 1H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,08 (с, 3H), 3,25 (д, J=7,4 Гц, 4H), 4,86 (д, J=5,7 Гц, 2H), 6,92-7,03 (м, 3H), 7,15-7,23 (м, 2H), 7,53 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,74 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,20 (т, J=5,7 Гц, 1H).
MS: [M+H]=494
Пример 89: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензолсульфонамид
Figure 00000112
Соединение 121
Трифторуксусную кислоту (0,28 мл; 3.59 ммоль) добавляют к трет-бутил-6-(4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилату (55,0 мг; 0,09 ммоль) в растворе в дихлорметане (2,75 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 4 часов при температуре окружающей среды, концентрируют в вакууме, разбавляют этилацетатом, промывают насыщенным раствором гидрокарбонат натрия, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат (Na2SO4) и концентрируют. Остаток ресуспендируют в простом эфире и сушат.
N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензолсульфонамид (44,9 мг; 880%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,83 (дд, J=6,6, 3,3 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,25 (с, 1H), 1,34-1,47 (м, 1H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,12 (д, J=1,8 Гц, 3H), 3,23 (дд, J=7,2, 4,7 Гц, 2H), 3,79 (с, 2H), 4,21 (д, J=7,3 Гц, 1H), 4,37 (с, 1H), 4,40 (с, 2H), 6,61 (дд, J=9,1, 3,7 Гц, 1H), 6,94-7,01 (м, 2H), 7,15-7,23 (м, 2H), 7,41 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,93 (дд, J=4,7, 2,3 Гц, 1H).
MS: [M+H]=492
Пример 90: Синтез 4-(6-ацетил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамида
Figure 00000113
Соединение 122
К раствору (4-этилфенил)изобутиламида 4-оксо-1-пиперидин-4-ил-1,2,3,4-тетрагидро-хинолин-6-сульфоновой кислоты (29,0 мг; 0,06 ммоль) в дихлорметане (1,45 мл), охлажденному до -10°C, добавляют 4-диметиламинопиридин (0,72 мг; 0,01 ммоль) и уксусный ангидрид (5,6 мкл; 0,06 ммоль). Реакционную среду перемешивают 30 минут при температуре окружающей среды. Реакционную среду гидролизуют насыщенным раствором гидрокарбонат натрия затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют.
Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). 4-(6-ацетил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид (23,10 мг; 73%): получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,8, 3,4 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,34-1,47 (м, 1H), 1,76 (с, 3H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,12 (с, 3H), 3,16-3,28 (м, 2H), 4,03 (с, 2H), 4,21 (с, 1H), 4,31 (с, 2H), 4,45 (с, 4H), 6,61 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,98 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,43 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,94 (д, J=2,3 Гц, 1H).
MS: [M+H]=533
Пример 91: Синтез 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамида
Figure 00000182
Соединение 63
Смесь 4-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамида (50,0 мг; 0,11 ммоль) и 1-пиперазин-1-ил-этанона (67,68 мг; 0,53 ммоль) перемешивают в течение выходных дней при 50°C.
Неочищенный продукт очищают непосредственно препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). 4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид (20,0 мг; 36%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (дд, J=6,7, 3,5 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,44 (дт, J=13,7, 6,9 Гц, 1H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,04 (дк, J=23,9, 5,3 Гц, 4H), 3,34 (д, J=1,2 Гц, 3H), 3,61 (д, J=5,4 Гц, 4H), 4,57 (д, J=1,4 Гц, 1H), 6,97-7,05 (м, 2H), 7,17-7,25 (м, 2H), 7,62 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,71 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2,3 Гц, 1H).
MS: [M+H]=521
Пример 92: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-()пиперидин-4-илметил)амино)бензолсульфонамида
Figure 00000183
Соединение 64
Смесь 4-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамида (50,0 мг; 0,11 ммоль) и 4-пиколинамина (53,62 мкл; 0,53 ммоль) перемешивают в течение выходных дней при 50°C.
Неочищенный продукт очищают непосредственно препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-()пиперидин-4-илметил)амино)бензолсульфонамид (26,0 мг; 49%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,83 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,17 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,41 (гепрт, J=6,7 Гц, 1H), 2,59 (к, J=7,5 Гц, 2H), 3,11 (с, 3H), 3,23 (дд, J=7,3, 2,5 Гц, 2H), 4,64 (д, J=5,9 Гц, 2H), 4,79 (с, 1H), 6,75 (д, J=8,8 Гц, 1H), 6,97 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,18 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,36 (д, J=5,1 Гц, 2H), 7,44 (дд, J=9,1, 2,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,21 (т, J=6,0 Гц, 1H), 8,54 (д, J=5,2 Гц, 2H).
MS: [M+H]=501
Способом, аналогичным способу, описанному для примера 92, получают:
Пример 94
Figure 00000115

Соединение 124		 N-(4-этилфенил)-4-(((4-этилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,81 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,84 (дд, J=6,7, 3,4 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,38-1,57 (м, 7H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,00 (д, J=0,8 Гц, 3H), 3,10-3,21 (м, 2H), 3,21-3,28 (м, 2H), 3,61 (к, J=6,2 Гц, 4H), 4,85 (с, 1H), 6,99-7,04 (м, 3H), 7,16-7,24 (м, 2H), 7,51 (дд, J=8,9, 2,3 Гц, 1H), 7,69 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,92 (т, J=4,9 Гц, 1H).
MS: [M+H]=536
Пример 95
Figure 00000116

Соединение 125		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(((4-метокси-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,6, 2,6 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (дт, J=13,7, 6,9 Гц, 1H), 1,61 (ддд, J=14,2, 9,0, 4,2 Гц, 2H), 1,75 (т, J=10,6 Гц, 2H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,00 (д, J=0,9 Гц, 3H), 3,13 (с, 3H), 3,19-3,32 (м, 4H), 3,57 (ддд, J=11,1, 8,5, 2,5 Гц, 2H), 3,62-3,70 (м, 2H), 4,74 (д, J=1,1 Гц, 1H), 6,96 (д, J=9,0 Гц, 1H), 6,99-7,04 (м, 2H), 7,16-7,22 (м, 2H), 7,51 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,2 Гц, 1H), 7,81 (т, J=4,7 Гц, 1H).
Пример 96
Figure 00000117

Соединение 126		 4-(((3-этилоксетан-3-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (дд, J=6,6, 3,0 Гц, 6H), 0,91 (т, J=7,4 Гц, 3H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (дт, J=13,7, 6,8 Гц, 1H), 1,70-1,81 (м, 2H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,01 (д, J=0,9 Гц, 3H), 3,21-3,30 (м, 2H), 3,37-3,56 (м, 2H), 4,36 (д, J=1,3 Гц, 2H), 4,38 (д, J=5,0 Гц, 2H), 4,80 (с, 1H), 6,97-7,04 (м, 2H), 7,05 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,16-7,25 (м, 2H), 7,53 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,71 (д, J=2,4 Гц, 1H), 7,98 (т, J=5,1 Гц, 1H).
MS: [M+H]=508
Пример 97
Figure 00000118

Соединение 127		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(((2-метоксипиридин-4-ил)метил)амино)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,83 (дд, J=6,6, 1,9 Гц, 6H), 1,17 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (дк, J=13,6, 6,7 Гц, 1H), 2,54-2,64 (м, 2H), 3,09 (д, J=0,9 Гц, 3H), 3,24 (дд, J=7,3, 2,6 Гц, 2H), 3,84 (с, 3H), 4,58 (д, J=6,0 Гц, 2H), 4,79 (с, 1H), 6,73-6,77 (м, 2H), 6,95-6,99 (м, 3H), 7,15-7,20 (м, 2H), 7,44 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,76 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,13 (дд, J=5,3, 0,7 Гц, 1H), 8,17 (т, J=6,1 Гц, 1H).
MS: [M+H]=531
Пример 98
Figure 00000119

Соединение 128		 N-(4-этилфенил)-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (дд, J=6,7, 3,3 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,43 (дт, J=13,4, 6,6 Гц, 1H), 1,60 (т, J=9,5 Гц, 2H), 1,82-1,91 (м, 2H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,84 (к, J=9,2 Гц, 2H), 3,18-3,30 (м, 4H), 3,66 (с, 1H), 4,52 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,71 (д, J=4,3 Гц, 1H), 6,95-7,04 (м, 2H), 7,17-7,24 (м, 2H), 7,59 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,67 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 8,12 (д, J=2,3 Гц, 1H).
MS: [M+H]=494
Пример 99
Figure 00000120

Соединение 129		 N-(4-этилфенил)-4-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,6, 1,5 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (дт, J=13,6, 6,8 Гц, 1H), 1,86 (д, J=9,6 Гц, 1H), 2,01 (ддд, J=14,4, 10,7, 4,8 Гц, 1H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,21 (дд, J=12,9, 1,3 Гц, 3H), 3,27-3,29 (м, 2H), 3,67 (к, J=8,2 Гц, 1H), 3,73-3,85 (м, 1H), 3,91 (дд, J=10,8, 4,5 Гц, 1H), 4,01 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,28 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,39 (с, 1H), 5,01 (дд, J=19,6, 3,4 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=12,6, 8,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 8,05 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=480
Пример 100
Figure 00000121

Соединение 130		 N-(4-этилфенил)-4-((R)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,6, 1,5 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (дт, J=13,6, 6,8 Гц, 1H), 1,86 (д, J=9,6 Гц, 1H), 2,01 (ддд, J=14,4, 10,7, 4,8 Гц, 1H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,21 (дд, J=12,9, 1,3 Гц, 3H), 3,27-3,29 (м, 2H), 3,67 (к, J=8,2 Гц, 1H), 3,73-3,85 (м, 1H), 3,91 (дд, J=10,8, 4,5 Гц, 1H), 4,01 (д, J=1,8 Гц, 1H), 4,28 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,39 (с, 1H), 5,01 (дд, J=19,6, 3,4 Гц, 1H), 7,01 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,12 (дд, J=12,6, 8,9 Гц, 1H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,43 (дд, J=8,9, 2,4 Гц, 1H), 8,05 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=480
Пример 101
Figure 00000122

Соединение 131		 N-(4-этилфенил)-4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,6, 3,1 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,41 (дт, J=14,1, 7,0 Гц, 1H), 2,60 (к, J=7,7 Гц, 2H), 3,11 (д, J=1,3 Гц, 3H), 3,24 (дд, J=7,3, 4,5 Гц, 2H), 4,02 (дд, J=10,5, 5,7 Гц, 2H), 4,20 (д, J=1,5 Гц, 1H), 4,50 (с, 2H), 5,71 (с, 1H), 6,63 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,99 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,16-7,25 (м, 2H), 7,40 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,94 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=466
Пример 102
Figure 00000123

Соединение 132		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((3-(пирролидин-1-ил)оксетан-3-ил)метил)амино)бензолсульфонамид
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (дд, J=6,6, 2,0 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,42 (p, J=6,9 Гц, 1H), 1,76 (д, J=6,2 Гц, 4H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,73 (к, J=5,9 Гц, 4H), 2,96 (д, J=0,9 Гц, 3H), 3,25 (дд, J=7,4, 1,6 Гц, 2H), 3,55-3,72 (м, 2H), 4,29 (дд, J=8,5, 6,6 Гц, 2H), 4,59 (с, 1H), 4,78 (д, J=6,7 Гц, 2H), 6,97-7,02 (м, 3H), 7,17-7,23 (м, 2H), 7,53 (дд, J=8,8, 2,4 Гц, 1H), 7,72 (д, J=2,3 Гц, 1H), 7,85 (т, J=4,2 Гц, 1H).
MS: [M+H]=549
Пример 103: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((пиримидин-4-илметил)амино)бензолсульфонамида
Figure 00000124
Соединение 133
4-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид (50,0 мг; 0,11 ммоль) и 4-(аминометил)пиримидин (34.6 мг; 0,32 ммоль) вносят в пробирку для микроволновой обработки. Реакционную среду перемешивают в течение 30 минут при 100°C под воздействием микроволнового излучения.
Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((пиримидин-4-илметил)амино)бензолсульфонамид 001 (15,0 мг; 28%) получают в виде бежевого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,83 (дд, J=6,6, 1,5 Гц, 6H), 1,17 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,41 (дт, J=13,7, 6,8 Гц, 1H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,11 (д, J=1,0 Гц, 3H), 3,24 (дд, J=7,4, 1,4 Гц, 2H), 4,72 (дд, J=5,7, 1,9 Гц, 2H), 4,75-4,79 (м, 1H), 6,81 (д, J=8,9 Гц, 1H), 6,93-7,01 (м, 2H), 7,15-7,23 (м, 2H), 7,47 (дд, J=8,8, 2,3 Гц, 1H), 7,50 (дд, J=5,2, 1,4 Гц, 1H), 7,77 (д, J=2,3 Гц, 1H), 8,35 (т, J=5,9 Гц, 1H), 8,77 (д, J=5,2 Гц, 1H), 9,17 (д, J=1,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=502
Пример 107: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(1,4-оксазепан-4-ил)бензолсульфонамида
К 1,4-оксазепану (16.0 мг; 0,16 ммоль) и N,N-диизопропилэтиламину (0,11 мл; 0,63 ммоль) в растворе в диметилсульфоксиде (2 мл) добавляют 4-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид (50,0 мг; 0,11 ммоль).
Реакционную среду нагревают при температуре 150°C в течение 20 минут под воздействием микроволнового излучения. Реакционную среду гидролизуют 1н. раствором соляной кислоты и разбавляют, затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют в вакууме.
Неочищенный продукт очищают непосредственно препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(1,4-оксазепан-4-ил)бензолсульфонамид (23,8 мг; 46%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (Метанол-d4) δ: 0,93 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,25 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,49-1,64 (м, 1H), 2,09 (p, J=6,0 Гц, 2H), 2,67 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,39 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,48 (с, 3H), 3,90 (дд, J=6,2, 3,5 Гц, 2H), 3,95 (т, J=6,1 Гц, 2H), 6,98-7,05 (м, 2H), 7,17-7,24 (м, 2H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 8,23 (д, J=2,2 Гц, 1H).
MS: [M+H]=494
Пример 107
Figure 00000125

Соединение 137		 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(1,4-оксазепан-4-ил)бензолсульфонамид
1H ЯМР (Метанол-d4) δ: 0,93 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,25 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,49-1,64 (м, 1H), 2,09 (p, J=6,0 Гц, 2H), 2,67 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,39 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,48 (с, 3H), 3,90 (дд, J=6,2, 3,5 Гц, 2H), 3,95 (т, J=6,1 Гц, 2H), 6,98-7,05 (м, 2H), 7,17-7,24 (м, 2H), 7,66 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,74 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 8,23 (д, J=2,2 Гц, 1H).
MS: [M+H]=494
Пример 110: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(пиперазин-1-ил)бензолсульфонамида
Figure 00000126
Соединение 140
К раствору 4-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамида (50,00 мг; 0,11 ммоль) в N,N-диметилформамиде (200мкл) добавляют пиперазин (18,2 мг; 0,21 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение ночи при 60°C. Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,2% карбоната аммония). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(пиперазин-1-ил)бензолсульфонамид (30,0 мг; 53%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (дд, J=6,6, 3,5 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,43 (дт, J=13,8, 6,9 Гц, 1H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,87 (т, J=4,7 Гц, 4H), 2,99 (д, J=5,0 Гц, 4H), 3,35 (с, 3H), 4,53 (с, 1H), 6,97-7,04 (м, 2H), 7,21 (д, J=8,4 Гц, 2H), 7,59 (д, J=8,5 Гц, 1H), 7,69 (дд, J=8,4, 2,3 Гц, 1H), 8,14 (д, J=2,3 Гц, 1H).
MS: [M+H] 479
Пример 111: Синтез N-(4-этилфенил)-4-(((3-гидроксициклобутил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамида
Figure 00000127
Соединение 141
3-хлорпероксибензойную кислоту (24,4 мг; 0,11 ммоль) добавляют при 0°C к N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-тиоморфолинобензолсульфонамиду (27,0 мг; 0,05 ммоль) в растворе в дихлорметане (250 мкл). Реакционную среду перемешивают 5 часов при температуре окружающей среды, гидролизуют 1н. раствором гидроксида натрия и экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы разделяют, промывают водой, сушат (MgSO4) и концентрируют в вакууме.
Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). 4-(1,1-диоксидотиоморфолино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид (8,0 мг; 28%) получают в виде не чисто белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,86 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,43 (дт, J=13,5, 6,8 Гц, 1H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,31 (д, J=7,8 Гц, 2H), 3,35-3,40 (м, 7H), 3,49 (дд, J=6,8, 3,4 Гц, 4H), 6,94-7,05 (м, 2H), 7,17-7,25 (м, 2H), 7,83-7,91 (м, 3H).
MS: [M+H] 529
Часть III: Синтез содержащих серу сульфонамидов по схеме реакции 3
Схема реакции 3
Figure 00000184
Пример 112: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(2-морфолиноэтил)бензолсульфонамида
Figure 00000065
Соединение 65
1. Синтез промежуточного соединения 112.1
Figure 00000185
N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-бензолсульфонамид
К раствору 4-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамида (100,0 мг; 0,21 ммоль) в 1,4-диоксане (1,2 мл) добавляют карбонат цезия (206,45 мг; 0,63 ммоль) трет-бутил-N-(2-оксиранилметил)карбамат (101,66 мг; 0,42 ммоль) и воду (0,40 мл). Перед добавлением бис(три-тер-бутилфосфин)палладий (0) (10,79 мг; 0,02 ммоль; 0,10 экв.) реакционную среду подвергают дегазации в аргоне в течение 10 минут. Реакционную среду перемешивают 2 часа при 90°C, фильтруют через целит с промыванием этилацетатом. Промывают органическую фазу насыщенным раствором гидрокарбонат натрия, затем водой, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют досуха. Неочищенный продукт очищают хроматографией на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 100% этилацетата). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-винилбензолсульфонамид (70,0 мг; 79%) получают в виде бесцветного масла с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=422
2. Синтез соединения N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(2-морфолиноэтил)бензолсульфонамида
Смесь N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-винилбензолсульфонамид (70,0 мг; 0,17 ммоль; 1,00 экв.) и морфолина (1,0 мл; 11,59 ммоль) перемешивают 30 минут при температуре окружающей среды.
Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(2-морфолиноэтил)бензолсульфонамид (25,00 мг; 29.59%) получают в виде порошка охрового цвета.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 1,10 (д, J=6,5 Гц, 6H), 1,43 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,69 (дт, J=13,4, 6,8 Гц, 1H), 2,71 (д, J=5,4 Гц, 2H), 2,83-2,90 (м, 2H), 3,36 (с, 8H), 3,84 (т, J=4,5 Гц, 3H), 4,79 (с, 1H), 7,24 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,45 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,95 (с, 2H), 8,32 (с, 1H).
MS: [M+H]=508
Часть IV: Синтез содержащих серу сульфонамидов по схеме реакции 4
Схема реакции 4
Figure 00000186
Пример 113: Синтез N-(2,4-диметилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамида
Figure 00000128
Соединение 142
1. Синтез промежуточного соединения 113.1
Figure 00000187
(2,4-диметилфенил)изобутиламин
Раствор 2,4-диметиланилинв (30 мл; 0,24 моль) и изобутиралдегида (20 мл; 0,22 моль) тетрагидрофуране (320 мл) перемешивают 30 минут при температуре окружающей среды, затем по частям добавляют триацетоксиборогидрид натрия (70 г; 0,33 моль). Реакционную среду перемешивают в течение 3 часов при температуре окружающей среды, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат (MgSO4).
Выпаривают растворители. Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 10% этилацетата).
(2,4-диметилфенил)изобутиламин (29,9 г; 77%) получают в виде желтого масла с соответствующим ЯМР.
MS: [M+H]=177
2. Синтез промежуточного соединения 113.2
Figure 00000188
4-бромбензол-1,3-дисульфонилдихлорид
Смесь 4-бромбензолсульфонилхлорида (50 г; 0,20 моль) и хлорсульфоновой кислоты (260 мл; 3,91 моль) перемешивают 6 часов при 150°C. Реакционную среду аккуратно медленно выливают в смесь воды и льда и экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы разделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. 4-бромбензол-1,3-дисульфонилдихлорид (54 г; 78%) получают в виде сероватого порошка с соответствующим ЯМР.
MS: [M+H]=177
3. Синтез промежуточного соединения 113.3
Figure 00000189
2-бром-5-[(2,4-диметилфенил)изобутилсульфамоил]бензолсульфонилхлорид
4-бромбензол-1,3-дисульфонилдихлорид (1,0 г; 2,82 ммоль) в растворе в тетрагидрофуране (5 мл) добавляют к (2,4-диметилфенил)изобутиламину (0,50 г; 2,82 ммоль) и пиридину (1,4 мл; 17.0 ммоль) в растворе в тетрагидрофуране (20 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при температуре окружающей среды. Реакционную среду гидролизуют, затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают 1M водным раствором соляной кислоты, затем насыщенным раствором хлорида натрия, сушат (Na2SO4) и концентрируют.
2-бром-5-[(2,4-диметилфенил)изобутилсульфамоил]бензолсульфонилхлорид (1,23 г; 88%) получают в виде желтого масла с соответствующим ЯМР.
4. Синтез промежуточного соединения 113.4
Figure 00000190
4-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метилсульфанилбензолсульфонамид
2-бром-5-[(2,4-диметилфенил)изобутилсульфамоил]бензолсульфонилхлорид (1,67 г; 3,37 ммоль) в растворе в толуоле (8 мл) медленно добавляют к трифенилфосфину (2,66 г; 10,12 ммоль) в виде суспензии в толуоле (17 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 4 часов при 90°C. Реакционную среду концентрируют в вакууме и растворяют в N,N-диметилформамиде (14,5 мл) без очисти, затем добавляют карбонат калия (0,51 г; 3,72 ммоль) и йодметан (0,32 мл; 5,08 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение 20 минут при температуре окружающей среды, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат (Na2SO4).
Выпаривают растворители. Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 10% этилацетата).
4-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метилсульфанилбензолсульфонамид (775,30 мг; 52%) получают в виде белого твердого вещества с соответствующим ЯМР
MS: [M-H]=441
5. Синтез промежуточного соединения 113.5
Figure 00000191
(E)-N-((2-бром-5-(N-(2,4-диметилфенил)-N-изобутилсульфамоил)фенил)(метил)-λ4-сульфанилиден)-2,2,2-трифторацетамид
4-бром-N-(2,4-диметилфенил)-N-изобутил-3-метилсульфанилбензолсульфонамид (755,0 мг; 1,71 ммоль) и 2,2,2-трифторацетамид (289,34 мг; 2,56 ммоль) в растворе в тетрагидрофуране (1,51 мл) медленно добавляют к гидриду натрия 60% (61,43 мг; 1,54 ммоль) в виде суспензии в тетрагидрофуране (3,78 мл) при 0-5°C. Затем добавляют 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоин (732 мг; 2,56 ммоль) в растворе в тетрагидрофуране (1,5 мл).
Среду перемешивают в течение 1 часа при температуре окружающей среды, гидролизуют добавлением 10% раствора лимонной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, затем промывают 25% раствором сульфита натрия, затем 2 раза насыщенным раствором хлорида натрия и сушат (Na2SO4). Выпаривают растворители.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 50% этилацетата). (E)-N-((2-бром-5-(N-(2,4-диметилфенил)-N-изобутилсульфамоил)фенил)(метил)-l4-сульфанилиден)-2,2,2-трифторацетамид (233,0 мг; 25%) получают в виде белого порошка с соответствующим ЯМР
MS: [M-H]=552
6. Синтез промежуточного соединения 113.6
Figure 00000192
4-бром-N-(2,4-диметилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
Карбонат калия (172,30 мг; 1,25 ммоль) добавляют к (E)-N-((2-бром-5-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)фенил)(метил)-l4-сульфанилиден)-2,2,2-трифторацетамиду (230,0 мг; 0,42 ммоль) в растворе в метаноле (2,3 мл), затем медленно добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (139,7 мг; 0.62 ммоль) при 0°C. Реакционную среду перемешивают в течение 3 суток при температуре окружающей среды. Реакционную среду гидролизуют, затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат (Na2SO4). Выпаривают растворители.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 80% этилацетата). 4-бром-N-(2,4-диметилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид (70,8 мг; 36%) получают в виде белого твердого вещества с соответствующим ЯМР.
MS: [M+H]=475
7. Синтез N-(2,4-диметилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамида
Figure 00000128
Гидрид натрия 60% (8,74 мг; 0,22 ммоль) медленно добавляют при температуре 0°C к (тетрагидропиран-4-ил)метанолу (18,62 мг; 0,16 ммоль) в растворе в N,N-диметилформамиде (1,38 мл), затем 4-бром-N-(2,4-диметилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид (69,0 мг; 0,15 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение 2 часов при температуре окружающей среды, затем 1 час при 80°C. Реакционную среду гидролизуют на холоду, затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат (Na2SO4). Выпаривают растворители.
Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). N-(2,4-диметилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид (44,81 мг; 59,54%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,76 (дд, J=6,8, 3,2 Гц, 3H), 0,82-0,91 (м, 1H), 0,95 (т, J=6,7 Гц, 3H), 1,25 (к, J=3,6, 2,6 Гц, 1H), 1,40 (p, J=4,2 Гц, 2H), 1,43 (с, 1H), 1,75 (д, J=7,5 Гц, 1H), 2,23-2,32 (м, 6H), 3,06 (ддд, J=21,2, 13,1, 4,6 Гц, 1H), 3,20 (дд, J=2,7, 1,2 Гц, 3H), 3,35-3,44 (м, 2H), 3,87-3,95 (м, 2H), 4,12 (дд, J=6,3, 3,6 Гц, 2H), 4,45 (дд, J=50,6, 1,5 Гц, 1H), 6,58 (дд, J=16,3, 8,1 Гц, 1H), 6,94 (дд, J=8,1, 2,0 Гц, 1H), 7,13 (с, 1H), 7,41 (д, J=8,9 Гц, 1H), 7,74 (тд, J=8,6, 2,5 Гц, 1H), 8,05 (дд, J=4,9, 2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=509
Часть V: Синтез содержащих серу сульфонамидов по схеме реакции 5
Схема реакции 5
Figure 00000193
Пример 114: Синтез N-изопропил-N-(4-метокси-2-метилфенил)-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамида
Figure 00000129
Соединение 143
1. Синтез промежуточного соединения 114.1
Figure 00000194
Изопропил-(4-метокси-2-метилфенил)амин
Триацетоксиборогидрид натрия (4,63 г; 21,9 ммоль) добавляют к раствору 4-метокси-2-метиланилина (2,0 г; 14,6 ммоль) в ацетоне (20мл). Реакционную среду нагревают в течение 10 минут при температуре 70°C под воздействием микроволнового излучения. Реакционную среду выливают на лед и экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы разделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 15% этилацетата). Изопропил-(4-метокси-2-метилфенил)амин (1,43 г; 55%) получают в виде желтого масла с соответствующим ЯМР.
MS: [M+H]=180
2. Синтез промежуточного соединения 114.2
Figure 00000195
4-бром-N-изопропил-N-(4-метокси-2-метилфенил)-3-метилсульфанилбензолсульфонамид
4-бром-3-(метилтио)бензол-1-сульфонилхлорид (500 мг; 1,57 ммоль) добавляют к изопропил(4-метокси-2-метилфенил)амину (290 мг; 1,62 ммоль) и пиридину (2,4 мл). Реакционную среду нагревают в течение 20 минут при температуре 100°C под воздействием микроволнового излучения, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, затем промывают 1н. раствором соляной кислоты затем насыщенным раствором хлорида натрия и сушат (MgSO4). Выпаривают растворители.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 40% этилацетата). 4-бром-N-изопропил-N-(4-метокси-2-метилфенил)-3-метилсульфанилбензолсульфонамид (570 мг; 81%) получают в виде желтого масла с соответствующим ЯМР
MS: [M+H]=444
3. Синтез промежуточного соединения 114.3
Figure 00000196
(E)-N-((2-бром-5-(N-изопропил-N-(4-метокси-2-метилфенил)сульфамоил)фенил)-(метил)-λ4-сульфанилиден)-2,2,2-трифторацетамид
4-бром-N-изопропил-N-(4-метокси-2-метилфенил)-3-метилсульфанилбензолсульфонамид (565 мг; 1,27 ммоль) и 2,2,2-трифторацетамид (215,6 мг; 1,91 ммоль) в растворе в тетрагидрофуране (1,1 мл) медленно добавляют к гидриду натрия 60% (45,8 мг; 1,14 ммоль) в виде суспензии в тетрагидрофуране (2,8 мл) при 0-5°C, затем раствор 1,3-дибром-5,5-диметилгидантоина (545,3 мг; 1,91 ммоль) тетрагидрофуран (1,13 мл). Среду перемешивают в течение 2 часов при температуре окружающей среды, гидролизуют добавлением 10% раствора лимонной кислоты, затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают 25% раствором сульфита натрия, затем 2 раза насыщенным раствором хлорида натрия и сушат (Na2SO4). Выпаривают растворители.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 60% этилацетата). (E)-N-((2-бром-5-(N-изопропил-N-(4-метокси-2-метилфенил)сульфамоил)фенил)(метил)-l4-сульфанилиден)-2,2,2-трифторацетамид (706 мг; 100%) получают в виде бесцветного масла с соответствующим ЯМР
MS: [M-H]=557
4. Синтез промежуточного соединения 114.4
Figure 00000197
4-бром-N-изопропил-N-(4-метокси-2-метилфенил)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
Карбонат калия (549 мг; 3,97 ммоль) добавляют к (E)-N-((2-бром-5-(N-изопропил-N-(4-метокси-2-метилфенил)сульфамоил)фенил)(метил)-l4-сульфанилиден)-2,2,2-трифторацетамиду (735 мг; 1,32 ммоль) в растворе в метаноле (7,4 мл), затем медленно добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (445 мг; 1,98 ммоль) при 0°C,. Реакционную среду перемешивают в течение 2 часов при температуре окружающей среды, гидролизуют затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат (MgSO4). Выпаривают растворители.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (гептан/этилацетат от 40 до 80% этилацетата). 4-бром-N-изопропил-N-(4-метокси-2-метилфенил)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид (211,6 мг; 34%) получают в виде белого твердого вещества с соответствующим ЯМР
MS: [M+H]=477
5. Синтез соединения N-изопропил-N-(4-метокси-2-метилфенил)-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамида
Гидрид натрия 60% (12,6 мг; 0,32 ммоль) медленно добавляют при 0°C к (тетрагидропиран-4-ил)метанолу (26,8 мг; 0,23 ммоль) в растворе N,N-диметилформамида (2 мл), затем добавляют 4-бром-N-изопропил-N-(4-метокси-2-метилфенил)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид (100 мг; 0,21 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение одного часа при температуре окружающей среды и 90 минут при температуре 60°C, затем гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, затем промывают насыщенным раствором хлорида натрия и сушат (Na2SO4). Выпаривают растворители.
Продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют дихлорметаном/метанолом от 0 до 10% метанола).
N-изопропил-N-(4-метокси-2-метилфенил)-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид (76,2 мг; 71%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,79-0,93 (м, 4H), 0,98 (дд, J=6,8, 2,1 Гц, 3H), 1,26 (дд, J=10,8, 4,6 Гц, 2H), 1,41 (тдд, J=12,3, 7,6, 4,4 Гц, 2H), 1,75 (т, J=11,7 Гц, 2H), 2,10 (д, J=8,7 Гц, 1H), 2,25 (д, J=8,3 Гц, 3H), 3,19 (д, J=1,2 Гц, 3H), 3,33-3,43 (м, 2H), 3,82-3,99 (м, 2H), 4,02-4,19 (м, 2H), 4,34-4,55 (м, 2H), 6,57-6,76 (м, 2H), 6,92 (т, J=2,2 Гц, 1H), 7,41 (дд, J=8,8, 2,9 Гц, 1H), 7,84 (дд, J=8,7, 2,4 Гц, 1H), 8,14 (т, J=2,7 Гц, 1H).
MS: [M+H]=511
Часть VI: Синтез содержащих серу сульфонамидов по схеме реакции 6
Схема реакции 6
Figure 00000198
Пример 116: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметилсульфанил)бензолсульфонамида
Figure 00000068
Соединение 68
1. Синтез промежуточного соединения 116.1
Figure 00000199
N-(4-этилфенил)-4-фтор-N-изобутилбензолсульфонамид
4-фтор-бензолсульфонилхлорид (2,78 г; 14,27 ммоль) добавляют к (4-этилфенил)изобутиламину (2,3 г; 12,28 ммоль) и диизопропиламину (5,5 мл; 67,69 ммоль) в растворе в дихлорметане (25 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при температуре окружающей среды, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают насыщенным раствором хлорида аммония, солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 10% этилацетата). N-(4-этилфенил)-4-фтор-N-изобутилбензолсульфонамид (2,09 г; 48%) получают в виде желто-оранжевого твердого вещества с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=336
2. Синтез промежуточного соединения 116.2
Figure 00000200
Бис[4-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]-тиобензол]-дисульфид
Смесь N-(4-этилфенил)-4-фтор-N-изобутилбензолсульфонамида (1,0 г; 2,98 ммоль) и гидросульфида натрия (2,1 г; 37,26 ммоль) в 1-метил-2-пирролидиноне (4 мл) перемешивают 2 часа при 80°C, затем 16 часов при температуре окружающей среды. Реакционную среду разбавляют этилацетатом и подкисляют добавлением концентрированной HCl, затем экстрагируют. Органические фазы разделяют, промывают водой, сушат (MgSO4), фильтруют, концентрируют досуха. Получаемый бис[4-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]тиобензол]дисульфид (1,04 г; 50%) непосредственно используют в следующей реакции.
MS: [M+H]=698
3. Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметилсульфанил)бензолсульфонамида
К раствору бис[4-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]тиобензол]дисульфида (1,03 г; 1,48 ммоль) в N,N-диметилформамиде (15 мл) добавляют карбонат калия (0,41 г; 2,96 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение 5 минут перед добавлением 4-(бромметил)тетрагидропирана (0,53 г; 2,96 ммоль), затем формальдегидсульфоксилата натрия (0,60 г; 4,44 ммоль) и воды (20 мкл; 1,10 ммоль). Реакционную среду перемешивают 1 час при температуре окружающей среды, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют. Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле, элюируют гептан этилацетатом от 5 до 30% этилацетата). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметилсульфанил)бензолсульфонамид (1,10 г; 83%) получают в виде твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,55-7,34 (м, 4H), 7,23-7,15 (м, 2H), 7,02-6,93 (м, 2H), 3,90-3,81 (м, 2H), 3,30-3,21 (м, 3H), 3,02 (д, J=6,6 Гц, 2H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 1,79-1,68 (м, 2H), 1,48-1,36 (м, 1H), 1,36-1,22 (м, 1H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,84 (д, J=6,7 Гц, 6H).
MS: [M+H]=448
Пример 117: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)бензолсульфонамида
Figure 00000019
Соединение 29
К раствору N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметилсульфанил)бензолсульфонамида (787 мг; 1,76 ммоль) в дихлорметане (20 мл) при 0°C по частям добавляют 3-хлорпербензойную кислоту (414 мг; 1,85 ммоль).
Реакционную среду перемешивают в течение 3 часов 30. При 0°C добавляют по каплям 13 мл 1н. водного раствора гидроксида натрия, затем 13 мл воды. Реакционную среду экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы промывают водным раствором тиосульфата натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют. Получаемое масло осаждают дихлорметаном и гептаном. Твердое вещество фильтруют, промывают гептаном и сушат. N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)бензолсульфонамид (755 мг; 88%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,86 (д, J=6,6 Гц, 7H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,51-1,24 (м, 3H), 1,55 (д, J=13,3 Гц, 1H), 1,83 (д, J=13,0 Гц, 1H), 2,16-1,98 (м, 1H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,81 (дд, J=13,1, 5,0 Гц, 1H), 2,93 (дд, J=13,2, 8,6 Гц, 1H), 3,38-3,28 (м, 4H), 3,95-3,70 (м, 2H), 7,08-6,85 (м, 2H), 7,27-7,14 (м, 2H), 7,80-7,66 (м, 2H), 7,95-7,81 (м, 2H).
MS: [M+H]=464
Соединение N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)бензолсульфонамид (450 мг; 1,11 ммоль) подвергают хроматографии хиральной SFC для разделения 2 энантиомеров (соединения 13 и соединения 14), как описано ниже:
[Сверхкритические условия 10 МПа, 70°C; колонка CHIRALPAK IC 250×4,6 мм 5 мк элюируют CO2/этанол: 30% этанола]
Пример 118: N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)бензолсульфонамид (соединение 13) - энантиомер A соединения 29
(150 мг; 22%) в виде кристаллического белого вещества
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,91-7,84 (м, 2H), 7,76-7,69 (м, 2H), 7,20 (д, J=8,4 Гц, 2H), 6,98 (д, J=8,3 Гц, 2H), 3,84 (дд, J=22,1, 12,3 Гц, 2H), 3,45-3,17 (м, 4H), 2,93 (дд, J=13,2, 8,6 Гц, 1H), 2,81 (дд, J=13,1, 5,0 Гц, 1H), 2,66-2,48 (м, 2H), 2,08 (дддд, J=19,9, 12,3, 8,7, 4,1 Гц, 1H), 1,89-1,79 (м, 1H), 1,60-1,25 (м, 4H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,86 (д, J=6,7 Гц, 6H).
Время удержания (хиральная SFC) 6,92 минуты.
Пример 119: N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)бензолсульфонамид (соединение 14) - энантиомер B соединения 29
(120 мг; 18%) в виде белого твердого вещества
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 7,92-7,80 (м, 2H), 7,80-7,64 (м, 2H), 7,28-7,11 (м, 2H), 7,04-6,92 (м, 2H), 3,85 (ддд, J=21,3, 10,9, 4,2 Гц, 2H), 3,47-3,18 (м, 4H), 2,93 (дд, J=13,2, 8,6 Гц, 1H), 2,81 (дд, J=13,1, 5,0 Гц, 1H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,08 (dtt, J=19,8, 8,2, 4,1 Гц, 1H), 1,94-1,72 (м, 1H), 1,64-1,24 (м, 4H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,86 (д, J=6,7 Гц, 6H).
Время удержания (хиральная SFC) 9,31 минут
Пример 120: Синтез N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфоксиминил)бензолсульфонамида
Figure 00000031
Соединение 28
К предварительно дегазированному аргоном раствору N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)бензолсульфонамида (199 мг; 0,43 ммоль) в дихлорметане (7 мл), добавляют 2,2,2- трифторацетамид (121 мг; 1,07 ммоль), оксид магния (87 мг; 2,15 ммоль), димер ацетата родия (II) (28 мг; 0,06 ммоль) и йодбензолдиацетат (263 мг; 0,82 ммоль). Реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды в течение 20 часов, фильтруют через целит и концентрируют. Получаемый остаток разбавляют в метаноле (7 мл) и добавляют карбонат калия (297 мг; 2,15 ммоль).
Реакционную среду перемешивают в течение 30 минут при температуре окружающей среды, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом 10/90). N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфоксиминил)бензолсульфонамид (87 мг; 41%) получают в виде твердого вещества кремового цвета.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,86 (дд, J=6,8, 1,9 Гц, 6H), 1,35-1,06 (м, 5H), 1,44 (дт, J=13,5, 6,9 Гц, 1H), 1,77-1,50 (м, 2H), 2,06 (т, J=9,2 Гц, 1H), 2,61 (д, J=7,6 Гц, 2H), 3,29-3,16 (м, 3H), 3,37 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,76 (дт, J=11,7, 3,1 Гц, 2H), 4,55 (с, 1H), 7,07-6,84 (м, 2H), 7,19 (дд, J=8,6, 2,0 Гц, 2H), 7,89-7,62 (м, 2H), 8,09 (дд, J=8,4, 2,0 Гц, 2H).
MS: [M+H]=479
Часть VII: Синтез содержащих серу сульфонамидов по схеме реакции 7
Схема реакции 7
Figure 00000201
Пример 121: Синтез 5-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]-2-(тетрагидропиран-4-илметилсульфанил)метилбензоата
Figure 00000022
Соединение 17
1. Синтез промежуточного соединения 121.1
Figure 00000202
5-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]-2-фторметилбензоат
5-хлорсульфонил-2-фторметилбензоат (720 мг; 2,85 ммоль) добавляют к (4-этилфенил)изобутиламину (0,95 г; 4,27 ммоль) и пиридину (1,38 мл; 0,02 моль; 6,00 экв.) в растворе в тетрагидрофуране (16 мл). Реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептан этилацетатом 5 à 20% этилацетата). 5-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]-2-фторметилбензоат (800 мг; 71%) получают в виде бежевого твердого вещества с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=394
2. Синтез промежуточного соединения 121.2
Figure 00000203
Бис[-(тетрагидропиран-4-ил)метанбисульфид
Смесь 4-(бромметил)тетрагидропирана (1,0 г; 5,58 ммоль) и гидросульфида натрия (0,44 г; 7,82 ммоль) в диметилформамиде (4 мл) перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов. Реакционную среду разбавляют простым эфиром и подкисляют добавлением концентрированной HCl, затем экстрагируют. Органические фазы разделяют, промывают водой, сушат над сульфатом магния, фильтруют, концентрируют досуха. Бис[-(тетрагидропиран-4-ил)метанбисульфид (565.00 мг; 77%), получаемый в виде светлого масла, непосредственно используют в следующей реакции.
MS: [M+H]=263
3. Синтез 5-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]-2-(тетрагидропиран-4-илметилсульфанил)метилбензоата
Figure 00000022
К 5-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]-2-фторметилбензоату (200 мг; 0,51 ммоль) и бис(тетрагидропиран-4-ил)метанбисульфиду (133,39 мг; 0,51 ммоль; 1,00 экв.) в ацетонитриле (2 мл) добавляют карбонат калия (81мг; 0,59 ммоль). Реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают солевым раствором, сушат и концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле, элюируют гептан этилацетатом: от 5 до 20% этилацетата. 5-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]-2-(тетрагидропиран-4-илметилсульфанил)метилбензоат (214 мг; 83%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,85 (д, J=6,6 Гц, 7H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,37 (dtd, J=36,3, 12,9, 12,1, 7,3 Гц, 3H), 1,91-1,70 (м, 4H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,98 (д, J=6,7 Гц, 2H), 3,35-3,24 (м, 4H), 3,91-3,80 (м, 5H), 7,05-6,98 (м, 2H), 7,23-7,17 (м, 2H), 7,66-7,59 (м, 2H), 7,89 (д, J=1,9 Гц, 1H).
MS: [M+H]=506
Пример 122: Синтез 5-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]-2-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)метилбензоата
Figure 00000021
Соединение 16
К раствору 5-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]-2-(тетрагидропиран-4-илметилсульфанил)метилбензоата (150мг; 0,30 ммоль) в дихлорметане (5 мл) при температуре 0°C добавляют 3-перхлорбензойную кислоту (70 мг; 0,31 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение 2 часов. При 0°C по каплям добавляют 1н. водный раствор гидроксида натрия и воду, затем экстрагируют реакционную среду дихлорметаном.
Органические фазы промывают водным раствором тиосульфата натрия, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле, (элюируют гептаном/этилацетатом, от 10 до 30% этила). 5-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]-2-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)метилбензоат (140 мг; 90%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 0,86 (дд, J=6,7, 4,0 Гц, 6H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,67-1,23 (м, 3H), 1,97 (дд, J=16,3, 5,1 Гц, 1H), 2,66-2,55 (м, 3H), 2,22 (с, 1H), 3,09 (дд, J=12,8, 9,7 Гц, 1H), 3,44-3,31 (м, 4H), 3,89 (с, 5H), 7,07-6,97 (м, 2H), 7,22 (д, J=8,3 Гц, 2H), 8,02 (д, J=1,9 Гц, 1H), 8,08 (дд, J=8,3, 2,0 Гц, 1H), 8,30 (д, J=8,3 Гц, 1H).
MS: [M+H]=522
Пример 123: Синтез 5-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]-2-(тетрагидропиран-4-илметилсульфанил)бензойной кислоты
Figure 00000204
Соединение 23
Смесь 5-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]-2-(тетрагидропиран-4-илметилсульфанил)тетрагидропиран-4-ил-метилбензоата (277 мг; 0,47 ммоль) и гидроксида лития (0,70 мл; 1,00 M; 0,70 ммоль) в тетрагидрофуране (6,93 мл) перемешивают при температуре 60°C в течение 24 часов. Реакционную среду гидролизуют 1н. водным раствором гидроксида натрия, экстрагируют этилацетатом. Органические фазы объединяют, промывают 1н. водным раствором гидроксида натрия.
Водные фазы объединяют, подкисляют HCl и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле, элюируют гептаном/этилацетатом +1% AcOH, от 10 до 50% этилацетата. 5-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]-2-(тетрагидропиран-4-илметилсульфанил)бензойную кислоту (87,00 мг; 36%) получают в виде твердого вещества после кристаллизации в смеси метанол, дихлорметан.
1H ЯМР (400 МГц,DMSO-d6) δ 0,85 (д, J =6,6 Гц, 6H), 1,18 (т,J=7,6 Гц, 3H), 1,50-1,24 (м, 3H), 1,89-1,67 (м, 3H), 2,66-2,55 (м,2H), 2,94 (д, J=6,6Гц, 2H), 3,30 (д, J =7,1 Гц, 3H), 4,03 -3,71 (м, 2H), 7,04-6,97 (м, 2H), 7,25-7,16 (м, 2H), 7,59 (с,2H), 8,10-7,74 (м, 1H), 13,46 (с, 1H).
MS: [M+H]=492
Пример 124: Синтез N-(4-этилфенил)-3-гидроксиметил-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметил-сульфанил)бензолсульфонамида
Figure 00000027
Соединение 21
К 5-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]-2-(тетрагидропиран-4-илметил-сульфанил)метилбензоата (113 мг; 0,22 ммоль) в тетрагидрофуране (3 мл) добавляют боргидрид лития (9 мг; 0,40 ммоль). Реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов, гидролизуют 5% лимонной кислотой в течение 1 часа, экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом 80/20). N-(4-этилфенил)-3-гидроксиметил-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметилсульфанил)бензолсульфонамид (106 мг, 96%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (Хлороформ-d) δ: 0,84 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,16 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,35 (qd, J=13,1, 12,4, 3,6 Гц, 2H), 1,50 (гепрт, J=6,7 Гц, 1H), 1,73 (д, J=12,3 Гц, 1H), 2,51-2,62 (м, 2H), 2,64 (д, J=1,7 Гц, 2H), 2,87 (д, J=6,5 Гц, 2H), 3,22 (д, J=7,4 Гц, 2H), 3,31 (тд, J=11,8, 1,9 Гц, 2H), 3,92 (ддд, J=12,5, 4,6, 1,5 Гц, 2H), 4,65 (с, 2H), 6,87-6,94 (м, 2H), 7,06 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,19 (д, J=8,2 Гц, 1H), 7,33 (дд, J=8,3, 2,2 Гц, 1H), 7,56 (д, J=2,1 Гц, 1H).
MS: [M+H]=478
Пример 125: Синтез N-(4-этилфенил)-3-гидроксиметил-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметан-сульфонил)бензолсульфонамида
Figure 00000017
Соединение 15
К раствору N-(4-этилфенил)-3-гидроксиметил-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметил-сульфанил)бензолсульфонамида (614,00 мг; 1,29 ммоль) в дихлорметане (20,00 мл) добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (302,47 мг; 1,35 ммоль). Реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды в течение 4 часов. При температуре 0°C реакционную среду добавляют к воде и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы промывают солевым раствором, сушат над сульфатом магния, фильтруют и выпаривают.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле, элюируют гептаном/этилацетатом от 50 до 100% этилацетата). N-(4-этилфенил)-3-гидроксиметил-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфонил)бензолсульфонамид (455 мг, 71%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ 0,84 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,16 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,19-1,50 (м, 3H), 1,47-1,63 (м, 1H), 1,86 (ддд, J=13,1, 3,9, 2,1 Гц, 1H), 2,12 (дк, J=15,5, 5,7, 4,0 Гц, 2H), 2,55-2,69 (м, 3H), 2,94 (дд, J=13,2, 9,4 Гц, 1H), 3,33 (д, J=3,1 Гц, 3H), 3,74-3,95 (м, 2H), 4,60 (дд, J=5,3, 3,3 Гц, 2H), 5,65 (дд, J=5,9, 4,8 Гц, 1H), 6,86- 7,07 (м, 2H), 7,10-7,30 (м, 2H), 7,57-7,76 (м, 2H), 8,01 (д, J=8,1 Гц, 1H).
MS: [M+H]=494
Соединение 15 (377 мг; 0,76 ммоль) подвергают хроматографии хиральной SFC для разделения 2 энантиомеров, как указано ниже.
[Сверхкритические условия 10 МПа, 70°C; колонка CHIRALPAK IC 250×4,6 мм 5 мк элюируют CO2/метанолом: 45% метанола]
Пример 126: N-(4-этилфенил)-3-гидроксиметил-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметан-сульфонил)бензолсульфонамид (соединение 11) - энантиомер A соединения 15
(146 мг; 39%) в виде белого твердого вещества
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,76-7,57 (м, 2H), 7,30-7,10 (м, 2H), 7,07-6,86 (м, 2H), 5,65 (дд, J=5,9, 4,8 Гц, 1H), 4,60 (дд, J=5,3, 3,3 Гц, 2H), 3,95-3,74 (м, 1H), 3,33 (д, J=3,1 Гц, 2H), 2,94 (дд, J=13,2, 9,4 Гц, 1H), 2,69-2,55 (м, 2H), 2,12 (дк, J=15,5, 5,7, 4,0 Гц, 1H), 1,86 (ддд, J=13,1, 3,9, 2,1 Гц, 1H), 1,63-1,47 (м, 1H), 1,50-1,19 (м, 2H), 1,16 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,84 (д, J=6,7 Гц, 6H).
Время удержания (хиральная SFC) 2,49 минут
Пример 127: N-(4-этилфенил)-3-гидроксиметил-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметан-сульфонил)бензолсульфонамид (соединение 12)- энантиомер B соединения 15 (134 мг; 36%) в виде белого твердого вещества
1H ЯМР (400 МГц, DMSO-d6) δ 8,01 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,76-7,57 (м, 2H), 7,30-7,10 (м, 2H), 7,07-6,86 (м, 2H), 5,65 (дд, J=5,9, 4,8 Гц, 1H), 4,60 (дд, J=5,3, 3,3 Гц, 2H), 3,95-3,74 (м, 1H), 3,33 (д, J=3,1 Гц, 2H), 2,94 (дд, J=13,2, 9,4 Гц, 1H), 2,69-2,55 (м, 2H), 2,12 (дк, J=15,5, 5,7, 4,0 Гц, 1H), 1,86 (ддд, J=13,1, 3,9, 2,1 Гц, 1H), 1,63-1,47 (м, 1H), 1,50-1,19 (м, 2H), 1,16 (т, J=7,6 Гц, 3H), 0,84 (д, J=6,7 Гц, 6H).
Время удержания (хиральная SFC) 2,92 минуты
Часть VIII: Синтез содержащих серу сульфонамидов по схеме реакции 8
Схема реакции 8
Figure 00000205
Пример 128: Синтез (4-этилфенил)изобутиламида 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоты
Figure 00000016
Соединение 10
1. Синтез промежуточного соединения 128.1
Figure 00000206
3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо-[1,4]триазин-6-сульфонилхлорид
4H-бензо[1,4]тиазин-3-он (4,0 г; 24.21 ммоль) медленно добавляют к хлорсульфоновой кислоте (6,5 мл; 96,84 ммоль), охлажденной до 10°C. Температуру поддерживают выше 20°C. Реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, затем нагревают при температуре 65°C, медленно переливают на лед, затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют. Остаток ресуспендируют в простом эфире и сушат.
3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо-[1,4]триазин-6-сульфонилхлорид (4,88 г; 76%) получают в виде порошка охрового цвета.
MS: [M+H]=262
2. Синтез соединения 10 по изобретению
Figure 00000016
3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо-[1,4]триазин-6-сульфонилхлорид (3,27 г; 12,41 ммоль) добавляют к (4-этилфенил)изобутиламину: (2 г; 11,28 ммоль) и пиридину (40 мл; 495,56 ммоль) в растворе в тетрагидрофуране (5,4 мл). Реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды в течение 2 часов, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают 1н. раствором соляной кислоты, солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 50% этилацетата). (4-этилфенил)изобутиламид 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо-[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоты (2,53 г; 55%) получают в виде желтого твердого вещества.
1H ЯМР (Хлороформ-d) δ: 0,93 (д, J=6,7 Гц, 7H), 1,25 (тд, J=7,6, 4,3 Гц, 4H), 1,53-1,67 (м, 2H), 2,67 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,32 (д, J=7,4 Гц, 2H), 3,50 (с, 2H), 6,94-7,04 (м, 2H), 7,07 (д, J=1,9 Гц, 1H), 7,12-7,20 (м, 2H), 7,22 (дд, J=8,2, 1,8 Гц, 1H), 7,41 (д, J=8,2 Гц, 1H), 8,28 (с, 1H).
MS: [M+H]=405
Пример 129: Синтез (4-этилфенил)изобутиламида 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоты
Figure 00000015
Соединение 9
(4-этилфенил))изобутиламид 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо-[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоты (500 мг; 1,28 ммоль) растворяют в комплексе 1M тетрагидрофуранборана с 5 ммоль NaBH4 (35 мл). Реакционную среду нагревают с обратным холодильником в течение 30 минут, затем охлаждают до температуры 0°C и медленно вливают в метанол (35 мл).
Концентрируют растворители и остаток подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 40% этилацетата).
(4-этилфенил))изобутиламид 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоты (437 мг; 86%) получают в виде белого кристаллического твердого вещества после повторной кристаллизации в смеси этилацетата/гептана.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,82 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,17 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,31-1,47 (м, 1H), 2,59 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,97-3,05 (м, 2H), 3,25 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,48 (дт, J=7,0, 3,0 Гц, 2H), 6,48-6,56 (м, 2H), 6,75 (д, J=2,0 Гц, 1H), 6,95-7,04 (м, 3H), 7,14-7,21 (м, 2H).
MS: [M+H]=391
Пример 130: Синтез (4-этилфенил)изобутиламида 4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо-[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоты
Figure 00000011
Соединение 6
Триацетоксиборогидрид натрия (33 мг; 0,15 ммоль) добавляют при температуре 0°C к(4-этилфенил))изобутиламиду 3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоты (20 мг; 0,05 ммоль), 4-формилтетрагидропирану (29 мг; 0,26 ммоль) и уксусной кислоте (0,15 мкл) в растворе в 1,2-дихлорэтане. Реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды в течение 24 часов, добавляют к воде и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 50% этилацетата). (4-этилфенил)изобутиламид 4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо-[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоты (15 мг; 59%) получают в виде твердого вещества бежевого цвета.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (д, J=6,6 Гц, 7H), 1,06-1,27 (м, 6H), 1,40-1,48 (м, 3H), 1,68-1,79 (м, 1H), 2,55-2,66 (м, 2H), 3,01 (д, J=6,9 Гц, 2H), 3,08 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,19 (т, J=11,5 Гц, 2H), 3,26 (д, J=7,3 Гц, 2H), 3,62 (т, J=4,8 Гц, 2H), 3,82 (дд, J=11,0, 4,2 Гц, 2H), 6,54 (с, 1H), 6,71 (д, J=7,9 Гц, 1H), 7,02 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,13 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,21 (д, J=7,9 Гц, 2H).
MS: [M+H]=489
Пример 131: Синтез (4-этилфенил)изобутиламида 1-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ 4 -бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты
Figure 00000009
Соединение 3
3-хлорпербензойную кислоту (124 мг; 0,55 ммоль) при температуре 0°C добавляют к (4-этилфенил)изобутиламиду 4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты (300 мг; 0,61 ммоль) в растворе дихлорметана (6 мл). Реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды в течение 30 минут, гидролизуют 10% водным раствором Na2S2O3 и экстрагируют au дихлорметан. Органические фазы разделяют, промывают 0,1н. водным раствором гидроксида натрия, солевым раствором, сушат над сульфатом натрия и концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют дихлорметан/метанол от 0 до 10% метанола). (4-этилфенил)изобутиламид 1-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ4-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты (274 мг; 88%) получают в виде белого твердого вещества кристаллизацией в смеси вода/ацетон.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0.85 (дд, J=6.6, 1,3 Гц, 6H), 1,12-1,28 (м, 5H), 1,44 (дт, J=12,8, 9.6 Гц, 3H), 1,71-1,88 (м, 1H), 2.61 (к, J=7.6 Гц, 2H), 2,85 (тд, J=13.6, 3.4 Гц, 1H), 3.09-3.36 (м, 12H), 3.64 (дт, J=14.0, 3.8 Гц, 1H), 3.78-3.90 (м, 3H), 6.81 (д, J=7.3 Гц, 2H), 7.01-7.08 (м, 2H), 7.19-7.26 (м, 2H), 7.70 (д, J=8.2 Гц, 1H).
MS: [M+H]=505
Пример 132: Синтез (4-этилфенил)изобутиламида 1-Имино-1-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ 6 -бензо-[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоты
Figure 00000207
Соединение 1
К предварительно дегазированному аргоном раствору (4-этилфенил)изобутиламида 1-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ4-бензо[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоты (195,00 мг; 0,39 ммоль) в дихлорметане (10 мл) добавляют 2,2,2-трифторацетамид (109 мг; 0,97 ммоль), ацетат родия (II) (26 мг; 0,06 ммоль), оксида магния (78 мг; 1,93 ммоль) и йодбензолдиацетат (249 мг; 0,77 ммоль). Реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды в течение 16 часов, фильтруют через целит и концентрируют. Получаемый остаток разбавляют в метаноле (10 мл) и добавляют карбонат калия (267 мг; 1,93 ммоль).
Реакционную среду перемешивают в течение 30 минут, затем гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Выпаривают растворители. Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют дихлорметаном/метанол от 0 до 5% метанола).
(4-этилфенил)изобутиламид 1-имино-1-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ6-бензо[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоты (44,50 мг; 21,97%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,86 (т, J=4,9 Гц, 8H), 1,09-1,33 (м, 9H), 1,36-1,49 (м, 3H), 1,75 (qd, J=8,6, 7,9, 4,2 Гц, 1H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,17 (дд, J=15,8, 9,0 Гц, 4H), 3,34-3,46 (м, 3H), 3,85 (ддд, J=23,1, 9,5, 4,1 Гц, 4H), 4,74 (с, 1H), 6,68 (с, 1H), 6,88 (д, J=8,1 Гц, 1H), 7,05 (д, J=8,2 Гц, 2H), 7,23 (д, J=7,9 Гц, 2H), 7,84 (д, J=8,1 Гц, 1H).
MS: [M+H]=519
Пример 133: Синтез (4-этилфенил)изобутиламида 3-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты
Figure 00000069
Соединение 70
4-(бромметил)тетрагидропиран (18 мг; 0,10 ммоль) добавляют к (4-этилфенил)изобутиламиду 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты (20 мг; 0,05 ммоль) и карбонату цезия (24 мг; 0,07 ммоль) в растворе в 1-метил-2-пирролидоне (0,4 мл).
Реакционную среду нагревают до 80°C в течение 24 часов, гидролизуют, затем экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором и сушат над сульфатом натрия.
Выпаривают растворители и неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 50% этилацетата).
(4-этилфенил)изобутиламид 3-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты (10,4 мг; 40%) получают в виде бежевого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (д, J=6,8 Гц, 7H), 1,17 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,25 (д, J=6,5 Гц, 2H), 1,37-1,67 (м, 10H), 1,68-1,77 (м, 5H), 2,44 (дт, J=11,1, 4,0 Гц, 10H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,17 (с, 1H), 3,33-3,38 (м, 5H), 3,80 (дт, J=11,3, 3,7 Гц, 7H), 3,92 (с, 1H), 7,02 (д, J=7,8 Гц, 2H), 7,18 (дд, J=18,5, 8,4 Гц, 3H), 7,42 (д, J=8,4 Гц, 1H), 7,60 (д, J=2,1 Гц, 1H), 12,17 (с, 2H).
MS: [M+H]=503
Пример 134: Синтез (4-этилфенил)изобутиламида 1,3-диоксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ 4 -бензо-[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоты
Figure 00000010
Соединение 4
3-хлорпербензойную кислоту (161 мг; 0,72 ммоль) добавляют при 0°C к (4-этилфенил)изобутиламиду 3-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоте (400 мг; 0,80 ммоль) в растворе в дихлорметане (8 мл).
Реакционную среду перемешивают при температуре окружающей среды в течение 1 часа, гидролизуют 10% водным раствором Na2S2O3 и экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы разделяют, промывают 0,1н. водным раствором гидроксида натрия, затем солевым раствором и сушат над сульфатом натрия. Растворители концентрируют и неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 80% этилацетата). (4-этилфенил)изобутиламид 1,3-диоксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ4-бензо[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоты (358 мг; 87%) получают в виде белого твердого вещества
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,87 (д, J=6,6 Гц, 6H), 1,01-1,23 (м, 5H), 1,37-1,53 (м, 3H), 1,62-1,83 (м, 1H), 2,62 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,05-3,22 (м, 2H), 3,33-3,49 (м, 2H), 3,72-3,89 (м, 3H), 4,04 (дд, J=14,8, 8,5 Гц, 1H), 4,29-4,39 (м, 2H), 7,01-7,08 (м, 2H), 7,21-7,28 (м, 2H), 7,43 (дд, J=7,8, 1,5 Гц, 1H), 7,50 (д, J=1,6 Гц, 1H), 8,08 (д, J=7,8 Гц, 1H).
MS: [M+H]=519
Часть IX: Синтез содержащих серу сульфонамидов по схеме реакции 9
Схема реакции 9
Figure 00000208
Пример 135: Синтез (4-этилфенил)изобутиламида 1-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ 4 -бензо-[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты
Figure 00000070
Соединение 71
1. Синтез промежуточного соединения 135.1
Figure 00000209
3-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-метоксибензолсульфонамид
3-фтор-4-нитробензолсульфонилхлорид (5,57 г; 22,56 ммоль) добавляют к раствор (4-этилфенил)изобутиламина (4,0 г; 22,56 ммоль) и пиридина (11 мл; 135,37 ммоль) в тетрагидрофуране (80 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при температуре окружающей среды, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают насыщенным раствором NH4Cl, солевым раствором, сушат (Na2SO4) и концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 10% этилацетата). 3-бром-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-метоксибензолсульфонамид (7,02 г; 82%) получают в виде белого твердого хлопьевидного вещества с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=381
2. Синтез промежуточного соединения 135.2
Figure 00000210
{5-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]-2-нитрофенилсульфанил}этилацетaт
Этилтиогликолят (0,86 мл; 7,89 ммоль) медленно добавляют к раствору N-(4-этилфенил)-3-фтор-N-изобутил-4-нитробензолсульфонамида (3,0 г; 7,89 ммоль) и триэтиламина (1,31 мл; 9,46 ммоль) в дихлорметане (75 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при температуре окружающей среды.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептан/этилацетатом от 0 до 30% этилацетата).
{5-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]-2-нитрофенилсульфанил}этилацетат (3,49 г; 92%) получают в виде ярко-желтого твердого вещества с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=481,
3. Синтез промежуточного соединения 135.3
Figure 00000211
4-этилфенил)изобутиламид 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты
Железный порошок (1,16 г; 20,81 ммоль) добавляют к раствору {5-[(4-этилфенил)изобутилсульфамоил]-2-нитрофенилсульфанил}этилацетата (2,00 г; 4,16 ммоль) в этаноле (20 мл) и уксусной кислоте (5 мл).
Реакционную среду перемешивают в течение 2 часов при температуре 80°C, приводят к температуре окружающей среды, разбавляют этилацетатом, затем фильтруют через целит. Фильтрат промывают насыщенным раствором NaHCO3, затем солевым раствором, сушат (Na2SO4), концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 40% этилацетата). (4-этилфенил)изобутиламид 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты (0,98 г; 58%) получают в виде белого порошка с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=405
4. Синтез промежуточного соединения 135.4
Figure 00000212
(4-этилфенил)изобутиламид 3-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо-[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты
4-(бромметил)тетрагидропиран (797 мг; 4,45 ммоль) добавляют к смеси(4-этилфенил)изобутиламида 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты (900 мг; 2,22 ммоль) и карбоната цезия (1,09 г; 3.,34 ммоль) в 1-метил-2-пирролидоне (20 мл).
Реакционную среду перемешивают в течение 4 часов при температуре 110°C, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4), концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 60% этилацетата). (4-этилфенил)изобутиламид 3-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо-[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты (1,11 г; 99%) получают в виде белого твердого вещества с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=503
5. Синтез промежуточного соединения 135.5
Figure 00000213
(4-этилфенил)изобутиламид 1,3-диоксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ4-бензо-[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты
3-хлорпероксибензойную кислоту (223 мг; 0,99 ммоль) добавляют при температуре 0°C к (4-этилфенил)изобутиламиду 3-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо-[1,4-]триазин-7-сульфоновой кислоты: (500 мг; 0,99 ммоль) в растворе в дихлорметане (10 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 30 минут при температуре окружающей среды, гидролизуют 10% водным раствором Na2S2O3 и экстрагируют дихлорметан. Органические фазы разделяют, затем промывают 0,1н. водным раствором гидроксида натрия, затем солевым раствором, сушат (Na2SO4), концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 80% этилацетата). (4-этилфенил)изобутиламид 1,3-диоксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ4-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты (310 мг; 60%) получают в виде кристаллического белого порошка после кристаллизации в смеси этанол-гептан.
MS: [M+H]=519
6. Синтез промежуточного соединения 135.6
Figure 00000214
(4-этилфенил)изобутиламид 4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты
(4-этилфенил)изобутиламид 3-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты (500 мг; 0,99 ммоль) добавляют к 1M раствору комплекса, стабилизированного бораном/тетрагидрофураном в тетрагидрофуране (35 мл). Реакционную среду перемешивают с обратным холодильником, охлаждают и переливают при 0°C в метанол (35 мл). Концентрируют растворители.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 50% этилацетата). (4-этилфенил)изобутиламид 4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты (466 мг; 95%) получают в виде кристаллического белого твердого вещества после повторной кристаллизации в простом эфире с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=489
7. Синтез соединения 71 по изобретению
Figure 00000070
3-хлорпероксибензойную кислоту (175,4 мг; 0,78 ммоль) добавляют при температуре 0°C к (4-этилфенил)изобутиламиду 4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты (425, мг; 0,87 ммоль) в растворе в дихлорметане (8,5 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 15 минут при температуре окружающей среды, гидролизуют 10% водным раствором Na2S2O3, затем экстрагируют дихлорметаном. Органические фазы разделяют, промывают 0,1н. водным раствором гидроксида натрия, затем солевым раствором, сушат (Na2SO4), концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 100% этилацетата, затем дихлорметаном/метанолом от 0 до 10% метанола). (4-этилфенил)изобутиламид 1-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ4-бензо-[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты (379 мг; 86%) получают в виде белого кристаллического порошка после кристаллизации в смеси простой эфир/гептан.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,35 (дддд, J=34,9, 26,9, 14,1, 8,5 Гц, 3H), 1,53-1,61 (м, 2H), 2,02 (ддд, J=11,6, 7,6, 3,7 Гц, 1H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 2,87 (тд, J=13,7, 3,4 Гц, 1H), 3,14 (ддд, J=13,9, 4,1, 2,3 Гц, 1H), 3,20-3,33 (м, 8H), 3,42-3,50 (м, 2H), 3,69 (дт, J=14,1, 3,7 Гц, 1H), 3,82-3,98 (м, 3H), 6,97-7,04 (м, 2H), 7,09 (д, J=9,1 Гц, 1H), 7,16-7,23 (м, 2H), 7,35 (дд, J=9,1, 2,3 Гц, 1H), 7,54 (д, J=2,3 Гц, 1H).
MS: [M+H]=505
Пример 136: Синтез (4-этилфенил)изобутиламид 1-имино-1-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ 6 -бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты
Figure 00000215
К предварительно дегазированному аргоном раствору (4-этилфенил)изобутиламида 1-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ4-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты (330 мг; 0,65 ммоль) в дихлорметане (16,5 мл) добавляют 2,2,2-трифторацетамид (185 мг; 1,63 ммоль), димер ацетата родия (II) (44 мг; 0,10 ммоль), оксида магния (132 мг; 3.27 ммоль) и йодбензолдиацетат (421 мг; 1,31 ммоль).
Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при температуре окружающей среды, фильтруют через целит и концентрируют. Остаток разбавляют в метаноле (16.50 мл) и карбонате калия (452 мг; 3.27 ммоль) добавляют. Реакционную среду перемешивают в течение 30 минут, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, промывают солевым раствором, сушат (Na2SO4), концентрируют.
Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты).
(4-этилфенил)изобутиламид 1-имино-1-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ6-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты (44,5 мг; 13%) получают в виде кристаллического порошка кремового цвета после повторной кристаллизации в смеси гептан/дихлорметан.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,73-0,94 (м, 7H), 1,19 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,22-1,36 (м, 4H), 1,42 (дт, J=13,6, 6,8 Гц, 1H), 1,58 (д, J=13,1 Гц, 2H), 1,85-2,10 (м, 1H), 2,61 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,20-3,32 (м, 4H), 3,34-3,51 (м, 3H), 3,86 (дд, J=11,4, 4,0 Гц, 2H), 3,94 (p, J=3,7 Гц, 2H), 4,68 (с, 1H), 7,00 (дд, J=15,4, 8,7 Гц, 3H), 7,20 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,27 (дд, J=9,2, 2,4 Гц, 1H), 7,86 (д, J=2,4 Гц, 1H).
MS: [M+H]=520
Часть X: Синтез содержащих серу сульфонамидов по схеме реакции 10
Схема реакции 10
Figure 00000216
Пример 137: Синтез (4-этилфенил)изобутиламида 3-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо-[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты
Figure 00000071
Соединение 72
1. Синтез промежуточного соединения 137.1
Figure 00000217
(4-этилфенил)изобутиламид 2-оксо-2,3-дигидро-бензотиазол-6-сульфоновой кислоты
2-оксо-2,3-дигидро-бензотиазол-6-сульфонилхлорид (2,97 г; 11,28 ммоль) добавляют к (4-этилфенил)изобутиламину (2,00 г; 11,28 ммоль) и пиридину (5,5 мл; 67,69 ммоль) в растворе в тетрагидрофуране (40 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при температуре окружающей среды, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, затем промывают насыщенным раствором NH4Cl, солевым раствором, сушат (MgSO4) и концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептаном/этилацетатом от 0 до 10% этилацетата). (4-этилфенил)изобутиламид 2-оксо-2,3-дигидро-бензотиазол-6-сульфоновой кислоты (2,67 г; 61%) получают в виде хлопьевидного белого твердого вещества с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=391
2. Синтез соединения 72 по изобретению
Figure 00000071
4-(бромметил)тетрагидропиран (2,25 г; 12,55 ммоль) добавляют к (4-этилфенил)изобутиламиду 2-оксо-2,3-дигидро-бензотиазол-6-сульфоновой кислоты: (2,45 г; 6,27 ммоль) и карбонату цезия (3,07 г; 9,41 ммоль) в растворе в 1-метил-2-пирролидоне (50 мл). Реакционную среду перемешивают в течение 4 часов при 90°C, гидролизуют и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы разделяют, затем промывают солевым раствором и сушат (Na2SO4), и концентрируют.
Неочищенный продукт подвергают хроматографии на силикагеле (элюируют гептан/этилацетатом от 0 до 60% этилацетата). (4-этилфенил)изобутил 3-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновую кислоту (2,19 г; 72%) получают в виде кристаллического белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (д, J=6,6 Гц, 7H), 1,13-1,22 (м, 4H), 1,24-1,55 (м, 6H), 2,03 (ддт, J=10,8, 6,9, 3,4 Гц, 1H), 2,50-2,66 (м, 3H), 3,23 (тд, J=11,6, 2,1 Гц, 2H), 3,34 (с, 1H), 3,83 (ддд, J=11,3, 4,4, 1,9 Гц, 2H), 3,90 (д, J=7,3 Гц, 2H), 6,96-7,04 (м, 2H), 7,14-7,22 (м, 2H), 7,42 (дд, J=8,6, 1,9 Гц, 1H), 7,57 (с, 1H), 8,05 (д, J=1,9 Гц, 1H).
MS: [M+H]=489
Пример 138: Синтез (4-этилфенил)изобутиламида 2,2-диметил-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3-дигидро-бензотиазол-6-сульфоновой кислоты
Figure 00000072
Соединение 73
1. Синтез промежуточного соединения 138.1
Figure 00000218
3,3'-дисульфандиил-бис-(N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид
Смесь(4-этилфенил)изобутиламида 2-оксо-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3-дигидро-бензотиазол-6-сульфоновой кислоты (500 мг; 1,02 ммоль) и гидроксида натрия (410 мг; 10,23 ммоль) в метаноле (6 мл) и воде (100 мкл) перемешивают в течение 16 часов при температуре 80°. Реакционную среду разбавляют 20 мл этилацетата.
Промывают органическую фазу 20 мл насыщенного раствора NH4Cl, 20 мл насыщенного раствора NaHCO3 и 20 мл воды, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют досуха. 3,3'-дисульфандиил-бис-(N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамид) (500 мг; 53%) получают в виде желтого масла с соответствующим 1H ЯМР.
MS: [M+H]=923
2. Синтез соединения 73 по изобретению
Figure 00000072
(4-этилфенил)изобутиламид 2,2-диметил-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3-дигидро-бензотиазол-6-сульфоновой кислоты
К 3,3'-дисульфандиил-бис-(N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамиду) (300 мг; 0,32 ммоль) добавляют 2,2-диметоксипропан (1,0 мл; 8,35 ммоль) и пара-толуолсульфонaт пиридина (245 мг; 0,97 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при температуре 80°C. Затем добавляют 3 капли уксусной кислоты и перемешивают реакционную среду в течение 2 часов при 80°C.
Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). (4-этилфенил)изобутиламид 2,2-диметил-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3-дигидро-бензотиазол-6-сульфоновой кислоты (70 мг; 40%) получают в виде светло-желтого масла.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,83 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,21-1,33 (м, 2H), 1,31-1,47 (м, 1H), 1,63 (с, 8H), 1,80 (с, 1H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,08 (д, J=7,2 Гц, 2H), 3,22-3,30 (м, 4H), 3,87 (дд, J=11,5, 3,8 Гц, 2H), 6,47 (д, J=8,4 Гц, 1H), 6,99-7,03 (м, 2H), 7,07 (дк, J=8,3, 2,1 Гц, 1H), 7,12 (д, J=2,0 Гц, 1H), 7,16-7,21 (м, 2H).
MS: [M+H]=503
Пример 139: Синтез (4-этилфенил)изобутиламида 2,2-диметил-1-оксо-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-1λ 4 -бензотиазол-6-сульфоновой кислоты
Figure 00000073
Соединение 74
К раствору (4-этилфенил)изобутиламида 2,2-диметил-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3-дигидро-бензотиазол-6-сульфоновой кислоты (70 мг; 0,14 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (30 мг; 0,15 ммоль). Реакционную среду перемешивают 45 минут при температуре окружающей среды, разбавляют дихлорметаном (10 мл) и водой (5 мл) и экстрагируют.
Органические фазы разделяют, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют.
Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). (4-этилфенил)изобутиламид 2,2-диметил-1-оксо-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-1λ4-бензотиазол-6-сульфоновую кислоту (20мг; 28%) получают в виде бледно-желтого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (д, J=6,7 Гц, 6H), 1,19 (дд, J=15,7, 8,1 Гц, 6H), 1,25-1,49 (м, 3H), 1,56 (д, J=12,1 Гц, 2H), 1,64 (с, 3H), 1,90 (с, 1H), 2,60 (к, J=7,6 Гц, 2H), 3,18-3,28 (м, 2H), 3,87 (дт, J=10,6, 4,9 Гц, 2H), 7,00 (т, J=8,9 Гц, 3H), 7,19 (д, J=8,1 Гц, 2H), 7,46 (дд, J=8,5, 2,1 Гц, 1H), 8,00 (д, J=2,0 Гц, 1H).
MS: [M+H]=519
Пример 140: Синтез соединения (4-этилфенил)изобутиламида 1-оксо-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-1λ 4 -бензотиазол-6-сульфоновой кислоты
Соединение 75
К 3,3'-дисульфан-диил-бис(N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)бензолсульфонамиду) (200 мг; 0.22 ммоль) добавляют параформальдегид (473 мг; 1,08 ммоль), пара-толуолсульфонaт пиридина (163 мг; 0,65 ммоль) и 1,2-дихлорэтан (3 мл).
Реакционную среду перемешивают в течение 16 часов при 80°C, фильтруют, разбавляют дихлорметаном, сушат (MgSO4) и фильтруют. К фильтрату добавляют 3-хлорпероксибензойную кислоту (107 мг; 0,48 ммоль). Реакционную среду перемешивают в течение 30 минут при температуре окружающей среды, разбавляют дихлорметаном (20 мл) и водой (10 мл) и экстрагируют. Промывают органическую фазу раствором сульфита натрия (20 мл), водой (20 мл), сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют.
Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). (4-этилфенил)изобутиламид 1-оксо-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-1λ4-бензотиазол-6-сульфоновую кислоту (70 мг; 66%) получают в виде белого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,85 (дд, J=6,7, 3,5 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,22-1,34 (м, 2H), 1,42 (дт, J=13,6, 6,9 Гц, 1H), 1,55 (т, J=13,0 Гц, 2H), 1,87-2,09 (м, 1H), 2,61 (к, J=7,5 Гц, 2H), 3,27 (ддт, J=12,1, 9,7, 6,3 Гц, 4H), 3,40 (дд, J=14,5, 7,4 Гц, 1H), 3,54 (дд, J=14,5, 7,2 Гц, 1H), 3,81-3,89 (м, 2H), 4,49 (д, J=13,6 Гц, 1H), 4,76 (д, J=13,6 Гц, 1H), 6,95-7,04 (м, 2H), 7,11 (д, J=9,0 Гц, 1H), 7,19 (д, J=8,3 Гц, 2H), 7,43 (дд, J=8,8, 2,0 Гц, 1H), 8,02 (д, J=2,0 Гц, 1H),MS: [M+H]=491.
Пример 141: Синтез (4-этилфенил)изобутиламида 1-имино-1-оксо-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-1λ 6 -бензотиазол-6-сульфоновой кислоты
Figure 00000075
Соединение 76
К предварительно дегазированному аргоном раствору (4-этилфенил)изобутиламида 1-оксо-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-1λ4-бензотиазол-6-сульфоновой кислоты (70 мг; 0,14 ммоль) в дихлорметане (2 мл) добавляют 2,2,2-трифторацетамид (40,3 мг; 0,36 ммоль), димер ацетата родия (II) (9,5 мг; 0,02 ммоль), оксида магния (30 мг; 0,71 ммоль) и йодбензолацетат (92 мг; 0,29 ммоль). Реакционную среду перемешивают 3 суток при температуре окружающей среды, фильтруют через целит и концентрируют досуха. Остаток ресуспендируют в метаноле (1 мл), к которому добавляют карбонате калия (100 мг; 0,71 моль). Реакционную среду перемешивают в течение 1 часа, разбавляют этилацетатом (20мл) и экстрагируют.
Промывают органическую фазу насыщенным раствором (NH4Cl, 20 мл), насыщенным раствором (NaHCO3, 20 мл) и водой (20 мл, сушат (MgSO4), фильтруют и концентрируют.
Неочищенный продукт очищают препаративной ВЭЖХ (колонка C18, элюируют: ацетонитрил в воде/0,1% муравьиной кислоты). (4-этилфенил)изобутиламид 1-имино-1-оксо-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-1λ6-бензотиазол-6-сульфоновую кислоту (25 мг; 33,34%) получают в виде бежевого твердого вещества.
1H ЯМР (DMSO-d6) δ: 0,84 (д, J=6,4 Гц, 6H), 1,18 (т, J=7,6 Гц, 3H), 1,29 (ддд, J=18,9, 11,8, 7,0 Гц, 2H), 1,42 (p, J=6,9 Гц, 1H), 1,48-1,65 (м, 2H), 1,93 (д, J=11,7 Гц, 1H), 2,61 (к, J=7,5 Гц, 2H), 3,25 (м, 4H), 3,46 (т, J=7,0 Гц, 2H), 3,86 (д, J=9,7 Гц, 2H), 4,49 (т, J=4,3 Гц, 2H), 7,01 (д, J=8,0 Гц, 2H), 7,08-7,24 (м, 4H), 7,37 (дд, J=9,4, 2,3 Гц, 1H), 7,50 (д, J=2,4 Гц, 1H), 8,23 (д, J=4,9 Гц, 1H).
MS: [M+H]=506

Claims (31)

1. Соединение формулы (II), а также его фармацевтически приемлемые соли присоединения, гидраты и/или сольваты:
Figure 00000219
формула (II), в которой:
- q означает ноль или натуральное число от 1 до 3,
- L означает простую связь или метиленовую группу CH2,
- R1 означает линейный или разветвленный C3-C5алкильный радикал, C3-C5циклоалкильный радикал, линейный или разветвленный C2-C5алкенильный радикал, радикал (C1)алкил-C3-C5циклоалкил, C4-C5гетероциклоалкильный радикал, радикал (C1)алкил-C4-C5гетероциклоалкил,
- R2 означает атом водорода или атом галогена, линейный или разветвленный C1-C5алкильный радикал, линейный или разветвленный C2-C4алкенильный радикал, C1-C4алкоксирадикал, цианогруппу -CN; причем алкильный, алкенильный и алкокси-радикалы могут быть замещены одним или несколькими атомами галогена,
- R3 означает C1-C3алкильный радикал,
- R4 означает атом водорода, группу (CHR5)n-(Z)o-(CHR'5)p-R6,
- n, o и p, одинаковые или разные, означают ноль или натуральное число от 1 до 3,
- Z означает двухвалентную группу, выбранную из -CH2-, -NH- и -O-,
- R5 и R'5, одинаковые или разные, означают атом водорода, метильный радикал -CH3, гидроксирадикал -OH, гидроксиалкильный радикал C1, карбоксильный радикал -COOH,
- R6 представляет собой:
атом водорода или атом галогена,
гетероциклоалкильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими линейными или разветвленными C1-C3алкильными группами, одной или несколькими группами -OH, одной или несколькими карбонильными группами =O, одной или несколькими линейными или разветвленными C1-C4гидроксиалкильными группами, пирролидиновым циклом, одной или несколькими аминогруппами, одной или несколькими группами -C(=O)R7, одной или несколькими группами S(=O)2R7, где R7 представляет собой линейный или разветвленный C1-C3алкильный радикал, гидроксирадикал -OH, линейный или разветвленный C1-C4алкоксирадикал или радикал амино N(R7a)(R7b), где R7a и R7b, одинаковые или разные, означают атом водорода, линейный или разветвленный C1-C3алкильный радикал или циклопропильный радикал,
C3-C6циклоалкильный радикал, возможно замещенный одной или несколькими группами -OH,
ароматический или гетероароматический радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими линейными или разветвленными C1-C3алкильными группами, возможно замещенными одним или несколькими атомами галогена, одной или несколькими C1-C3алкоксигруппами, одной или несколькими аминогруппами -NR11R12, одной или несколькими группами -COR11, карбонильной группой (=O), одной или несколькими группами -OR11, одной или несколькими C1-C4гидроксиалкильными группами, одной или несколькими группами -COOR11, одной или несколькими амидогруппами -CONR11R12, одной или несколькими группами -SOR11, одной или несколькими группами -SO2R11, одной или несколькими группами -NHCOR11, одной или несколькими группами -NHCOOR11, одной или несколькими группами -SO2NR11R12 или одной или несколькими группами -CN; причем R11 и R12, одинаковые или разные, означают атом водорода или линейный или разветвленный C1-C3алкильный радикал, возможно замещенный одним или несколькими атомами галогена;
- A1 означает двухвалентную группу, выбранную из -NRa-, -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -SO(=NH)-, -CH2-, -C=C-, -CH(Ra)-;
- Ra означает атом водорода, линейный или разветвленный C1-C3алкильный радикал, ацетильный радикал -C(=O)CH3,
- Rb означает атом водорода, линейный или разветвленный C1-C3алкильный радикал, циклопропильную группу,
- Q1, Q2, Q3, Q4 и Q5, одинаковые или разные, представляют собой атом азота или группу -CR'2,
- когда A1 представляет собой -NRa-, тогда Ra и R4 могут вместе с атомом азота, с которым они связаны, образовать гетероциклоалкильную группу C2-C10, возможно содержащую от одного до трех гетероатомов, выбранных из атома серы, атома азота и атома кислорода, причем указанная гетероциклоалкильная группа возможно замещена по меньшей мере одним радикалом R14,
- R14 означает линейный или разветвленный C1-C3алкильный радикал, линейный или разветвленный C1-C3алкоксирадикал, атом галогена, гидроксигруппу -OH, цианогруппу -CN, группу -CONR15R16, группу -SO2R15, группу -COR15 или аминогруппу -NR15R16, где R15 и R16, одинаковые или разные, означают атом водорода или линейный или разветвленный C1-C3алкильный радикал;
причем соединение формулы (II) выбрано из следующих соединений:
Figure 00000220
 (4-этилфенил)-изобутиламид имино-1-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ6-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты
Соединение 1
Figure 00000221
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метан-сульфинил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)-бензол-N-метилсульфоксимин
Соединение 2
Figure 00000222
 1-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ4-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновая кислота
Соединение 3
Figure 00000223
 (4-этилфенил)-изобутиламид 1,3-диксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ4-бензо[1,4]-триазин-6-сульфоновой кислоты
Соединение 4
Figure 00000224
 (4-этилфенил)-изобутиламид 4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]-триазин-6-сульфоновой кислоты
Соединение 6
Figure 00000225
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфоксимин-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)бензолсульфонамид
Соединение 26
Figure 00000226
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метансульфоксимин-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)-бензолсульфонамид
Соединение 7
(энантиомер A)
Figure 00000227
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метан-сульфоксимин-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)-бензолсульфонамид
Соединение 8
(энантиомер B)
Figure 00000228
 (4-этилфенил)-изобутиламид 3,4-дигидро-2H-бензо[l,4]триазин-6-сульфоновой кислоты
Соединение 9
Figure 00000229
 (4-этилфенил)-изобутиламид 3-оксо-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоты
Соединение 10
Figure 00000230
 N-(4-этилфенил)-3-гидроксиметил-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфинил)-бензолсульфонамид
Соединение 15
Figure 00000231
 N-(4-этилфенил)-3-гидроксиметил-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфинил)-бензолсульфонамид
Соединение 11
Энантиомер A
Figure 00000232
 N-(4-этилфенил)-3-гидроксиметил-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфинил)-бензолсульфонамид
Соединение 12
Энантиомер B
Figure 00000233
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфинил)-бензолсульфонамид
Соединение 29
Figure 00000234
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфинил)-бензолсульфонамид
Соединение 13
Энантиомер A
Figure 00000235
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфинил)-бензолсульфонамид
Соединение 14
Энантиомер B
Figure 00000236
 5-[(4-этилфенил)-изобутилсульфамоил]-2-(тетрагидропиран-4-илметансульфинил)-метилбензоат
Соединение 16
Figure 00000237
 5-[(4-этилфенил)-изобутилсульфамоил]-2-(тетрагидропиран-4-илметилсульфанил)-метилбензоат
Соединение 17
Figure 00000238
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-этан-сульфоксимин-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)-бензолсульфонамид
Соединение 18
Figure 00000239
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метан-сульфинил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)-бензолсульфонамид
Соединение 27
Figure 00000240
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метан-сульфинил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)-бензолсульфонамид
Соединение 19
Энантиомер A
Figure 00000241
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метан-сульфинил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)-бензолсульфонамид
Соединение 20
Энантиомер B
Figure 00000242
 N-(4-этилфенил)-3-гидроксиметил-N-изобутил-4-тетрагидропиран-4-илметил-сульфанил)-бензолсульфонамид
Соединение 21
Figure 00000243
 этансульфинил-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)-бензолсульфонамид
Соединение 22
Figure 00000244
 5-[(4-этилфенил)-изобутилсульфамоил]-2-(тетрагидропиран-4-илметилсульфанил)-бензойная кислота
Соединение 23
Figure 00000245
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метан-сульфонил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)-бензолсульфонамид
Соединение 24
Figure 00000246
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метилсульфанил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)-бензолсульфонамид
Соединение 25
Figure 00000247
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-ил-метансульфоксиминил)-бензолсульфонамид
Соединение 28
Figure 00000248
 N-(4-этилфенил)-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 30
Figure 00000249
 4-((3-оксабицикло[3.1.0]-гексан-6-ил)-метокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 31
Figure 00000250
 N-(4-этилфенил)-4-((3-фтороксетан-3-ил)-метокси)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 32
Figure 00000251
 Трет-бутил-4-(4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)-2-(S-метил-сульфонимидоил)-фенокси)-пиперидин-1-карбоксилат
Соединение 33
Figure 00000252
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-((3-метил-оксетан-3-ил)метокси)-3-(S-метил-сульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 34
Figure 00000253
 4-(((1R,5S,6r)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 35
Figure 00000254
 трет-бутил-4-((4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)-2-(S-метил-сульфонимидоил)фенокси)метил)-пиперидин-1-карбоксилат
Соединение 36
Figure 00000255
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-(пиридин-4-илметокси)-бензолсульфонамид
Соединение 37
Figure 00000256
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(2-(изоксазол-5-ил)этокси)-3-(S-метил-сульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 38
Figure 00000257
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-(пиридин-4-илметокси)-бензолсульфонамид
Соединение 39
Figure 00000258
 4-(2,3-дигидроксипропокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 40
Figure 00000259
 3-(4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутил-сульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)-фенокси)-5-гидрокси-3–метилпентановая кислота
Соединение 41
Figure 00000260
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)окси)бензолсульфонамид
Соединение 42
Figure 00000261
 4-((2,6-диметилпиридин-4-ил)метокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 43
Figure 00000262
 4-((2,4-дифторбензил)-окси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 45
Figure 00000263
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-(пиперидин-4-илметокси)-бензолсульфонамид
Соединение 46
Figure 00000264
 4-((1-ацетилпиперидин-4-ил)окси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфон-имидоил)бензолсульфонамид
Соединение 47
Figure 00000265
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-((1-(метилсульфонил)-пиперидин-4-ил)окси)бензолсульфонамид
Соединение 48
Figure 00000266
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-(пиперидин-4-илметокси)-бензолсульфонамид
Соединение 49
Figure 00000267
 4-((1-ацетилпиперидин-4-ил)метокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 50
Figure 00000268
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((1-(метилсульфонилпиперидин-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
Соединение 51
Figure 00000269
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-[(тетрагидропиран-4-илметил)-амино]-бензолсульфонамид
Соединение 52
Figure 00000270
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(метил-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 53
Figure 00000271
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-((оксетан-3-илметил)амино)-бензолсульфонамид
Соединение 54
Figure 00000272
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-(((4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-бензолсульфонамид
Соединение 55
Figure 00000273
 4-(((1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)-метил)-амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 56
Figure 00000274
 4-(((1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 57
Figure 00000275
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-(((6-оксопиперидин-3-ил)-метил)амино)бензолсульфонамид
Соединение 58
Figure 00000276
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-(((5-оксопирролидин-3-ил)-метил)амино)бензолсульфонамид
Соединение 59
Figure 00000277
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-(((R)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)амино)-бензолсульфонамид
Соединение 60
Figure 00000278
 N-(4-этилфенил)-4-(((3-гидроксициклобутил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 61
Figure 00000279
 N-(4-этилфенил)-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 62
Figure 00000280
 4-(4-ацетилпиперазин-1-этилфенил)N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 63
Figure 00000281
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-((пиридин-4-илметил)амино)-бензолсульфонамид
Соединение 64
Figure 00000282
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-(2-морфолинoэтил)-бензолсульфонамид
Соединение 65
Figure 00000283
 4-(тетрагидропиран-4-илметокси)-бензол-1,3-дисульфоновой кислоты 3-амид 1-[(4-этилфенил)-изобутиламид]
Соединение 66
Figure 00000284
 4-[(тетрагидропиран-4-илметил)-амино]-бензол-1,3-дисульфоновой кислоты 3-амид 1-[(4-этилфенил)-изобутиламид]
Соединение 67
Figure 00000285
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметилсульфанил)-бензолсульфонамид
Соединение 68
Figure 00000286
 (4-этилфенил)-изобутиламид 1-имино-l-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-(тетрагидро-1λ6-бензо[1,4]триазин-6-сульфоновой кислоты
Соединение 69
Figure 00000287
 (4-этилфенил)-изобутиламид 3-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]триазин-7-сульфоновой кислоты
Соединение 70
Figure 00000288
 (4-этилфенил)-изобутиламид 1-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-1,2,3,4-тетрагидро-1λ4-бензо[1,4]-триазин-7-сульфоновой кислоты
Соединение 71
Figure 00000289
 (4-этилфенил)-изобутиламид 3-оксо-4-(тетрагидропиран-4-илметил)-3,4-дигидро-2H-бензо[1,4]-триазин-7-сульфоновой кислоты
Соединение 72
Figure 00000290
 (4-этилфенил)-изобутиламид 2,2-диметил-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3 -дигидробензотиазол-6-сульфоновой кислоты
Соединение 73
Figure 00000291
 (4-этилфенил)-изобутиламид 2,2-диметил-1-оксо-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-1λ4-бензотиазол-6-сульфоновой кислоты
Соединение 74
Figure 00000292
 (4-этилфенил)-изобутиламид 1-оксо-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-λ4-бензотиазол-6-сульфоновой кислоты
Соединение 75
Figure 00000293
 (4-этилфенил)-изобутиламид 1-имино-1-оксо-3-(тетрагидропиран-4-илметил)-2,3-дигидро-1H-1λ6-бензотиазол-6-сульфоновой кислоты
Соединение 76
Figure 00000294
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-((2-метокси-пиридин-4-ил)метокси)-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 77
Figure 00000295
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-((2-метокси-пиридин-4-ил)метокси)-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 78
Figure 00000296
 N-(4-этилфенил)-1-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-(((R)-2-оксооксазолин-5-ил)-метокси)бензолсульфонамид
Соединение 79
Figure 00000297
 4-(4-цианофенокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 80
Figure 00000298
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-(((S)-1-(тетрагидро-2H-пиран-4-ил)этил)амино)-бензолсульфонамид
Соединение 81
Figure 00000299
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(((2-оксооксазолин-5-ил)метил)амино)-бензолсульфонамид
Соединение 82
Figure 00000300
 4-((1,1-диоксидотетрагидро-2H-тиопиран-4-ил)-амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 83
Figure 00000301
 4-(((1-ацетилпиперидин-4-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 84
Figure 00000302
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-((6-оксопиперидин-3-ил)-амино)бензолсульфонамид
Соединение 85
Figure 00000303
 4-(1,1-диоксидотетрагидротиофен-3-ил)-амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 86
Figure 00000304
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-тиоморфолинoбензол-сульфонамид
Соединение 87
Figure 00000305
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(((4-метил-1,2,5-оксадиазол-3-ил)метил)амино)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 88
Figure 00000306
 3-(((4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутил-сульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)-фенил)амино)метил)азетидин-1-метилкарбоксилат
Соединение 89
Figure 00000307
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(((2-метил-пиридин-4-ил)метил)амино)-3-(S-метил-сульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 90
Figure 00000308
 4-((((1R,5S,6s)-3-оксабицикло[3.1.0]гексан-6-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 91
Figure 00000309
 N-(4-этилфенил)-4-(((4-гидрокситетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 92
Figure 00000310
 4-(((4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутил-сульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)-фенил)-амино)метил)пиперидин-1-метилкарбоксилат
Соединение 93
Figure 00000311
 3-(((4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутил-сульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)-фенил)-амино)метил)пирролидин-1-метилкарбоксилат
Соединение 94
Figure 00000312
 4-(((2-оксаспиро[3.3]гептан-6-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 95
Figure 00000313
 4-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-(((2-оксопиперидин-4-ил)-метил)амино)бензолсульфонамид
Соединение 96
Figure 00000314
 4-(((3,5-диметилизоксазол-4-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 97
Figure 00000315
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((тиоэтан-3-илметил)амино)-бензолсульфонамид
Соединение 99
Figure 00000316
 4-(((1-ацетилпирролидин-3-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 100
Figure 00000317
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-((R)-3-метилморфолинo)-3-(S-метил-сульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 103
Figure 00000318
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-((((R)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)амино)-бензолсульфонамид
Соединение 105
Figure 00000319
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-((((S)-2-оксооксазолидин-5-ил)метил)амино)бензолсульфонамид
Соединение 106
Figure 00000320
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-((2-оксопиперидин-4-ил)амино)бензолсульфонамид
Соединение 107
Figure 00000321
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(2-окса-6-азаспиро[3.5]нонан-6-ил)-бензолсульфонамид
Соединение 109
Figure 00000322
 трет-бутил-6-(4-(N-(4-этилфенил)-N-изобутилсульфамоил)-2-(S-метилсульфонимидоил)фенил)-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-карбоксилат
Соединение 110
Figure 00000323
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-(2-окса-6-азаспиро-[3.3]гептан-6-ил)бензолсульфонамид
Соединение 111
Figure 00000324
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-(2-окса-6-азаспиро[3.4]октан-6-ил)-бензолсульфонамид
Соединение 112
Figure 00000325
 4-(2,2-диоксидо-2-тиа-6-азаспиро[3.3]гептан-6-ил)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 113
Figure 00000326
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-(2-окса-7-азаспиро[3.5]нонан-7-ил)бензолсульфонамид
Соединение 114
Figure 00000327
 4-((1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 115
Figure 00000328
 4-((1R,4R)-2-окса-5-азабицикло[2.2.1]гептан-5-ил)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 117
Figure 00000329
 4-(((2H-тетразол-5-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфон-имидоил)бензолсульфонамид
Соединение 118
Figure 00000330
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)бензолсульфонамид
Соединение 121
Figure 00000331
 4-(6-ацетил-2,6-диазаспиро[3.3]гептан-2-ил)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 122
Figure 00000332
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-морфолинoбензол-сульфонамид
Соединение 123
Figure 00000333
 N-(4-этилфенил)-4-(((4-этилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 124
Figure 00000334
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(((4-метокси-тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 125
Figure 00000335
 4-(((3-этилоксетан-3-ил)метил)амино)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфон-имидоил)бензолсульфонамид
Соединение 126
Figure 00000336
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(((2-метокси-пиридин-4-ил)метил)амино)-3-(S-метил-сульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 127
Figure 00000337
 N-(4-этилфенил)-4-(4-гидроксипиперидин-1-ил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 128
Figure 00000338
 N-(4-этилфенил)-4-((S)-3-гидроксипирролидин-1-ил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 129
Figure 00000339
 N-(4-этилфенил)-4-((R)-3-гидроксипирролидин-l-ил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 130
Figure 00000340
 N-(4-этилфенил)-4-(3-гидроксиазетидин-1-ил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 131
Figure 00000341
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-(((3-(пирролидин-1-ил)оксетан-3-ил)метил)амино)-бензолсульфонамид
Соединение 132
Figure 00000342
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((пиримидин-4-илметил)-амино)бензолсульфонамид
Соединение 133
Figure 00000343
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-(1,4-оксазепан-4-ил)бензолсульфонамид
Соединение 137
Figure 00000344
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-(пиперазин-1-ил)бензолсульфонамид
Соединение 140
Figure 00000345
 N-(4-этилфенил)-4-(((3-гидроксициклобутил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 141
Figure 00000346
 N-(2,4-диметилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
Соединение 142
Figure 00000347
 N-изопропил-N-(4-метокси-2-метилфенил)-3-(S-метилсульфонимидоил)-4-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)бензолсульфонамид
Соединение 143
2. Соединение по п. 1, отличающееся тем, что оно выбрано из следующих соединений:
Figure 00000348
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(тетрагидропиран-4-илметансульфинил)-бензолсульфонамид
Соединение 29
Figure 00000349
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метан-сульфоксимин-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)-бензолсульфонамид
Соединение 26
Figure 00000350

энантиомер A энантиомер A соединения 7
Figure 00000351
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-этан-сульфоксимин-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)-бензолсульфонамид
Соединение 18
Figure 00000352
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-метан-сульфинил-4-(тетрагидропиран-4-илметокси)-бензолсульфонамид
Соединение 19
Энантиомер A
Figure 00000353
 N-(4-этилфенил)-4-((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метокси)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 30
Figure 00000354
 4-((3-оксабицикло[3.1.0]-гексан-6-ил)-метокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 31
Figure 00000355
 4-(((1R,5S,6r)-3-оксабицикло-[3.1,0]гексан-6-ил)метокси)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 35
Figure 00000356
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-(пиридин-4-илметокси)-бензолсульфонамид
Соединение 37
Figure 00000357
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-[(тетрагидропиран-4-илметил)-амино]-бензолсульфонамид
Соединение 52
Figure 00000358
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-4-(метил-((тетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-3-(S-метилсульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 53
Figure 00000359
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-(((4-метилтетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-бензолсульфонамид
Соединение 55
Figure 00000360
 N-(4-этилфенил)-4-(((3-гидроксициклобутил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 61
Figure 00000361
 N-(4-этилфенил)-4-(((4-фтортетрагидро-2H-пиран-4-ил)метил)амино)-N-изобутил-3-(S-метилсульфонимидоил)бензолсульфонамид
Соединение 62
Figure 00000362
 N-4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-бензолсульфонамид
Соединение 63
Figure 00000363
 N-(4-этилфенил)-N-изобутил-3-(S-метил-сульфонимидоил)-4-((пиридин-4-илметил)амино)бензолсульфонамид
Соединение 64
3. Соединение по любому из пп. 1 или 2 в качестве лекарственного средства для применения в лечении воспалительных заболеваний и/или аутоиммунных заболеваний, опосредованных рецептором RORγt.
4. Соединение для применения по п. 3, отличающееся его применением для лечения акне.
5. Соединение для применения по п. 3, отличающееся его применением для лечения псориаза.
6. Фармацевтическая композиция для применения в лечении воспалительных заболеваний и/или аутоиммунных заболеваний, опосредованных рецептором RORγt, в частности акне, атопического дерматита и/или псориаза, содержащая одно или несколько соединений, определенных в любом из пп. 1 или 2.
RU2017125664A 2014-12-19 2015-12-18 Производные бензолсульфонамидов в качестве обратных агонистов связанного с ретиноидами ror орфанного рецептора гамма (т) RU2724331C2 (ru)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR1463034A FR3030518B1 (fr) 2014-12-19 2014-12-19 Derives sulfonamides en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)
FR1463034 2014-12-19
FR1556629A FR3030519A1 (fr) 2014-12-19 2015-07-10 Derives sulfonamides en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)
FR1556629 2015-07-10
PCT/EP2015/080687 WO2016097389A1 (fr) 2014-12-19 2015-12-18 Dérivés benzènesulfonamides en tant qu'agonistes inverses du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes ror gamma (t)

Publications (3)

Publication Number Publication Date
RU2017125664A RU2017125664A (ru) 2019-01-24
RU2017125664A3 RU2017125664A3 (ru) 2019-06-14
RU2724331C2 true RU2724331C2 (ru) 2020-06-23

Family

ID=52779810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2017125664A RU2724331C2 (ru) 2014-12-19 2015-12-18 Производные бензолсульфонамидов в качестве обратных агонистов связанного с ретиноидами ror орфанного рецептора гамма (т)

Country Status (10)

Country Link
US (1) US10457637B2 (ru)
EP (1) EP3233848B1 (ru)
JP (1) JP6683709B2 (ru)
CN (1) CN107257788B (ru)
AU (1) AU2015366147B2 (ru)
CA (1) CA2971371A1 (ru)
ES (1) ES2718001T3 (ru)
FR (2) FR3030518B1 (ru)
RU (1) RU2724331C2 (ru)
WO (1) WO2016097389A1 (ru)

Families Citing this family (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR3063079B1 (fr) * 2017-02-17 2019-03-22 Galderma Research & Development Derives sulfonamides hydroxyles en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)
FR3065000A1 (fr) * 2017-04-06 2018-10-12 Galderma Research & Development Derives pyrazoles en tant qu'agonistes inverses du recepteur gamma orphelin associe aux retinoides ror gamma (t)
CN109896998B (zh) * 2017-12-10 2022-06-07 复旦大学 一种3,4-二氢异喹啉磺酰胺类化合物及其应用
US10548862B2 (en) * 2017-12-29 2020-02-04 Lester J. Wu Topical formulation and method for preventing or treating acne
AU2019383721B2 (en) 2018-11-23 2025-01-30 Grey Wolf Therapeutics Limited Compounds
CN117285485B (zh) * 2022-06-16 2025-07-29 复旦大学 一种双磺酰胺类衍生物及其制备方法和应用

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996036595A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
RU2364587C2 (ru) * 2003-10-29 2009-08-20 Элан Фармасьютикалз, Инк. N-замещенные бензолсульфонамиды
WO2013160418A1 (en) * 2012-04-27 2013-10-31 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2014090712A1 (en) * 2012-12-10 2014-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag BENZYL SULFONAMIDE DERIVATIVES AS RORc MODULATORS

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE0402762D0 (sv) 2004-11-11 2004-11-11 Astrazeneca Ab Indazole sulphonamide derivatives
EP1710246A1 (en) * 2005-04-08 2006-10-11 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
EP2022785A1 (en) * 2007-06-20 2009-02-11 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Alkynylpyrimidines as Tie2 kinase inhibitors
CA2797694A1 (en) 2010-04-29 2011-11-03 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Departmen T Of Health And Human Services Activators of human pyruvate kinase
EP2511263A1 (en) * 2011-04-14 2012-10-17 Phenex Pharmaceuticals AG Pyrrolo sulfonamide compounds for modulation of orphan nuclear receptor RAR-related orphan receptor-gamma (RORgamma, NR1F3) activity and for the treatment of chronic inflammatory and autoimmune diseases
CN103930565B (zh) * 2011-06-27 2017-06-30 高德美研究及发展公司 用于痤疮的新th17分化标志物及其用途
US11084784B2 (en) * 2014-03-27 2021-08-10 Piramal Enterprises Limited ROR-gamma modulators and uses thereof
LT3131902T (lt) * 2014-04-14 2019-09-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Junginiai, kaip ror-gama moduliatoriai

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1996036595A1 (en) * 1995-05-19 1996-11-21 Chiroscience Limited 3,4-disubstituted-phenylsulphonamides and their therapeutic use
RU2364587C2 (ru) * 2003-10-29 2009-08-20 Элан Фармасьютикалз, Инк. N-замещенные бензолсульфонамиды
WO2013160418A1 (en) * 2012-04-27 2013-10-31 Glaxo Group Limited Novel compounds
WO2014090712A1 (en) * 2012-12-10 2014-06-19 F. Hoffmann-La Roche Ag BENZYL SULFONAMIDE DERIVATIVES AS RORc MODULATORS

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Zhang, Y., Xue, X., Jin, X., Song, Y., Li, J., Luo, X. Xu, Y. (2014). Discovery of 2-oxo-1,2-dihydrobenzo[cd]indole-6-sulfonamide derivatives as new RORγ inhibitors using virtual screening, synthesis and biological evaluation. *
Zhang, Y., Xue, X., Jin, X., Song, Y., Li, J., Luo, X. Xu, Y. (2014). Discovery of 2-oxo-1,2-dihydrobenzo[cd]indole-6-sulfonamide derivatives as new RORγ inhibitors using virtual screening, synthesis and biological evaluation. European Journal of Medicinal Chemistry, 78, 431-441. doi:10.1016/j.ejmech.2014.03.065. *

Also Published As

Publication number Publication date
CN107257788B (zh) 2020-11-10
FR3030519A1 (fr) 2016-06-24
WO2016097389A1 (fr) 2016-06-23
FR3030518A1 (fr) 2016-06-24
AU2015366147A1 (en) 2017-07-20
RU2017125664A3 (ru) 2019-06-14
FR3030518B1 (fr) 2018-03-23
AU2015366147B2 (en) 2020-05-28
CN107257788A (zh) 2017-10-17
JP2017538760A (ja) 2017-12-28
RU2017125664A (ru) 2019-01-24
US10457637B2 (en) 2019-10-29
EP3233848A1 (fr) 2017-10-25
CA2971371A1 (fr) 2016-06-23
ES2718001T3 (es) 2019-06-26
JP6683709B2 (ja) 2020-04-22
EP3233848B1 (fr) 2019-01-30
US20180170869A1 (en) 2018-06-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2724331C2 (ru) Производные бензолсульфонамидов в качестве обратных агонистов связанного с ретиноидами ror орфанного рецептора гамма (т)
RU2738843C2 (ru) Производные бензимидазолсульфонамидов в качестве обратных агонистов связанного с ретиноидами орфанного рецептора гамма ror gamma (т)
KR20170013836A (ko) 히스톤 탈아세틸화효소 6 억제제로서의 1,3,4-옥사다이아졸 설폰아마이드 유도체 화합물 및 이를 포함하는 약제학적 조성물
EP2698367A1 (en) Benzimidazoles for the treatment of cancer
AU2009296838A1 (en) Sulfonyl compounds which selectively modulate the CB2 receptor
ES2266171T3 (es) Compuestos de amida y su uso.
KR20140107551A (ko) RORc 조절제로서의 벤질 설폰아마이드 유도체
KR20150128863A (ko) RORc 조절제로서 아릴 설파미드 및 설파메이트 유도체
JP2016502987A (ja) ＲＯＲｃモジュレーターとしてのベンジルスルホンアミド誘導体
CN109111385A (zh) 5-ht2a受体抑制剂及其制备方法和应用
CN106458991A (zh) 苯磺酰胺衍生物和它们作为 rorc 调节剂的用途
US6627647B1 (en) Substituted 1-(4-aminophenyl)imidazoles and their use as anti-inflammatory agents
CN105899506A (zh) 作为RORc调节剂的杂芳基磺内酰胺衍生物
HK1211019A1 (en) Benzyl sulfonamide derivatives as rorc modulators
WO2018149991A1 (fr) Dérivés sulfonamides hydroxylés en tant qu&#39;agonistes inverses du récepteur gamma orphelin associé aux rétinoïdes ror gamma (t)
TW202517611A (zh) 新醫藥化合物
HK1233620A1 (en) Benzene sulfonamide derivatives and their use as rorc modulators
HK1228380B (zh) 作为rorc调节剂的芳基磺内酰胺衍生物
HK1174335A (en) Compounds which selectively modulate the cb2 receptor