RU2721409C1 - Pharmaceutical combinations of histone deacetylase inhibitor and proteasome inhibitor or immunomodulatory drug for treating blood cancer - Google Patents
Pharmaceutical combinations of histone deacetylase inhibitor and proteasome inhibitor or immunomodulatory drug for treating blood cancer Download PDFInfo
- Publication number
- RU2721409C1 RU2721409C1 RU2019108930A RU2019108930A RU2721409C1 RU 2721409 C1 RU2721409 C1 RU 2721409C1 RU 2019108930 A RU2019108930 A RU 2019108930A RU 2019108930 A RU2019108930 A RU 2019108930A RU 2721409 C1 RU2721409 C1 RU 2721409C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- active ingredient
- combination
- chemical formula
- cancer
- weight
- Prior art date
Links
- 229940079156 Proteasome inhibitor Drugs 0.000 title claims abstract description 21
- 239000003207 proteasome inhibitor Substances 0.000 title claims abstract description 21
- 229940124622 immune-modulator drug Drugs 0.000 title claims abstract description 17
- 201000005787 hematologic cancer Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 208000024200 hematopoietic and lymphoid system neoplasm Diseases 0.000 title claims abstract description 14
- 239000003276 histone deacetylase inhibitor Substances 0.000 title abstract description 12
- 229940121372 histone deacetylase inhibitor Drugs 0.000 title description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 42
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 claims abstract description 36
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 29
- 230000001093 anti-cancer Effects 0.000 claims abstract description 22
- 208000034578 Multiple myelomas Diseases 0.000 claims abstract description 19
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 16
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 69
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 claims description 25
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 claims description 25
- 229960004942 lenalidomide Drugs 0.000 claims description 18
- GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N lenalidomide Chemical compound C1C=2C(N)=CC=CC=2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O GOTYRUGSSMKFNF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 12
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 9
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 claims description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 7
- 102000003964 Histone deacetylase Human genes 0.000 abstract description 6
- 108090000353 Histone deacetylase Proteins 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 abstract description 6
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 abstract description 6
- 230000009471 action Effects 0.000 abstract description 3
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 3
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 abstract description 3
- 230000005907 cancer growth Effects 0.000 abstract description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 abstract description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 21
- GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N bortezomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)B(O)O)NC(=O)C=1N=CC=NC=1)C1=CC=CC=C1 GXJABQQUPOEUTA-RDJZCZTQSA-N 0.000 description 19
- 229960001467 bortezomib Drugs 0.000 description 17
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 17
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 14
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 12
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 12
- 230000004614 tumor growth Effects 0.000 description 12
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 11
- -1 7- (hydroxyamino) -7-oxoheptyl Chemical group 0.000 description 7
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 5
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 5
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 4
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 description 4
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010033040 Histones Proteins 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000004245 Proteasome Endopeptidase Complex Human genes 0.000 description 3
- 108090000708 Proteasome Endopeptidase Complex Proteins 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 230000008859 change Effects 0.000 description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 3
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 3
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000006947 Histones Human genes 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000009754 Vitis X bourquina Nutrition 0.000 description 2
- 235000012333 Vitis X labruscana Nutrition 0.000 description 2
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 description 2
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 230000010056 antibody-dependent cellular cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000005621 boronate group Chemical group 0.000 description 2
- 230000022131 cell cycle Effects 0.000 description 2
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 2
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N disulfiram Chemical compound CCN(CC)C(=S)SSC(=S)N(CC)CC AUZONCFQVSMFAP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 108010082117 matrigel Proteins 0.000 description 2
- 208000002154 non-small cell lung carcinoma Diseases 0.000 description 2
- VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N perchloric acid Chemical compound OCl(=O)(=O)=O VLTRZXGMWDSKGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 2
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 2
- 230000007761 synergistic anti-cancer Effects 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N trimethylamine Chemical compound CN(C)C GETQZCLCWQTVFV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940099039 velcade Drugs 0.000 description 2
- LSHVYAFMTMFKBA-PZJWPPBQSA-N (+)-catechin-3-O-gallate Chemical compound O([C@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=CC=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LSHVYAFMTMFKBA-PZJWPPBQSA-N 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N (-)-Epigallocatechin-3-o-gallate Chemical compound O([C@@H]1CC2=C(O)C=C(C=C2O[C@@H]1C=1C=C(O)C(O)=C(O)C=1)O)C(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-WIYYLYMNSA-N 0.000 description 1
- 229930014124 (-)-epigallocatechin gallate Natural products 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N (2r,3r,4s,5r,6s)-4,5-dimethoxy-2-(methoxymethyl)-3-[(2s,3r,4s,5r,6r)-3,4,5-trimethoxy-6-(methoxymethyl)oxan-2-yl]oxy-6-[(2r,3r,4s,5r,6r)-4,5,6-trimethoxy-2-(methoxymethyl)oxan-3-yl]oxyoxane Chemical compound CO[C@@H]1[C@@H](OC)[C@H](OC)[C@@H](COC)O[C@H]1O[C@H]1[C@H](OC)[C@@H](OC)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](OC)[C@H](OC)O[C@@H]2COC)OC)O[C@@H]1COC LNAZSHAWQACDHT-XIYTZBAFSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 2-(2,6-dioxopiperidin-3-yl)-1H-isoindole-1,3(2H)-dione Chemical compound O=C1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1CCC(=O)NC1=O UEJJHQNACJXSKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-3,3-dimethyl-7-nitro-4h-isoquinolin-1-one Chemical compound C1=C([N+]([O-])=O)C=C2C(=O)N(O)C(C)(C)CC2=C1 NEAQRZUHTPSBBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LCHYEKKJCUJAKN-UHFFFAOYSA-N 2-propylphenol Chemical compound CCCC1=CC=CC=C1O LCHYEKKJCUJAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 206010006002 Bone pain Diseases 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 230000010337 G2 phase Effects 0.000 description 1
- WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N GCG Natural products C=1C(O)=C(O)C(O)=CC=1C1OC2=CC(O)=CC(O)=C2CC1OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 WMBWREPUVVBILR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029783 Normochromic normocytic anaemia Diseases 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 1
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000005250 Spontaneous Fractures Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 102000004243 Tubulin Human genes 0.000 description 1
- 108090000704 Tubulin Proteins 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 230000021736 acetylation Effects 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 125000003172 aldehyde group Chemical group 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001446 anti-myeloma Effects 0.000 description 1
- 239000012635 anticancer drug combination Substances 0.000 description 1
- 238000011394 anticancer treatment Methods 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 210000001185 bone marrow Anatomy 0.000 description 1
- SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N bromic acid Chemical compound OBr(=O)=O SXDBWCPKPHAZSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001506 calcium phosphate Substances 0.000 description 1
- 229910000389 calcium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960001714 calcium phosphate Drugs 0.000 description 1
- 235000011010 calcium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960003340 calcium silicate Drugs 0.000 description 1
- 235000012241 calcium silicate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N carbamodithioic acid Chemical compound NC(S)=S DKVNPHBNOWQYFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N carbonic acid Chemical compound OC(O)=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960002438 carfilzomib Drugs 0.000 description 1
- BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N carfilzomib Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)[C@]1(C)OC1)NC(=O)CN1CCOCC1)CC1=CC=CC=C1 BLMPQMFVWMYDKT-NZTKNTHTSA-N 0.000 description 1
- 108010021331 carfilzomib Proteins 0.000 description 1
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 1
- 230000032823 cell division Effects 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 238000009104 chemotherapy regimen Methods 0.000 description 1
- 230000010428 chromatin condensation Effects 0.000 description 1
- 230000002759 chromosomal effect Effects 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 229940046044 combinations of antineoplastic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000002301 combined effect Effects 0.000 description 1
- 230000006196 deacetylation Effects 0.000 description 1
- 238000003381 deacetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 229960002563 disulfiram Drugs 0.000 description 1
- 239000012990 dithiocarbamate Substances 0.000 description 1
- AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N divinyl sulfone Chemical group C=CS(=O)(=O)C=C AFOSIXZFDONLBT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N epoxyketone group Chemical group O=C=O CURLTUGMZLYLDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 229940014259 gelatin Drugs 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N glymidine Chemical compound N1=CC(OCCOC)=CN=C1NS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 QFWPJPIVLCBXFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hcl hcl Chemical compound Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003862 health status Effects 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000006195 histone acetylation Effects 0.000 description 1
- 230000006197 histone deacetylation Effects 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000043 hydrogen iodide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 1
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 229910001410 inorganic ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000000155 isotopic effect Effects 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 229950002736 marizomib Drugs 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 206010061289 metastatic neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 235000013379 molasses Nutrition 0.000 description 1
- PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N naphthalene-1-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=C2C(S(=O)(=O)O)=CC=CC2=C1 PSZYNBSKGUBXEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 230000000010 osteolytic effect Effects 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000004180 plasmocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960005205 prednisolone Drugs 0.000 description 1
- OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N prednisolone Chemical compound O=C1C=C[C@]2(C)[C@H]3[C@@H](O)C[C@](C)([C@@](CC4)(O)C(=O)CO)[C@@H]4[C@@H]3CCC2=C1 OIGNJSKKLXVSLS-VWUMJDOOSA-N 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 1
- 230000000306 recurrent effect Effects 0.000 description 1
- 230000022983 regulation of cell cycle Effects 0.000 description 1
- 230000014493 regulation of gene expression Effects 0.000 description 1
- 230000037425 regulation of transcription Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N salinosporamide A Chemical compound C([C@@H]1[C@H](O)[C@]23C(=O)O[C@]2([C@H](C(=O)N3)CCCl)C)CCC=C1 NGWSFRIPKNWYAO-SHTIJGAHSA-N 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000011301 standard therapy Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 1
- 229960003433 thalidomide Drugs 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036962 time dependent Effects 0.000 description 1
- 238000004448 titration Methods 0.000 description 1
- 230000037426 transcriptional repression Effects 0.000 description 1
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/415—1,2-Diazoles
- A61K31/416—1,2-Diazoles condensed with carbocyclic ring systems, e.g. indazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
- A61K31/4523—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/454—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. pimozide, domperidone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/56—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids
- A61K31/57—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone
- A61K31/573—Compounds containing cyclopenta[a]hydrophenanthrene ring systems; Derivatives thereof, e.g. steroids substituted in position 17 beta by a chain of two carbon atoms, e.g. pregnane or progesterone substituted in position 21, e.g. cortisone, dexamethasone, prednisone or aldosterone
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/69—Boron compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/005—Enzyme inhibitors
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
- A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2300/00—Mixtures or combinations of active ingredients, wherein at least one active ingredient is fully defined in groups A61K31/00 - A61K41/00
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации для лечения рака крови, конкретнее, множественной миеломы, а именно, такого рака крови, который устойчив к стандартным терапиям; и, конкретнее, настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации для лечения миеломы, которая включает в себя ингибитор гистондеацетилаз, ингибитор протеасом или иммуномодулирующее лекарственное средство и противораковое стероидное средство.The present invention relates to a pharmaceutical combination for the treatment of blood cancer, more specifically, multiple myeloma, namely, a blood cancer that is resistant to standard therapies; and more specifically, the present invention relates to a pharmaceutical combination for the treatment of myeloma, which includes a histone deacetylase inhibitor, a proteasome inhibitor or an immunomodulatory drug and an anti-cancer steroid.
Предшествующий уровень техникиState of the art
Под миеломой, одним из типов рака крови, понимают опухоль, представленную клетками, которые, как правило, обнаруживаются в костном мозге. Более того, множественная миелома (ММ) означает диссеминированное злокачественное новообразование, состоящее из плазматических клеток, характеризующееся множественными миелоидными очагами и секрецией М-компонента (фрагмента моноклонального иммуноглобулина), с массовыми остеолитическими очагами, которые приводят к болям в костях, патологическим переломам, гиперкальциемии и нормоцитарной нормохромной анемии. Множественная миелома не поддается лечению традиционными схемами высокодозной химиотерапии.Myeloma, one of the types of blood cancer, refers to a tumor represented by cells that are usually found in the bone marrow. Moreover, multiple myeloma (MM) means disseminated malignant neoplasm, consisting of plasma cells, characterized by multiple myeloid foci and secretion of the M component (fragment of monoclonal immunoglobulin), with massive osteolytic foci that lead to bone pain, pathological fractures and hypercalce normocytic normochromic anemia. Multiple myeloma is not treatable with traditional high-dose chemotherapy regimens.
В то же время в регуляции экспрессии генов важную роль играет статус ацетилирования нуклеосомных гистонов. Деацетилирование нуклеосомных гистонов опосредуется группой ферментов, деацетилаз гистонов (здесь и далее - HDAC), для которых известно 11 изоформ. Деацетилирование гистонов индуцирует конденсацию хроматина, что приводит к репрессии транскрипции, тогда как ацетилирование позволяет воздействовать на транскрипционный механизм, который облегчает транскрипцию за счет релаксации в определенных хромосомных участках. При попадании в опухолевые клетки селективные ингибиторы HDAC вызывают гиперацетилирование гистонов. О последнем известно, что оно изменяет регуляцию транскрипции подгруппы генов, включая те, которые кодируют опухолевые супрессоры, участвующие в контроле клеточного цикла, делении клетки и апоптозе. Кроме того, было показано in vivo, что ингибиторы HDAC подавляют опухолевый рост. Подавление опухолевого роста сопровождается гиперацетилированием гистонов и тубулина и может включать ряд других механизмов. Ингибиторы HDAC блокируют пролиферацию опухолевых клеток как in vitro, так и in vivo. Как упоминалось выше, известно, что ингибиторы HDAC эффективно подавляют рост раковых клеток при множественной миеломе, но при использовании лекарственных средств предшествующего поколения имеют место сложности, связанные с их высокой токсичностью.At the same time, the status of nucleosomal histone acetylation plays an important role in the regulation of gene expression. Deacetylation of nucleosomal histones is mediated by a group of enzymes, histone deacetylases (hereinafter - HDAC), for which 11 isoforms are known. Histone deacetylation induces chromatin condensation, which leads to transcriptional repression, while acetylation allows the transcription mechanism to be affected, which facilitates transcription by relaxation in certain chromosomal regions. When selective HDAC inhibitors enter tumor cells, they cause histone hyperacetylation. The latter is known to change the regulation of transcription of a subgroup of genes, including those that encode tumor suppressors involved in cell cycle control, cell division, and apoptosis. In addition, it has been shown in vivo that HDAC inhibitors inhibit tumor growth. Suppression of tumor growth is accompanied by hyperacetylation of histones and tubulin and may include a number of other mechanisms. HDAC inhibitors block the proliferation of tumor cells both in vitro and in vivo. As mentioned above, it is known that HDAC inhibitors effectively inhibit the growth of cancer cells in multiple myeloma, but when using drugs of the previous generation, there are difficulties associated with their high toxicity.
С другой стороны, ингибиторы протеасом и иммуномодулирующие лекарственные средства хорошо известны как основные средства при лечении множественной миеломы.On the other hand, proteasome inhibitors and immunomodulatory drugs are well known as essential agents in the treatment of multiple myeloma.
При этом было показано, что лекарственные средства класса иммуномодуляторов (IMiD) обладают выраженными противомиеломными характеристиками для разных моделей множественной миеломы, а также значимой клинической эффективностью у пациентов с множественной миеломой. Среди них известен бортезомиб (также известный как велкейд или PS-341), о котором сообщалось, что он обладает активностью в отношении линий клеток NSCLS (немелкоклеточной карциномы легкого) в качестве низкомолекулярного ингибитора протеасом, одобренного FDA по показанию рефрактерная множественная миелома, и для которого было показано, что он индуцирует время-зависимый арест клеточного цикла в фазе G2/M.It was shown that drugs of the class of immunomodulators (IMiD) have pronounced anti-myeloma characteristics for different models of multiple myeloma, as well as significant clinical efficacy in patients with multiple myeloma. Among them is bortezomib (also known as Velcade or PS-341), which has been reported to have activity against NSCLS (non-small cell lung carcinoma) cell lines as a low molecular weight proteasome inhibitor approved by the FDA for refractory multiple myeloma, and for which it has been shown to induce time-dependent arrest of the cell cycle in the G2 / M phase.
Ввиду различных сложностей, связанных с лечением данными терапевтическими средствами, включая их токсичность, существует острая необходимость в комбинации и способе, которые были бы более эффективны и менее токсичны при лечении пациентов с множественной миеломой.In view of the various difficulties associated with the treatment with these therapeutic agents, including their toxicity, there is an urgent need for a combination and method that is more effective and less toxic in treating patients with multiple myeloma.
Краткое раскрытие настоящего изобретенияSUMMARY OF THE INVENTION
Техническая задачаTechnical challenge
С учетом изложенных обстоятельств авторы настоящего изобретения провели обширные исследования по поиску более эффективного и менее токсичного лекарственного средства против рака крови, а именно, множественной миеломы. В результате, после подтверждения, что таковой является комбинация соединения с химической формулой 1 в качестве ингибитора HDAC и ингибитора протеасом или иммуномодулирующего лекарственного средства и противоракового стероидного средства, было создано настоящее изобретение. Она позволяет добиться синергического противоракового действия с более низкой токсичностью и сопоставимым фармакологическим действием по сравнению с другими ингибиторами HDAC при множественной миеломе, которая в прошлом с трудом поддавалась эффективному лечению из-за различных сложностей, например, токсичности и т.д.Given the circumstances, the authors of the present invention conducted extensive research to find a more effective and less toxic drug against blood cancer, namely, multiple myeloma. As a result, after confirming that it is a combination of a compound with
Таким образом, цель настоящего изобретения состоит в том, чтобы представить композицию для лечения миеломы, содержащую соединение с химической формулой 1 в качестве ингибитора гистондеацетилаз, ингибитор протеасом или иммуномодулирующее лекарственное средство и противораковое стероидное средство.Thus, it is an object of the present invention to provide a composition for treating myeloma containing a compound of
Техническое решениеTechnical solution
В соответствии с одним вариантом осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической комбинации для лечения рака крови, содержащейIn accordance with one embodiment, the present invention relates to a pharmaceutical combination for the treatment of blood cancer, containing
1) производное гидроксамовой кислоты, представленное химической формулой 1, метансульфонат N-(7-(гидроксиамино)-7-оксогептил)-4-метил-N-(4-(1-метил-1Н-индазол-6-ил)фенил)пиперазин-1-карбоксамида или его фармацевтически приемлемую соль в качестве первого активного ингредиента;1) a hydroxamic acid derivative represented by the
2) ингибитор протеасом или иммуномодулирующее лекарственное средство в качестве второго активного ингредиента; и2) a proteasome inhibitor or immunomodulatory drug as a second active ingredient; and
3) противораковое стероидное средство в качестве третьего активного ингредиента. Предпочтительно, чтобы рак крови был представлен множественной миеломой.3) an anti-cancer steroid as the third active ingredient. Preferably, blood cancer is represented by multiple myeloma.
Химическая формула 1
Полезные эффектыBeneficial effects
Более высокая эффективность комбинации согласно настоящему изобретению может быть продемонстрирована путем измерения синергического терапевтического действия. Комбинация по настоящему изобретению обладает синергическим противораковым действием тогда, когда первый активный ингредиент, ингибитор HDAC, вводят в сочетании со вторым активным ингредиентом и третьим активным ингредиентом, и, как следствие, она характеризуется превосходной противораковой активностью против рака крови, в особенности множественной миеломы.Higher efficacy of the combination of the present invention can be demonstrated by measuring a synergistic therapeutic effect. The combination of the present invention has a synergistic anti-cancer effect when the first active ingredient, an HDAC inhibitor, is administered in combination with the second active ingredient and the third active ingredient, and as a result, it has excellent anti-cancer activity against blood cancer, especially multiple myeloma.
Краткое описание чертежейBrief Description of the Drawings
Фиг. 1а представляет собой график опухолевого роста в контрольной группе и каждой из экспериментальных групп на модельных ксенографтах MM.1s у мышей.FIG. 1a is a graph of tumor growth in the control group and each of the experimental groups on model MM.1s xenografts in mice.
Фиг. 1b представляет собой график изменения размера опухоли у каждой особи в каждой из экспериментальных групп на момент последнего дня исследования (день 57) на модельных ксенографтах MM.1s у мышей.FIG. 1b is a graph of the change in tumor size in each individual in each of the experimental groups at the time of the last day of the study (day 57) on model xenografts MM.1s in mice.
Фиг. 2а представляет собой график опухолевого роста в контрольной группе и каждой из экспериментальных групп на модельных ксенографтах MM.1s у мышей.FIG. 2a is a graph of tumor growth in the control group and each of the experimental groups on model MM.1s xenografts in mice.
Фиг. 2b представляет собой график изменения размера опухоли у каждой особи в каждой из экспериментальных групп на момент последнего дня исследования (день 70) на модельных ксенографтах MM.1s у мышей.FIG. 2b is a graph of the change in tumor size in each individual in each of the experimental groups at the time of the last day of the study (day 70) on model MM.1s xenografts in mice.
Наилучший вариант осуществленияBest option exercise
Теперь настоящее изобретение будет описано более подробно.Now the present invention will be described in more detail.
Первый активный ингредиент фармацевтической комбинации, согласно настоящему изобретению, представляет собой соединение с приведенной ранее химической формулой 1, которое обладает активностью в отношении гистондеацетилаз (HDAC). Описание и способ получения соединения с приведенной выше химической формулой 1 подробно изложены в международной патентной публикации № WO 2010-110545, которая включена в данный документ посредством ссылки. В настоящем изобретении соединение с приведенной выше химической формулой 1 может быть получено способом получения, раскрытым в указанном выше документе. В целом известно, что дозировка соединения с приведенной выше химической формулой 1 при введении людям может быть различной в зависимости от различных факторов, включая индивидуальные специфические факторы пациентов, но, например, его можно вводить в дозе 10-210 мг/м2.The first active ingredient of a pharmaceutical combination according to the present invention is a compound of the above
В то же время второй активный ингредиент фармацевтической комбинации, согласно настоящему изобретению, представляет собой ингибитор протеасом или иммуномодулирующее лекарственное средство, где под ингибитором протеасом понимают соединение, ингибирующее активность протеасомы (клеточного комплекса, расщепляющего белок), тем самым обращая расщепление белка, регулирующего цикл клеточного деления; данный факт базируется на том, что нормальные клетки восстанавливают способность к делению даже в том случае, если активность протеасом была временно ингибирована, однако различные раковые клетки входят в процесс клеточной гибели, как только активность протеасом была временно ингибирована. Ингибитор протеасом, который может входить в состав фармацевтической комбинации настоящего изобретения, может принадлежать к различным классам известных ингибиторов протеасом. Например, в качестве представителя класса пептидов, содержащих боронатную группу, можно привести бортезомиб (МНН, PS0341; велкейд), который был одобрен в США для лечения рецидивирующей множественной миеломы. Существует также СЕР-18770, другой представитель класса пептидов, содержащих боронатную группу. Среди других классов ингибиторов протеасом выделяют пептиды с альдегидной группой (например, MG132), пептиды с винилсульфонной группой, пептиды с эпоксикетонной группой (например, эпоксимицин, карфилзомиб), ингибиторы р-лактонов (например, лактоцистин, MLN 519, NPI-0052, салиноспорамид А), соединение, которое приводит к образованию дитиокарбаматного комплекса металла (например, дисульфирам, который также используют для лечения хронического алкоголизма), и специфический антиоксидант (например, эпигаллокатехин-3-галлат, катехин-3-галлат и салиноспорамид А). Ингибитор протеасом, входящий в состав фармацевтической комбинации настоящего изобретения, это, предпочтительно, бортезомиб, представленный приведенной далее химической формулой 2, или его фармацевтически приемлемая соль. Бортезомиб можно вводить внутривенно или подкожно в дозе 0,3-1,5 мг/м2 1 или 2 раза в неделю в зависимости от схемы введения, но не ограничиваясь ею.At the same time, the second active ingredient of the pharmaceutical combination according to the present invention is a proteasome inhibitor or immunomodulatory drug, where a proteasome inhibitor is a compound that inhibits the activity of a proteasome (a protein complex cleaving cell complex), thereby reversing the cleavage of the protein that regulates the cell cycle divisions; This fact is based on the fact that normal cells restore the ability to divide even if the activity of the proteasome was temporarily inhibited, however, various cancer cells enter the process of cell death as soon as the activity of the proteasome is temporarily inhibited. A proteasome inhibitor, which may be part of a pharmaceutical combination of the present invention, may belong to various classes of known proteasome inhibitors. For example, as a representative of the class of peptides containing a boronate group, bortezomib (INN, PS0341; Velcade), which has been approved in the United States for the treatment of recurrent multiple myeloma, can be cited. There is also SER-18770, another representative of the class of peptides containing a boronate group. Among other classes of proteasome inhibitors, peptides with an aldehyde group (e.g., MG132), peptides with a vinyl sulfone group, peptides with an epoxyketone group (e.g., epoxymycin, carfilzomib), p-lactone inhibitors (e.g., lactocystine, MLN 519, NPI-0052, salinosoramide) are distinguished A), a compound that leads to the formation of a metal dithiocarbamate complex (for example, disulfiram, which is also used to treat chronic alcoholism), and a specific antioxidant (for example, epigallocatechin-3-gallate, catechin-3-gallate and salinospore Mid A). The proteasome inhibitor in the pharmaceutical combination of the present invention is preferably bortezomib represented by the following chemical formula 2, or a pharmaceutically acceptable salt thereof. Bortezomib can be administered intravenously or subcutaneously at a dose of 0.3-1.5 mg /
Химическая формула 2Chemical formula 2
В то же время иммуномодулирующее лекарственное средство обладает такими действиями, как стимуляция экспансии иммунных клеток и гибели опухолевых, и т.д., а именно, регулирует иммунитет за счет улучшения ADCC (антителозависимой клеточноопосредованной цитотоксичности). В частности, иммуномодулирующее лекарственное средство, входящее в состав фармацевтической комбинации настоящего изобретения, может быть представлено талидомидом, леналидомидом, формалидомидом или фармацевтически приемлемой солью; предпочтительно, леналидомидом, представленным приведенной далее химической формулой 3, или его фармацевтически приемлемой солью. Леналидомид, как правило, принимают перорально в дозе от 10 до 30 мг в зависимости от схемы введения, но не ограничиваясь ею.At the same time, an immunomodulatory drug has actions such as stimulating the expansion of immune cells and the death of tumor cells, etc., namely, it regulates immunity by improving ADCC (antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity). In particular, the immunomodulatory drug contained in the pharmaceutical combination of the present invention may be thalidomide, lenalidomide, formalidomide or a pharmaceutically acceptable salt; preferably, lenalidomide represented by the following
Химическая формула 3
Третьим активным ингредиентом фармацевтической комбинации, согласно настоящему изобретению, является противораковое стероидное средство, которое, например, может быть представлено без ограничения преднизолоном или дексаметазоном. Предпочтительно, оно представлено дексаметазоном, который представлен приведенной далее химической формулой 4, а именно (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R)-9-фтор-11,17-дигидрокси-17-(2-гидроксиацетил)-10,13,16-триметил-The third active ingredient in the pharmaceutical combination of the present invention is an anticancer steroid, which, for example, may be presented without limitation by prednisolone or dexamethasone. Preferably, it is represented by dexamethasone, which is represented by the following chemical formula 4, namely (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R) -9-fluoro-11,17-dihydroxy-17- (2-hydroxyacetyl ) -10,13,16-trimethyl-
6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3-он или его изотопный вариант; или его фармацевтически приемлемая соль, гидрат или сольват. В одном варианте осуществления дексаметазон - это (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R)-9-фтор-11,17-дигидрокси-17-(2-гидроксиацетил)-10,13,16-триметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta [a] phenanthren-3-one or its isotopic variant; or a pharmaceutically acceptable salt, hydrate or solvate thereof. In one embodiment, dexamethasone is (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R) -9-fluoro-11,17-dihydroxy-17- (2-hydroxyacetyl) -10,13,16-trimethyl -
6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3-он. В другом варианте осуществления дексаметазон - это (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R)-9-фтор-11,17-дигидрокси-17-(2-гидроксиацетил)-10,13,16-триметил-6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta [a] phenanthren-3-one. In another embodiment, dexamethasone is (8S, 9R, 10S, 11S, 13S, 14S, 16R, 17R) -9-fluoro-11,17-dihydroxy-17- (2-hydroxyacetyl) -10,13,16-trimethyl -
6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-додекагидро-3Н-циклопента[а]фенантрен-3-он, где атом водорода дейтерирован.6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-dodecahydro-3H-cyclopenta [a] phenanthren-3-one, where the hydrogen atom is deuterated.
Химическая формула 4Chemical formula 4
В настоящем изобретении под фармацевтически приемлемой солью подразумевают соль, обычно используемую в медицинской промышленности; и, например, существуют соли с неорганическими ионами, полученные с использованием кальция, калия, натрия, магния и т.д.; соли неорганических кислот, полученные с использованием соляной кислоты, азотной кислоты, фосфорной кислоты, бромноватой кислоты, йодноватой кислоты, перхлорной кислоты, виноградной кислоты, серной кислоты и т.д.; соли органических кислот, полученные с использованием уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, лимонной кислоты, малеиновой кислоты, янтарной кислоты, щавелевой кислоты, бензойной кислоты, виноградной кислоты, фумаровой кислоты, миндальной кислоты, пропионовой кислоты, лимонной кислоты, молочной кислоты, гликолевой кислоты, глюконовой кислоты, галактуроновой кислоты, глутаминовой кислоты, глутаровой кислоты, глюкуроновой кислоты, аспарагиновой кислоты, аскорбиновой кислоты, угольной кислоты, ванилиновой кислоты, йодистоводородной кислоты и т.д.; соли аминокислот, полученные с использованием метансульфоновой кислоты, этансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты, п-толуолсульфоновой кислоты и нафталинсульфоновой кислоты и т.д.; соли аминов, полученные с использованием триметиламина, триэтиламина, аммиака, пиридина, пиколина и т.д., но виды солей в настоящем изобретении не ограничиваются перечисленными.In the present invention, a pharmaceutically acceptable salt is understood to mean a salt commonly used in the medical industry; and, for example, there are salts with inorganic ions obtained using calcium, potassium, sodium, magnesium, etc .; inorganic acid salts obtained using hydrochloric acid, nitric acid, phosphoric acid, bromic acid, iodic acid, perchloric acid, grape acid, sulfuric acid, etc .; salts of organic acids obtained using acetic acid, trifluoroacetic acid, citric acid, maleic acid, succinic acid, oxalic acid, benzoic acid, grape acid, fumaric acid, mandelic acid, propionic acid, citric acid, lactic acid, glycolic acid, gluconic acid, galacturonic acid, glutamic acid, glutaric acid, glucuronic acid, aspartic acid, ascorbic acid, carbonic acid, vanillic acid, hydrogen iodide isloty etc .; amino acid salts obtained using methanesulfonic acid, ethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid and naphthalenesulfonic acid, etc .; amine salts obtained using trimethylamine, triethylamine, ammonia, pyridine, picoline, etc., but the types of salts in the present invention are not limited to those listed.
В одном варианте осуществления содержание первого активного ингредиента, второго активного ингредиента и третьего активного ингредиента может быть представлено на 100 весовых частей всей фармацевтической комбинации. Если в качестве второго активного ингредиента применяют ингибитор протеасом, такой как бортезомиб, то комбинация включает 28,55-85,60 весовых частей первого активного ингредиента, 1,28-8,63 весовых частей второго активного ингредиента и 2,71-69,55 весовых частей третьего активного ингредиента. Если в качестве второго активного ингредиента применяют иммуномодулирующее лекарственное средство, такое как леналидомид, то комбинация включает 19,54-94,69 весовых частей первого активного ингредиента, 2,46-52,63 весовых частей второго активного ингредиента и 2,52-59,70 весовых частей третьего активного ингредиента.In one embodiment, the content of the first active ingredient, the second active ingredient, and the third active ingredient may be presented per 100 parts by weight of the total pharmaceutical combination. If a proteasome inhibitor such as bortezomib is used as the second active ingredient, the combination comprises 28.55-85.60 parts by weight of the first active ingredient, 1.28-8.63 parts by weight of the second active ingredient, and 2.71-69.55 parts by weight of a third active ingredient. If an immunomodulatory drug such as lenalidomide is used as the second active ingredient, the combination includes 19.54-94.69 parts by weight of the first active ingredient, 2.46-52.63 parts by weight of the second active ingredient, and 2.52-59. 70 parts by weight of a third active ingredient.
Фармацевтическая комбинация может включать как 3 вида отдельных составов, так и может состоять из двух или одного состава.A pharmaceutical combination may include 3 types of separate formulations, and may consist of two or one composition.
Комбинацию по настоящему изобретению можно вводить перорально или парентерально (например, внутривенно, подкожно, внутрибрюшинно или местно). В настоящем изобретении первый и второй активные ингредиенты можно вводить перорально или парентерально и, предпочтительно, их можно вводить парентерально. Кроме того, третий активный ингредиент можно вводить парентерально или перорально и, предпочтительно, его вводят перорально.The combination of the present invention can be administered orally or parenterally (for example, intravenously, subcutaneously, intraperitoneally or topically). In the present invention, the first and second active ingredients can be administered orally or parenterally and, preferably, they can be administered parenterally. In addition, the third active ingredient can be administered parenterally or orally and, preferably, it is administered orally.
Диапазон подходящих доз первого, второго и третьего активных ингредиентов в комбинации по настоящему изобретению варьирует в зависимости от массы тела, возраста, пола, состояния здоровья пациента, рациона, времени введения, способа введения, скорости выведения и степени тяжести заболевания и т.д. Суточная доза первого активного ингредиента составляет примерно 10-80 мг/кг, предпочтительно 20-60 мг/кг. Кроме того, суточная доза второго активного ингредиента по настоящему изобретению составляет примерно 0,1-5 мг/кг, предпочтительно 0,5-2 мг/кг.The range of suitable doses of the first, second and third active ingredients in the combination of the present invention varies depending on the body weight, age, gender, health status of the patient, diet, time of administration, route of administration, rate of elimination and severity of the disease, etc. The daily dose of the first active ingredient is about 10-80 mg / kg, preferably 20-60 mg / kg. In addition, the daily dose of the second active ingredient of the present invention is about 0.1-5 mg / kg, preferably 0.5-2 mg / kg.
Подходящий период введения первого активного ингредиента, второго активного ингредиента и третьего активного ингредиента в комбинации по настоящему изобретению может быть определен в зависимости от дозы. Например, если второй активный ингредиент по настоящему изобретению представляет собой ингибитор протеасом, то первый активный ингредиент можно вводить с частотой от одного раза в день до одного раза в две недели, предпочтительно один раз в неделю. Кроме того, второй активный ингредиент по настоящему изобретению можно вводить с частотой от одного раза в день до одного раза в неделю, предпочтительно два раза в неделю. Третий активный ингредиент по настоящему изобретению можно вводить с частотой от одного раза в день до одного раза в неделю, предпочтительно 4 раза в неделю. Кроме того, если в качестве второго активного ингредиента по настоящему изобретению выступает иммуномодулирующее лекарственное средство, то первый активный ингредиент по настоящему изобретению можно вводить с частотой от одного раза в день до одного раза каждые две недели, предпочтительно один раз в неделю; а второй активный ингредиент можно вводить с частотой от одного раза в день до одного раза в неделю, предпочтительно один раз в день; а третий активный ингредиент можно вводить с частотой от одного раза в день до одного раза в неделю, предпочтительно один раз в неделю.A suitable administration period for the first active ingredient, the second active ingredient and the third active ingredient in the combination of the present invention can be determined in a dose-dependent manner. For example, if the second active ingredient of the present invention is a proteasome inhibitor, then the first active ingredient can be administered at a rate of from once a day to once every two weeks, preferably once a week. In addition, the second active ingredient of the present invention can be administered at a frequency of from once a day to once a week, preferably twice a week. The third active ingredient of the present invention can be administered at a frequency of from once a day to once a week, preferably 4 times a week. In addition, if the second active ingredient of the present invention is an immunomodulatory drug, the first active ingredient of the present invention can be administered at a frequency of from once a day to once every two weeks, preferably once a week; and the second active ingredient can be administered at a frequency of from once a day to once a week, preferably once a day; and the third active ingredient can be administered at a frequency of from once a day to once a week, preferably once a week.
Для фармацевтической комбинации согласно настоящему изобретению подтверждено объединенное действие первого активного ингредиента, который представляет собой ингибитор HDAC, второго активного ингредиента, который представляет собой ингибитор протеасом или иммуномодулирующее лекарственное средство, и третьего активного ингредиента, который представляет собой противораковое стероидное средство, выражающееся в превосходной противораковой активности.For the pharmaceutical combination of the present invention, the combined effect of the first active ingredient, which is an HDAC inhibitor, the second active ingredient, which is a proteasome inhibitor or immunomodulatory drug, and the third active ingredient, which is an anticancer steroid, resulting in excellent anti-cancer activity, is confirmed .
Поэтому противораковую комбинацию согласно настоящему изобретению можно с пользой применять в качестве противораковой стратегии лечения, и она может быть особенно предпочтительна для лечения рака крови. Рак крови предпочтительно может быть представлен множественной миеломой.Therefore, the anti-cancer combination of the present invention can advantageously be used as an anti-cancer treatment strategy, and it may be particularly preferred for the treatment of blood cancer. Blood cancer can preferably be multiple myeloma.
В настоящем изобретении первый активный ингредиент, второй активный ингредиент и третий активный ингредиент, входящие в состав комбинации настоящего изобретения, могут быть соответственно представлены отдельной фармацевтической композицией; а фармацевтическая композиция может быть приготовлена либо в форме с однократной дозой, либо в виде множества доз, содержащихся в контейнере, путем составления ее с фармацевтически приемлемым носителем согласно способу, который может быть легко выполнен специалистом в данной области техники.In the present invention, the first active ingredient, the second active ingredient and the third active ingredient that are part of the combination of the present invention, can respectively be represented by a separate pharmaceutical composition; and the pharmaceutical composition can be prepared either in a single dose form, or in the form of multiple doses contained in a container, by compiling it with a pharmaceutically acceptable carrier according to a method that can be easily performed by a person skilled in the art.
При составлении обычно применяют фармацевтически приемлемый носитель; к нему относятся лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмал, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинат, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, целлюлоза, вода, патока, метилцеллюлоза, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло и т.д., но не ограничиваются ими. Фармацевтическая комбинация настоящего изобретения помимо вышеуказанных компонентов может содержать смазывающее средство, смачивающее средство, подсластитель, ароматизатор, эмульгатор, суспендирующее средство, консервант и т.д.. Подходящие фармацевтически приемлемые носители и составы подробно описаны в Remington's Pharmaceutical Sciences (19-е изд., 1995 г.).In the preparation, a pharmaceutically acceptable carrier is usually used; it includes lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, gum arabic, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, polyvinylpyrrolidone, cellulose, water, molasses, methylcellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzene, oil, etc., but are not limited to. The pharmaceutical combination of the present invention, in addition to the above components, may contain a lubricant, wetting agent, sweetener, flavoring agent, emulsifier, suspending agent, preservative, etc. Suitable pharmaceutically acceptable carriers and formulations are described in detail in Remington's Pharmaceutical Sciences (19th ed., 1995).
В другом варианте осуществления настоящее изобретение относится к способу лечения рака, предусматривающему введение фармацевтической комбинации индивидууму, который нуждается в таком лечении. В настоящем изобретении под индивидуумом понимают млекопитающих, в частности людей.In another embodiment, the present invention relates to a method of treating cancer, comprising administering a pharmaceutical combination to an individual who needs such treatment. In the present invention, an individual is understood to mean mammals, in particular humans.
Вариант осуществления настоящего изобретенияAn embodiment of the present invention
Теперь конфигурация и действие настоящего изобретения будут описаны более подробно с использованием примеров. Эти примеры приведены лишь для иллюстрации, объем настоящего изобретения ими не ограничивается.Now, the configuration and operation of the present invention will be described in more detail using examples. These examples are provided for illustration only, the scope of the present invention is not limited to them.
Пример 1. Подтверждение противоракового действия комбинации по настоящему изобретению с применением бортезомиба в качестве второго активного ингредиента на модельных ксенографтах MM.1sExample 1. Confirmation of the anticancer effect of the combination of the present invention using bortezomib as the second active ingredient in model xenografts MM.1s
1-1) Методика эксперимента1-1) Experimental procedure
a. Получение модели опухоли у животныхa. Obtaining a tumor model in animals
Линию клеток MM.1s множественной миеломы человека приобретали в Американской коллекции типовых культур (США). Линию клеток MM.1s культивировали с использованием среды RPMI1640 (Gibco, США), содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки (Gibco, Гранд-Айленд, Нью-Йорк, США).The human multiple myeloma cell line MM.1s was acquired from the American Type Culture Collection (USA). The MM.1s cell line was cultured using RPMI1640 medium (Gibco, USA) containing 10% fetal calf serum (Gibco, Grand Island, New York, USA).
После этого клетки MM.1s смешивали с матригелем и вводили подкожно самцам мышей NOD.CB17-Prkdcscid/NCrHsd (2×107 клеток/животное) для формирования групп, в которых животные были бы равномерно распределены по размеру опухоли, а затем этих животных использовали в эксперименте.After that, MM.1s cells were mixed with matrigel and subcutaneously injected into male NOD.CB17-Prkdcscid / NCrHsd mice (2 × 10 7 cells / animal) to form groups in which the animals would be uniformly distributed over the tumor size, and then these animals were used in the experiment.
b. Приготовление активных ингредиентовb. Preparation of Active Ingredients
Соединение с химической формулой 1 готовили в концентрации 4 мг/мл путем растворения в физиологическом растворе.A compound of
Бортезомиб готовили в концентрации 0,005 мг/мл путем растворения в физиологическом растворе.Bortezomib was prepared at a concentration of 0.005 mg / ml by dissolving in physiological saline.
Дексаметазон готовили в концентрации 0,05 мг/мл путем разведения исходного раствора с концентрацией 5 мг/мл в физиологическом растворе.Dexamethasone was prepared at a concentration of 0.05 mg / ml by diluting a stock solution with a concentration of 5 mg / ml in physiological saline.
Используемый раствор готовили непосредственно в день использования, неиспользованный раствор утилизировали.The used solution was prepared directly on the day of use, the unused solution was disposed of.
c. Подтверждение противораковой активностиc. Confirmation of anti-cancer activity
Противораковое действие соединения с химической формулой 1, а также бортезомиба и дексаметазона оценивали на модельных ксенографтах MM.1s у мышей. Экспериментальных животных распределяли по следующим различным группам введения:The anticancer effect of the compound with
- контрольная группа, получавшая наполнитель;- the control group receiving the excipient;
- группа, получавшая соединение с химической формулой 1 (40 мг/кг, один раз в неделю, путь введения инъекционный);- the group receiving the compound with chemical formula 1 (40 mg / kg, once a week, injection route of administration);
- группа, получавшая комбинацию бортезомиба (0,05 мг/кг, два раза в неделю, путь введения инъекционный) и дексаметазона (0,5 мг/кг, 4 раза в неделю, путь введения инъекционный);- a group receiving a combination of bortezomib (0.05 mg / kg, twice a week, injection route) and dexamethasone (0.5 mg / kg, 4 times a week, injection route);
- группа, получавшая комбинацию соединения с химической формулой 1 (40 мг/кг, один раз в неделю, путь введения инъекционный), бортезомиба (0,05 мг/кг, два раза в неделю, путь введения инъекционный) и дексаметазона (0,5 мг/кг, 4 раза в неделю, путь введения инъекционный).- a group receiving a combination of a compound with chemical formula 1 (40 mg / kg, once a week, injection route), bortezomib (0.05 mg / kg, twice a week, injection route) and dexamethasone (0.5 mg / kg, 4 times a week, injection route).
Животные во всех группах получали внутрибрюшинные введения в течение 57 дней. Проявления токсичности контролировали путем измерения веса мышей, и на протяжении всего эксперимента опухолевый рост измеряли с использованием калипера. Объем опухоли рассчитывали при помощи следующего уравнения 1:Animals in all groups received intraperitoneal injections for 57 days. Manifestations of toxicity were monitored by measuring the weight of the mice, and tumor growth was measured using a caliper throughout the experiment. Tumor volume was calculated using the following equation 1:
Математическое уравнение 1
Объем опухоли = (длина × ширина2)/2Tumor volume = (length × width 2 ) / 2
d. Статистический анализd. Statistical analysis
Все результаты, полученные для экспериментальных групп, сравнивали, исходя из предположения о нормальности данных, посредством параметрического множественного сравнения или непараметрического множественного сравнения; статистический анализ выполняли с использованием Prism 5.03 (GraphPad Software Inc., Сан-Диего, Калифорния, США); статистически значимыми считали результаты, для которых р-значение составляло менее 0,05.All results obtained for the experimental groups were compared on the assumption that the data were normal, by means of parametric multiple comparisons or nonparametric multiple comparisons; statistical analysis was performed using Prism 5.03 (GraphPad Software Inc., San Diego, California, USA); The results were considered statistically significant, for which the p-value was less than 0.05.
1-2) Результаты эксперимента1-2) Experiment Results
Для оценки противоракового действия при совместном введении соединения с химической формулой 1 и бортезомиба с дексаметазоном ксенографтной мыши вводили каждое из веществ и контролировали вес животного и опухолевый рост на протяжении 57 дней.To evaluate the anticancer effect with the joint administration of a compound with
В аспекте оценки ингибирующего опухолевый рост действия сравнивали размеры опухолей в группе, получавшей соединение с химической формулой 1, группе, получавшей комбинацию из бортезомиба и дексаметазона, группе, получавшей комбинацию из соединения с химической формулой 1, бортезомиба и дексаметазона, с группой, получавшей вспомогательное вещество, на протяжении всего эксперимента, при этом наблюдали сильное ингибирование опухолевого роста.In an aspect of evaluating a tumor growth inhibitory effect, the sizes of the tumors were compared in the group receiving the compound of
В группе, которая получала комбинацию из бортезомиба и дексаметазона, наблюдали незначительное уменьшение размера опухоли, при этом всего одно животное достигло полной ремиссии, а у большей части мышей было показано уменьшение размера опухоли менее чем на 50%. При этом в группе, которая получала комбинацию из соединения с химической формулой 1, бортезомиба и дексаметазона, полную ремиссию наблюдали у 3 мышей, тогда как у большей части мышей было показано уменьшение размера опухоли более чем на 50%. Достижение полной ремиссии рака было неожиданным результатом, а увеличение доли животных с полной ремиссией позволяет говорить о высокой эффективности комбинации данных лекарственных средств.In the group that received the combination of bortezomib and dexamethasone, a slight decrease in tumor size was observed, with only one animal achieving complete remission, and in most mice a decrease in tumor size of less than 50% was shown. Moreover, in the group that received the combination of the compound with
Полученные результаты дают основания предполагать исключительную эффективность противоракового действия, достигаемого с помощью комбинированной терапии 3-мя средствами, а именно соединением с химической формулой 1, бортезомибом и дексаметазоном.The results obtained suggest the exceptional effectiveness of the anticancer effect achieved by combination therapy with 3 agents, namely, a compound with
Пример 2. Подтверждение противоракового действия комбинации по настоящему изобретению с применением леналидомида в качестве второго активного ингредиента на модельных ксенографтах MM.1sExample 2. Confirmation of the anticancer effect of the combination of the present invention using lenalidomide as the second active ingredient in model xenografts MM.1s
2-1) Методика эксперимента2-1) Experimental procedure
a. Получение модели опухоли у животныхa. Obtaining a tumor model in animals
Линию клеток MM.1s множественной миеломы человека приобретали в Американской коллекции типовых культур (США). Линию клеток MM.1s культивировали с использованием среды RPMI1640 (Gibco, США), содержащей 10% эмбриональной телячьей сыворотки (Gibco, Гранд-Айленд, Нью-Йорк, США).The human multiple myeloma cell line MM.1s was acquired from the American Type Culture Collection (USA). The MM.1s cell line was cultured using RPMI1640 medium (Gibco, USA) containing 10% fetal calf serum (Gibco, Grand Island, New York, USA).
После этого клетки смешивали с матригелем и вводили подкожно самцам мышей NOD.CB17-Prkdcscid/NCrHsd (2×107 клеток/животное) для формирования групп, в которых животные были бы равномерно распределены по размеру опухоли, а затем этих животных использовали в эксперименте.After that, the cells were mixed with matrigel and subcutaneously injected into male NOD.CB17-Prkdcscid / NCrHsd mice (2 × 10 7 cells / animal) to form groups in which the animals would be uniformly distributed over the tumor size, and then these animals were used in the experiment.
b. Приготовление активных ингредиентовb. Preparation of Active Ingredients
Соединение с химической формулой 1 готовили в концентрации 6 мг/мл путем растворения в физиологическом растворе.The compound with
Леналидомид готовили в концентрации 1 мг/мл путем растворения в 1% соляной кислоте (HCl) в фосфатно-солевом буфере (ФСБ), а затем титрования до нейтрального значения рН.Lenalidomide was prepared at a concentration of 1 mg / ml by dissolving in 1% hydrochloric acid (HCl) in phosphate-buffered saline (PBS), and then titration to a neutral pH.
Дексаметазон готовили в концентрации 0,2 мг/мл путем разведения исходного раствора с концентрацией 5 мг/мл в физиологическом растворе.Dexamethasone was prepared at a concentration of 0.2 mg / ml by diluting a stock solution with a concentration of 5 mg / ml in physiological saline.
Используемый раствор готовили непосредственно в день использования, неиспользованный раствор утилизировали.The used solution was prepared directly on the day of use, the unused solution was disposed of.
c. Подтверждение противораковой активностиc. Confirmation of anti-cancer activity
Противораковое действие соединения с химической формулой 1, а также леналидомида и дексаметазона оценивали на модельных ксенографтах MM.1s у мышей. Экспериментальных животных распределяли по следующим различным группам введения:The anticancer effect of the compound with
- контрольная группа, получавшая наполнитель;- the control group receiving the excipient;
- группа, получавшая соединение с химической формулой 1 (60 мг/кг, один раз в неделю, путь введения инъекционный);- the group receiving the compound with chemical formula 1 (60 mg / kg, once a week, injection route of administration);
- группа, получавшая комбинацию леналидомида (10 мг/кг, один раз в день, путь введения инъекционный) и дексаметазона (2 мг/кг, один раз в неделю, путь введения инъекционный);- a group receiving a combination of lenalidomide (10 mg / kg, once a day, injection route) and dexamethasone (2 mg / kg, once a week, injection route);
- группа, получавшая комбинацию соединения с химической формулой 1 (60 мг/кг, один раз в неделю, путь введения инъекционный), леналидомида (10 мг/кг, один раз в день, путь введения инъекционный) и дексаметазона (2 мг/кг, один раз в неделю, путь введения инъекционный).- a group that received a combination of a compound with the chemical formula 1 (60 mg / kg, once a week, injection route), lenalidomide (10 mg / kg, once a day, injection route) and dexamethasone (2 mg / kg, once a week, injection route).
Животные во всех группах получали внутрибрюшинные введения в течение 70 дней. Проявления токсичности контролировали путем измерения веса мышей, и на протяжении всего эксперимента опухолевый рост измеряли с использованием калипера. Объем опухоли рассчитывали при помощи математического уравнения 1, приведенного в примере 1.Animals in all groups received intraperitoneal injections for 70 days. Manifestations of toxicity were monitored by measuring the weight of the mice, and tumor growth was measured using a caliper throughout the experiment. Tumor volume was calculated using
d. Статистический анализd. Statistical analysis
Все результаты настоящего эксперимента, полученные для экспериментальных групп, сравнивали, исходя из предположения о нормальности данных, посредством параметрического множественного сравнения или непараметрического множественного сравнения; статистический анализ выполняли с использованием Prism 5.03 (GraphPad Software Inc., Сан-Диего, Калифорния, США); статистически значимыми считали результаты, для которых р-значение составляло менее 0,05.All the results of the present experiment obtained for the experimental groups were compared on the assumption that the data were normal, by means of parametric multiple comparisons or nonparametric multiple comparisons; statistical analysis was performed using Prism 5.03 (GraphPad Software Inc., San Diego, California, USA); The results were considered statistically significant, for which the p-value was less than 0.05.
2-2) Результаты эксперимента2-2) Experiment Results
Для оценки противоракового действия при совместном введении соединения с химической формулой 1 и леналидомида с дексаметазоном ксенографтной мыши вводили каждое вещество и контролировали вес животных и опухолевый рост на протяжении 70 дней.To evaluate the anticancer effect with the joint administration of the compound with
В аспекте оценки ингибирующего опухолевый рост действия сравнивали размеры опухолей в группе, получавшей соединение с химической формулой 1, группе, получавшей комбинацию из леналидомида и дексаметазона, группе, получавшей комбинацию из соединения с химической формулой 1, леналидомида и дексаметазон, с группой, получавшей вспомогательное вещество, на протяжении всего эксперимента, при этом наблюдали сильное ингибирование опухолевого роста.In an aspect of evaluating a tumor growth inhibitory effect, the sizes of the tumors in the group receiving the compound of
В группе, которая получала комбинацию из леналидомида и дексаметазона, наблюдали незначительное увеличение в размере первичной раковой опухоли, тогда как в группе, получавшей комбинацию из соединения с химической формулой 1, леналидомида и дексаметазона, у большей части мышей наблюдали уменьшение размера раковой опухоли вплоть до полной ремиссии.In the group that received the combination of lenalidomide and dexamethasone, a slight increase in the size of the primary cancerous tumor was observed, while in the group treated with the combination of the compounds of
Полученные результаты дают основания предполагать очень высокую эффективность противоракового действия, достигаемого с помощью комбинированной терапии 3-мя средства, а именно соединением с химической формулой 1, леналидомидом и дексаметазоном.The results obtained suggest the very high effectiveness of the anticancer effect achieved using combination therapy with 3 agents, namely, a compound with
Claims (19)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2016-0127767 | 2016-10-04 | ||
| KR1020160127767A KR102002581B1 (en) | 2016-10-04 | 2016-10-04 | Pharmaceutical combinations of histone deacetylase inhibitor and proteasome inhibitor or immunomodulatory drug for the treatment of hematological cancer |
| PCT/KR2017/011015 WO2018066946A1 (en) | 2016-10-04 | 2017-09-29 | Pharmaceutical combinations of histone deacetylase inhibitor and proteasome inhibitor or immunomodulatory drug for the treatment of hematological cancer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2721409C1 true RU2721409C1 (en) | 2020-05-19 |
Family
ID=61832016
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019108930A RU2721409C1 (en) | 2016-10-04 | 2017-09-29 | Pharmaceutical combinations of histone deacetylase inhibitor and proteasome inhibitor or immunomodulatory drug for treating blood cancer |
Country Status (11)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP3522891A4 (en) |
| JP (2) | JP2019529562A (en) |
| KR (1) | KR102002581B1 (en) |
| CN (1) | CN109789138A (en) |
| AU (1) | AU2017338564B2 (en) |
| BR (1) | BR112019006633A2 (en) |
| CA (1) | CA3038019A1 (en) |
| MX (1) | MX2019003907A (en) |
| RU (1) | RU2721409C1 (en) |
| WO (1) | WO2018066946A1 (en) |
| ZA (1) | ZA201902340B (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP7415973B2 (en) | 2021-02-12 | 2024-01-17 | 信越化学工業株式会社 | Chemically amplified positive resist composition and resist pattern forming method |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2013021032A1 (en) * | 2011-08-11 | 2013-02-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Histone deacetylase inhibitors in combination with proteasome inhibitors and dexamethasone |
| US8466161B2 (en) * | 2009-03-27 | 2013-06-18 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Hydroxamate derivative, a production method for the same, and a pharmaceutical composition comprising the same |
| WO2015054175A1 (en) * | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of histone deactylase inhibitors and immunomodulatory drugs |
| EA201590345A1 (en) * | 2012-08-09 | 2015-06-30 | Селджин Корпорейшн | METHODS OF CANCER TREATMENT USING 3- (4 - ((4- (MORFOLINOMETHYL) BENZYL) OXY) -1-OXIOIZINDOLIN-2-IL) PIPERIDIN-2,6-DIONA |
Family Cites Families (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2006010750A1 (en) * | 2004-07-28 | 2006-02-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Substituted indolyl alkyl amino derivatives as novel inhibitors of histone deacetylase |
| WO2007054719A2 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-18 | Topotarget Uk Limited | Histone deacetylase (hdac) inhibitors (pxdlol) for the treatment of cancer alone or in combination with chemotherapeutic agent |
| CA2659070C (en) * | 2006-09-15 | 2014-10-21 | Janssen Pharmaceutica Nv | Histone deacetylase inhibitors with combined activity on class-i and class-iib histone deacetylases in combination with proteasome inhibitors |
| CA2750639A1 (en) * | 2009-01-23 | 2010-07-29 | Cancer Research Technology Limited | Hedgehog pathway inhibitors |
| WO2010124009A2 (en) * | 2009-04-21 | 2010-10-28 | Schering Corporation | Fully human anti-vegf antibodies and methods of using |
| US8610434B2 (en) | 2011-07-21 | 2013-12-17 | ColdEdge Technologies, Inc. | Cryogen-free cooling system for electron paramagnetic resonance system |
| TR201900057T4 (en) * | 2013-12-12 | 2019-01-21 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp | New azaindole derivatives and pharmaceutical compositions containing them as selective histone deacetylase (HDAC) inhibitors. |
-
2016
- 2016-10-04 KR KR1020160127767A patent/KR102002581B1/en active IP Right Grant
-
2017
- 2017-09-29 WO PCT/KR2017/011015 patent/WO2018066946A1/en unknown
- 2017-09-29 CN CN201780061019.9A patent/CN109789138A/en active Pending
- 2017-09-29 CA CA3038019A patent/CA3038019A1/en active Pending
- 2017-09-29 MX MX2019003907A patent/MX2019003907A/en unknown
- 2017-09-29 JP JP2019537733A patent/JP2019529562A/en active Pending
- 2017-09-29 RU RU2019108930A patent/RU2721409C1/en active
- 2017-09-29 BR BR112019006633A patent/BR112019006633A2/en not_active Application Discontinuation
- 2017-09-29 EP EP17858740.8A patent/EP3522891A4/en not_active Withdrawn
- 2017-09-29 AU AU2017338564A patent/AU2017338564B2/en not_active Ceased
-
2019
- 2019-04-12 ZA ZA2019/02340A patent/ZA201902340B/en unknown
-
2020
- 2020-10-28 JP JP2020180411A patent/JP2021020953A/en not_active Ceased
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US8466161B2 (en) * | 2009-03-27 | 2013-06-18 | Chong Kun Dang Pharmaceutical Corp. | Hydroxamate derivative, a production method for the same, and a pharmaceutical composition comprising the same |
| WO2013021032A1 (en) * | 2011-08-11 | 2013-02-14 | Janssen Pharmaceutica Nv | Histone deacetylase inhibitors in combination with proteasome inhibitors and dexamethasone |
| EA201590345A1 (en) * | 2012-08-09 | 2015-06-30 | Селджин Корпорейшн | METHODS OF CANCER TREATMENT USING 3- (4 - ((4- (MORFOLINOMETHYL) BENZYL) OXY) -1-OXIOIZINDOLIN-2-IL) PIPERIDIN-2,6-DIONA |
| WO2015054175A1 (en) * | 2013-10-11 | 2015-04-16 | Acetylon Pharmaceuticals, Inc. | Combinations of histone deactylase inhibitors and immunomodulatory drugs |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| D.S. Siegel et al., Vorinostat in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma, Blood Cancer J. 2014 Feb; 4(2): e182, найдено онлайн 31.10.2019, найдено в Интернет: ttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3944659/ * |
| D.S. Siegel et al., Vorinostat in combination with lenalidomide and dexamethasone in patients with relapsed or refractory multiple myeloma, Blood Cancer J. 2014 Feb; 4(2): e182, найдено онлайн 31.10.2019, найдено в Интернет: ttps://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3944659/. * |
| Mitsiades C.S. et al., Transcriptional signature of histone deacetylase inhibition in multiple myeloma: biological and clinical implications. Proc Natl Acad Sci USA, 2004;101:540-545, найдено онлайн 07.11.2019, найдено в Интернет: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC327183/. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP3522891A1 (en) | 2019-08-14 |
| MX2019003907A (en) | 2019-08-05 |
| EP3522891A4 (en) | 2020-04-15 |
| ZA201902340B (en) | 2020-08-26 |
| JP2019529562A (en) | 2019-10-17 |
| CN109789138A (en) | 2019-05-21 |
| BR112019006633A2 (en) | 2019-07-02 |
| AU2017338564B2 (en) | 2020-07-09 |
| CA3038019A1 (en) | 2018-04-12 |
| JP2021020953A (en) | 2021-02-18 |
| KR102002581B1 (en) | 2019-07-22 |
| KR20180037507A (en) | 2018-04-12 |
| AU2017338564A1 (en) | 2019-05-02 |
| WO2018066946A1 (en) | 2018-04-12 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2596210C (en) | Combination therapies using hdac inhibitors | |
| JP2016532667A (en) | Combination of histone deacetylase inhibitors and immunomodulators | |
| RU2006109467A (en) | METHODS FOR TREATING CANCER USING HDAC INHIBITORS | |
| CA2951720A1 (en) | Methods and compositions for stimulation of the intestinal enteroendocrine system for treating diseases or conditions related to the same | |
| JP2017533972A5 (en) | ||
| RU2721409C1 (en) | Pharmaceutical combinations of histone deacetylase inhibitor and proteasome inhibitor or immunomodulatory drug for treating blood cancer | |
| JPWO2019241442A5 (en) | ||
| EP3592351B1 (en) | 1-piperidinepropionic acid for treating a fibrosing disease | |
| RU2485956C2 (en) | New composition for treating side effects of anti-cancer therapy | |
| WO2017148129A1 (en) | Pharmaceutical composition for treating cachexia and use thereof | |
| RU2724341C1 (en) | Combined composition for preventing or treating cancer, containing benzophenone-thiazole derivatives as vda and topoisomerase inhibitor | |
| JP2019527707A (en) | Methods for treating and preventing side effects of cancer treatment | |
| JP2012031141A (en) | Composition and method for treating myelodysplastic syndrome | |
| JP2012025734A (en) | Composition and method for treating myelodysplastic syndrome | |
| US11766430B2 (en) | Methods of using a phenoxypropylamine compound to treat pain | |
| JP2002363076A (en) | Method for treating tumor using fumagillol derivative | |
| WO2021184115A1 (en) | Use of bucillamine in the treatment of infectious diseases | |
| WO2023118062A1 (en) | Combination of cisplatin and elimusertib for the treatment of pediatric liver cancers | |
| JP2019131559A (en) | Combination of pi3 kinase inhibitor with paclitaxel for use in the treatment or prevention of cancer of head and neck | |
| WO2019240632A1 (en) | Agent having anti-tumor effect for treating oncological diseases | |
| JP2004067557A (en) | Medicine or functional food for controlling itch | |
| JP2006131644A (en) | Medicine or functional food for suppressing itch | |
| JP2004175786A (en) | Composition for treating i-type allergic disorder | |
| JPWO2006095704A1 (en) | How to treat liver cancer |