RU2719575C1 - Pharmaceutical composition based on alpha-methyl-p-tyrosine and a method for early diagnosis of parkinson's disease - Google Patents
Pharmaceutical composition based on alpha-methyl-p-tyrosine and a method for early diagnosis of parkinson's disease Download PDFInfo
- Publication number
- RU2719575C1 RU2719575C1 RU2019102882A RU2019102882A RU2719575C1 RU 2719575 C1 RU2719575 C1 RU 2719575C1 RU 2019102882 A RU2019102882 A RU 2019102882A RU 2019102882 A RU2019102882 A RU 2019102882A RU 2719575 C1 RU2719575 C1 RU 2719575C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- disease
- methyl
- parkinson
- tyrosine
- alpha
- Prior art date
Links
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 title claims abstract description 36
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 28
- NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N L-α-methyl-Tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@](N)(C)CC1=CC=C(O)C=C1 NHTGHBARYWONDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 title claims abstract description 26
- 238000013399 early diagnosis Methods 0.000 title claims abstract description 15
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 claims abstract description 23
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims abstract description 11
- 230000006735 deficit Effects 0.000 claims description 9
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims description 8
- 239000002243 precursor Substances 0.000 claims description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 15
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 abstract description 11
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 208000019430 Motor disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 238000012631 diagnostic technique Methods 0.000 abstract 1
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- LBSDGCNTBFGZKY-VPLDNDRNSA-N hydron;methyl (2s)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropanoate;methyl (2r)-2-amino-3-(4-hydroxyphenyl)-2-methylpropanoate;dichloride Chemical group Cl.Cl.COC(=O)[C@](C)(N)CC1=CC=C(O)C=C1.COC(=O)[C@@](C)(N)CC1=CC=C(O)C=C1 LBSDGCNTBFGZKY-VPLDNDRNSA-N 0.000 description 20
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 18
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 18
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 16
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 13
- 208000027089 Parkinsonian disease Diseases 0.000 description 11
- 206010034010 Parkinsonism Diseases 0.000 description 11
- 210000001577 neostriatum Anatomy 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine Chemical compound C1N(C)CCC(C=2C=CC=CC=2)=C1 PLRACCBDVIHHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 6
- 238000011161 development Methods 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 4
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 4
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- 206010044565 Tremor Diseases 0.000 description 3
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 230000007659 motor function Effects 0.000 description 3
- 210000002381 plasma Anatomy 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 3
- 208000014644 Brain disease Diseases 0.000 description 2
- 208000017667 Chronic Disease Diseases 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 2
- 206010052904 Musculoskeletal stiffness Diseases 0.000 description 2
- 208000037048 Prodromal Symptoms Diseases 0.000 description 2
- ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N ammonium persulfate Chemical compound [NH4+].[NH4+].[O-]S(=O)(=O)OOS([O-])(=O)=O ROOXNKNUYICQNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000593 degrading effect Effects 0.000 description 2
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 2
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 2
- 210000005064 dopaminergic neuron Anatomy 0.000 description 2
- 238000000835 electrochemical detection Methods 0.000 description 2
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 238000002610 neuroimaging Methods 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002600 positron emission tomography Methods 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 238000002603 single-photon emission computed tomography Methods 0.000 description 2
- 239000008223 sterile water Substances 0.000 description 2
- 238000007910 systemic administration Methods 0.000 description 2
- HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N Acrylamide Chemical compound NC(=O)C=C HRPVXLWXLXDGHG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 1
- 108010000437 Deamino Arginine Vasopressin Proteins 0.000 description 1
- 102000006441 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010044266 Dopamine Plasma Membrane Transport Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000001375 Facial Neuralgia Diseases 0.000 description 1
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- 208000001089 Multiple system atrophy Diseases 0.000 description 1
- 239000011837 N,N-methylenebisacrylamide Substances 0.000 description 1
- 206010031127 Orthostatic hypotension Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 208000010067 Pituitary ACTH Hypersecretion Diseases 0.000 description 1
- 208000020627 Pituitary-dependent Cushing syndrome Diseases 0.000 description 1
- 206010037779 Radiculopathy Diseases 0.000 description 1
- 108091000117 Tyrosine 3-Monooxygenase Proteins 0.000 description 1
- 102000048218 Tyrosine 3-monooxygenases Human genes 0.000 description 1
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910001870 ammonium persulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000009227 behaviour therapy Methods 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001447 compensatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000013270 controlled release Methods 0.000 description 1
- 210000003792 cranial nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000003431 cross linking reagent Substances 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 229960004281 desmopressin Drugs 0.000 description 1
- NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N desmopressin Chemical compound C([C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CSSCCC(=O)N[C@@H](CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)N1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(N)=O)=O)CCC(=O)N)C1=CC=CC=C1 NFLWUMRGJYTJIN-NXBWRCJVSA-N 0.000 description 1
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 1
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 1
- 238000009792 diffusion process Methods 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 230000004064 dysfunction Effects 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- 238000003912 environmental pollution Methods 0.000 description 1
- 210000001031 ethmoid bone Anatomy 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000008921 facial expression Effects 0.000 description 1
- 206010016256 fatigue Diseases 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 230000005021 gait Effects 0.000 description 1
- GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N ghrelin Chemical class C([C@H](NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)CN)COC(=O)CCCCCCC)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1N=CNC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 GNKDKYIHGQKHHM-RJKLHVOGSA-N 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 238000004442 gravimetric analysis Methods 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000031424 hyperprolactinemia Diseases 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 239000003999 initiator Substances 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- -1 methyl ester hydrochloride Chemical class 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 238000010172 mouse model Methods 0.000 description 1
- 230000003232 mucoadhesive effect Effects 0.000 description 1
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N n,n'-methylenebisacrylamide Chemical compound C=CC(=O)NCNC(=O)C=C ZIUHHBKFKCYYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- 231100000189 neurotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002887 neurotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002581 neurotoxin Substances 0.000 description 1
- 231100000618 neurotoxin Toxicity 0.000 description 1
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 1
- 238000012346 open field test Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000004789 organ system Anatomy 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 210000001428 peripheral nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 208000027232 peripheral nervous system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000033808 peripheral neuropathy Diseases 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001050 pharmacotherapy Methods 0.000 description 1
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010526 radical polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000003716 rejuvenation Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000008786 sensory perception of smell Effects 0.000 description 1
- 208000019116 sleep disease Diseases 0.000 description 1
- 208000022925 sleep disturbance Diseases 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000004611 spectroscopical analysis Methods 0.000 description 1
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000028016 temperature homeostasis Effects 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000003667 tyrosine derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 150000003668 tyrosines Chemical class 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 230000021542 voluntary musculoskeletal movement Effects 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
- A61K31/198—Alpha-amino acids, e.g. alanine or edetic acid [EDTA]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
- A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
- A61B5/103—Detecting, measuring or recording devices for testing the shape, pattern, colour, size or movement of the body or parts thereof, for diagnostic purposes
- A61B5/11—Measuring movement of the entire body or parts thereof, e.g. head or hand tremor, mobility of a limb
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
- A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
- A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
- A61K31/197—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino and the carboxyl groups being attached to the same acyclic carbon chain, e.g. gamma-aminobutyric acid [GABA], beta-alanine, epsilon-aminocaproic acid or pantothenic acid
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/68—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids
- G01N33/6893—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing involving proteins, peptides or amino acids related to diseases not provided for elsewhere
- G01N33/6896—Neurological disorders, e.g. Alzheimer's disease
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/28—Neurological disorders
- G01N2800/2835—Movement disorders, e.g. Parkinson, Huntington, Tourette
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Hematology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Oral & Maxillofacial Surgery (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Surgery (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Область техники, к которой относится настоящее изобретениеFIELD OF THE INVENTION
Настоящее изобретение относится к области медицины, в частности, диагностики нейродегенеративных заболеваний, и может использоваться для диагностики болезни Паркинсона, на досимптомной (доклинической или продромальной) стадии.The present invention relates to medicine, in particular, the diagnosis of neurodegenerative diseases, and can be used to diagnose Parkinson's disease at the pre-symptomatic (preclinical or prodromal) stage.
Предшествующий уровень техники настоящего изобретенияBACKGROUND OF THE INVENTION
Нейродегенеративные заболевания представляют собой группу хронических заболеваний, при которых погибают специфические нейроны центральной нервной системы. К таким заболеваниям относятся болезнь Паркинсона, болезнь Альцгеймера, хорея Гентингтона, гиперпролактинемия и ряд других нервных и психических болезней. Со временем число больных, страдающих нейродегенеративными заболеваниями вообще и болезнью Паркинсона, в частности, быстро увеличивается, что обусловлено увеличением продолжительности жизни населения в развитых странах, повышением загрязнения окружающей среды и, по пока неясным причинам, «омоложением заболеваний». Так, если в настоящее время болезнью Паркинсона в мире страдают 16 млн. человек, причем 5 млн. из них приходится на европейские страны и Россию, то к 2040 году, по данным Всемирной организации здравоохранения, число больных болезнью Паркинсона удвоится. В России число больных, страдающих болезнью Паркинсона, достигает 200 человек на 100 тысяч населения.Neurodegenerative diseases are a group of chronic diseases in which specific neurons of the central nervous system die. Such diseases include Parkinson's disease, Alzheimer's disease, Huntington's chorea, hyperprolactinemia and a number of other nervous and mental diseases. Over time, the number of patients suffering from neurodegenerative diseases in general and Parkinson’s disease, in particular, is growing rapidly, due to an increase in the life expectancy of the population in developed countries, increased environmental pollution and, for some unclear reasons, “rejuvenation of diseases”. So, while currently 16 million people suffer from Parkinson's disease in the world, and 5 million of them are in European countries and Russia, then by 2040, according to the World Health Organization, the number of patients with Parkinson's disease will double. In Russia, the number of patients suffering from Parkinson's disease reaches 200 people per 100 thousand of the population.
При болезни Паркинсона нарушается двигательная функция, в первую очередь произвольные движения конечностей, за счет появления непроизвольных движений - тремора (дрожания) и/или ригидности (скованности). Лечение и реабилитация больных ложатся тяжелым морально-психологическим и финансовым бременем не только на самих больных, но и на их ближайшее окружение и общество в целом. Так, в США только прямые затраты на лечение и реабилитацию одного больного, страдающего БП, достигают 25 тыс. долларов в год, а ежегодные затраты на всех больных превышают 60 млрд. долларов. Аналогичные исследования были проведены в Европе, Китае и других странах мира. Несмотря на огромные инвестиции в разработку новых способов лечения и реабилитацию больных, нейродегенеративные заболевания относятся к категории неизлечимых болезней мозга, и до сих пор в мире ни одного больного не было вылечено.In Parkinson's disease, motor function is disturbed, primarily voluntary movements of the limbs, due to the appearance of involuntary movements - tremor (trembling) and / or rigidity (stiffness). The treatment and rehabilitation of patients is a heavy moral, psychological and financial burden not only on the patients themselves, but also on their immediate environment and society as a whole. So, in the USA, only the direct costs of treatment and rehabilitation of one patient suffering from PD reach 25 thousand dollars a year, and the annual costs for all patients exceed 60 billion dollars. Similar studies were conducted in Europe, China and other countries of the world. Despite huge investments in the development of new methods of treatment and rehabilitation of patients, neurodegenerative diseases belong to the category of incurable brain diseases, and so far not a single patient has been cured in the world.
Болезнь Паркинсона диагностируется только через много лет после начала патологического процесса при гибели большей части нигростриатных дофаминергических нейронов и истощении компенсаторных резервов мозга, т.е. на фоне почти полного отсутствия мишеней к фармакотерапии. Этим и объясняют низкую эффективность существующего лечения. Поэтому в последние годы внимание ученых, как в России, так и в других развитых странах сосредоточено на разработке ранней диагностики болезни Паркинсона - задолго до появления моторных симптомов - на так называемой досимптомной стадии, условно объединяющей доклиническую и продромальную стадии заболевания. Успешная разработка ранней диагностики болезни Паркинсона, как и других нейродегенеративных заболеваний, позволила бы начать лечение больных с помощью нейропротекторов на ранней стадии заболевания, что приведет, если не к остановке, то к замедлению гибели специфических нейронов и к значительному продлению бессимптомной стадии, возможно, до конца жизни больного.Parkinson's disease is diagnosed only many years after the onset of the pathological process with the death of most of the nigrostriatal dopaminergic neurons and the depletion of compensatory reserves of the brain, i.e. against the background of an almost complete absence of targets for pharmacotherapy. This explains the low effectiveness of the existing treatment. Therefore, in recent years, the attention of scientists, both in Russia and in other developed countries, has been focused on the development of an early diagnosis of Parkinson's disease - long before the onset of motor symptoms - at the so-called pre-asymptomatic stage, which conditionally combines the preclinical and prodromal stages of the disease. The successful development of an early diagnosis of Parkinson's disease, as well as other neurodegenerative diseases, would allow the treatment of patients with neuroprotectors at an early stage of the disease, which will lead, if not to a stop, to a slowdown in the death of specific neurons and to a significant prolongation of the asymptomatic stage, possibly to end of life of the patient.
В настоящее время разработаны методы диагностирования нейродегенеративных заболеваний на досимптомной стадии с помощью не инвазивных нейровизуализационных методов - позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии. Эти методы позволяют оценить функциональное состояние специфических нейронов и уровень нейротоксинов в строго определенных отделах мозга, деградация которых приводит к развитию нейродегенеративных заболеваний (De Kosky, S.T. Looking backward to move forward: early detection of neurodegenerative disorders / S.T. De Kosky, K. Marek // Science. - 2003. - Vol. 302. - P. 830-834). Для этого используют специфичные или относительно специфичные коротко живущие радиоактивно меченные молекулярные маркеры. К специфичным маркерам болезни Паркинсона относятся: предшественник синтеза дофамина, лиганды дофаминового транспортера и рецепторы к дофамину. Постепенное снижение функциональной активности нейронов, регистрируемое по специфичным маркерам, и накопление патологических белков, регистрируемое по относительно специфичным маркерам, могут рассматриваться как убедительное доказательство развития нейродегенеративного заболевания.Currently, methods have been developed for diagnosing neurodegenerative diseases at the pre-asymptomatic stage using non-invasive neuroimaging methods - positron emission tomography and single-photon emission computed tomography. These methods allow us to evaluate the functional state of specific neurons and the level of neurotoxins in strictly defined parts of the brain, the degradation of which leads to the development of neurodegenerative diseases (De Kosky, ST Looking backward to move forward: early detection of neurodegenerative disorders / ST De Kosky, K. Marek // Science. - 2003. - Vol. 302. - P. 830-834). For this, specific or relatively specific short-lived radioactively labeled molecular markers are used. Specific markers of Parkinson's disease include: a precursor to dopamine synthesis, dopamine transporter ligands, and dopamine receptors. A gradual decrease in the functional activity of neurons, detected by specific markers, and the accumulation of pathological proteins, recorded by relatively specific markers, can be considered as convincing evidence of the development of a neurodegenerative disease.
Однако учитывая необходимость больших финансовых затрат на приобретение и эксплуатацию оборудования для позитронно-эмиссионной томографии и однофотонной эмиссионной компьютерной томографии, создания специальных технических условий для их использования (радиохимическая лаборатория, циклотрон и др.), очевидно, что неинвазивные нейровизуализационные методы даже в самых развитых и богатых странах не могут быть использованы при диспансеризации здорового населения, а доступны для обследования лишь ограниченного числа людей.However, given the need for large financial costs for the acquisition and operation of equipment for positron emission tomography and single-photon emission computed tomography, the creation of special technical conditions for their use (radiochemical laboratory, cyclotron, etc.), it is obvious that non-invasive neuroimaging methods even in the most developed and rich countries can not be used for medical examination of a healthy population, and only a limited number of people are available for examination.
Из вышеизложенного следует необходимость разработки альтернативной методологии диагностики нейродегенеративных заболеваний на досимптомной стадии - специфической и легкодоступной по организационным и финансовым показателям.From the above it follows the need to develop an alternative methodology for the diagnosis of neurodegenerative diseases at the pre-asymptomatic stage - specific and easily accessible in terms of organizational and financial indicators.
Последнее время в лаборатории авторов ведутся работы по адаптации методологии так называемых провокационных или нагрузочных тестов для разработки доклинической диагностики хронических заболеваний мозга. Такие провокационные тесты (фармакологические и т.п.) давно и широко применяются во всех ветвях терапии для диагностирования хронических заболеваний внутренних органов (Witek, P. The role of combined low-dose dexamethasone suppression test and desmopressin stimulation test in the diagnosis of persistent Cushing's disease. Case report / P. Witek [et al.] // Endokrynol Pol. - 2010. - Vol. 61. - N 3. - P. 312-317; Gasco, V. Acylated ghrelin as a provocative test for the diagnosis of GH deficiency in adults / V. Gasco [et al.] // Eur J Endocrinol. - 2012. - Vol. 168. - N 1. - P. 23-30; Hermann, S. Preclinical research. Seal of approval translational medicine / S. Herman, B. Pichler, J. Kotzerke // Nuklearmedizin. - 2013. - Vol. 52. - N 6. - P. 53-54).Recently, the authors' laboratory has been working on adapting the methodology of the so-called provocative or stress tests to develop preclinical diagnosis of chronic brain diseases. Such provocative tests (pharmacological, etc.) have long been widely used in all branches of therapy for the diagnosis of chronic diseases of internal organs (Witek, P. The role of combined low-dose dexamethasone suppression test and desmopressin stimulation test in the diagnosis of persistent Cushing's disease. Case report / P. Witek [et al.] // Endokrynol Pol. - 2010. - Vol. 61. - N 3. - P. 312-317; Gasco, V. Acylated ghrelin as a provocative test for the diagnosis of GH deficiency in adults / V. Gasco [et al.] // Eur J Endocrinol. - 2012. - Vol. 168. - N 1. - P. 23-30; Hermann, S. Preclinical research. Seal of approval translational medicine / S. Herman, B. Pichler, J. Kotzerke // Nuklearmedizin. - 2013. - Vol. 52. - N 6. - P. 53-54).
Методы с использованием провокационного или нагрузочного теста позволяют выявить скрытую патологию органа за счет обратимого кратковременного повышения его функциональной недостаточности. Это приводит к кратковременному проявлению характерных симптомов у людей с патологией, но никак не влияет на людей в норме.Methods using a provocative or stress test can reveal hidden organ pathology due to a reversible short-term increase in its functional insufficiency. This leads to a short-term manifestation of characteristic symptoms in people with pathology, but does not affect normal people.
Один из таких методов раскрывается в патенте Российской Федерации №2318437, который является наиболее близким аналогом настоящего изобретения. В указанном патенте заявляется способ доклинической диагностики болезни Паркинсона, суть которого заключается в том, что при проведении провокационного теста пациенту вводят в кровь α-метил-п-тирозин (аМПТ), а затем определяют у него наличие/отсутствие тремора и/или мышечной ригидности. Однако недостатком данного способа является большое количество противопоказаний, поскольку системное введение α-метил-п-тирозина в высокой дозе имитирует десимпатизацию внутренних органов, вызывая нарушение функций сердечно-сосудистой и других систем органов.One of these methods is disclosed in the patent of the Russian Federation No. 2318437, which is the closest analogue of the present invention. This patent claims a method for preclinical diagnosis of Parkinson's disease, the essence of which is that, when conducting a provocative test, the patient is injected with α-methyl-p-tyrosine (AMPT) in the blood, and then the presence / absence of tremor and / or muscle stiffness is determined . However, the disadvantage of this method is the large number of contraindications, since the systemic administration of α-methyl-p-tyrosine in a high dose mimics the desympathization of internal organs, causing dysfunction of the cardiovascular and other organ systems.
Следовательно, в неврологии сохраняется потребность в новых более безопасных, эффективных и универсальных способах ранней диагностики болезни Паркинсона.Consequently, in neurology there remains a need for new safer, more effective and universal methods for the early diagnosis of Parkinson's disease.
Раскрытие настоящего изобретенияDisclosure of the present invention
Таким образом, настоящее изобретение направлено на создание лекарственного средства на основе производного тирозина для интраназального введения, которое можно безопасно использовать для провокационного теста у подавляющего большинства пациентов, а также на создание способа ранней диагностики болезни Паркинсона с применением провокационного теста на основе указанного лекарственного средства.Thus, the present invention is directed to the creation of a drug based on a tyrosine derivative for intranasal administration, which can be safely used for a provocative test in the vast majority of patients, as well as to a method for the early diagnosis of Parkinson's disease using a provocative test based on this drug.
Болезнь Паркинсона длительное время развивается в скрытой, асимптомной форме, характеризующейся частичной деградацией нигростриатной системы - ключевого отдела мозга, регулирующего моторную функцию. Происходит сильное снижение уровня нейромедиатора дофамина, при котором, однако, уровень дофамина еще не достигает порога, при котором возникает моторная симптоматика - 20-30% от нормы. Альфа-метил-п-тирозин является обратимым неметаболизируемым ингибитором синтеза дофамина, поэтому его введение вызывает кратковременное усугубление функциональной недостаточности деградирующей нигростриатной системы, т.е. еще более сильное падение уровня дофамина в стриатуме. У людей со скрытой формой болезни Паркинсона это провоцирует кратковременное появление характерной моторной симптоматики, позволяющее поставить диагноз. Таким образом, суть предлагаемого способа для ранней диагностики болезни Паркинсона состоит в обратимом кратковременном усилении функциональной недостаточности деградирующей регуляторной системы до порога, при котором кратковременно проявляется специфическая симптоматика у людей в латентной фазе заболевания, но не у испытуемых в контроле, т.е. людей с нормальным содержанием дофамина в стриатуме.Parkinson's disease develops for a long time in a latent, asymptomatic form, characterized by partial degradation of the nigrostriatal system - a key part of the brain that regulates motor function. There is a significant decrease in the level of the neurotransmitter dopamine, at which, however, the dopamine level does not yet reach the threshold at which motor symptoms occur - 20-30% of the norm. Alpha-methyl-p-tyrosine is a reversible non-metabolizable inhibitor of dopamine synthesis, therefore its administration causes a short-term aggravation of functional insufficiency of a degrading nigrostriatal system, i.e. an even stronger drop in dopamine levels in the striatum. In people with a latent form of Parkinson's disease, this provokes a short-term appearance of characteristic motor symptoms, which makes it possible to make a diagnosis. Thus, the essence of the proposed method for the early diagnosis of Parkinson's disease is a reversible short-term increase in the functional insufficiency of a degrading regulatory system to a threshold at which specific symptoms for a short time appear in people in the latent phase of the disease, but not in subjects in control, i.e. people with a normal dopamine content in the striatum.
В соответствии с настоящим изобретением в качестве провокационного средства используют лекарственное средство, представляющее собой производное тирозина - альфа-метил-п-тирозина в форме, пригодной для интраназального введения, например, в виде гидрохлорида метилового эфира, иммобилизованного в объеме гидрогелевой полимерной системы в качестве мукоадгезивного носителя на основе синтетических полимерных гелей. Таким образом, особенностью предлагаемого провокационного средства является строго дозированное и локализованное интраназальное введение данного лекарственного средства, обеспечивающее направленное воздействие на нигростриатную систему с минимальными системными эффектами.In accordance with the present invention, a medicament is used as a provocative agent, which is a derivative of tyrosine - alpha-methyl-p-tyrosine in a form suitable for intranasal administration, for example, in the form of methyl ester hydrochloride immobilized in the volume of the hydrogel polymer system as a mucoadhesive carrier based on synthetic polymer gels. Thus, a feature of the proposed provocative agent is a strictly dosed and localized intranasal administration of this drug, which provides a directed effect on the nigrostriatal system with minimal systemic effects.
Гидрогель хорошо известен как вещество, подходящее для использования в качестве матрицы для регулируемого высвобождения лекарственных средств (N.A. Pappas Ed., "Hydrogels in Medicine and Pharmacy, Vol. 11; Polymers", CRC Press, Inc., 1987).Hydrogel is well known as a substance suitable for use as a matrix for controlled release of drugs (N.A. Pappas Ed., "Hydrogels in Medicine and Pharmacy, Vol. 11; Polymers", CRC Press, Inc., 1987).
Также в соответствии с настоящим изобретением для приготовления фармацевтической композиции может быть использован любой другой фармацевтически приемлемый носитель. Для интраназального введения носитель обычно включает физиологический раствор или стерильную воду, хотя могут быть включены другие ингредиенты. Одним из наиболее распространенных и часто используемых носителей является физиологический раствор.Also in accordance with the present invention, any other pharmaceutically acceptable carrier may be used to prepare the pharmaceutical composition. For intranasal administration, the carrier usually includes saline or sterile water, although other ingredients may be included. One of the most common and commonly used carriers is saline.
Гелевый носитель может обладать некоторым дополнительным преимуществом перед прочими вариантами, поскольку нанесение аМПТ в геле на слизистую оболочку носовой полости способно предотвратить стекание части введенного средства, обеспечивая тем самым повышенную точность дозирования и избирательность доставки аМПТ в головной мозг.A gel carrier may have some additional advantage over other options, since the application of AMPT in the gel on the mucous membrane of the nasal cavity is able to prevent the dripping of a part of the administered drug, thereby providing increased dosing accuracy and selectivity for the delivery of AMPT to the brain.
На предварительном этапе работы была получена нейротоксическая модель досимптомного паркинсонизма у мышей, воспроизводящая доклиническую продромальную стадию болезни Паркинсона. Адекватность использованной животной модели патогенезу этого заболевания у людей была ранее проверена по ряду ключевых параметров: наличию/отсутствию моторных нарушений, степени нейродегенерации в нигростриатной системе, уровню снижения дофамина в стриатуме, изменению экспрессии ключевых генов метаболизма дофамина, соответствию периферических изменений и т.д. (Ugrumov, M.V. Modeling of presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism in mice / M.V. Ugrumov [et al.] // Neuroscience. - 2011. - Vol. 181. - P. 175-188; Kozina, E.A. Tyrosine hydroxylase expression and activity in nigrostriatal dopaminergic neurons of MPTP-treated mice at the presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism / E.A. Kozina [et al.] // J Neurol Sci. - 2014. - Vol. 340. - P. 198-207; Mingazov, E.R. MPTP mouse model of preclinical and clinical Parkinson's disease as an instrument for translational medicine / E.R. Mingazov [et al.] // Mol Neurobiol. - 2018. - Vol. 55. - P. 2991-3006; Kim, A.R. Upgraded methodology for the development of early diagnosis of Parkinson's disease based on searching blood markers in patients and experimental models / A.R. Kim [et al.] // Mol Neurobiol. - 2018. - doi: 10.1007/s 12035-018-1315-2).At the preliminary stage of the work, a neurotoxic model of presymptomatic parkinsonism in mice was obtained that reproduces the preclinical prodromal stage of Parkinson's disease. The adequacy of the used animal model for the pathogenesis of this disease in humans was previously tested for a number of key parameters: the presence / absence of motor disorders, the degree of neurodegeneration in the nigrostriatal system, the level of dopamine reduction in the striatum, the change in the expression of key dopamine metabolism genes, the correspondence of peripheral changes, etc. (Ugrumov, MV Modeling of presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism in mice / MV Ugrumov [et al.] // Neuroscience. - 2011. - Vol. 181. - P. 175-188; Kozina, EA Tyrosine hydroxylase expression and activity in nigrostriatal dopaminergic neurons of MPTP-treated mice at the presymptomatic and symptomatic stages of parkinsonism / EA Kozina [et al.] // J Neurol Sci. - 2014. - Vol. 340. - P. 198-207; Mingazov, ER MPTP mouse model of preclinical and clinical Parkinson's disease as an instrument for translational medicine / ER Mingazov [et al.] // Mol Neurobiol. - 2018. - Vol. 55. - P. 2991-3006; Kim, AR Upgraded methodology for the development of early diagnosis of Parkinson's disease based on searching blood markers in patients and experimental models / AR Kim [et al.] // Mol Neurobiol. - 2018 .-- doi: 10.1007 / s 12035-018-1315-2).
Описанный альфа-метил-п-тирозин в форме, пригодной для интраназального введения, используют в заявленном способе ранней диагностики болезни Паркинсона в качестве провокационного средства, действие которого направлено на кратковременное снижение уровня дофамина в стриатуме на досимптомной стадии, т.е. при отсутствии нарушений двигательной функции, до порога, при котором эти нарушения кратковременно проявляются.The described alpha-methyl-p-tyrosine in a form suitable for intranasal administration is used in the claimed method for the early diagnosis of Parkinson's disease as a provocative agent, the action of which is aimed at a short-term decrease in the level of dopamine in the striatum at the asymptomatic stage, i.e. in the absence of impaired motor function, to the threshold at which these disorders appear briefly.
Для этого пациента предварительно обследуют на предмет отсутствия моторных нарушений и наличия немоторных предвестников болезни Паркинсона. При этом учитывают следующие такие признаки-предвестники, как замедленная походка, сгорбленность, тихая речь, бедная мимика, ухудшение почерка, депрессия, чувство тревоги, утомляемость, запоры, нарушения сна, обоняния и терморегуляции, ортостатическая гипотония, ослабление потенции и, наконец, болевая симптоматика, которая обычно ошибочно принимается за дисфункционально-болевой мышечно-лицевой синдром, радикулопатии или периферические нейропатии и т.п.For this patient, a preliminary examination is made for the absence of motor impairment and the presence of non-motor precursors of Parkinson's disease. At the same time, the following forerunners are taken into account, such as slow gait, hunched, quiet speech, poor facial expressions, poor handwriting, depression, anxiety, fatigue, constipation, sleep disturbances, olfaction and thermoregulation, orthostatic hypotension, decreased potency, and, finally, pain symptoms that are usually mistaken for dysfunctional muscular-facial pain syndrome, radiculopathy or peripheral neuropathies, etc.
Затем пациенту вводят от 1 до 4 граммов препарата альфа-метил-п-тирозина. Максимально эффективную адресную доставку в головной мозг обеспечивают путем интраназального введения этого препарата на слизистую оболочку носовой полости в проекции решетчатой кости, откуда возможна его диффузия вдоль черепно-мозговых нервов в головной мозг.Then, 1 to 4 grams of alpha-methyl-p-tyrosine is administered to the patient. The most effective targeted delivery to the brain is achieved by intranasal administration of this drug to the nasal mucosa in the projection of the ethmoid bone, from where its diffusion along the cranial nerves into the brain is possible.
После введения альфа-метил-п-тирозина осуществляют мониторинг изменения состояния пациента, которое может иметь место в результате снижения содержания дофамина в стриатуме. Оценка состояния пациента производится квалифицированным врачом-неврологом, а весь мониторинг может осуществляться в течение 3-12 часов.After administration of alpha-methyl-p-tyrosine, the patient's condition changes that can occur as a result of a decrease in the dopamine content in the striatum are monitored. Assessment of the patient's condition is carried out by a qualified neurologist, and all monitoring can be carried out within 3-12 hours.
При обнаружении симптомов моторных нарушений у испытуемого ставят диагноз ранней стадии болезни Паркинсона.When symptoms of motor impairment are detected, the subject is diagnosed with an early stage of Parkinson's disease.
Итак, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, содержащей альфа-метил-п-тирозин или его фармацевтически приемлемое производное и фармацевтически приемлемый носитель, предназначенной для интраназального введения в качестве провокационного средства для проведения ранней диагностики болезни Паркинсона.Thus, the present invention relates to a pharmaceutical composition comprising alpha-methyl-p-tyrosine or a pharmaceutically acceptable derivative and a pharmaceutically acceptable carrier thereof, intended for intranasal administration as a provocative agent for the early diagnosis of Parkinson's disease.
Используемый в настоящем документе термин «фармацевтически приемлемое производное» относится к фармацевтическим солям, эфирам и другим производным, которые с медицинской точки зрения подходят для применения в контакте с тканями людей и животных без чрезмерной токсичности, раздражения и аллергической реакции и с соблюдением разумного соотношения пользы и риска. Фармацевтически приемлемые производные хорошо известны в уровне техники.As used herein, the term “pharmaceutically acceptable derivative” refers to pharmaceutical salts, esters and other derivatives that are medically suitable for use in contact with the tissues of humans and animals without excessive toxicity, irritation and allergic reaction and in a reasonable ratio of benefits and risk. Pharmaceutically acceptable derivatives are well known in the art.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемое производное альфа-метил-п-тирозина представляет собой соль и/или эфир.According to one embodiment of the present invention, the pharmaceutically acceptable alpha-methyl-p-tyrosine derivative is a salt and / or ester.
Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемое производное альфа-метил-п-тирозина представляет собой гидрохлорид метилового эфира альфа-метил-п-тирозина.According to one preferred embodiment of the present invention, the pharmaceutically acceptable alpha-methyl-p-tyrosine derivative is alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride.
Согласно одному из вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемый носитель представляет собой гель.According to one embodiment of the present invention, the pharmaceutically acceptable carrier is a gel.
Согласно одному из предпочтительных вариантов осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемый гелевый носитель представляет собой гидрогель.According to one preferred embodiment of the present invention, the pharmaceutically acceptable gel carrier is a hydrogel.
Согласно другому варианту осуществления настоящего изобретения фармацевтически приемлемый носитель представляет собой физиологический раствор или стерильную воду.According to another embodiment of the present invention, the pharmaceutically acceptable carrier is saline or sterile water.
Также настоящее изобретение относится к способу ранней диагностики болезни Паркинсона, предусматривающемуThe present invention also relates to a method for the early diagnosis of Parkinson's disease, comprising
а) предварительное обследование пациента на предмет отсутствия моторных нарушений и наличия немоторных предвестников болезни Паркинсона;a) a preliminary examination of the patient for the absence of motor impairment and the presence of non-motor precursors of Parkinson's disease;
б) интраназальное введение пациенту указанной выше фармацевтической композиции; иb) intranasal administration to a patient of the above pharmaceutical composition; and
в) осуществление мониторинга состояния пациента;c) monitoring the condition of the patient;
причем при обнаружении у пациента симптомов моторных нарушений на стадии в) ставят диагноз ранней стадии болезни Паркинсона.moreover, if a patient is found to have symptoms of motor impairment at stage c), they are diagnosed with an early stage of Parkinson's disease.
Далее настоящее изобретение проиллюстрировано следующими примерами осуществления.The present invention is further illustrated by the following embodiments.
Краткое описание фигурBrief Description of the Figures
На фиг. 1 проиллюстрированы двигательная активность и уровень дофамина в стриатуме у контрольных мышей, получавших чистый гель интраназально (NaCl-гель), контрольных мышей, получавших 1 мг гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина, иммобилизованного в 16 мкл гидрогеля (NaCl-аМПТ), мышей с моделью досимптомной стадии паркинсонизма, получавших чистый гель (МФТП-гель) и мышей с моделью досимптомной стадии паркинсонизма, получавших 1 мг гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина. иммобилизованного в 16 мкл гидрогеля (МФТП-аМПТ). Данные представлены в процентах от значений группы NaCl-гель. * р<0,05 по сравнению с NaCl-гель или между выбранными группами. Пунктиром обозначен пороговый уровень дофамина, при котором проявляются моторные нарушения.In FIG. 1 illustrates the motor activity and dopamine level in the striatum in control mice receiving pure intranasal gel (NaCl-gel), control mice receiving 1 mg of alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride immobilized in 16 μl of hydrogel (NaCl-AMPT) , mice with a model of a pre-asymptomatic stage of parkinsonism receiving a pure gel (MPTP gel) and mice with a model of a pre-asymptomatic stage of parkinsonism receiving 1 mg of alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride. immobilized in 16 μl of hydrogel (MPTP-AMPT). Data are presented as a percentage of the values of the NaCl-gel group. * p <0.05 compared with NaCl gel or between selected groups. The dashed line indicates the threshold level of dopamine at which motor disturbances occur.
На фиг. 2 показана концентрация гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина (аМПТ) в плазме крови мышей через 5, 10, 15 и 30 минут, а также 1, 3, 5 и 7 часов после внутривенного введения 1 мг гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина и интраназального введения 1 мг гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина, иммобилизованного в 16 мкл гидрогеля.In FIG. 2 shows the concentration of alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride (AMPT) in the blood plasma of mice after 5, 10, 15 and 30 minutes, as well as 1, 3, 5 and 7 hours after intravenous administration of 1 mg of alpha-methyl ester hydrochloride methyl p-tyrosine and intranasal administration of 1 mg of alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride immobilized in 16 μl of hydrogel.
На фиг. 3 показан уровень дофамина в стриатуме у мышей, получавших интраназально 0,8 мг альфа-метил-п-тирозина (аМПТ) в виде раствора гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина или 1 мг в виде гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина, иммобилизованного в 16 мкл гидрогеля. Данные представлены в процентах от контроля. * р<0,05 по сравнению с контролем.In FIG. Figure 3 shows the dopamine level in the striatum in mice that received intranasally 0.8 mg of alpha-methyl-p-tyrosine (AMPT) as a solution of alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride or 1 mg as alpha-methyl- methyl ester hydrochloride p-tyrosine immobilized in 16 μl of hydrogel. Data are presented as a percentage of control. * p <0.05 compared with the control.
Примеры осуществления настоящего изобретенияExamples of the implementation of the present invention
Пример 1. Приготовление фармацевтической композиции согласно предпочтительному варианту осуществления настоящего изобретения.Example 1. Preparation of a pharmaceutical composition according to a preferred embodiment of the present invention.
Гидрогелевый полимерный носитель представляет собой способный к обратимой сорбции различных, в том числе и биологически активных соединений, набухший в воде для инъекций слабо-сшитый полимер акриламида. Иммобилизация субстанции носителем осуществляется физически, то есть без образования химических связей.The hydrogel polymer carrier is a weakly cross-linked acrylamide polymer that is capable of reversible sorption of various, including biologically active, compounds, swollen in water for injection. The carrier immobilizes the substance physically, that is, without the formation of chemical bonds.
Процесс получения провокационной фармацевтической композиции предусматривал следующие стадии:The process of obtaining a provocative pharmaceutical composition included the following steps:
1) осуществление полимеризации;1) the implementation of the polymerization;
2) промывание геля; и2) washing the gel; and
3) получение гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина в гидрогелевой полимерной системе.3) production of alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride in a hydrogel polymer system.
На первой стадии осуществляли синтез полимерного геля путем радикальной полимеризации гидрофильного мономера акриламида, при этом в качестве сшивающего агента использовали N,N-метилен-бис-акриламид в соответствии с представленной ниже схемой.At the first stage, a polymer gel was synthesized by radical polymerization of a hydrophilic acrylamide monomer, and N, N-methylene-bis-acrylamide was used as a crosslinking agent in accordance with the scheme below.
Схема синтеза полимерного геляThe synthesis scheme of the polymer gel
В качестве инициатора использовали окислительно-восстановительную систему персульфат аммония - N,N,N',N'-тетраметилэтилендиамин. Реакцию полимеризации проводили при температуре 25-30°С и атмосферном давлении.The initiator used was the redox system ammonium persulfate - N, N, N ', N'-tetramethylethylenediamine. The polymerization reaction was carried out at a temperature of 25-30 ° C and atmospheric pressure.
Для промывания полученный полимер помещали в диализные мешки и очищали до полного удаления непрореагировавших мономеров диализом до тех пор, пока значение оптической плотности промывных вод, измеренное при 200 нм, не станет ниже 0,002. Осуществляли дополнительный контроль полноты отмывки гелей методом ИК-Фурье спектроскопии. Гравиметрически определяли содержание полимера. Гравиметрический метод анализа основан на точном измерении массы вещества, выделенного в виде соединения известного состава. Пробу гидрогеля (1±0,001) г взвешивали на аналитических весах, высушивали до постоянной массы в сушильном шкафу и определяли содержание полимера в навеске по формуле:For washing, the obtained polymer was placed in dialysis bags and purified until the unreacted monomers were completely removed by dialysis until the optical density of the washing water, measured at 200 nm, was lower than 0.002. Carried out additional control of the completeness of washing the gels by infrared Fourier spectroscopy. The polymer content was gravimetrically determined. The gravimetric analysis method is based on an accurate measurement of the mass of a substance isolated in the form of a compound of known composition. A sample of the hydrogel (1 ± 0.001) g was weighed on an analytical balance, dried to constant weight in an oven, and the polymer content in the sample was determined by the formula:
(m2/m1) × 100%,(m 2 / m 1 ) × 100%,
где m1 - масса исходной навески; m2 - масса высушенной навески.where m 1 is the mass of the initial sample; m 2 - the mass of the dried sample.
Гидрохлорид метилового эфира альфа-метил-п-тирозина в гидрогелевой полимерной системе получали смешиванием отмытого полимерного геля с заданной массой гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина, после чего смесь обрабатывали ультразвуком в ультразвуковой ванне в течение 10 минут. Полученное средство разливали в стеклянные флаконы, которые закупоривали металлическими крышками.Alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride in a hydrogel polymer system was prepared by mixing the washed polymer gel with a predetermined mass of alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride, after which the mixture was sonicated in an ultrasonic bath for 10 minutes. The resulting product was poured into glass bottles, which were sealed with metal caps.
Пример 2. Альфа-метил-п-тирозин провоцирует моторные нарушения на модели досимптомного паркинсонизма, но не у контрольных мышей.Example 2. Alpha-methyl-p-tyrosine provokes motor impairment in a model of pre-asymptomatic parkinsonism, but not in control mice.
Было получено экспериментальное подтверждение, что альфа-метил-п-тирозин в виде раствора гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина, иммобилизованного в гидрогелевом полимерном носителе, будет провоцировать моторные нарушения на модели досимптомного паркинсонизма, но не у контрольных мышей. В работе использовали самцов мышей линии C57BL/6 в возрасте 2-2,5 месяцев и массой 22-26 г, которых содержали в стандартных условиях вивария (22±1°С, свет с 8.00 часов до 20.00 часов) со свободным доступом к пище и воде. Модель досимптомного паркинсонизма воспроизводили однократным подкожным введением 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП) (Sigma, США) в разовой дозе 18 мг/кг. Животные контрольных групп получали 0,9% NaCl.Experimental confirmation was obtained that alpha-methyl-p-tyrosine in the form of a solution of alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride immobilized in a hydrogel polymer carrier would provoke motor disturbances in the model of asymptomatic parkinsonism, but not in control mice. We used male C57BL / 6 mice aged 2-2.5 months and weighing 22-26 g, which were kept under standard vivarium conditions (22 ± 1 ° C, light from 8:00 to 20:00) with free access to food and water. The model of asymptomatic parkinsonism was reproduced by a single subcutaneous injection of 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) (Sigma, USA) in a single dose of 18 mg / kg. Animals of the control groups received 0.9% NaCl.
Через 1 неделю после введения МФТП, животных с моделью досимптомного паркинсонизма делили на 2 группы, одна из которых получала интраназально 1 мг гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина, иммобилизованного в 16 мкл гидрогеля, а вторая - аналогичный объем чистого гидрогеля. Животным контрольных (NaCl) групп также осуществляли аналогичное интраназальное введение гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина и чистого гидрогеля, соответственно. Через 5 часов после интраназального введения оценивали двигательную активность мышей по общему пройденному пути в тесте «Открытое поле». Далее животных декапитировали, выделяли стриатум и оценивали в нем содержание дофамина с помощью высокоэффективной хроматографии (ВЭЖХ) с электрохимической детекцией. Результаты поведенческого теста и биохимического анализа представлены на фиг. 1.One week after the administration of MPTP, animals with a model of pre-asymptomatic parkinsonism were divided into 2 groups, one of which received intranasally 1 mg of alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride immobilized in 16 μl of hydrogel, and the second received a similar volume of pure hydrogel. Animals of the control (NaCl) groups also received a similar intranasal administration of alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride and pure hydrogel, respectively. 5 hours after intranasal administration, the motor activity of mice was evaluated by the total distance traveled in the Open Field test. Then the animals were decapitated, the striatum was isolated, and the dopamine content was evaluated using high-performance chromatography (HPLC) with electrochemical detection. The results of the behavioral test and biochemical analysis are presented in FIG. 1.
Таким образом, было показано, что интраназальное введение 1 мг альфа-метил-п-тирозина в виде гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина, иммобилизованного в гидрогелевом полимерном носителе, вызывает моторные нарушения у мышей с моделью досимптомной стадии паркинсонизма, но не у контрольных мышей. При этом, наблюдаемые моторные нарушения связаны со снижением концентрации дофамина в стриатуме мышей с паркинсонизмом ниже порога в 30% от контрольного уровня.Thus, it was shown that intranasal administration of 1 mg of alpha-methyl-p-tyrosine in the form of alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride immobilized in a hydrogel polymer carrier causes motor impairment in mice with a model of asymptomatic parkinsonism stage, but not in control mice. Moreover, the observed motor impairment is associated with a decrease in the dopamine concentration in the striatum of mice with parkinsonism below a threshold of 30% of the control level.
Пример 3. Сравнение интраназального и внутривенного способов введения провокационного агента.Example 3. Comparison of intranasal and intravenous routes of administration of a provocative agent.
Интактные мыши получали инъекцию 1 мг альфа-метил-п-тирозина в растворимой форме гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина в хвостовую вену, либо 1 мг гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина. иммобилизованного в 16 мкл гидрогеля, интраназально. Препарат для интраназального введения приготавливали согласно способу, описанному в примере 1.Intact mice received an injection of 1 mg of alpha-methyl-p-tyrosine in a soluble form of alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride into the tail vein, or 1 mg of alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride. immobilized in 16 μl of hydrogel, intranasally. A preparation for intranasal administration was prepared according to the method described in example 1.
Через 5, 10, 15 и 30 минут, а также 1, 3, 5 и 7 часов после внутривенного или интраназального введения препарата животных декапитировали, собирали плазму крови и оценивали в ней концентрацию гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина с помощью ВЭЖХ с детекцией нативной флуоресценции. Результаты анализа представлены на фиг. 2.After 5, 10, 15 and 30 minutes, as well as 1, 3, 5 and 7 hours after intravenous or intranasal administration of the drug, the animals were decapitated, blood plasma was collected and the concentration of alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride was evaluated using HPLC with detection of native fluorescence. The results of the analysis are presented in FIG. 2.
Таким образом, в этом эксперименте было показано, что при интраназальном введении провокационного агента, в отличие от внутривенного, концентрация гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина в плазме крови находится на неопределяемом уровне, т.е. практически отсутствует его поступление в общую систему циркуляции. Соответственно, заявленный интраназальный способ введения является более безопасным по сравнению с системным введением, с точки зрения развития нежелательных побочных эффектов, связанных с ингибированием синтеза дофамина на периферии.Thus, in this experiment it was shown that with the intranasal administration of a provocative agent, in contrast to intravenous, the concentration of alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride in the blood plasma is at an undetectable level, i.e. its entry into the general circulation system is practically absent. Accordingly, the claimed intranasal route of administration is safer compared to systemic administration, from the point of view of developing undesirable side effects associated with inhibition of peripheral dopamine synthesis.
Пример 4. Сравнение различных способов интраназального введения альфа-метил-п-тирозина.Example 4. Comparison of various methods of intranasal administration of alpha-methyl-p-tyrosine.
Интактные мыши получали интраназально 0,8 мг альфа-метил-п-тирозина в виде раствора гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина или 1 мг в виде гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина, иммобилизованного в 16 мкл гидрогеля. Гидрогель для интраназального введения приготавливался согласно способу, описанному в примере 1.Intact mice received intranasally 0.8 mg of alpha-methyl-p-tyrosine as a solution of alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride or 1 mg as alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride immobilized in 16 μl of hydrogel. A hydrogel for intranasal administration was prepared according to the method described in example 1.
Через 5 после интраназального введения препарата животных декапитировали, выделяли стриатум и оценивали в нем концентрацию дофамина с помощью ВЭЖХ с электрохимической детекцией. Результаты анализа представлены на фиг. 3.5 after the intranasal administration of the drug, the animals were decapitated, the striatum was isolated, and the dopamine concentration in it was evaluated by HPLC with electrochemical detection. The results of the analysis are presented in FIG. 3.
Итак, было показано, что альфа-метил-п-тирозин при интраназальном введении снижает уровень дофамина в стриатуме как при введении в виде раствора гидрохлорида метилового эфира альфа-метил-п-тирозина, так и при использовании гидрогеля-носителя.So, it was shown that alpha-methyl-p-tyrosine, when administered intranasally, reduces the level of dopamine in the striatum both when alpha-methyl-p-tyrosine methyl ester hydrochloride is introduced and when using a carrier hydrogel.
Таким образом, предложенные композиция и способ обеспечивают эффективное и безопасное проведение провокационного теста для ранней диагностики болезни Паркинсона в самых широких слоях населения, позволяют минимизировать поступление провокационного средства в общую систему циркуляции и воздействие на периферическую нервную систему и внутренние органы, что сводит к минимуму риски побочных эффектов. Кроме того, важными преимуществами предложенного средства и способа являются их высокая специфичность и низкая себестоимость.Thus, the proposed composition and method provide an effective and safe provocative test for early diagnosis of Parkinson's disease in the widest segments of the population, minimize the intake of a provocative agent in the general circulation system and the impact on the peripheral nervous system and internal organs, which minimizes the risks of side effects effects. In addition, important advantages of the proposed means and method are their high specificity and low cost.
Claims (6)
Priority Applications (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019102882A RU2719575C1 (en) | 2019-02-01 | 2019-02-01 | Pharmaceutical composition based on alpha-methyl-p-tyrosine and a method for early diagnosis of parkinson's disease |
| PCT/RU2019/000588 WO2020159400A1 (en) | 2019-02-01 | 2019-08-19 | Pharmaceutical composition based on alpha-methyl-p-tyrosine and method of early diagnosis of parkinson's disease |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2019102882A RU2719575C1 (en) | 2019-02-01 | 2019-02-01 | Pharmaceutical composition based on alpha-methyl-p-tyrosine and a method for early diagnosis of parkinson's disease |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2719575C1 true RU2719575C1 (en) | 2020-04-21 |
Family
ID=69374348
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2019102882A RU2719575C1 (en) | 2019-02-01 | 2019-02-01 | Pharmaceutical composition based on alpha-methyl-p-tyrosine and a method for early diagnosis of parkinson's disease |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2719575C1 (en) |
| WO (1) | WO2020159400A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023128791A1 (en) * | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Центр Ранней Диагностики Нейродегенеративных Заболеваний" | Combination drug for early diagnosis of parkinson's disease |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1091155A (en) * | 1977-05-16 | 1980-12-09 | Jose Pozuelo | Method of pharmacologically treating drug addiction with alpha-methyl-para-tyrosine |
| RU2318437C1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-03-10 | Михаил Вениаминович Угрюмов | Method for preclinical diagnostics of parkinson's disease in practically healthy persons |
| US9585841B2 (en) * | 2013-10-22 | 2017-03-07 | Tyme, Inc. | Tyrosine derivatives and compositions comprising them |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR20200038481A (en) * | 2017-07-19 | 2020-04-13 | 호프만 테크놀로지스, 인크. | Compositions for treating stress-related disorders |
-
2019
- 2019-02-01 RU RU2019102882A patent/RU2719575C1/en active
- 2019-08-19 WO PCT/RU2019/000588 patent/WO2020159400A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA1091155A (en) * | 1977-05-16 | 1980-12-09 | Jose Pozuelo | Method of pharmacologically treating drug addiction with alpha-methyl-para-tyrosine |
| RU2318437C1 (en) * | 2006-07-28 | 2008-03-10 | Михаил Вениаминович Угрюмов | Method for preclinical diagnostics of parkinson's disease in practically healthy persons |
| US9585841B2 (en) * | 2013-10-22 | 2017-03-07 | Tyme, Inc. | Tyrosine derivatives and compositions comprising them |
Non-Patent Citations (5)
| Title |
|---|
| Blessing Atim Aderibigbe, In Situ-Based Gels for Nose to Brain Delivery for the Treatment of Neurological Diseases, Review, Pharmaceutics, 2018, 10, 40, найдено онлайн, найдено в Интернет 28.05.2019: file:///C:/Users/otd1437/Downloads/pharmaceutics-10-00040.pdf. * |
| Blessing Atim Aderibigbe, In Situ-Based Gels for Nose to Brain Delivery for the Treatment of Neurological Diseases, Review, Pharmaceutics, 2018, 10, 40, найдено онлайн, найдено в Интернет 28.05.2019: file:///C:/Users/otd1437/Downloads/pharmaceutics-10-00040.pdf. Doklady Biological Sciences, January 2015, Volume 460, Issue 1, pp 17-19, Khakimova G.R. et al.,"Provocation test" as a novel approach to early diagnosis of Parkinson's disease, найдено онлайн, найдено в Интернет 22.05.2019: https://link.springer.com/article/10.1134%2FS0012496615010160. * |
| Doklady Biological Sciences, January 2015, Volume 460, Issue 1, pp 17-19 * |
| Khakimova G.R. et al.,"Provocation test" as a novel approach to early diagnosis of Parkinson's disease, найдено онлайн, найдено в Интернет 22.05.2019: https://link.springer.com/article/10.1134%2FS0012496615010160. * |
| Von Euler G., Persistent effects of neonatal toluene exposure on regional brain catecholamine levels and turnover in the adult male rat, Toxicology. 1989 Jan;54(1):1-16, найдено онлайн 28.05.2019, найдено в Интернет: https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/0300483X89900747?via%3Dihub.. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2023128791A1 (en) * | 2021-12-30 | 2023-07-06 | Общество С Ограниченной Ответственностью "Центр Ранней Диагностики Нейродегенеративных Заболеваний" | Combination drug for early diagnosis of parkinson's disease |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2020159400A1 (en) | 2020-08-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Pierce et al. | Sensitization to cocaine and dopamine autoreceptor subsensitivity in the nucleus accumbens | |
| Staley et al. | Tourette disorder: a cross-cultural review | |
| Welsh et al. | Effect of flunixin meglumine on the thresholds to mechanical stimulation in healthy and lame sheep | |
| Vermersch et al. | Sequences of memory‐guided saccades in Parkinson's disease | |
| JP2018516906A (en) | Sustained release pharmaceutical composition of levetiracetam | |
| Amsterdam et al. | Multiple hormone responses to clonidine administration in depressed patients and healthy volunteers | |
| Yoshikawa et al. | Increased nighttime blood pressure in patients with glaucoma: cross-sectional analysis of the LIGHT study | |
| RU2719575C1 (en) | Pharmaceutical composition based on alpha-methyl-p-tyrosine and a method for early diagnosis of parkinson's disease | |
| US20130282297A1 (en) | Novel methods for medicinal dosage determination and diagnosis | |
| Trachant et al. | Is clonidine growth hormone stimulation a good test to differentiate multiple system atrophy from idiopathic Parkinson's disease? | |
| RU2318437C1 (en) | Method for preclinical diagnostics of parkinson's disease in practically healthy persons | |
| RU2606591C1 (en) | Method of early pre-clinical diagnosis of parkinson's disease | |
| Di Martino et al. | Aerobic rehabilitation program for improving muscle function in Parkinson’s disease | |
| CN109562280B (en) | Diagnostic or prognostic factor for relapsing-remitting form of multiple sclerosis | |
| Kuchel et al. | Effect of metoclopramide on plasma catecholamine release in essential hypertension | |
| JP7431173B2 (en) | A method for advanced time-resolved myocardial blood oxygen level-dependent magnetic resonance imaging | |
| Grzęda et al. | Differentiations of the effect of NMDA on the spatial learning of rats with 4 and 12 week diabetes mellitus | |
| Richter et al. | The rate of removal of amines from the blood | |
| Funck-Brentano et al. | Neurogenic hypertension associated with an excessively high excretion rate of catecholamine metabolites. | |
| SU1685400A1 (en) | Method of alcoholism diagnostication | |
| RU83180U1 (en) | ALLERGY DIAGNOSTIC KIT | |
| RU2280423C1 (en) | Method for treating dogs at iron deficiency anemia | |
| Stempels et al. | Microdialysis measurement of catecholamines in rabbit vitreous after retinal laser photocoagulation | |
| Meil et al. | Single preexposure to fluphenazine produces persisting behavioral sensitization accompanied by tolerance to fluphenazine-induced striatal dopamine overflow in rats | |
| SU562772A1 (en) | Method of testing neuro and psychotropic drugs |