RU2705109C2

RU2705109C2 - Method of treating squamous oral cancer and pharynx in combination with radiation and drug exposure

Info

Publication number: RU2705109C2
Application number: RU2019114905A
Authority: RU
Inventors: Артем Рубенович Геворков; Анна Владимировна Бойко; Лариса Владимировна Болотина; Руслан Наильевич Плавник; Сузанна Зауровна Багова; Андрей Дмитриевич Каприн
Priority date: 2019-05-16
Filing date: 2019-05-16
Publication date: 2019-11-05
Also published as: RU2019114905A; RU2019114905A3

Abstract

FIELD: medicine.

SUBSTANCE: invention refers to medicine, namely to methods of treating squamous cell carcinoma of oral cavity and pharynx in combination with radiation and drug exposure. Method involves administering cisplatin from the first day in the form of an intravenous infusion in dose of 100 mg/m² once in 3 weeks in combination with radiation therapy, from the first day, radiation therapy is carried out at a fraction dose of 2 Gy daily on 5-day work week to cumulative dose 50 Gy on a locoregionic region, including regional lymphocyte collection CTV2/PTV2, followed by daily additional radiation of the tumor GTV/CTV1/PTV1 at a total dose of fraction dose 6 Gy in for 3 days to cumulative dose 68 Gy.

EFFECT: use of the invention provides higher anti-tumor effect of treatment.

1 cl, 2 ex, 1 dwg

Description

Изобретение относится к области медицины, а именно к онкологии, и может быть использовано при лечении плоскоклеточного рака полости рта и глотки путем сочетанного лучевого и лекарственного воздействия.The invention relates to medicine, namely to oncology, and can be used in the treatment of squamous cell carcinoma of the oral cavity and pharynx by combined radiation and drug exposure.

Известен способ повышения эффективности лучевой терапии опухолей различной локализации (RU 2088288 C1), включающий дистанционную γ-терапию в сочетании с химиотерапией, при которой больному вводят 5-фторурацил с 1 по 5 сутки ежедневно в суточной дозе 600 мг/м², затем в течение 7-9-х суток ежедневно непосредственно перед облучением вводят платидиам в суточной дозе 20 мг/м². Лучевую терапию начинают на 7-е сутки в режиме динамического мультифракционирования: первые 3 дня фракции по 1,8 Гр два раза через 4-6 час, затем по 1,2 Гр два раза в день через 4-6 часов до суммарной очаговой дозы 30-32,4 Гр. После 10-14-дневного перерыва лечение повторяют по аналогичной схеме до СОД 60-64,8 Гр.A known method of increasing the effectiveness of radiation therapy of tumors of various localization (RU 2088288 C1), including remote γ-therapy in combination with chemotherapy, in which 5-fluorouracil is administered to the patient from 1 to 5 days daily at a daily dose of 600 mg / m ² , then for For 7-9 days, daily, immediately before irradiation, platidiam is administered in a daily dose of 20 mg / m ² . Radiation therapy is started on the 7th day in the dynamic multifraction mode: the first 3 days of a fraction of 1.8 Gy twice after 4-6 hours, then 1.2 Gy twice a day after 4-6 hours to a total focal dose of 30 -32.4 Gr. After a 10-14-day break, treatment is repeated according to a similar scheme to an SOD of 60-64.8 Gy.

Недостатком этого способа является то, что в 40% случаев возникают лучевые реакции со стороны слизистых орофарингеальной области, требующие незапланированного перерыва в лечении, что негативно сказывается на его эффективности. С другой стороны, не менее 30% пациентов страдают от общих токсических явлений. Кроме того, такой метод химиолучевого лечения, достаточно эффективный в случае первичного очага (78,6% полной резорбции при опухолях ротоглотки), малоэффективен при воздействии на регионарные метастазы.The disadvantage of this method is that in 40% of cases there are radiation reactions from the mucous membranes of the oropharyngeal region, requiring an unplanned interruption in treatment, which negatively affects its effectiveness. On the other hand, at least 30% of patients suffer from general toxic effects. In addition, this method of chemoradiotherapy, which is quite effective in the case of the primary lesion (78.6% of the total resorption in oropharyngeal tumors), is ineffective in influencing regional metastases.

Также особый интерес представляет работа Sewit Teckie с соавторами 2016, в которой авторы ретроспективно оценили результаты и побочные эффекты лучевого лечения больных опухолями головы и шеи в режиме гипофракционирования, в том числе и ультрагипофракционирования с подведением 8 Гр за фракцию. В исследование включено 48 пациентов со средним сроком наблюдения от 6 до 54,3 мес. Средние дозы составили 30 Гр за 5 фракций, тогда как в 20 случаях разовая очаговая доза (РОД) была 8 Гр. Общий ответ на лечение составил 79%. Одногодичный локорегионарный контроль достигал 50%. Многофакторный анализ показал, что локорегионарный контроль был выше при подведении доз ионизирующего излучения в РОД 6 Гр (р = 0.04). Полный ответ на облучение также был достоверно связан с лучшей выживаемостью больных (р = 0.01).Of particular interest is the work of Sewit Teckie et al. 2016, in which the authors retrospectively evaluated the results and side effects of radiation treatment of patients with head and neck tumors in hypofractionation mode, including ultrahypofraction with a sum of 8 Gy per fraction. The study included 48 patients with an average follow-up of 6 to 54.3 months. The average doses were 30 Gy for 5 fractions, while in 20 cases a single focal dose (ROD) was 8 Gy. The overall response to treatment was 79%. One-year locoregional control reached 50%. Multivariate analysis showed that the locoregional control was higher when summing up doses of ionizing radiation in an ROD of 6 Gy (p = 0.04). A complete response to radiation was also significantly associated with better patient survival (p = 0.01).

При этом побочные эффекты не были более выражены даже при облучении в РОД 8 Гр. Таким образом, исследователи подчеркивают положительную роль гипофракционирования (РОД 6 Гр и более) в лечении больных опухолями головы и шеи и предлагают проведение дальнейших научных изысканий в этом направлении.At the same time, side effects were not more pronounced even when irradiated in an ROD of 8 Gy. Thus, the researchers emphasize the positive role of hypofractionation (ROD 6 Gy or more) in the treatment of patients with head and neck tumors and suggest further scientific research in this direction.

Известен способ лечения плоскоклеточного рака орофарингеальной области, включающий введение цисплатина и цетуксимаба в сочетании с лучевой терапией (RU 2429032 C1), причем цетуксимаб вводят в течение первого дня первой недели капельно в дозе 400 мг/м², затем с первого дня второй недели проводят лучевую терапию укрупненными фракциями по 4 Гр с одновременным введением цисплатина по 30 мг 3 дня подряд, со второй по пятую недели в первый день каждой недели вводят капельно цетуксимаб в дозе 250 мг/м², в последующем лучевую терапию осуществляют по 2 Гр 1 раз в день 5 раз в неделю до суммарной очаговой дозы 30-40 Гр, через 2 недели курс повторяется до суммарной очаговой дозы 70 Гр по той же схеме.A known method of treating squamous cell carcinoma of the oropharyngeal region, comprising the introduction of cisplatin and cetuximab in combination with radiation therapy (RU 2429032 C1), and cetuximab is administered dropwise at a dose of 400 mg / m ² during the first day of the first week, then radiation is administered from the first day of the second week therapy with enlarged fractions of 4 Gy with simultaneous administration of cisplatin 30 mg 3 days in a row, from the second to fifth weeks on the first day of each week, drop-by-drop cetuximab at a dose of 250 mg / m ² is administered, followed by radiation therapy with 2 Gy 1 ra 3 times a day 5 times a week until the total focal dose of 30-40 Gy, after 2 weeks the course is repeated until the total focal dose of 70 Gy according to the same scheme.

Однако предложенный способ отличается тем, что лекарственный компонент лечения представлен только препаратом цисплатин и в другой дозе 100 мг/м² 1 раз в 3 недели (суммарно 2 введения), а также методикой фракционирования доз, подразумевающей вначале облучение локорегионарной области в режиме традиционного фракционирования в РОД 2 Гр до СОД 50 Гр с последующим интенсивным трехкратным облучением в РОД 6 Гр до СОД 68 Гр.However, the proposed method is characterized in that the drug component of the treatment is presented only with cisplatin and at a different dose of 100 mg / m ² once every 3 weeks (2 doses in total), as well as with a dose fractionation technique, which implies initially irradiating the local region in the traditional fractionation mode ROD 2 Gy to SOD 50 Gy followed by intensive triple exposure in ROD 6 Gy to SOD 68 Gy.

Известен способ лечения плоскоклеточного рака полости рта и глотки (RU 2018127510 А), включающий введение цетуксимаба в стартовой дозе 400 мг/м² с последующей дозой 250 мг/м² 1 раз в неделю в сочетании с лучевой терапией локорегионарной области с РОД 1,8 Гр ежедневно до СОД 54 Гр в течение 6 недель и дополнительным облучением опухоли и метастатически измененных лимфоузлов ежедневно, причем с 8 дня лечения цетуксимабом проводят лучевую терапию ежедневно по 5-дневной рабочей неделе на локорегионарную область, включая регионарные лимфоколлекторы: заглоточные лимфоузлы и лимфоколлекторы шеи до I-V групп с обеих сторон (CTV2/PTV2); при этом в течение последних 12 дней, после подведения СОД 32,4 Гр, дополнительно с интервалом, равным или более 6 часам, проводят облучение опухоли и метастатически измененных лимфоузлов (GTV/CTV1/PTV1) в РОД 1,5 Гр до СОД 72 Гр.A known method of treating squamous cell carcinoma of the oral cavity and pharynx (RU 2018127510 A), including the introduction of cetuximab at a starting dose of 400 mg / m ² followed by a dose of 250 mg / m ² once a week in combination with radiation therapy of the locoregional region with a genus of 1.8 Gy daily to SOD 54 Gy for 6 weeks and additional irradiation of the tumor and metastatically changed lymph nodes daily, and from the 8th day of treatment with cetuximab, radiation therapy is carried out daily for a 5-day working week in the locoregional region, including regional lymph collectors: black lymph nodes and lymph collectors of the neck up to group IV on both sides (CTV2 / PTV2); during the last 12 days, after summing up an SOD of 32.4 Gy, additionally with an interval equal to or more than 6 hours, irradiation of the tumor and metastatically changed lymph nodes (GTV / CTV1 / PTV1) in a SOD of 1.5 Gy to an SOD of 72 Gy .

Однако, предложенный способ отличается тем, что лекарственный компонент лечения представлен препаратом цисплатин, а не цетуксимаб, в дозе 100 мг/м² 1 раз в 3 недели (суммарно 2 введения), а также методикой фракционирования доз, подразумевающей вначале облучение локорегионарной области в режиме традиционного фракционирования в РОД 2 Гр до СОД 50 Гр с последующим интенсивным трехкратным облучением в РОД 6 Гр до СОД 68 Гр.However, the proposed method is characterized in that the drug component of the treatment is cisplatin, rather than cetuximab, at a dose of 100 mg / m ² once every 3 weeks (2 doses in total), as well as a dose fractionation technique, which initially implies irradiation of the local region in the regimen traditional fractionation in the ROD of 2 Gy to the SOD of 50 Gy followed by intensive triple irradiation in the ROD of 6 Gy to the SOD of 68 Gy.

За прототип принят способ одновременного химиолучевого лечения больных местнораспространенным раком головы и шеи, указанный в отечественных и мировых рекомендациях как «золотой стандарт» (NCCN Ver. 1, 2019; Практические рекомендации Российского общества клинической онкологии, 2018; Pignon J. Р.,

A. L., Maillard Е., Bourhis J. On behalf of the MACH-NC Collaborative Group. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomised trials and 17,346 patients // Radiother. Oncol. - 2009. - V. 92 (1). - P. 4-14.). Авторы представленного метаанализа указывают на большую относительную эффективность одновременного химиолучевого лечения с цисплатином (облучение в РОД 2Гр по 5-дневной рабочей неделе до СОД 70Гр) в сравнении с последовательной химиолучевой терапии с адьювантной, либо индукционной полихимиотерапией (отношение рисков 0,81). В то же время, в рамках мета-анализа подтвержден 8% абсолютный прирост эффективности преимущественно у больных не старше 70 лет, а показатели 5-летней общей выживаемости составили лишь 33,7%.The prototype adopted the method of simultaneous chemoradiation treatment of patients with locally advanced head and neck cancer, indicated in the domestic and world recommendations as the "gold standard" (NCCN Ver. 1, 2019; Practical recommendations of the Russian Society of Clinical Oncology, 2018; Pignon J. R.,

AL, Maillard E., Bourhis J. On behalf of the MACH-NC Collaborative Group. Meta-analysis of chemotherapy in head and neck cancer (MACH-NC): an update on 93 randomized trials and 17,346 patients // Radiother. Oncol. - 2009 .-- V. 92 (1). - P. 4-14.). The authors of the presented meta-analysis indicate a greater relative effectiveness of simultaneous chemoradiation treatment with cisplatin (irradiation in ROD 2Gy for a 5-day working week before SOD 70Gr) in comparison with sequential chemoradiation therapy with adjuvant or induction polychemotherapy (risk ratio 0.81). At the same time, as part of a meta-analysis, an 8% absolute increase in efficacy was confirmed mainly in patients no older than 70 years old, and 5-year overall survival rates were only 33.7%.

Таким образом, предложенная схема лечения продемонстрировала относительно высокий локальный противоопухолевый эффект за счет агрессивного воздействия двух агентов (цисплатин, ионизирующее излучение) на опухолевые клетки. В то же время нередко эффективность лечения оказывалась недостаточной как за счет локальных рецидивов, так отдаленного метастазирования. Кроме того, побочные эффекты лучевого и лекарственного лечения нередко нивелировали положительные результаты противоопухолевого воздействия, требовали незапланированных перерывов, отдаляли возможность проведения дальнейших этапов комбинированного и комплексного плана, создавали риск развития осложнений, усугубляли психическое состояние пациентов и снижали качество их жизни.Thus, the proposed treatment regimen demonstrated a relatively high local antitumor effect due to the aggressive effect of two agents (cisplatin, ionizing radiation) on tumor cells. At the same time, often the effectiveness of the treatment was insufficient due to both local relapses and distant metastasis. In addition, the side effects of radiation and drug treatment often offset the positive results of the antitumor effect, required unplanned interruptions, delayed the possibility of further stages of the combined and integrated plan, created a risk of complications, aggravated the mental state of patients and reduced their quality of life.

Техническим результатом предлагаемого изобретения является разработка способа лечения с повышенной эффективностью в виде большей степени регрессии первичной опухоли, подавления субклинических диссеминированных метастазов за счет оптимального режима сочетанного лучевого и лекарственного воздействия на опухоль.The technical result of the invention is the development of a treatment method with increased efficiency in the form of a greater degree of regression of the primary tumor, suppression of subclinical disseminated metastases due to the optimal regime of combined radiation and drug exposure to the tumor.

Указанный технический результат при осуществлении изобретения достигается за счет того, что также как и в известном способе вводят цисплатин 100 мг/м² 1 раз в 3 недели в сочетании с лучевой терапией в режиме нетрадиционного фракционирования.The specified technical result in the implementation of the invention is achieved due to the fact that, as in the known method, cisplatin is administered 100 mg / m ² once every 3 weeks in combination with radiation therapy in an unconventional fractionation mode.

Особенностью заявляемого способа является то, что с первого дня лечения проводится лучевая терапия в РОД 2 Гр ежедневно по 5-дневной рабочей неделе до СОД 50 Гр на локорегионарную область, включая регионарные лимфоколлекторы CTV2/PTV2, при этом в течение последующих трех дней ежедневно проводится дополнительное облучение опухоли GTV/CTV1/PTV1 в РОД 6 Гр до СОД 68 Гр.A feature of the proposed method is that from the first day of treatment, radiation therapy is carried out in ROD 2 Gy daily for a 5-day working week up to SOD 50 Gy in the locoregional region, including regional lymphatic collectors CTV2 / PTV2, with an additional three days daily irradiation of a GTV / CTV1 / PTV1 tumor in a genus of 6 Gy to a SOD of 68 Gy.

С первого дня опухолевые клетки подвергают воздействию дозы излучения, необходимой для их разрушения и гибели (2 Гр), с одновременным подключением цитотоксического и радиомодифицирующего действия цисплатина в виде внутривенной инфузии в дозе 100 мг/м² (в 1-й и 22-й дни). Усиление противоопухолевого воздействия после подведения СОД 50 Гр достигается за счет локального наращивания РОД до 6 Гр до СОД 68 Гр. Указанная доза облучения является допустимой для сохранения жизнеспособности нормальных клеток (с учетом предшествующего режима классического фракционирования по 2 Гр × 1 р/сут). Кроме того, смещение более агрессивного режима облучения на вторую половину курса лучевой терапии позволяет рассчитывать как на преодоление потенциальной радиорезистентности оставшихся к этому времени опухолевых клеток, так и на меньшую выраженность лучевых реакций за счет частичной адаптации нормальных тканей. В результате подведения вначале ионизирующего излучения в режиме традиционного фракционирования (2 Гр) имеет место повреждение опухолевых клеток различной степени - летальное и сублетальное. При этом разрушающему лучевому воздействию в первую очередь подвергаются наиболее активные опухолевые клетки, способные к метастазированию. В то же время менее активные опухолевые клетки переходят в суб- и потенциально летальное состояние. На устойчивые к облучению клетки опухоли оказывает более эффективное воздействие крупные фракции по 6 Гр в конце курса лучевой терапии. Также при гипофракционировании в РОД 6 Гр возникает абскопальный эффект, что позволяет рассчитывать на системное противоопухолевое воздействие на возможно существующие клинически неопределяемые очаги опухоли вне области облучения.From the first day, the tumor cells are exposed to the radiation dose necessary for their destruction and death (2 Gy), with the simultaneous connection of the cytotoxic and radiomodifying effects of cisplatin in the form of an intravenous infusion at a dose of 100 mg / m ² (on the 1st and 22nd days ) Strengthening the antitumor effect after summing up an SOD of 50 Gy is achieved due to the local increase in ROD to 6 Gy to an SOD of 68 Gy. The indicated dose of radiation is acceptable for maintaining the viability of normal cells (taking into account the previous regime of classical fractionation of 2 Gy × 1 r / day). In addition, a shift in the more aggressive irradiation regime to the second half of the course of radiation therapy allows one to count on both overcoming the potential radioresistance of the remaining tumor cells by this time and a less pronounced radiation reaction due to the partial adaptation of normal tissues. As a result of the initial summing up of ionizing radiation in the traditional fractionation mode (2 Gy), tumor cells of various degrees are damaged - lethal and sublethal. In this case, the most active tumor cells capable of metastasis are primarily exposed to destructive radiation exposure. At the same time, less active tumor cells become sub- and potentially lethal. Large radiation fractions of 6 Gy at the end of the course of radiation therapy have a more effective effect on radiation-resistant tumor cells. Also, when hypofractionation occurs in ROD 6 Gy, an aboscopic effect arises, which allows one to count on a systemic antitumor effect on possibly existing clinically undetectable tumor foci outside the irradiation area.

Радиомодифицирующее действие цисплатина выражается в блокировании восстановления суб- и потенциально летальных повреждений в опухоли, что, в конечном итоге, приводит к усилению лучевого разрушения опухоли. Цисплатин наряду с радиомодифицирующим действием характеризуется значительными цитотоксическими свойствами и непосредственно вызывает гибель опухолевых клеток. В связи с выраженной его токсичностью для нормальных тканей, а также расчетом в первую очередь на радиомодифицирующее действие препарата, целесообразно введение цисплатина в дозе 100 мг/м² один раз в 3 недели в процессе облучения, что, с учетом предложенной схемы фракционирования доз, в итоге соответствует двум введениям препарата.The radiomodifying effect of cisplatin is expressed in blocking the restoration of sub- and potentially lethal injuries in the tumor, which ultimately leads to increased radiation destruction of the tumor. Cisplatin, along with the radiomodifying effect, is characterized by significant cytotoxic properties and directly causes the death of tumor cells. In connection with its pronounced toxicity to normal tissues, as well as the calculation primarily on the radiomodifying effect of the drug, it is advisable to administer cisplatin at a dose of 100 mg / m ² once every 3 weeks during irradiation, which, taking into account the proposed dose fractionation scheme, the result corresponds to two injections of the drug.

Такое сочетание лучевого и лекарственного лечения со снижением СОД до 68 Гр и сокращением общей длительности лечения до 5,5 недель, а также уменьшением планируемой суммарной дозы цисплатина относительно стандартной схемы химиолучевой терапии, приводит к повышению противоопухолевого эффекта вкупе со снижением риска развития системных побочных эффектов лечения.This combination of radiation and drug treatment with a decrease in SOD to 68 Gy and a decrease in the total duration of treatment to 5.5 weeks, as well as a decrease in the planned total dose of cisplatin relative to the standard chemotherapy regimen, leads to an increase in the antitumor effect, coupled with a decrease in the risk of developing systemic side effects of treatment .

Таким образом, в предложенном способе используется два взаимно дополняющих метода радиомодификации: цисплатин и нетрадиционное фракционирование дозы лучевого воздействия с интенсивным воздействием на массив опухоли.Thus, in the proposed method, two mutually complementary methods of radio modification are used: cisplatin and unconventional fractionation of the dose of radiation exposure with an intense effect on the tumor array.

Изобретение поясняется подробным описанием, клиническими примерами и схемой химиолучевого лечения.The invention is illustrated by a detailed description, clinical examples, and a chemoradiation treatment regimen.

Способ осуществляют следующим образом (см. схему):The method is as follows (see diagram):

1-й день: Цисплатин вводится в виде внутривенной инфузии в дозе 100 мг/м² со скоростью не более 1 мг/мин с пред- и постгидратацией.1st day: Cisplatin is administered as an intravenous infusion at a dose of 100 mg / m ² at a rate of not more than 1 mg / min with pre- and posthydration.

22-й день: Цисплатин вводится в виде внутривенной инфузии в дозе 100 мг/м² со скоростью не более 1 мг/мин с пред- и постгидратацией.22nd day: Cisplatin is administered as an intravenous infusion at a dose of 100 mg / m ² at a rate of not more than 1 mg / min with pre- and posthydration.

Лучевая терапия: 1-Й-35-Й день - Лучевая терапия в РОД 2 Гр × 1 раз в сутки по 5-дневной «рабочей неделе» на локорегионарную область пораженных структур, включая регионарные лимфоколлекторы (CTV2/PTV2) до СОД 50 Гр.Radiation therapy: 1st-35th day - Radiation therapy in an ROD of 2 Gy × 1 time per day for a 5-day “working week” in the locoregional region of affected structures, including regional lymph collectors (CTV2 / PTV2) up to SOD 50 Gy.

36-й-38-й день. Лучевая терапия в РОД 6 Гр × 1 раз в сутки на область опухолевого поражения (GTV/CTV1/PTV1) до СОД 68 Гр.36th-38th day. Radiation therapy in an ROD of 6 Gy × 1 time per day per tumor lesion area (GTV / CTV1 / PTV1) up to an SOD of 68 Gy.

Заявляемый способ с успехом апробирован для лечения больных с местнораспространенным опухолевым поражением орофарингеальной области: плоскоклеточным раком слизистой полости рта и глотки.The inventive method has been successfully tested for the treatment of patients with locally advanced tumor lesion of the oropharyngeal region: squamous cell carcinoma of the oral mucosa and pharynx.

Клинический пример 1.Clinical example 1.

Больной С, 58 лет, поступил с диагнозом: Рак ротоглотки III ст.cT3N0M0. Со слов пациента с августа 2016 года после употребления холодных напитков, появились неприятные ощущения в глотке. Получал симптоматическое лечение у ЛОР врача по месту жительства без эффекта. В декабре 2017 года появилась боль в горле, проведена биопсия (гистологическое исследование 4016 от 13.02.17 г. плоскоклеточный рак), на консилиуме по месту жительства рекомендовано проведение ХЛТ. Направлен для лечения в МНИОИ им. П.А. Герцена, где на консилиуме от 30.05.2017 пациенту рекомендовано проведение химиолучевой терапии по радикальной программе. Гистологическое исследование от 22.05.2017 (биоптат из образования ротоглотки): поверхностные частицы слизистой оболочки почти без подлежащей основы, разрастанием высокодифференцированного плоскоклеточного рака. ИГХ (р16) от 09.06.2017: реакция с р16 отрицательная. Поступил в отделение лучевой терапии.Patient C, 58 years old, was admitted with a diagnosis of Cancer of the oropharynx III tbsp.cT3N0M0. According to the patient from August 2016 after drinking cold drinks, there was an unpleasant sensation in the throat. He received symptomatic treatment from the ENT doctor at the place of residence without effect. In December 2017, a sore throat appeared, a biopsy was performed (histological examination 4016 of 02/13/17, squamous cell carcinoma), CLT was recommended at the community council at the place of residence. Directed for treatment at the Moscow Research Institute of Medicine. P.A. Herzen, where at a consultation dated 05/30/2017, the patient was recommended to undergo chemoradiotherapy according to a radical program. Histological examination of 05/22/2017 (biopsy from the formation of the oropharynx): superficial particles of the mucous membrane with almost no underlying base, the growth of highly differentiated squamous cell carcinoma. IHC (p16) from 06/09/2017: the reaction with p16 is negative. He entered the department of radiation therapy.

При осмотре - асимметрии головы и шеи нет. Акт глотания не нарушен. При осмотре через рот: в области задней стенке глотки, больше слева, определяется опухолевое образование, преимущественно эндофитной формы роста, размерами 2,5 × 4,5 см. Образование контактно кровоточит. Кровотечения нет. На шее с обеих сторон без очаговой патологии.On examination, there is no asymmetry of the head and neck. The act of swallowing is not broken. When viewed through the mouth: in the region of the posterior pharyngeal wall, larger on the left, a tumor is formed, mainly of the endophytic form of growth, 2.5 × 4.5 cm in size. The formation of contact bleeds. No bleeding. On the neck on both sides without focal pathology.

Эндоскопия: При осмотре: носовые ходы свободны, раковины анатомичны, хоаны не сужены. Слизистая носоглотки гладкая. Мягкое небо эластично, небные миндалины не увеличены. Корень языка эластичен, подвижен. Надгортанник обычной формы и размеров. По задней стенке ротоглотки (больше слева) определяется мелкобугристая опухолевая инфильтрация на площади 3,0 × 3,0 см, которая граничит с задней левой небной дужкой и дистальный край которой расположен напротив верхнего края лепестка надгортанника. Все элементы гортани сохранены, четко визуализируются. Обе 1/2 гортани подвижны, голосовые складки полностью смыкаются при фонации. Подскладочный отдел свободен. Грушевидные синусы свободны. Заключение: с-г задней стенки ротоглотки.Endoscopy: On examination: the nasal passages are free, the shells are anatomical, the choanas are not narrowed. The mucous membrane of the nasopharynx is smooth. Soft palate is elastic, palatine tonsils are not enlarged. The root of the tongue is elastic, mobile. Epiglottis of usual shape and size. On the back wall of the oropharynx (more to the left), a fine-tuberous tumor infiltration is determined on an area of 3.0 × 3.0 cm, which borders the posterior left palatine arch and whose distal edge is opposite the upper edge of the epiglottis lobe. All elements of the larynx are preserved, clearly visualized. Both 1/2 of the larynx are mobile, the vocal folds completely close during phonation. The lining section is free. Pear-shaped sinuses are free. Conclusion: c-g of the posterior wall of the oropharynx.

МРТ с контрастным усилением: На уровне ротовой полости - артефакты от несъемных ортодонтических конструкций. Слева по задней стенке ротоглотки (скелетотопически от середины позвонка С2) с переходом на левую заднебоковую стенку с вовлечением слизистой левого мйндаликового синуса, левой черпалонадгортанной складки, слизистой левого грушевидного синуса, определяется зона неоднородного контрастирования с патологическим сигналом на ДВИ и ограничением диффузии на карте ИКД. Толщина стенки ротоглотки на этом уровне ~ 7 мм, протяженность выявленных изменений в краниокаудальном направлении ~ 7 см. Ретрофарингеальные лимфоузлы не дифференцируются. Па остальном уровне лимфоузлы поверхностных и глубоких шейных групп не увеличены (до 5-10 мм по короткой оси), их макроструктура не изменена. Небные и язычная миндалины не увеличены, небные - симметричные. Структуры носо- и гортаноглотки не деформированы. Просвет подскладочного отдела гортани и видимых отделов трахеи не изменен, внутрипросветных образований не выявлено. Структура околоушных слюнных желез не изменена, ретенционных изменений протоков не выявлено. Придаточные пазухи носа развиты правильно, пневматизированы. Отмечается утолщение слизистой правой верхнечелюстной пазухи. Щитовидная железа расположена типично, не увеличена, структура однородная, контрастирование равномерное. Признаков костной деструкции на исследованном уровне не выявлено. Заключение: MP картина неравномерного утолщения задней и левой боковой стенки рото- и гортаноглотки может соответствовать основному заболеванию. Лимфаденопатии, костно-деструктивных измененийн исследованном уровне нет. Правосторонний гайморит.MRI with contrast enhancement: At the level of the oral cavity - artifacts from fixed orthodontic structures. To the left along the posterior wall of the oropharynx (skeletotopically from the middle of the vertebra C2) with the transition to the left posterolateral wall with the involvement of the mucous membrane of the left amygdala sinus, left scapular-adrenal fold, the mucosa of the left pear-shaped sinus, the zone of non-uniform contrast with the pathological signal on the IRI map and restriction is determined. The wall thickness of the oropharynx at this level is ~ 7 mm, the length of the revealed changes in the craniocaudal direction is ~ 7 cm. Retropharyngeal lymph nodes do not differentiate. At the remaining level, the lymph nodes of the superficial and deep cervical groups are not enlarged (up to 5-10 mm along the short axis), their macrostructure is not changed. Palatine and lingual tonsils are not enlarged, palatine - symmetrical. The structures of the nasopharynx and laryngopharynx are not deformed. The lumen of the lining of the larynx and the visible sections of the trachea has not been changed; no intraluminal formations have been revealed. The structure of the parotid salivary glands is not changed, retention changes in the ducts are not detected. The paranasal sinuses are developed correctly, pneumatized. Thickening of the mucosa of the right maxillary sinus is noted. The thyroid gland is located typically, not enlarged, the structure is homogeneous, the contrast is uniform. Signs of bone destruction at the studied level were not detected. Conclusion: The MP picture of the uneven thickening of the posterior and left lateral walls of the oropharynx and pharynx can correspond to the underlying disease. There is no lymphadenopathy, bone-destructive changes in the investigated level. Right sinusitis.

УЗИ: Щитовидная железа расположена типично, подвижна при глотании. Контур ровный четкий. Правая доля размерами 23×17×51 мм. Перешеек до 4,7 мм. Левая доля размерами 16×18×47 мм. Очаговых образований не выявлено. Кровоток не усилен. По ходу сосудов шеи увеличенные и измененные лимфоузлы не определяются. Заключение: эхографическая картина без очаговой патологии.Ultrasound: The thyroid gland is typically located, mobile when swallowing. The contour is even and clear. The right lobe is 23 × 17 × 51 mm in size. Isthmus up to 4.7 mm. Left lobe with dimensions of 16 × 18 × 47 mm. Focal formations were not detected. The blood flow is not increased. Along the vessels of the neck, enlarged and changed lymph nodes are not determined. Conclusion: an echographic picture without focal pathology.

Проведен 38-дневный курс химиолучевой терапии с применением цисплатина (СД 360 мг) по приведенной выше схеме до СОД 68Гр на область первичной опухоли и до СОД50Гр на локорегионарную область ротоглотки, включая заглоточные лимфоузлы и лимфоколлекторы шеи II-IV групп с обеих сторон. На момент завершения лечения клинически отмечена резорбция опухоли.A 38-day course of chemoradiotherapy with cisplatin (DM 360 mg) was carried out according to the above scheme up to SOD 68 Gy for the primary tumor area and up to SOD50 Gy for the locoregional region of the oropharynx, including pharyngeal lymph nodes and neck lymph collectors of groups II-IV on both sides. At the time of completion of treatment, tumor resorption was clinically noted.

Лечение проведено с 12-дневным перерывом в лечении на пике лучевых реакций. По окончании лечения отмечены побочные эффекты в виде эпителиита III ст. СТС АЕ 4 версии выраженности со стороны слизистой глотки, дерматита I ст. СТС АЕ 4 версии на шее с обеих сторон. Питание через рот в полном объеме. Согласно оценке качества жизни переносимость лечения удовлетворительная.The treatment was carried out with a 12-day break in treatment at the peak of radiation reactions. At the end of treatment, side effects in the form of epithelitis III art. STS AE 4 versions of the severity of the pharyngeal mucosa, dermatitis I tbsp. STS AE 4 versions on the neck on both sides. Nutrition through the mouth in full. According to the assessment of the quality of life, tolerance of treatment is satisfactory.

Больной выписан под наблюдение по месту жительства.The patient was discharged under supervision at the place of residence.

При контрольном обследовании через 2 месяца - без признаков рецидива, регионарного и отдаленного метастазирования, а также побочных эффектов проведенного ранее лечения за исключением ксеростомии II ст. СТС АЕ 4 версии. Оставлен под наблюдение. В настоящее время без признаков рецидива в течение 20 месяцев.During the follow-up examination after 2 months - without signs of relapse, regional and distant metastasis, as well as side effects of previous treatment with the exception of xerostomia II tbsp. STS AE 4 versions. Left under surveillance. Currently, no signs of relapse for 20 months.

Пример 2.Example 2

Больная Т., 55 лет, поступила с диагнозом: Рак левой небной миндалины III ст. cT3N0M0.Patient T., 55 years old, was admitted with a diagnosis of Cancer of the left palatine tonsil III tbsp. cT3N0M0.

Из анамнеза: в июле 2016 появились неприятные ощущения в глотке. Обратилась к ЛОР врачу по месту жительства. Получала симптоматическое лечение по поводу острого тонзиллита в течение недели с временным положительным эффектом. В октябре 2016 года обратила внимание на появление помехи и ощущение инородного тела в глотке. В ноябре обратилась к ЛОР врачу по месту жительства. Заподозрен полип левой небной миндалины. Направлена к ЛОР врачу в ГКБ г. Москвы, где в декабре 2016 года, после дообследования заподозрено злокачественное новообразование ротоглотки. В январе 2017 года самостоятельно обратилась в МНИОИ им. Герцена, где был установлен настоящий диагноз и рекомендовано проведение химиолучевой терапии по радикальной программе. Поступила в отделение лучевой терапии.From the anamnesis: in July 2016 an unpleasant sensation in the throat appeared. I went to the ENT doctor at the place of residence. I received symptomatic treatment for acute tonsillitis for a week with a temporary positive effect. In October 2016, she drew attention to the appearance of obstruction and the sensation of a foreign body in the throat. In November, she went to the ENT doctor at the place of residence. The polyp of the left palatine tonsil is suspected. She was referred to an ENT doctor at the City Clinical Hospital in Moscow, where in December 2016, after an additional examination, a malignant neoplasm of the oropharynx was suspected. In January 2017, she independently applied to the Moscow Scientific Research Institute for Scientific Research Herzen, where a real diagnosis was made and chemoradiotherapy was recommended according to a radical program. I entered the department of radiation therapy.

Гистологическое исследование от 30.01.2017 - биоптат образования левой небной миндалины. Фрагменты слизистой оболочки с покровом из многослойного плоского эпителия, с изъязвлением, инфильтративным ростом умеренно дифференцированного плоскоклеточного рака. ИГХ (р16) от 30.01.2017: реакция с р16 отрицательная.Histological examination of January 30, 2017 - a biopsy of the formation of the left palatine tonsil. Fragments of the mucous membrane with a cover of stratified squamous epithelium, with ulceration, infiltrative growth of moderately differentiated squamous cell carcinoma. IHC (p16) dated January 30, 2017: the reaction with p16 is negative.

При осмотре - асимметрии лица и шеи нет. Тризма нет. Мимические пробы выполняет удовлетворительно. Речь не нарушена. Девиации языка нет. В области левой небной миндалины определяется крупнобугристая опухоль, инфильтрирующая небные дужки, левую боковую стенку ротоглотки, размерами до 4,5 см. В верхней трети шее слева пальпируются единичные узлы, плотно-эластичной консистенции, безболезненные, подвижные при пальпации, размерами до 1,0 см. В области шеи справа без очаговой патологии.On examination, there is no asymmetry of the face and neck. Trism is not. Mimic test performs satisfactorily. Speech is not broken. There is no language deviation. In the region of the left palatine tonsil, a large-tuberous tumor is determined, which infiltrates the palatine arches, the left lateral wall of the oropharynx, up to 4.5 cm in size. In the upper third of the left, single nodes are palpated, of dense-elastic consistency, painless, mobile upon palpation, up to 1.0 see. In the neck area on the right without focal pathology.

Эндоскопия: При осмотре: носовые ходы свободны с обеих сторон, раковины анатомичны слизистая гладкая. Выход из хоан не сужен, Просвет носоглотки свободен. Левая половина мягкого неба с явлениями отека и утолщения слизистой. В области миндаликовой ниши слева и левой задней небной дужки на всем ее протяжении крупнобугристая опухолевая инфильтрация, которая занимает миндаликовую нишу (биопсия + отпечатки). Ткань миндалины отечна, утолщена. Протяженность опухолевых изменений около 4.5 см. Дистальный край опухоли расположен в области левой половины корня, выше надгортанно-глоточной складки на 2 мм. Правая половина корня языка свободна. Правая небная миндалина несколько утолщена, свободна, отечна размерами 2×2 см. Надгортанник обычной формы и размеров. Грушевидные синусы свободны с обеих сторон. Все элементы гортани сохранены, визуализируются. Обе половины гортани подвижны. Подскладочный отдел свободен. При осмотре через рот: небная занавеска не изменена. Передние небные дужки симметричны, анатомичны. Язычок не деформирован. Правая небная миндалина в пределах анатомической нормы с умеренным отеком. Левая миндалина с признаками вышеописанной опухолевой инфильтрации. Заключение: Рак ротоглотки с поражением левой небной миндалины.Endoscopy: On examination: the nasal passages are free on both sides, the shells are anatomical smooth mucosa. The exit from the choan is not narrowed. The clearance of the nasopharynx is free. The left half of the soft palate with the phenomena of edema and thickening of the mucosa. In the region of the amygdala niche on the left and the left posterior palatine arch throughout its length, a large-tuberous tumor infiltration, which occupies the amygdala niche (biopsy + prints). Tonsil tissue swollen, thickened. The extent of the tumor changes is about 4.5 cm. The distal edge of the tumor is located in the region of the left half of the root, 2 mm above the epiglottis-pharyngeal fold. The right half of the root of the tongue is free. The right palatine tonsil is somewhat thickened, free, and swollen with dimensions of 2 × 2 cm. The epiglottis is of usual shape and size. Pear-shaped sinuses are free on both sides. All elements of the larynx are saved, visualized. Both halves of the larynx are mobile. The lining section is free. When viewed through the mouth: palatine curtain is not changed. The anterior palatine arches are symmetrical, anatomical. The tongue is not deformed. The right palatine tonsil within the anatomical norm with moderate edema. Left tonsil with signs of the above tumor infiltration. Conclusion: Cancer of the oropharynx with lesions of the left palatine tonsil.

МРТ головы и шеи с внутривенным контрастным усилением: в области ротоглотки слева определяется дополнительное мягкотканное образование с четкими неровными контурами, однородной структуры, размерами 31×19×38 мм с признаками нарушения диффузии, деформирующее просвет ротоглотки слева, тесно прилегающие к мягкому небу, корню языка слева, дистально распространяется до уровня лепестка надгортанника слева (расстояние до лепестка надгортанника около 2 мм). Надгортанник не изменен. Область гортани без особенностей. Подчелюстная железа без особенностей. Отмечается лимфоузел до 9×8 мм в области угла нижней челюсти слева, аналогичный справа до 6 мм. Костно-деструктивных изменений не. Заключение: MP-картина объемного образования ротоглотки слева. Единичный регионарный лимфоузел по сравнении с противоположной стороной.MRI of the head and neck with intravenous contrast enhancement: in the area of the oropharynx on the left, an additional soft tissue formation with clear uneven contours, a homogeneous structure, size 31 × 19 × 38 mm with signs of diffusion, deforming the lumen of the oropharynx on the left, closely adjacent to the soft palate, the root of the tongue is determined on the left, distally extends to the level of the petal of the epiglottis on the left (the distance to the petal of the epiglottis is about 2 mm). The epiglottis is not changed. The larynx region is without features. The submandibular gland is without features. There is a lymph node up to 9 × 8 mm in the region of the angle of the lower jaw on the left, similar to the right up to 6 mm. Bone-destructive changes are not. Conclusion: MP-picture of the volumetric formation of the oropharynx on the left. Single regional lymph node compared to the opposite side.

УЗИ шеи: Щитовидная железа расположена типично, подвижна при глотании. Контур ровный. Правая доля размерами 19×15×32 мм. Перешеек 3 мм, левая доля 15×13×32 мм. С четкими ровными контурами, однородной структуры, васкуляризация не усилена, узловые образования не определяются. При исследовании шеи слева в в\трети (Iгр. л\у) - определяется гиперплазированный л\у размерами 12×5 мм. Других очаговых образований в мягких тканях шеи и подчелюстных областях не выявлено. При исследовании брюшной области печень не увеличена, с четкими ровными контурами, диффузно гетерогенной структуры, внутрипеченочные желчные протоки не расширены. Желчный пузырь не визуализируется. Поджелудочная железа не увеличена, с четкими ровными контурами, диффузно гетерогенной структуры. Вирсунгов проток не расширен. Заключение: Эхографическая картина гиперплазированного л\у шеи слева.Ultrasound of the neck: The thyroid gland is located typically, mobile when swallowing. The contour is even. The right lobe is 19 × 15 × 32 mm. The isthmus is 3 mm, the left lobe is 15 × 13 × 32 mm. With clear even contours, homogeneous structure, vascularization is not enhanced, nodular formations are not determined. When examining the neck on the left in the 1/3 (Igr. L \ y) - the hyperplastic l \ y is determined with dimensions of 12 × 5 mm. Other focal formations in the soft tissues of the neck and submandibular regions were not detected. When examining the abdominal region, the liver is not enlarged, with clear even contours, diffusely heterogeneous structure, intrahepatic bile ducts are not expanded. The gall bladder is not visualized. The pancreas is not enlarged, with clear even contours, of a diffusely heterogeneous structure. Wirsung duct is not expanded. Conclusion: An echographic picture of hyperplastic l \ near the neck on the left.

Проведен курс химиолучевой терапии с применением цисплатина (СД 300 мг) по приведенной выше схеме до СОД 68 Гр на область первичной опухоли и до СОД 50 Гр на локорегионарную область ротоглотки, включая заглоточные лимфоузлы и лимфоколлекторы шеи II-IV групп с обеих сторон.A course of chemoradiotherapy with cisplatin (DM 300 mg) was carried out according to the above scheme up to SOD 68 Gy for the primary tumor area and up to SOD 50 Gy for the locoregional region of the oropharynx, including pharyngeal lymph nodes and lymph collectors of the neck of groups II-IV on both sides.

Лечение проведено с 14-дневным перерывом в лечении на пике лучевых реакций. По окончании лечения отмечены побочные эффекты в виде эпителиита III ст. СТС АЕ 4 версии выраженности со стороны слизистых полости рта и глотки и дерматита II ст. СТС АЕ 4 версии на шее с обеих сторон. Питание через рот в полном объеме. Согласно оценке качества жизни переносимость лечения удовлетворительная.The treatment was carried out with a 14-day break in treatment at the peak of radiation reactions. At the end of treatment, side effects in the form of epithelitis III art. STS AE 4 versions of the severity of the mucous membranes of the oral cavity and pharynx and dermatitis II tbsp. STS AE 4 versions on the neck on both sides. Nutrition through the mouth in full. According to the assessment of the quality of life, tolerance of treatment is satisfactory.

Больная выписана под наблюдение по месту жительства.The patient was discharged under supervision at the place of residence.

При контрольном обследовании через 2 месяца - без признаков рецидива, регионарного и отдаленного метастазирования, а также побочных эффектов проведенного ранее лечения за исключением ксеростомии I ст. СТС АЕ 4 версии. Оставлена под наблюдение. В настоящее время без признаков рецидива в течение 21 месяца.During the follow-up examination after 2 months - without signs of relapse, regional and distant metastasis, as well as side effects of previous treatment with the exception of xerostomia of Art. STS AE 4 versions. Left under surveillance. Currently, no signs of relapse for 21 months.

Использование предложенного способа в клинике позволяет достичь излечения больного с минимальными побочными эффектами в отличие от известных схем химиолучевой терапии.Using the proposed method in the clinic allows you to achieve a cure for the patient with minimal side effects, in contrast to the known chemoradiotherapy regimens.

Claims

A method for the treatment of squamous cell carcinoma of the oral cavity and pharynx in combination with radiation and drug exposure, comprising administering cisplatin from the first day in the form of intravenous infusion at a dose of 100 mg / m ² once every 3 weeks in combination with radiation therapy, characterized in that from the first Radiation treatment is carried out in ROD of 2 Gy daily for a 5-day working week up to SOD of 50 Gy in the locoregional region, including regional lymphatic collectors CTV2 / PTV2, followed by daily additional irradiation of the tumor GTV / CTV1 / PTV1 in ROD 6 Gy for 3 days before SOD 68 Gr.