RU2685732C2 - Новое соединение, выделенное из pseudolysimachion rotundum var. subintegrum, с высоким содержанием активного ингредиента, композиция, содержащая указанное соединение, для предотвращения или лечения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких и их применение - Google Patents
Новое соединение, выделенное из pseudolysimachion rotundum var. subintegrum, с высоким содержанием активного ингредиента, композиция, содержащая указанное соединение, для предотвращения или лечения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких и их применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2685732C2 RU2685732C2 RU2017102042A RU2017102042A RU2685732C2 RU 2685732 C2 RU2685732 C2 RU 2685732C2 RU 2017102042 A RU2017102042 A RU 2017102042A RU 2017102042 A RU2017102042 A RU 2017102042A RU 2685732 C2 RU2685732 C2 RU 2685732C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- disease
- inflammatory
- asthma
- copd
- compound
- Prior art date
Links
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 title claims abstract description 94
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 92
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 title claims abstract description 70
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 title claims abstract description 33
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 47
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims description 9
- 235000004775 Veronica rotunda var subintegra Nutrition 0.000 title description 2
- 244000288237 Veronica rotunda var. subintegra Species 0.000 title description 2
- 101000972282 Homo sapiens Mucin-5AC Proteins 0.000 claims abstract description 47
- 102100022496 Mucin-5AC Human genes 0.000 claims abstract description 47
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 claims abstract description 38
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims abstract description 37
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 claims abstract description 34
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 claims abstract description 29
- 201000010099 disease Diseases 0.000 claims abstract description 23
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims abstract description 17
- 210000003979 eosinophil Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 235000013376 functional food Nutrition 0.000 claims abstract description 16
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 10
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000028993 immune response Effects 0.000 claims abstract description 7
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims abstract description 6
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 claims abstract 6
- 239000000284 extract Substances 0.000 claims description 50
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 240000003161 Veronica rotunda Species 0.000 claims description 28
- 235000014336 Veronica rotunda Nutrition 0.000 claims description 28
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims description 25
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 22
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 claims description 16
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims description 12
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 12
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 10
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 9
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims description 7
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 5
- VCEADDDPJZDTEE-UHFFFAOYSA-N 1,3-dioxepin-4-yl 3,4-dihydroxybenzoate Chemical compound OC=1C=C(C(=O)OC2=CC=COCO2)C=CC=1O VCEADDDPJZDTEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 241000208202 Linaceae Species 0.000 claims 1
- 235000004431 Linum usitatissimum Nutrition 0.000 claims 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 65
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 47
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 39
- 108010058846 Ovalbumin Proteins 0.000 description 37
- 229940092253 ovalbumin Drugs 0.000 description 37
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 33
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 29
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 26
- 102000003945 NF-kappa B Human genes 0.000 description 24
- 108010057466 NF-kappa B Proteins 0.000 description 24
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 21
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 20
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 19
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 19
- 235000019504 cigarettes Nutrition 0.000 description 17
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 17
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 16
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- -1 cysteinyl leukotrienes Chemical class 0.000 description 15
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 15
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 15
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 14
- 102000004388 Interleukin-4 Human genes 0.000 description 14
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 14
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 14
- 239000000047 product Substances 0.000 description 14
- MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N roflumilast Chemical compound FC(F)OC1=CC=C(C(=O)NC=2C(=CN=CC=2Cl)Cl)C=C1OCC1CC1 MNDBXUUTURYVHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 14
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 13
- 230000001088 anti-asthma Effects 0.000 description 13
- 229960002586 roflumilast Drugs 0.000 description 13
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 13
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 11
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 11
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 11
- 102000003816 Interleukin-13 Human genes 0.000 description 10
- 108090000176 Interleukin-13 Proteins 0.000 description 10
- 108010002616 Interleukin-5 Proteins 0.000 description 10
- 102000000743 Interleukin-5 Human genes 0.000 description 10
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 10
- UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N Montelukast Chemical compound CC(C)(O)C1=CC=CC=C1CC[C@H](C=1C=C(\C=C\C=2N=C3C=C(Cl)C=CC3=CC=2)C=CC=1)SCC1(CC(O)=O)CC1 UCHDWCPVSPXUMX-TZIWLTJVSA-N 0.000 description 10
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 10
- 229960005127 montelukast Drugs 0.000 description 10
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 9
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 9
- 108010028275 Leukocyte Elastase Proteins 0.000 description 9
- 102000016799 Leukocyte elastase Human genes 0.000 description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 9
- 230000003266 anti-allergic effect Effects 0.000 description 9
- 239000003642 reactive oxygen metabolite Substances 0.000 description 9
- 239000000779 smoke Substances 0.000 description 9
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 8
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 8
- 235000012149 noodles Nutrition 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 239000000924 antiasthmatic agent Substances 0.000 description 7
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 7
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 7
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 description 7
- 239000008267 milk Substances 0.000 description 7
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 description 7
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 7
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 7
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 7
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 6
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 6
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 6
- 206010020718 hyperplasia Diseases 0.000 description 6
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 6
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 6
- 208000000884 Airway Obstruction Diseases 0.000 description 5
- 201000009961 allergic asthma Diseases 0.000 description 5
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 5
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 5
- 238000011049 filling Methods 0.000 description 5
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 description 5
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 description 5
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 5
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 5
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 4
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 4
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 4
- 102100030412 Matrix metalloproteinase-9 Human genes 0.000 description 4
- 108010015302 Matrix metalloproteinase-9 Proteins 0.000 description 4
- 108010063954 Mucins Proteins 0.000 description 4
- 208000002200 Respiratory Hypersensitivity Diseases 0.000 description 4
- 230000010085 airway hyperresponsiveness Effects 0.000 description 4
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 4
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 4
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 210000000038 chest Anatomy 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 239000000287 crude extract Substances 0.000 description 4
- 231100000263 cytotoxicity test Toxicity 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 4
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 4
- 238000010562 histological examination Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 4
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 4
- 230000009545 invasion Effects 0.000 description 4
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 4
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 4
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 4
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 4
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 4
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 4
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 4
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 4
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 4
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 4
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 4
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 4
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 4
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006144 Dulbecco’s modified Eagle's medium Substances 0.000 description 3
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 description 3
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108010067372 Pancreatic elastase Proteins 0.000 description 3
- 102000016387 Pancreatic elastase Human genes 0.000 description 3
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010070834 Sensitisation Diseases 0.000 description 3
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 3
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 3
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 3
- 238000011861 anti-inflammatory therapy Methods 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000010216 atopic IgE responsiveness Diseases 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 3
- 230000006020 chronic inflammation Effects 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 3
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 3
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 3
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 3
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 3
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 3
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 3
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 3
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 3
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 3
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 3
- 238000007489 histopathology method Methods 0.000 description 3
- 230000035874 hyperreactivity Effects 0.000 description 3
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 3
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N methylparaben Chemical compound COC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 LXCFILQKKLGQFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 3
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 3
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 3
- QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N propylparaben Chemical compound CCCOC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 QELSKZZBTMNZEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 3
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 3
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 3
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 230000001954 sterilising effect Effects 0.000 description 3
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- 239000003356 suture material Substances 0.000 description 3
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N (+)-Biotin Chemical compound N1C(=O)N[C@@H]2[C@H](CCCCC(=O)O)SC[C@@H]21 YBJHBAHKTGYVGT-ZKWXMUAHSA-N 0.000 description 2
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 2,3-bis(butanoylsulfanyl)propyl butanoate Chemical compound CCCC(=O)OCC(SC(=O)CCC)CSC(=O)CCC NHBKXEKEPDILRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 3,3',5,5'-tetramethylbenzidine Chemical compound CC1=C(N)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N)=C(C)C=2)=C1 UAIUNKRWKOVEES-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000251468 Actinopterygii Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 235000005979 Citrus limon Nutrition 0.000 description 2
- 244000131522 Citrus pyriformis Species 0.000 description 2
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010014950 Eosinophilia Diseases 0.000 description 2
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 2
- IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N Galacturonsaeure Natural products O=CC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N Histamine Chemical compound NCCC1=CN=CN1 NTYJJOPFIAHURM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028311 Muscle hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N Niacin Chemical compound OC(=O)C1=CC=CN=C1 PVNIIMVLHYAWGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N Nicotinamide Chemical compound NC(=O)C1=CC=CN=C1 DFPAKSUCGFBDDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 2
- 238000011529 RT qPCR Methods 0.000 description 2
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 2
- 208000037883 airway inflammation Diseases 0.000 description 2
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 2
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 2
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 2
- 210000003123 bronchiole Anatomy 0.000 description 2
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000013351 cheese Nutrition 0.000 description 2
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 2
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 2
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 2
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 2
- 238000005100 correlation spectroscopy Methods 0.000 description 2
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 2
- 230000034994 death Effects 0.000 description 2
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 2
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 2
- 238000000132 electrospray ionisation Methods 0.000 description 2
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000981 epithelium Anatomy 0.000 description 2
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 2
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 2
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 2
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 2
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 2
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 2
- OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N folic acid Chemical compound C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-LBPRGKRZSA-N 0.000 description 2
- 235000013373 food additive Nutrition 0.000 description 2
- 239000002778 food additive Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 230000002489 hematologic effect Effects 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000004896 high resolution mass spectrometry Methods 0.000 description 2
- 210000003630 histaminocyte Anatomy 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000001802 infusion Methods 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 230000002427 irreversible effect Effects 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940041476 lactose 100 mg Drugs 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 239000012669 liquid formulation Substances 0.000 description 2
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 2
- 238000003468 luciferase reporter gene assay Methods 0.000 description 2
- 230000004199 lung function Effects 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N methanol;hydrate Chemical compound O.OC GBMDVOWEEQVZKZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 244000005706 microflora Species 0.000 description 2
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000012042 muscle hypertrophy Effects 0.000 description 2
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 2
- 230000000414 obstructive effect Effects 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 2
- 238000000399 optical microscopy Methods 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 2
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 2
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 2
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- 230000007310 pathophysiology Effects 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 2
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 2
- 229960003975 potassium Drugs 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 239000001508 potassium citrate Substances 0.000 description 2
- 229960002635 potassium citrate Drugs 0.000 description 2
- QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K potassium citrate (anhydrous) Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O QEEAPRPFLLJWCF-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 235000011082 potassium citrates Nutrition 0.000 description 2
- 230000000750 progressive effect Effects 0.000 description 2
- 229960003415 propylparaben Drugs 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 230000008313 sensitization Effects 0.000 description 2
- 230000000405 serological effect Effects 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N silver(1+) nitrate Chemical compound [Ag+].[O-]N(=O)=O SQGYOTSLMSWVJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 2
- 239000004509 smoke generator Substances 0.000 description 2
- 230000000391 smoking effect Effects 0.000 description 2
- GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N sodium;9,10-dioxoanthracene-2-sulfonic acid Chemical compound [Na+].C1=CC=C2C(=O)C3=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C3C(=O)C2=C1 GGCZERPQGJTIQP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 2
- 238000007619 statistical method Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N taurine Chemical compound NCCS(O)(=O)=O XOAAWQZATWQOTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 2
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 2
- QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H tricalcium bis(phosphate) Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O QORWJWZARLRLPR-UHFFFAOYSA-H 0.000 description 2
- LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K tripotassium phosphate Chemical compound [K+].[K+].[K+].[O-]P([O-])([O-])=O LWIHDJKSTIGBAC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 2
- SRWGFCAEAIUWSK-UHFFFAOYSA-N verminoside Natural products CC12OC1C(OC(=O)C=Cc3ccc(O)c(O)c3)C4C=COC(OC5OC(CO)C(O)C(O)C5O)C24 SRWGFCAEAIUWSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 238000003809 water extraction Methods 0.000 description 2
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 2
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 2
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 2
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 2
- HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N (4S)-2-(6,7-dihydro-5H-pyrrolo[3,2-f][1,3]benzothiazol-2-yl)-4,5-dihydro-1,3-thiazole-4-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)[C@H]1CSC(=N1)c1nc2cc3CCNc3cc2s1 HBZBAMXERPYTFS-SECBINFHSA-N 0.000 description 1
- RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 1-methylsulfonylpiperidin-4-one Chemical compound CS(=O)(=O)N1CCC(=O)CC1 RTBFRGCFXZNCOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 2-METHOXYETHANOL Chemical compound COCCO XNWFRZJHXBZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 3,5-dimethylcyclopentane-1,2-dione Chemical compound CC1CC(C)C(=O)C1=O MIDXCONKKJTLDX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-1-piperidin-4-ylpyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CC(O)CN1C1CCNCC1 HIQIXEFWDLTDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 6-{[2-carboxy-4,5-dihydroxy-6-(phosphanyloxy)oxan-3-yl]oxy}-4,5-dihydroxy-3-phosphanyloxane-2-carboxylic acid Chemical compound O1C(C(O)=O)C(P)C(O)C(O)C1OC1C(C(O)=O)OC(OP)C(O)C1O FHVDTGUDJYJELY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101150103583 ATC1 gene Proteins 0.000 description 1
- 235000007173 Abies balsamea Nutrition 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- 206010054196 Affect lability Diseases 0.000 description 1
- 208000035285 Allergic Seasonal Rhinitis Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- 206010002198 Anaphylactic reaction Diseases 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000012657 Atopic disease Diseases 0.000 description 1
- 102100037293 Atrial natriuretic peptide-converting enzyme Human genes 0.000 description 1
- 244000063299 Bacillus subtilis Species 0.000 description 1
- 239000004857 Balsam Substances 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 101001027327 Bos taurus Growth-regulated protein homolog alpha Proteins 0.000 description 1
- 206010066091 Bronchial Hyperreactivity Diseases 0.000 description 1
- 206010006458 Bronchitis chronic Diseases 0.000 description 1
- 206010006482 Bronchospasm Diseases 0.000 description 1
- 238000011814 C57BL/6N mouse Methods 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- 240000004160 Capsicum annuum Species 0.000 description 1
- 235000008534 Capsicum annuum var annuum Nutrition 0.000 description 1
- 235000007862 Capsicum baccatum Nutrition 0.000 description 1
- UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N Carbon monoxide Chemical compound [O+]#[C-] UGFAIRIUMAVXCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000016950 Chemokine CXCL1 Human genes 0.000 description 1
- 108010012236 Chemokines Proteins 0.000 description 1
- 102000019034 Chemokines Human genes 0.000 description 1
- 241001342895 Chorus Species 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010744 Conjunctivitis allergic Diseases 0.000 description 1
- 229920000858 Cyclodextrin Polymers 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N D-erythro-ascorbic acid Natural products OCC1OC(=O)C(O)=C1O ZZZCUOFIHGPKAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 241000238710 Dermatophagoides Species 0.000 description 1
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 1
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N Dihydrogen sulfide Chemical class S RWSOTUBLDIXVET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011511 Diospyros Nutrition 0.000 description 1
- 244000236655 Diospyros kaki Species 0.000 description 1
- 238000008157 ELISA kit Methods 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102100023688 Eotaxin Human genes 0.000 description 1
- 101710139422 Eotaxin Proteins 0.000 description 1
- YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N Epihygromycin Natural products OC1C(O)C(C(=O)C)OC1OC(C(=C1)O)=CC=C1C=C(C)C(=O)NC1C(O)C(O)C2OCOC2C1O YQYJSBFKSSDGFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108090000331 Firefly luciferases Proteins 0.000 description 1
- 208000004262 Food Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000001157 Fourier transform infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- 241000233866 Fungi Species 0.000 description 1
- 208000005577 Gastroenteritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 239000004378 Glycyrrhizin Substances 0.000 description 1
- 229920002907 Guar gum Polymers 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000952934 Homo sapiens Atrial natriuretic peptide-converting enzyme Proteins 0.000 description 1
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 1
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical class Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000018716 Impatiens biflora Species 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- 108090001007 Interleukin-8 Proteins 0.000 description 1
- 241001026509 Kata Species 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012097 Lipofectamine 2000 Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 238000003820 Medium-pressure liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 206010054949 Metaplasia Diseases 0.000 description 1
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 1
- OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N N-Pteroyl-L-glutaminsaeure Natural products C=1N=C2NC(N)=NC(=O)C2=NC=1CNC1=CC=C(C(=O)NC(CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 OVBPIULPVIDEAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010029719 Nonspecific reaction Diseases 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000018633 Prunus armeniaca Species 0.000 description 1
- 235000009827 Prunus armeniaca Nutrition 0.000 description 1
- 238000002123 RNA extraction Methods 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 239000012980 RPMI-1640 medium Substances 0.000 description 1
- 206010057190 Respiratory tract infections Diseases 0.000 description 1
- 108091027981 Response element Proteins 0.000 description 1
- 206010039085 Rhinitis allergic Diseases 0.000 description 1
- AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N Riboflavin Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)CN1C=2C=C(C)C(C)=CC=2N=C2C1=NC(=O)NC2=O AUNGANRZJHBGPY-SCRDCRAPSA-N 0.000 description 1
- 206010048908 Seasonal allergy Diseases 0.000 description 1
- 229920001800 Shellac Polymers 0.000 description 1
- 108010087230 Sincalide Proteins 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010053613 Type IV hypersensitivity reaction Diseases 0.000 description 1
- 206010046306 Upper respiratory tract infection Diseases 0.000 description 1
- 244000262907 Veronica longifolia Species 0.000 description 1
- 229930003270 Vitamin B Natural products 0.000 description 1
- 229930003451 Vitamin B1 Natural products 0.000 description 1
- 229930003268 Vitamin C Natural products 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- 239000005862 Whey Substances 0.000 description 1
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 description 1
- 230000003187 abdominal effect Effects 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 238000004847 absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 230000001133 acceleration Effects 0.000 description 1
- 159000000021 acetate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000008043 acidic salts Chemical class 0.000 description 1
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 1
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 1
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000011047 acute toxicity test Methods 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 1
- 238000003915 air pollution Methods 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N aldehydo-D-galacturonic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-RSJOWCBRSA-N 0.000 description 1
- IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N aldehydo-D-glucuronic acid Chemical compound O=C[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)C(O)=O IAJILQKETJEXLJ-QTBDOELSSA-N 0.000 description 1
- 229940072056 alginate Drugs 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910000272 alkali metal oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000013566 allergen Substances 0.000 description 1
- 208000002205 allergic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 description 1
- 201000010105 allergic rhinitis Diseases 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000001132 alveolar macrophage Anatomy 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 208000003455 anaphylaxis Diseases 0.000 description 1
- JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N anhydrous glutaric acid Natural products OC(=O)CCCC(O)=O JFCQEDHGNNZCLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 1
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000002917 arthritic effect Effects 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005261 aspartic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- 208000024998 atopic conjunctivitis Diseases 0.000 description 1
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 1
- 239000012752 auxiliary agent Substances 0.000 description 1
- 235000015241 bacon Nutrition 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000010876 biochemical test Methods 0.000 description 1
- 238000001574 biopsy Methods 0.000 description 1
- 229960002685 biotin Drugs 0.000 description 1
- 235000020958 biotin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011616 biotin Substances 0.000 description 1
- 239000007844 bleaching agent Substances 0.000 description 1
- 238000009534 blood test Methods 0.000 description 1
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 1
- 210000000424 bronchial epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000036427 bronchial hyperreactivity Effects 0.000 description 1
- 230000007885 bronchoconstriction Effects 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 235000014121 butter Nutrition 0.000 description 1
- 238000010804 cDNA synthesis Methods 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L calcium D-pantothenic acid Chemical compound [Ca+2].OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O.OCC(C)(C)[C@@H](O)C(=O)NCCC([O-])=O FAPWYRCQGJNNSJ-UBKPKTQASA-L 0.000 description 1
- 229940037769 calcium carbonate 100 mg Drugs 0.000 description 1
- 229960002079 calcium pantothenate Drugs 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000000378 calcium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052918 calcium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical compound [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000008116 calcium stearate Substances 0.000 description 1
- 235000013539 calcium stearate Nutrition 0.000 description 1
- OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N calcium;dioxido(oxo)silane Chemical compound [Ca+2].[O-][Si]([O-])=O OYACROKNLOSFPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000001728 capsicum frutescens Substances 0.000 description 1
- 235000013736 caramel Nutrition 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 235000012174 carbonated soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000001768 carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 210000000748 cardiovascular system Anatomy 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- LHDWRKICQLTVDL-PZYDOOQISA-N catalpol Chemical class O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@@H]2[C@@]3(CO)O[C@H]3[C@@H](O)[C@@H]2C=CO1 LHDWRKICQLTVDL-PZYDOOQISA-N 0.000 description 1
- 238000010609 cell counting kit-8 assay Methods 0.000 description 1
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000007910 chewable tablet Substances 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 208000007451 chronic bronchitis Diseases 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000002725 coal tar dye Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 239000000306 component Substances 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000008504 concentrate Nutrition 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000008162 cooking oil Substances 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 235000015140 cultured milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000021438 curry Nutrition 0.000 description 1
- HAORKNGNJCEJBX-UHFFFAOYSA-N cyprodinil Chemical compound N=1C(C)=CC(C2CC2)=NC=1NC1=CC=CC=C1 HAORKNGNJCEJBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000004925 denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000036425 denaturation Effects 0.000 description 1
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 1
- 235000013766 direct food additive Nutrition 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 235000015071 dressings Nutrition 0.000 description 1
- 235000011869 dried fruits Nutrition 0.000 description 1
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 1
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 239000003974 emollient agent Substances 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003822 epoxy resin Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000000556 factor analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011790 ferrous sulphate Substances 0.000 description 1
- 235000003891 ferrous sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 238000009408 flooring Methods 0.000 description 1
- 239000004088 foaming agent Substances 0.000 description 1
- 229960000304 folic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000019152 folic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000011724 folic acid Substances 0.000 description 1
- 235000020932 food allergy Nutrition 0.000 description 1
- 235000011194 food seasoning agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000010610 frozen noodles Nutrition 0.000 description 1
- 239000000446 fuel Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 229940097043 glucuronic acid Drugs 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002449 glycine Drugs 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N glycyrrhetinic acid glycoside Natural products C1CC(C2C(C3(CCC4(C)CCC(C)(CC4C3=CC2=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)C2C(C)(C)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1OC1OC(C(O)=O)C(O)C(O)C1O LPLVUJXQOOQHMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004949 glycyrrhizic acid Drugs 0.000 description 1
- UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N glycyrrhizic acid Natural products CC1(C)C(CCC2(C)C1CCC3(C)C2C(=O)C=C4C5CC(C)(CCC5(C)CCC34C)C(=O)O)OC6OC(C(O)C(O)C6OC7OC(O)C(O)C(O)C7C(=O)O)C(=O)O UYRUBYNTXSDKQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019410 glycyrrhizin Nutrition 0.000 description 1
- LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N glycyrrhizinic acid Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O[C@@H]1O[C@@H]1C([C@H]2[C@]([C@@H]3[C@@]([C@@]4(CC[C@@]5(C)CC[C@@](C)(C[C@H]5C4=CC3=O)C(O)=O)C)(C)CC2)(C)CC1)(C)C)C(O)=O)[C@@H]1O[C@H](C(O)=O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O LPLVUJXQOOQHMX-QWBHMCJMSA-N 0.000 description 1
- 235000020251 goat milk Nutrition 0.000 description 1
- PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N gold Chemical compound [Au] PCHJSUWPFVWCPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- 239000000665 guar gum Substances 0.000 description 1
- 235000010417 guar gum Nutrition 0.000 description 1
- 229960002154 guar gum Drugs 0.000 description 1
- 235000015220 hamburgers Nutrition 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 238000003919 heteronuclear multiple bond coherence Methods 0.000 description 1
- 229960001340 histamine Drugs 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 210000002865 immune cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 238000003018 immunoassay Methods 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 239000005414 inactive ingredient Substances 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 235000019531 indirect food additive Nutrition 0.000 description 1
- 238000003905 indoor air pollution Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000007972 injectable composition Substances 0.000 description 1
- 235000008446 instant noodles Nutrition 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 238000007913 intrathecal administration Methods 0.000 description 1
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L iron(2+) sulfate (anhydrous) Chemical compound [Fe+2].[O-]S([O-])(=O)=O BAUYGSIQEAFULO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910000359 iron(II) sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000008960 ketchup Nutrition 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 150000003893 lactate salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 description 1
- 150000002617 leukotrienes Chemical class 0.000 description 1
- 229940069445 licorice extract Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229940125389 long-acting beta agonist Drugs 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 235000020121 low-fat milk Nutrition 0.000 description 1
- 238000003670 luciferase enzyme activity assay Methods 0.000 description 1
- 238000004020 luminiscence type Methods 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L magnesium carbonate Chemical compound [Mg+2].[O-]C([O-])=O ZLNQQNXFFQJAID-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000001095 magnesium carbonate Substances 0.000 description 1
- 229910000021 magnesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002075 main ingredient Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M mandelate Chemical class [O-]C(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013310 margarine Nutrition 0.000 description 1
- 239000003264 margarine Substances 0.000 description 1
- 230000035800 maturation Effects 0.000 description 1
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 description 1
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000015689 metaplastic ossification Effects 0.000 description 1
- GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O.CS(O)(=O)=O GXHMMDRXHUIUMN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229920000609 methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000004292 methyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 235000010270 methyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001923 methylcellulose Substances 0.000 description 1
- 229960002216 methylparaben Drugs 0.000 description 1
- 235000021243 milk fat Nutrition 0.000 description 1
- LRHHPZILMPIMIY-GGKKSNITSA-N minecoside Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC=C1\C=C\C(=O)O[C@H]1[C@H](C=CO[C@H]2O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)[C@H]2[C@@]2(CO)O[C@H]21 LRHHPZILMPIMIY-GGKKSNITSA-N 0.000 description 1
- LRHHPZILMPIMIY-KZOWKLRMSA-N minecoside Natural products COc1ccc(C=CC(=O)O[C@@H]2[C@@H]3O[C@]3(CO)[C@@H]3[C@H]2C=CO[C@H]3O[C@@H]2O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]2O)cc1O LRHHPZILMPIMIY-KZOWKLRMSA-N 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000012046 mixed solvent Substances 0.000 description 1
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M monosodium L-glutamate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O LPUQAYUQRXPFSQ-DFWYDOINSA-M 0.000 description 1
- 235000019462 natural additive Nutrition 0.000 description 1
- 235000021096 natural sweeteners Nutrition 0.000 description 1
- 239000006199 nebulizer Substances 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 235000005152 nicotinamide Nutrition 0.000 description 1
- 239000011570 nicotinamide Substances 0.000 description 1
- 239000011664 nicotinic acid Substances 0.000 description 1
- 235000001968 nicotinic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960003512 nicotinic acid Drugs 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000956 nontoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229920001542 oligosaccharide Polymers 0.000 description 1
- 150000002482 oligosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000006408 oxalic acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000036542 oxidative stress Effects 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 1
- 239000006072 paste Substances 0.000 description 1
- 231100000915 pathological change Toxicity 0.000 description 1
- 230000036285 pathological change Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 230000001991 pathophysiological effect Effects 0.000 description 1
- LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N pectic acid Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)O[C@H](C(O)=O)[C@@H]1OC1[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H](OC2[C@@H]([C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O2)C(O)=O)O)[C@@H](C(O)=O)O1 LCLHHZYHLXDRQG-ZNKJPWOQSA-N 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N periodic acid Chemical compound OI(=O)(=O)=O KHIWWQKSHDUIBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 1
- 150000003013 phosphoric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- AKNILCMFRRDTEY-UHFFFAOYSA-N picroside II Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C(=O)OC2C3C(C(OC=C3)OC3C(C(O)C(O)C(CO)O3)O)C3(CO)OC32)=C1 AKNILCMFRRDTEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930186159 piscroside Natural products 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 1
- 210000004043 pneumocyte Anatomy 0.000 description 1
- 229920000647 polyepoxide Polymers 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010318 polygalacturonic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000003784 poor nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 229910000160 potassium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011009 potassium phosphates Nutrition 0.000 description 1
- 238000012257 pre-denaturation Methods 0.000 description 1
- 230000002028 premature Effects 0.000 description 1
- 238000004237 preparative chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 235000014059 processed cheese Nutrition 0.000 description 1
- 230000007425 progressive decline Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 235000010232 propyl p-hydroxybenzoate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004405 propyl p-hydroxybenzoate Substances 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N protochatechuic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 YQUVCSBJEUQKSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 description 1
- 210000004879 pulmonary tissue Anatomy 0.000 description 1
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000007634 remodeling Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 239000003169 respiratory stimulant agent Substances 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 208000020029 respiratory tract infectious disease Diseases 0.000 description 1
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 description 1
- 238000010839 reverse transcription Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000015067 sauces Nutrition 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N schardinger α-dextrin Chemical compound O1C(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC(C(O)C2O)C(CO)OC2OC(C(C2O)O)C(CO)OC2OC2C(O)C(O)C1OC2CO HFHDHCJBZVLPGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011894 semi-preparative HPLC Methods 0.000 description 1
- 239000003352 sequestering agent Substances 0.000 description 1
- 239000004208 shellac Substances 0.000 description 1
- ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N shellac Chemical compound OCCCCCC(O)C(O)CCCCCCCC(O)=O.C1C23[C@H](C(O)=O)CCC2[C@](C)(CO)[C@@H]1C(C(O)=O)=C[C@@H]3O ZLGIYFNHBLSMPS-ATJNOEHPSA-N 0.000 description 1
- 229940113147 shellac Drugs 0.000 description 1
- 235000013874 shellac Nutrition 0.000 description 1
- 230000011664 signaling Effects 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 229910001961 silver nitrate Inorganic materials 0.000 description 1
- IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N sincalide Chemical compound C([C@@H](C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(N)=O)NC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O)C1=CC=C(OS(O)(=O)=O)C=C1 IZTQOLKUZKXIRV-YRVFCXMDSA-N 0.000 description 1
- 238000001542 size-exclusion chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000004296 sodium metabisulphite Substances 0.000 description 1
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 1
- 239000007901 soft capsule Substances 0.000 description 1
- 238000000527 sonication Methods 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 235000013322 soy milk Nutrition 0.000 description 1
- 235000013555 soy sauce Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000004659 sterilization and disinfection Methods 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 210000003537 structural cell Anatomy 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 150000003890 succinate salts Chemical class 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 239000011269 tar Substances 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003892 tartrate salts Chemical class 0.000 description 1
- 229960003080 taurine Drugs 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 229960003495 thiamine Drugs 0.000 description 1
- DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M thiamine hydrochloride Chemical compound Cl.[Cl-].CC1=C(CCO)SC=[N+]1CC1=CN=C(C)N=C1N DPJRMOMPQZCRJU-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 210000003437 trachea Anatomy 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002103 transcriptional effect Effects 0.000 description 1
- 230000001960 triggered effect Effects 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Chemical compound COC1=CC(C(O)=O)=CC=C1O WKOLLVMJNQIZCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N vanillic acid Natural products COC1=CC(O)=CC(C(O)=O)=C1 TUUBOHWZSQXCSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- MZQXNUBTVLKMLP-QOEJBJAYSA-N verminoside Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@H]1[C@@H]2[C@@]3(CO)O[C@H]3[C@@H](OC(=O)\C=C\C=3C=C(O)C(O)=CC=3)[C@@H]2C=CO1 MZQXNUBTVLKMLP-QOEJBJAYSA-N 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 1
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 1
- 235000010374 vitamin B1 Nutrition 0.000 description 1
- 239000011691 vitamin B1 Substances 0.000 description 1
- 235000019154 vitamin C Nutrition 0.000 description 1
- 239000011718 vitamin C Substances 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940033203 vitamin b6 0.5 mg Drugs 0.000 description 1
- 239000003643 water by type Substances 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D493/00—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system
- C07D493/02—Heterocyclic compounds containing oxygen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D493/08—Bridged systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/04—Seven-membered rings not condensed with other rings
- C07D321/06—1,3-Dioxepines; Hydrogenated 1,3-dioxepines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Their preparation
- A23L2/52—Adding ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/105—Plant extracts, their artificial duplicates or their derivatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/15—Vitamins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/15—Vitamins
- A23L33/155—Vitamins A or D
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/16—Inorganic salts, minerals or trace elements
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/357—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having two or more oxygen atoms in the same ring, e.g. crown ethers, guanadrel
- A61K31/36—Compounds containing methylenedioxyphenyl groups, e.g. sesamin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7042—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings
- A61K31/7048—Compounds having saccharide radicals and heterocyclic rings having oxygen as a ring hetero atom, e.g. leucoglucosan, hesperidin, erythromycin, nystatin, digitoxin or digoxin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/68—Plantaginaceae (Plantain Family)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
- A61K36/80—Scrophulariaceae (Figwort family)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/16—Central respiratory analeptics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
- C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
- C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Natural Medicines & Medicinal Plants (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Botany (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Alternative & Traditional Medicine (AREA)
- Medical Informatics (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
- Saccharide Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новому (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-хлор-8a-гидрокси-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-1Н-3,6-метанциклопента[е][1,3]диоксепин-7-ил-3,4-дигидроксибензоату (KS534), представленному химической формулой (1). Изобретение также относится к фармацевтической композиции и к функциональному пищевому продукту, содержащим терапевтически эффективное количество соединения (KS534), для лечения или предотвращения заболевания, вызванного повышенным продуцированием белка MUC5AC, повышенным уровнем эозинофилов, воспалением легких, гиперсекрецией слизи, иммунным ответом, повышенным уровнем ИЛ-6, ФНО-альфа в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) или повышенным количеством воспалительных клеток. Технический результат – получено новое соединение и фармацевтическая композиция на его основе, которые могут найти применение в медицине для лечения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ). 6 н.п. ф-лы, 6 табл., 14 ил., 7 пр.
Description
Область техники
Настоящее изобретение относится к новому соединению, выделенному из Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum, композиции, содержащей указанное соединение, для предотвращения или лечения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких, и ее применению.
Уровень техники
Как правило, воспалительный ответ представляет собой нормальный ответ организма человека, связанный с отеком, болью и т.п., в тех случаях, когда в ткань или клетку проникает что-либо вызывающее определенные органические изменения в указанной ткани или клетке. Недавно было обнаружено, что в воспалительное заболевание вовлечены цитокины различных типов.
Аллергическая реакция может быть классифицирована на 4 категории, а именно, на реакции типа I, II, III и IV в соответствии с типами ответа, или на две категории, а именно, на аллергические реакции немедленного типа, такие как реакции типа I, II или III, и аллергические реакции замедленного типа, такие как реакции типа IV, в соответствии с периодами времени, проходящими с момента повторной сенсибилизации в результате воздействия аллергена до начала реакции.
К ним относится, например, аллергия I типа, задействующая антитела IgE и называемая аллергией по типу анафилаксии, вызывающая бронхиальную астму, атопические заболевания, такие как дерматит или гастроэнтерит и т.д., аллергический ринит, такой как поллиноз, аллергический конъюнктивит, пищевая аллергия и т.п.
Астма рассматривается как комплексный синдром дыхательных путей, который характеризуется различными клиническими симптомами, например, кашлем, диспноэ, вызываемыми нарушением проходимости дыхательных путей, острым или хроническим воспалением дыхательных путей, гиперреактивностью дыхательных путей (ГРП) и структурным ремоделированием, и может быть обратимой или необратимой. Чаще всего астма представляет собой аллергическое заболевание и характеризуется хроническим воспалением дыхательных путей и гиперреактивностью бронхов (Minoguchi K and Adachi М., Pathophysiology of asthma. В источнике: Cherniack NS, Altose MD, Homma I. editors. Rehabilitation of the patient with respiratory disease. New York: McGraw-Hill, 1999, pp97-104).
Астма может быть разделена на два типа, а именно на экзогенную астму и эндогенную астму. Экзогенная астма вызвана воздействием антигена и дает положительную реакцию при кожной пробе или в бронхопровокационном тесте на антиген. Обычный возраст ее начала постепенно снижается. В основном вызывается клещом домашней пыли Dermatophagoides и пыльцой, эпителием животных, грибами и т.д. Эндогенная астма вызвана инфекциями верхних дыхательных путей, физическими упражнениями, эмоциональной нестабильностью, изменением климатической влажности, и распространена у взрослых пациентов. Также могут быть детектированы посредством кожной пробы комплексы IgE-антиген экзогенной астмы за счет повышения уровней IgE в сыворотке.
Что касается патофизиологии, астму определяют по запускаемому Т-хелперами 2 (Th2) хроническому воспалению и различным воспалительным медиаторам, таким как цитокины, хемокины, сигнальные молекулы, молекулы адгезии и факторы роста из иммунных клеток и структурных клеток в дыхательных путях, вовлеченных в различные стадии астмы (Elias JA et al., J Clin Invest. 2003, 111, 291-297). Активированные воспалительные клетки, такие как эозинофилы, тучные клетки, альвеолярные макрофаги и т.д. в бронхах пациентов, страдающих астмой, высвобождают различные медиаторы воспаления, такие как цистеинил-лейкотриены, простагландины и т.д., и вовлечены в выраженное сужение бронхов (Maggi Е. et al., Immunotechnology 1998, 3, 233-244.; Pawankar R. et al., Curr. Opin. Allergy Clin. Immunol. 2001, 1, 3-6.; Barnes PJ et al., Phamacol. Rev. 1998, 50, 515-596).
Соответственно, поскольку воспроизводство различных цитокинов, вовлеченных в активацию воспалительных клеток, таких как ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и т.д., и IgE, и воспроизводство цистеинил-лейкотриенов, высвобождаемых воспалительными клетками, являются главными причинами воспаления, аллергической реакции и астмы, до настоящего времени проводились многочисленные исследования, направленные на разработку ингибирующих воспроизводство указанных компонентов агентов.
В целом, хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) представляет собой одно из заболеваний легких, вызываемое аномальным воспалительным заболеванием легкого, приводящим к обструкции дыхательных путей. ХОБЛ вызывает диспноэ в результате затрудненности выдоха, демонстрирует характеристики, например, малую обратимость ограничения или обструкции дыхательных путей, прогрессирующее развитие с течением времени и т.д., отличные от общих характеристик астмы, и может подразделяться на эмфизему легких и хронический обструктивный бронхит (Barnes P.J., Pharmacol. Rev. 2004, 56, 515-548).
ХОБЛ была описан как один из факторов риска заболеваемости и смертности в результате заболеваний сердечно-сосудистой системы, а также как пятая по счету в мире основная причина смерти на 2001 год. Распространенность хронической обструктивной болезни легких согласно критериям Глобальной инициативы по хронической обструктивной болезни легких (GOLD) (отношение FEV1 (объем воздуха при форсированном выдохе за 1 секунду) к FVC (форсированной жизненной емкости легких), составляющее менее чем 0,7) составила 17,2% (25,8% для мужчин; 9,6% для женщин) среди корейцев в возрасте старше 45 лет (Kim, D. S. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2005, 172, 842-847.; Sin, D.D. et al, Proc. Am. Thorac. Soc. 2005, 2, 8-11.; Buist A.S. et al., Lancet, 2007, 370, 741-750)
У большинства пациентов с ХОБЛ наблюдаются все три патологических механизма (хронический обструктивный бронхит, эмфизема и закупорка слизью), поскольку все они индуцируются курением, однако могут наблюдаться различные пропорции эмфиземы и обструктивного бронхита. В развитых странах наиболее распространенной причиной ХОБЛ является, безусловно, курение сигарет, однако существуют и некоторые другие факторы риска, в том числе загрязнение воздуха (в частности, загрязнение воздуха в помещениях в результате сжигания топлива), неудовлетворительное питание и воздействия, связанные с родом занятий. ХОБЛ характеризуется ускорением нормального снижения функции легких, происходящей с возрастом. Медленно прогрессирующее ограничение циркуляции воздуха приводит к ограничению физических возможностей и преждевременной смерти и достаточно выраженно отличается от различных вариантов обструкции дыхательных путей и симптомов при астме, тяжесть которых редко возрастает.
Сообщалось, что патофизиологическое действие и синдром ХОБЛ принципиально отличаются от характерных для астмы. Хотя и ХОБЛ, и астма включают воспаление дыхательных путей, существуют заметные различия в природе воспалительного процесса, касающиеся различий воспалительных клеток, медиаторов, ответа на воспаление, анатомического распределения и ответа на противовоспалительную терапию, например, (а) применительно к воспалительным клеткам, при возникновении астмы в основном задействованы тучные клетки, эозинофилы, клетки D4+ (Th2), макрофаги и т.д., тогда как при возникновении ХОБЛ в основном задействованы нейтрофилы, CD8+ (Тс) и т.д.; (b) применительно к медиаторам воспаления, при возникновении астмы в основном задействованы лейкотриены В, гистамин, ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13, эотаксин, RENTES, окислительный стресс и т.д. тогда как при возникновении ХОБЛ в основном задействованы ФНО-альфа, ИЛ-8, связанный с ростом онкоген-α (GRO-альфа) и т.д.; (с) применительно к воспалительному синдрому, при астме наблюдается иной воспалительный синдром за счет влияния на весь легочный тракт в раннем возрасте, например, ГРП (гиперреактивность дыхательных путей), отслоение эпителия, фиброз без вовлечения паренхимы, секреция слизи, относительно обратимая обструкция дыхательных путей, кашель, чихание, диспноэ и т.д., отличный от воспалительного синдрома при ХОБЛ, который обусловлен действием на периферические дыхательные пути у взрослых и при котором наблюдаются различные явления, такие как эпителиальная метаплазия, разрушение паренхимы, относительно необратимая обструкция дыхательных путей, хронический бронхит, эмфизема и т.д. (Barnes PJ., Chest 2000, 117, 10S-14S.; Saetta М. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2001, 163, 1304-1309).
Гистопатологические исследования ХОБЛ указывают на преимущественное вовлечение периферических дыхательных путей (бронхиол) и паренхимы легких, тогда как при астме происходит воспаление всех дыхательных путей, однако паренхима легких не вовлечена. Наблюдается обструкция бронхиол с фиброзом и инфильтрацией макрофагами и Т-лимфоцитами. Наблюдается разрушение паренхимы легких, а также повышенное число макрофагов и CD8 (цитотоксических) Т-лимфоцитов (Saetta М. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 157, 822-826). Биопсия бронхов демонстрирует аналогичные изменения с инфильтрацией макрофагами и CDS-клетками и повышенное число нейтрофилов у пациентов с тяжелой ХОБЛ (Di Stefano A. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 1998, 158, 1277-1285).
В отличие от астмы, эозинофилы не выражены, за исключением периодов обострений или наличия у пациентов сопутствующей астмы (Fabbri L. et al., Thorax 1998, 53, 803-808.; Fabbri LM. et al., Am. J. Respir. Crit. Care Med. 2003, 167, 418-424).
Соответственно, терапевтический подход при хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) будет отличаться от подхода при астме; однако предлагаемая в настоящем изобретении терапия направлена на неспецифическое лечение обоих заболеваний. Соответственно, специфические одобренные варианты противовоспалительной терапии для ХОБЛ отсутствовали, а доступные варианты противовоспалительной терапии изначально были разработаны для астмы. Задачи, возникающие при исследованиях ХОБЛ, многогранны; механизмы, лежащие в основе сложной и гетерогенной патологии указанного заболевания, требуют изучения; роль воспаления в прогрессировании заболевания должна быть подтверждена. (Hele D. et al., Expert. Opino. Invest. Drug, 2003, 12, 5-18.; Fox, J C. et al., Curr. Opin. Pharmacol. 2009, 9, 231-242).
Продолжается усовершенствование современной доступной терапии для лечения астмы в форме бета-агонистов длительного действия, более безопасных стероидов и вариантов комбинированной терапии; в случае ХОБЛ антихолинергики обеспечивают симптоматическое облегчение. Стероиды использовались для лечения обострений, однако к настоящему времени пока не было описано лечение, которое оказывало бы значимое влияние на прогрессивное снижение функции легких при ХОБЛ или при развитии астмы.
Соответственно, до настоящего времени проводилось множество исследований, направленных на разработку новых лекарственных средств, обладающих потенциалом для успешного специфического лечения аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, астмы или ХОБЛ.
Авторы настоящего изобретения сосредоточили усилия на разработке эффективного агента для лечения, получаемого из природных источников, отличающегося безопасностью и эффективностью, например, растительного или животного происхождения и т.д., отличающегося высокой терапевтической активностью в отношении аллергических заболеваний, воспалительных заболеваний, астмы или ХОБЛ; в итоге, впоследствии были получены неожиданные результаты, например, впервые обнаружена мощная противовоспалительная, противоаллергенная и противоастматическая активность экстракта Pseudolysimachion longifolium (патент Кореи №10-860080 В1 и US 2012/0183632 A1) и различных выделенных из него соединений, таких как верпрозид (6-O-3,4-дигидроксибензоилкаталпол), пикрозид II (6-O-4-гидрокси-3-метоксибензоилкаталпол), верминозид (6-O-3,4-дигидроксициннамоилкаталпол), 6-0-вератроилкаталпол (6-O-3,4-диметоксибензоилкаталпол), минекозид (6-0-3-гидрокси-4-метоксициннамоилкаталпол), каталпол и т.п. (Патентная публикация Кореи №10-2006-125499 А1); мощная противовоспалительная, противоаллергенная и противоастматическая активность нового очищенного экстракта, содержащего значительное количество активных ингредиентов, таких как производные каталпола из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum (ATC2: патент Кореи №1476045 B1, АТС1: патент Кореи №1504651 В1); и направленная против ХОБЛ активность указанного экстракта (патент Кореи №1476095 В1).
Pseudolysimachion rotundum var subintegrum представляет собой многолетнее травянистое растение, распространенное в Корее, Китае, Японии, на о. Сахалине и в России.
На основании предшествующих исследований противовоспалительной, противоаллергенной и противоастматической активности экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum авторами настоящего изобретения была предпринята попытка разработки нового соединения, демонстрирующего противовоспалительную, противоаллергенную, противоастматическую и направленную против ХОБЛ активность, выделенного из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum.
При этом в цитируемых выше опубликованных источниках, содержание которых включено в настоящий документ посредством ссылки, не было описано или раскрыто новое соединение, демонстрирующее противовоспалительную, противоаллергенную, противоастматическую и направленную против ХОБЛ активность, выделенное из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum.
Соответственно, авторы настоящего изобретения обнаружили новое соединение, демонстрирующее противовоспалительную, противоаллергенную, противоастматическую и направленную против ХОБЛ активность, выделенное из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum; указанное предложенное в настоящем изобретении соединение демонстрировало мощную противовоспалительную, противоаллергенную, противоастматическую и направленную против ХОБЛ активность, определенную путем применения различных тестов in vitro, например, (1) теста на цитотоксичность с использованием линий клеток НТ1080, Н292 и EL4, (2) теста ингибирования экспрессии MUC5AC (олигомерный слизе-/гелеобразующий муцин), индуцируемой ФНО-альфа, (3) люциферазного репортерного анализа NF-каппа B, (4) теста ингибирования активности ядерного транскрипционного фактора каппа B (NF-каппа В); (5) ингибирования экспрессии мРНК целевых генов, таких как ММР-9, MUC5AC и ИЛ-4 путем ингибирования активности NF-каппа B; (6) дозозависимого ингибирующего эффекта на воспроизводство MUC5AC посредством анализа воспроизводства белка MUC5AC; а также тестов in vivo, например, (7) эффекта, заключающегося в уменьшении числа воспалительных клеток, таких как эозинофилы, с применением модели на сенсибилизированных/стимулированных OVA (овальбумином) мышах, (8) теста ингибирования высвобождения IgE, воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и т.д. в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и инфильтрации воспалительными клетками, а также подавления гиперреактивности дыхательных путей и гиперплазии бокаловидных клеток, (9) теста ингибирования с применением модели ХОБЛ на животных (мыши C57B/6N) пролиферации воспалительных клеток в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, ингибирования воспроизводства АФК (активных форм кислорода) и активности эластазы нейтрофилов, эффекта снижения уровней ИЛ-6, ФНО-альфа и инфильтрирующих воспалительных клеток и т.п.
Краткое описание изобретения
Техническая задача
В настоящем изобретении предложено новое соединение (KS534), выделенное из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтическая композиция и функциональный пищевой продукт, содержащие новое соединение (KS534), выделенное из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, в качестве активного ингредиента в количестве, эффективном для лечения и предотвращения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или заболевания ХОБЛ.
В настоящем изобретении также предложено применение нового соединения (KS534), выделенного из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, для получения медикаментов, применяемых для лечения или предотвращения воспалительного заболевания, аллергического заболевания, астмы или ХОБЛ.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения или предотвращения воспалительного заболевания, аллергического заболевания, астмы или ХОБЛ у млекопитающего или человека, включающий введение указанному млекопитающему или человеку эффективного количества нового соединения (KS534), выделенного из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, совместно с фармацевтически приемлемым носителем.
Техническое решение
В настоящем изобретении предложен (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-хлop-8a-гидрокси-5-(2-гидрокси-ацетокси)гексагидро-1Н-3,6-метанциклопента[е][1,3]диоксепин-7-ил-3,4-дигидроксибензоат (KS534), представленный приведенной ниже химической формулой (1), его изомер, фармацевтически приемлемая соль или сольваты:
[Химическая формула 1]
Предложенное в настоящем изобретении новое соединение может быть преобразовано в фармацевтически приемлемую соль и сольваты с применением стандартного хорошо известного в данной области техники способа. В случае солей подходит для применения и может быть получена с применением стандартного способа соль присоединения кислоты указанного соединения, образованная фармацевтически приемлемой свободной кислотой. Например, после растворения указанного соединения в избыточном количестве раствора кислоты, соли осаждают с использованием смешиваемого с водой органического растворителя, такого как метанол, этанол, ацетон или ацетонитрил, для получения соли присоединения кислоты, после чего смесь эквивалентного количества соединения и кислоты, разведенной водой или спиртом, например, простого монометилового эфира гликоля, может быть нагрета и затем высушена посредством испарения или профильтрован под пониженным давлением для получения высушенной солевой формы.
В качестве свободной кислоты в вышеописанном способе может применяться органическая кислота или неорганическая кислота. Например, в настоящем изобретении может применяться органическая кислота, такая как метансульфоновая кислота, n-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, трифторуксусная кислота, лимонная кислота, малеиновая кислота, янтарная кислота, щавелевая кислота, бензойная кислота, молочная кислота, гликолевая кислота, глюконовая кислота, галактуроновая кислота, глутаминовая кислота, глутаровая кислота, глюкуроновая кислота, аспарагиновая кислота, аскорбиновая кислота, карбонильная кислота, ванилиновая кислота, бромоводородная кислота и т.п., и неорганическая кислота, такая как соляная кислота, фосфорная кислота, серная кислота, азотная кислота, винная кислота и т.п.
Кроме того, предложенные в настоящем изобретении соединения в форме фармацевтически приемлемых солей металлов могут быть получены с использованием основания. Соль щелочного металла или щелочноземельного металла указанного соединения может быть получена с применением стандартного способа, например, после растворения соединения в избыточном количестве раствора гидроксида щелочного металла или щелочноземельного металла, нерастворимые соли отфильтровывают и оставшийся фильтрат подвергают испарению и высушиванию для получения соли металла указанного соединения. В качестве соли металла согласно настоящему изобретению фармацевтически подходящими являются соли натрия, калия или кальция, а соответствующая соль серебра может быть получена путем проведения реакции соли щелочного металла или соли щелочноземельного металла с подходящей солью серебра, например, нитратом серебра.
Фармацевтически приемлемые соли указанного соединения включают все возможные кислые или основные соли указанных соединений, если в настоящем описании конкретным образом не указано иное. Например, фармацевтически приемлемые соли согласно настоящему изобретению включают соли с гидроксильными группами, например, натрия, кальция и калия; соль с аминогруппами, например, соль бромистого водорода, соль серной кислоты, сероводородную соль, фосфатную соль, гидрофосфатную соль, дигидрофосфатную соль, ацетатную соль, сукцинатную соль, цитратную соль, тартратную соль, лактатную соль, манделатную соль, метансульфонатную (мезилатную) соль и n-толуолсульфонатную (тозилатную) соль и т.д., которые могут быть получены с применением стандартного хорошо известного в данной области техники способа.
Они могут существовать в форме оптически отличных диастереомеров, поскольку указанные соединения имеют несимметричные центры, соответственно, соединения согласно настоящему изобретению включают все оптически активные изомеры, R- или S-стереоизомеры и их смеси. Настоящим изобретением также охвачены все варианты применения рацемической смеси, более чем одного оптически активного изомера или их смесей, а также все способы получения или выделения диастереоизомера, хорошо известные в данной области техники.
Соединения согласно настоящему изобретению могут быть выделены путем применения способа выделения или очищения, хорошо известного в данной области техники, например, хроматографии на колонке с силикагелем или рекристаллизации, например, с применением способа, раскрытого в патентной публикации Кореи №10-2006-125499; или химически синтезированы путем применения хорошо известных способов в данной области техники, исключительно иллюстративных и никоим образом не ограничивающих настоящее изобретение.
Предложенное в настоящем изобретении новое соединение (KS 534) может быть получено из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum с применением следующей методики:
Например, новое соединение (KS 534) характеризуется получением посредством процесса добавления по меньшей мере одного экстрагирующего растворителя, выбранного из воды, низшего спирта С1-С4, такого как метанол, этанол, бутанол и т.д. или их смеси, предпочтительно, смеси воды и метанола, более предпочтительно, 10-100% (по массе) метанола в воде, с высушенным Pseudolysimachion rotundum var subintegrum на первом этапе; осуществление по меньшей мере одного способа экстракции, выбранного из рефлюкс-экстракции горячей водой, холодной водной экстракции, обработки ультразвуком или стандартной экстракции, предпочтительно холодной водной экстракции при температуре в диапазоне от 10 до 150°C, предпочтительно от 20 до 70°C, на протяжении периода в диапазоне от 30 минут до 72 часов, предпочтительно, от 1 до 48 часов, более предпочтительно, холодной водной экстракции при температуре в диапазоне от 10 до 60°C, предпочтительно от 20 до 50°С, на протяжении периода в диапазоне от 30 минут до 72 часов, предпочтительно, от 6 до 48 часов, многократно, и затем рефлюкс-экстракции при температуре в диапазоне от 40 до 120°С, предпочтительно от 60 до 90°С, на протяжении периода в диапазоне от 30 минут до 72 часов, предпочтительно, от 6 до 48 часов, многократно, для выделения первого экстракта на 2 этапе; осуществление способа фильтрации, концентрации под вакуумом и высушивания для выделения высушенного неочищенного экстракта на 3 этапе; и осуществление по меньшей мере одного способа очищения, выбранного из (i) распределительной хроматографии с обращенной фазой, (ii) колоночной флэш-хроматографии, (iii) колоночной хроматографии на RP С18, (iv) колоночной хроматографии с силикагелем, (v) ионообменной хроматографии или (iv) эксклюзионной хроматографии, с многократным проведением для выделения нового соединения (KS 534) согласно настоящему изобретению.
Термин «фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества» в настоящем документе включает фармацевтические добавки, неактивные ингредиенты, используемые для получения лекарственного средства. Они включают красители, вкусоароматические вещества, связывающие вещества, смягчающие вещества, наполнители, смазывающие вещества, консерванты и многие другие категории. Распространенные вспомогательные вещества включают кукурузный крахмал, лактозу, тальк, стеарат магния, сахарозу, желатин, стеарат кальция, диоксид кремния, шеллак и глазурь, хорошо известные в данной области техники (см. домашнюю страницу Управления по контролю пищевых продуктов и лекарственных средств: www.fda.gov или онлайн-ресурс информации о лекарственных средствах: www.drugs.com) или ранее опубликованные источники (например, Rowe, Raymond С et al., Handbook of Pharmaceutical Excipients, Pharmaceutical Press, 7th Edition, 2012)
Термин «предотвращать» в настоящем документе включает любое действие, ингибирующее или задерживающее возникновение определенного заболевания или расстройства, описанного в настоящем документе, путем введения предложенной в настоящем изобретении композиции; а термин «лечить» в настоящем документе включает любое действие, смягчающее или благоприятным образом изменяющее симптом, связанный с определенным заболеванием или расстройством, описанным в настоящем документе, путем введения предложенной в настоящем изобретении композиции.
Авторы настоящего изобретения обнаружили, что новое соединение (KS 534), которое может быть получено из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, демонстрировало мощную противовоспалительную, противоаллергенную, противоастматическую и направленную против ХОБЛ активность в различных тестах in vitro, например, (1) в тесте на цитотоксичность с использованием линий клеток НТ1080, Н292 и EL4, (2) в тесте ингибирования экспрессии MUC5AC (олигомерный слизе-/гелеобразующий муцин), индуцируемой ФНО-альфа, (3) в люциферазном репортерном анализе NF-каппа B, (4) в тесте ингибирования активности транскрипционного фактора NF-каппа B; (5) ингибирования экспрессии мРНК целевых генов, таких как ММР-9, MUC5АС и ИЛ-4 путем ингибирования активности NF-каппа B; (6) дозозависимого ингибирующего эффекта на воспроизводство MUC5AC посредством анализа воспроизводства белка MUC5AC; а также при тестировании in vivo, например, (7) эффекта, заключающегося в уменьшении числа воспалительных клеток, таких как эозинофилы, с применением модели на сенсибилизированных/стимулированных OVA (овальбумином) мышах, (8) в тесте ингибирования высвобождения IgE, воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и т.д. в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, и инфильтрации воспалительными клетками, а также подавления гиперреактивности дыхательных путей и гиперплазии бокаловидных клеток, (9) в тесте ингибирования с применением модели ХОБЛ на животных (мыши C57B/6N) пролиферации воспалительных клеток в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, ингибирования воспроизводства АФК (активных форм кислорода) и активности эластазы нейтрофилов, эффекта снижения уровня ИЛ-6, ФНО-альфа и инфильтрирующих воспалительных клеток и т.п.
Таким образом, в соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, в настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция или функциональный пищевой продукт, содержащий(ая) в качестве активного ингредиента новое соединение (KS534), выделенное из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, в количестве, эффективном для лечения и предотвращения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или заболевания ХОБЛ.
В настоящем изобретении предложена фармацевтическая композиция или функциональный пищевой продукт, содержащий(ая) новое соединение (KS534), выделенное из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, и фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества, для лечения или предотвращения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения, также предложено применение нового соединения (KS534), выделенного из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, для получения лекарственных средств, применяемых для лечения или предотвращения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения также предложено применение нового соединения (KS534), выделенного из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, и фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ для получения лекарственных средств, применяемых для лечения или предотвращения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения также предложен способ лечения или предотвращения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у млекопитающего, отличающийся тем, что указанный способ включает введение терапевтически эффективного количества нового соединения (KS534), выделенного из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, млекопитающему, страдающему аллергическим заболеванием, воспалительным заболеванием, астмой или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
В соответствии с другим аспектом настоящего изобретения предложен также способ лечения или предотвращения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) у млекопитающих, отличающийся тем, что указанный способ включает введение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество нового соединения (KS534), выделенного из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, и фармацевтически приемлемых носителей или вспомогательных веществ млекопитающему, страдающему аллергическим заболеванием, воспалительным заболеванием, астмой или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
Предложенная в настоящем изобретении композиция для лечения и предотвращения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), может содержать вышеуказанные соединения в количестве от 0,1~99%, предпочтительно, от 0,1~50% по массе от общей массы указанной композиции.
Композиция в соответствии с настоящим изобретением может быть представлена в форме фармацевтической композиции, содержащей фармацевтически приемлемые носители, адъюванты или разбавители, например, лактозу, декстрозу, сахарозу, сорбит, маннит, ксилит, эритрит, мальтит, крахмалы, гуммиарабик, альгинат, желатин, фосфат кальция, силикат кальция, целлюлозу, метилцеллюлозу, поливинилпирролидон, воду, метилгидроксибензоат, пропилгидроксибензоат, тальк, стеарат магния и минеральное масло. Указанные составы может дополнительно включать наполнители, антиагглютинирующие агенты, смазывающие агенты, смачивающие агенты, вкусоароматические агенты, эмульгаторы, консерванты и т.п. Композиции согласно настоящему изобретению могут быть введены в состав для обеспечения быстрого, продолжительного или отсроченного высвобождения активного ингредиента после его введения пациенту путем выполнения любых процедур, хорошо известных в данной области техники.
Например, композиции согласно настоящему изобретению могут быть растворены в маслах, пропиленгликоле или других растворителях, которые обычно используют для получения инъекционных составов. Подходящие примеры носителей включают физиологический солевой раствор, полиэтиленгликоль, этанол, растительные масла, изопропилмиристат, и т.п., однако не ограничиваются ими. В случае местного введения, экстракт согласно настоящему изобретению может быть представлен в форме мазей и кремов.
Фармацевтические составы, содержащие предложенную композицию, могут быть получены в любой форме, например, в виде лекарственной формы для перорального применения (порошок, таблетка, капсула, мягкая капсула, водный лекарственное средство, сироп, эликсиры, пилюли, порошок, саше, гранулы), или состава для местного применения (крем, мазь, лосьон, гель, бальзам, пластырь, паста, спрей, аэрозоль и т.п.), или инъекционного состава (раствор, суспензия, эмульсия).
Композиция согласно настоящему изобретению в составе фармацевтических лекарственных форм может применяться в форме ее фармацевтически приемлемой соли, и также может применяться по отдельности или в подходящем сочетании, а также в комбинации с другими фармацевтически активными соединениями.
Требуемая доза предложенного в настоящем изобретении экстракта или соединения варьируется в зависимости от состояния и массы тела субъекта, тяжести, формы лекарственного вещества, способа и периода введения, и может быть выбрана специалистами в данной области техники. При этом для получения требуемых эффектов, как правило, рекомендуется введение количества в диапазоне от 0,0001 до 1000 мг/кг, предпочтительно, от 0,001 до 100 мг/кг по массе в день предложенного в настоящем изобретении экстракта. Указанная доза может быть введена единоразово или разделена на несколько приемов в сутки.
Фармацевтическая композиция согласно настоящему изобретению может вводиться субъекту-животному, например, млекопитающим (крысам, мышам, домашним животным или человеку) различными способами. Включены все способы введения, например, введение может осуществляться перорально, ректально или путем внутривенной, внутримышечной, подкожной, внутрикожной, интратекальной, эпидуральной или интрацеребровентрикулярной инъекции.
В настоящем изобретении также предложены фармацевтическая композиция и функциональный пищевой продукт, содержащие новое соединение (KS534), выделенное из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum в качестве активного ингредиента в количестве, эффективном для лечения и предотвращения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или заболевания ХОБЛ.
В настоящем изобретении также предложено применение нового соединения (KS534), выделенного из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, для получения лекарственных средств, применяемых для лечения или предотвращения воспалительного заболевания, аллергического заболевания, астмы или ХОБЛ.
В настоящем изобретении также предложен способ лечения или предотвращения воспалительного заболевания, аллергического заболевания, астмы или ХОБЛ у млекопитающего или человека, включающий введение указанному млекопитающему или человеку эффективного количества нового соединения (KS534), выделенного из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, совместно с фармацевтически приемлемым носителем.
Предложенный в настоящем изобретении экстракт согласно настоящему изобретению также может применяться в качестве главного компонента или добавки и вспомогательного агента при получении различных функционального пищевого продукта и пищевого продукта лечебного назначения.
Соответственно, еще одна цель настоящего изобретения заключается в обеспечении функционального пищевого продукта, содержащего терапевтически эффективное количество нового соединения (KS534), выделенного из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, содержащего активные ингредиенты для предотвращения или облегчения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Термин «функциональный пищевой продукт» в настоящем документе относится к функциональному продукту питания с повышенной функциональностью, например, физической функциональностью или физиологической функциональностью, за счет добавления экстракта согласно настоящему изобретению в стандартный пищевой продукт для предотвращения или ослабления целевых заболеваний у человека или млекопитающего.
Еще одна цель настоящего изобретения заключается в обеспечении пищевого продукта лечебного назначения, содержащего терапевтически эффективное количество нового соединения (KS534), выделенного из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum, совместно с ситологически приемлемой добавкой для предотвращения или облегчения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Термин «пищевой продукт лечебного назначения» в настоящем документе включает «пищевой продукт, содержащий экстракт или соединение(я) согласно настоящему изобретению, не демонстрирующий(ие) специфического направленного эффекта, однако демонстрирующий(ие) общенаправленный эффект в малых количествах в форме добавки или общего количества в форме порошка, гранул, капсул, пилюль, таблеток и т.п.
Термин «ситологически приемлемая добавка» в настоящем документе включает «любое вещество, предполагаемое применение которого приводит или может, как обоснованно ожидается, приводить, прямо или косвенно, к его включению в качестве компонента или другому влиянию на характеристики какого-либо пищевого продукта»; указанные добавки могут быть разделены на три группы в соответствии с происхождением, а именно: (1) химически синтезированная добавка, например, кетоны, глицин, цитрат калия, никотиновая кислота и т.д.; (2) природная добавка, такая как краситель на основе хурмы, экстракт лакрицы, кристаллическая целлюлоза, гуаровая камедь и т.д.; (3) смешанные добавки, такие как L-глутамат натрия, консерванты, красители из каменноугольной смолы и т.д., или различные категории в соответствии с функцией в продукте питания, например, загущающий агент, ускоритель созревания, отбеливающий агент, секвестрант, увлажнитель, антислеживающий агент, осветляющие агенты, отверждающий агент, эмульгатор, стабилизатор, загуститель, основания и кислоты, пенообразующие агенты, питательные вещества, красящий агент, вкусоароматический агент, подсластитель, консервирующий агент, антиоксидант и т.д., хорошо известные в данной области техники или из ранее опубликованных источников (см. «Общий стандарт Кодекса на пищевые добавки» (GSFA, Codex STAN 192-1995) на домашней интернет-странице GSFA: www.codexalimentarius.net/gsfaonline/index.html).
Если вещество добавляют в пищевой продукт для достижения конкретной цели в указанном пищевом продукте, его называют прямой добавкой; косвенные пищевые добавки представляют собой добавки, входящие в состав пищевого продукта в следовых количествах в результате упаковки, хранения или иных манипуляций.
Термин «пищевые продукты лечебного назначения или функциональные пищевые продукты» в настоящем документе могут относиться к пищевому продукту, лечебному напитку, биологически активной добавке и т.д., и могут быть представлены фармацевтической лекарственной формой, такой как порошок, гранулы, таблетки, суспензии, эмульсии, сироп, жевательные таблетки, капсулы, напиток и т.д.; или пищевым продуктом, например, хлебом, рисовыми хлебцами, сухофруктами, конфетами, шоколадом, жевательной резинкой, мороженым, молоком, например, маложирным молоком, молоком с гидролизованной лактозой, козьим молоком, переработанным молоком, молочным продуктом, таким как кисломолочный продукт, масло, концентрированное молоко, молочные сливки, молочный жир, натуральный сыр, плавленый сыр, сухое молоко, молочная сыворотка и т.д., готовым мясным продуктом, например, гамбургером, ветчиной, колбасой, беконом и т.д., готовым яичным продуктом, продуктом из рыбы, например, рыбными котлетами и т.д., лапшой, например, лапшой быстрого приготовления, высушенной лапшой, влажной лапшой, жареной лапшой, нежареной лапшой, желатинизированной сухой лапшой, приготовленной лапшой, замороженной лапшой, пастой и т.д., чайным продуктом, например, чайными пакетами, чайным экстрактом и т.д., оздоровительными напитками, такими как фруктовые напитки, растительные напитки, газированные прохладительные напитки, напитки на основе соевого молока, лактатный напиток, смешанный напиток, и т.д., приправами, такими как соевый соус, паста из соевых бобов, паста из красного перца, черная паста из соевых бобов (ферментированный продукт из соевых бобов, подкрашенных карамелью), чонгукчан (соевые бобы, естественным образом ферментированные В. subtillis), смешанная паста, уксус, соус, кетчуп, карри, заправка и т.д., маргарин, кулинарный жир, пицца и т.д., однако не ограничиваются перечисленными, для предотвращения или ослабления целевого заболевания.
Также вышеописанный экстракт или соединение может быть добавлен в пищевой продукт или напиток для предотвращения или ослабления целевого расстройства. Количество вышеописанного экстракта или соединения(ий) в пищевом продукте или напитке для функционального пищевого продукта или пищевого продукта лечебного назначения обычно может варьироваться от приблизительно 0,01 до 100% по массе относительно общей массы пищевого продукта в составе функционального пищевого продукта. В частности, хотя предпочтительно количество экстракта согласно настоящему изобретению в функциональном пищевом продукте, пищевом продукте лечебного назначения или специальном питательном продукте может варьироваться в соответствии с предусмотренным назначением каждого пищевого продукта, как правило, в качестве добавки предпочтительно используется количество экстракта или соединения(ий) согласно настоящему изобретению в диапазоне от приблизительно 0,01 до 5% для пищевого продукта, такого как лапша и т.п., от 40 до 100% для пищевого продукта лечебного назначения, на 100%) состава пищевого продукта.
При условии, что состав лечебного напитка согласно настоящему изобретению в качестве важнейшего компонента включает вышеописанный экстракт или соединение(ия) в указанной пропорции, какие-либо конкретные ограничения для других жидких компонентов отсутствуют, при этом указанный другой компонент может представлять собой какой-либо подсластитель или природный углевод и т.д., такой как входящие в стандартные напитки. Примером вышеупомянутого природного углевода является моносахарид, такой как глюкоза, фруктоза и т.д.; дисахарид, такой как мальтоза, сахароза и т.д.; стандартный сахар, такой как декстрин, циклодекстрин; и сахарный спирт, такой как ксилит и эритрит и т.п. В качестве отличного от вышеуказанных подсластителей может предпочтительно подходить для применения природный подсластитель, такой как тауматин, экстракт стевии, например, леваудиозид А, глицирризин и др., и синтетический подсластитель, такой как сахарин, аспартам и т.п. Количество вышеописанного природного углевода обычно варьируется от приблизительно 1 до 20 г, предпочтительно от 5 до 12 г на 100 мл предложенного состава напитка.
Отличные от вышеупомянутых компоненты композиции представлены различными питательными веществами, витамином, минеральным веществом или электролитом, синтетическим вкусоароматическим агентом, красящим агентом и улучшителем в случае сыра, шоколада и т.п., пектиновой кислотой и ее солью, альгиновой кислотой и ее солью, органической кислотой, защитный коллоидный клей, агент для контроля pH, стабилизатор, консервант, глицерин, спирт, агент для карбонизации, используемый при получении газированных напитков и т.п. Отличный от указанных выше компонент может быть представлен фруктовым соком для получения натурального фруктового сока, напитка на основе фруктового сока или овощей, при этом указанный компонент может применяться независимо или в составе комбинации. Соотношение компонентов не столь важно, однако обычно варьируется от приблизительно 0 до 20% по массе на 100% предложенной композиции. Примеры добавок к пище, содержащих вышеупомянутый экстракт или соединение, представлены различными пищевыми продуктами, напитками, жевательными резинками, витаминными комплексами, оздоровительными пищевыми продуктами и т.п.
Предложенный(ые) в настоящем изобретении экстракт или соединение(я) согласно настоящему изобретению нетоксичны и, соответственно, не вызывают нежелательных реакций; их применение безопасно.
Специалистам в данной области техники будет понятно, что могут быть осуществлены различные модификации и получены варианты композиций, применения и составов согласно настоящему изобретению без отступления от существа или объема настоящего изобретения.
Настоящее изобретение более конкретным образом описано в представленных ниже примерах. Тем не менее, следует понимать, что настоящее изобретение никоим образом не ограничивается указанными примерами.
Полезные эффекты настоящего изобретения
Согласно описанию предложенное в настоящем изобретении новое соединение (KS534), выделенное из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum subintegrum, демонстрировало мощную противовоспалительную, противоаллергенную, противоастматическую и направленную против ХОБЛ активность путем применения различных тестов in vitro, например, (1) теста на цитотоксичность с использованием линий клеток НТ1080, Н292 и EL4, (2) теста ингибирования экспрессии MUC5AC (олигомерный слизе-/гелеобразующий муцин), индуцируемой ФНО-альфа, (3) люциферазного репортерного анализа NF-каппа B, (4) теста ингибирования активности транскрипционного фактора NF-каппа В; (5) ингибирования экспрессии мРНК целевых генов, таких как ММР-9, MUC5AC и ИЛ-4 путем ингибирования активности NF-каппа В; (6) дозозависимого ингибирующего эффекта на воспроизводство MUC5AC посредством анализа воспроизводства белка MUC5AC; а также тестов in vivo, например, (7) эффекта, заключающегося в уменьшении числа воспалительных клеток, таких как эозинофилы, с применением модели на сенсибилизированных/стимулированных OVA (овальбумином) мышах, (8) теста ингибирования высвобождения IgE, воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и т.д. в жидкости бронхоальвеолярного лаважа и инвазии воспалительных клеток, а также подавления гиперреактивности дыхательных путей и гиперплазии бокаловидных клеток, (9) теста ингибирования с применением модели ХОБЛ на животных (мыши C57B/6N) пролиферации воспалительных клеток в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, ингибирования воспроизводства АФК (активных форм кислорода) и активности эластазы нейтрофилов, эффекта снижения уровней ИЛ-6, ФНО-альфа и инфильтрирующих воспалительных клеток, и т.п.
Краткое описание чертежей
Вышеуказанные и другие цели, признаки и другие преимущества настоящего изобретения будут более понятны после изучения приведенного ниже подробного описания в сочетании с прилагаемыми чертежами, где;
На фиг. 1 представлены результаты корреляционной спектроскопии (1Н-1Н COSY) и гетероядерной многоквантовой корреляционной спектроскопии (НМВС) соединения KS534;
На фиг. 2 показан эффект экспериментального образца на экспрессию мРНК MUC5AC по оценке с применением кПЦР-РВ;
На фиг. 3 показан ингибирующий эффект экспериментального образца на индуцированную ФНО-альфа активность NF-каппа В по оценке с применением люциферазного репортерного анализа (статистический анализ выполняли с применением t-критерия Стьюдента; Р - значение (**, <0,01) считали указывающим на статистическую значимость);
На фиг. 4 показан ингибирующий эффект экспериментального образца на уровень экспрессии белка MUC5AC по оценке с применением модифицированного способа ИФА ELISA (статистический анализ выполняли с применением t-критерия Стьюдента и Р-значение (**, <0,01 и ***, <0,001) считали указывающим на статистическую значимость);
На фиг. 5 показан эффект предложенного в настоящем изобретении соединения на число воспалительных клеток в ЖБАЛ;
На фиг. 6 показан эффект предложенного в настоящем изобретении соединения на число воспалительных цитокинов в ЖБАЛ;
На фиг. 7 показан эффект предложенного в настоящем изобретении соединения на общее содержание IgE и уровень OVA-специфического IgE в сыворотке;
На фиг. 8 показан эффект предложенного в настоящем изобретении соединения на воспалительный ответ в клетках легочной ткани по оценке с применением гистологического исследования;
На фиг. 9 показан эффект предложенного в настоящем изобретении соединения на гиперсекрецию слизи в клетках легочной ткани по оценке с применением гистологического исследования;
На фиг. 10 показан эффект предложенного в настоящем изобретении соединения на количество воспалительных клеток в ЖБАЛ;
На фиг. 11 показан эффект предложенного в настоящем изобретении соединения на воспроизводство АФК в ЖБАЛ;
На фиг. 12 показан эффект предложенного в настоящем изобретении соединения на уровни содержимого ЖБАЛ и активность эластазы в ЖБАЛ;
На фиг. 13 представлен эффект предложенного в настоящем изобретении соединения на уровень ИЛ-6 и ФНО-альфа в ЖБАЛ;
На фиг. 14 показан эффект предложенного в настоящем изобретении соединения на воспалительный ответ в клетках легочной ткани по оценке с применением гистологического исследования;
Лучший вариант осуществления изобретения
Специалистам в данной области техники будет понятно, что могут быть осуществлены различные модификации и получены варианты композиций, применения и составов согласно настоящему изобретению без отступления от существа или объема настоящего изобретения.
Настоящее изобретение более конкретным образом описано в представленных ниже примерах. Тем не менее, следует понимать, что настоящее изобретение никоим образом не ограничивается указанными примерами.
ПРИМЕРЫ
Приведенные ниже сравнительный пример, примеры и экспериментальные примеры предназначены для дополнительной иллюстрации настоящего изобретения без ограничения его объема.
Сравнительный пример 1. Аналитический аппарат
Точку плавления определяли без коррекции с помощью аппарата для микроопределения точки плавления Кофлера (Kofler); оптическое вращение с применением поляриметра Jasco Р-1020; УФ-данные с применением спектрометра видимого и УФ-диапазона UV-VIS 2450; Фурье-ИК-спектры с применением Jasco FT/IR-4200; ЯМР-спектры с применением фурье-спектрометра для ЯМР Varian UNITY 400 МГц с применением ТМС в качестве внутреннего стандарта; масс-спектрометрию высокого разрешения с ионизацией электрораспылением (HRESIMS) с применением квадрупольного микромасс-спектрометра Waters Q-TOF Premier; ВЭЖХ-анализ в эксперименте проводили в системе ВЭЖХ Gilson с применением детектора видимого и УФ-диапазона UV/VIS-155 и насоса 305.
Пример 1. Получение нового соединения (KS 534) из Pseudolysimachion rotundum var subintegrum
1-1. Получение неочищенного экстракта
2,0 кг высушенного Pseudolysimachion rotundum var subintegrum (культивация: 244, Соимьян, Ымсон, провинция Чхунчхон-Пукто, Корея, в соответствии с надлежащей сельскохозяйственной практикой (GAP), KRIBB 0020697, банк растительных экстрактов Корейского исследовательского института биологических наук и биотехнологии (KRIBB), Тэджон, Корея) измельчали и смешивали с 10 л 40% этанола. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 24 часов и троекратно экстрагировали путем рефлюкс-экстракции при 78°C в течение 12 часов для сбора фильтрата. Экстракт фильтровали через фильтровальную бумагу для удаления дебриса. Собранный фильтрат концентрировали с помощью ротационного испарителя (EYELA, N-2100, Япония) при 55-65°C под пониженным давлением и высушивали в аппарате для замораживания-высушивания с получением 198,7 г высушенного неочищенного экстракта
1-2. Получение очищенного экстракта
20 г высушенного неочищенного экстракта растворяли в смешанном растворителе (25% МеОН-вода) и подвергали дополнительному очищению с применением препаративной хроматографии с обращенной фазой (Zeoprep С18, 75 мкм, 200×250 мм, Zeochem, Луисвилль, США). Элюировавшие фракции (f1-f4) собирали и концентрировали под вакуумом. 5,0 г фракции f2 загружали на колонку RP С-18 (Zeoprep С18, 20×250 мм, 10 мкм, Zeochem, Луисвилль, США) для жидкостной хроматографии среднего давления (ЖХСД): и элюировали растворителем (раствор МеОН-вода = 2:8, 3:7, 4:6, 10:0) для выделения 5 субфракций, f2a, f2b, f2c, f2d и f2e.
1-3. Получение нового соединения KS534
0,8 г субфракции (f2c) подвергали полупрепаративной ВЭЖХ (Synergy Polar-RP 4 мкм, 21,2×250 мм, Phenomenex, Torrance, Калифорния, США, 22% MeCN в H2O) с получением светло-коричневого порошка нового иридоидного соединения (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-хлор-8а-гидрокси-5-(2-гидрокси-ацетокси)гексагидро-1Н-3,6-метанциклопента[е][1,3]диоксепин-7-ил-3,4-дигидроксибензоата (KS534; C22H26ClO13), демонстрировавшего физико-химические свойства:
[α]20 D - 30,0° (с 0,2, МеОН).
Масс-спектрометрия высокого разрешения с ионизацией электроспреем (HRESIMS) (наблюдаемое отношение м/з: 533,1035 [М-Н]-): кластер квазимолекулярного иона 3:1
ИК-спектр: 3412 см-1 (гидроксильная группа); 1692 см-1, (карбонил α,β-ненасыщенного сложного эфира)
ЯМР-спектры 1H и 13С: таблица 1
1H-1Н COSY-спектр (фиг. 1)
NOESY-спектр (фиг. 1)
[Таблица 1]
Экспериментальный пример 1. Предварительное определение цитотоксичности.
Для определения цитотоксичности предложенного в настоящем изобретении соединения проводили следующий предварительный тест с применением способа, раскрытого в опубликованных источниках (Shiyama et al., Talanta, 1997, 44, 1299-1305.; Tominaga et al., Anal. Commun., 1999, 36, 47-50).
1-1. Получение линии клеток и культуры клеток
НТ1080 (CRL-12012), Н292 (CRL-1848) и клетки EL4 мыши (TIB-39) приобретали у компании «Американская коллекция типовых культур» (American Type Culture Collection).
Клетки НТ1080 (CRL-12012) и клетки EL4 мыши культивировали на среде DMEM (SB30243.01, модифицированная по способу Дульбекко среда Игла; DMEM, HyClone) с добавлением 10% ФБС (фетальная бычья сыворотка; Gibco) и антибиотика (100 единиц/мл пенициллина + 100 единиц/мл стрептомицина). Клетки Н292 культивировали в среде RPMI (SH30027.01, RPMI 1640, Gibco) с добавлением 10% ФБС и антибиотика. Клетки культивировали в условиях увлажненной атмосферы с 5% CO2 при 37°С. ФМА (Р8139, форбол-12-миристат-13-ацетат) приобретали у компании (Sigma Chemical Co., Сент-Луис, Миссури), а ФНО-α у компании (300-01А, PeproTech Inc., Нью-Джерси, США) для применения в эксперименте.
1-2. Оценка цитотоксичности в клетках Н292
Раковые клетки слизистой оболочки легкого человека линии Н292 суспендировали в среде RPMI с добавлением 10% ФБС, в концентрации 5×104 клеток/мл, и 100 мкл указанной суспензии инокулировали 96-лучночные планшеты для прикрепления клеток к планшетам в течение 12 часов. Их обрабатывали различными концентрациями экспериментального образца (соединения KS 534) и культивировали в течение 24 часов. По 10 мкл раствора ССК-8 смешивали с 90 мкл среды и добавляли в каждую лунку по 100 мкл указанного раствора. После проведения реакции на протяжении периода от 30 минут до 4 часов определяли поглощение в растворе при 570 нм. Жизнеспособность клеток рассчитывали в соответствии с приведенной ниже математической формулой 1 на основании данных группы отрицательного контроля, обработанной 0,2% ДМСО; результат представлен в таблице 2.
Математическая формула 1
Жизнеспособность клеток (%) = OD 570 нм (экспериментальная группа) / OD 570 нм (группа отрицательного контроля)×100
В результате, как показано в таблице 2, было подтверждено, что соединение KS 534 не проявляло цитотоксичности в клетках Н292 в концентрации менее 20 мкМ.
Экспериментальный пример 2. Ингибирование экспрессии MUC5AC.
Для определения ингибиторного эффекта на экспрессию MUC5AC, индуцируемую ФНО-альфа в клетках линии Н292, проводили следующий тест:
2-1. Определение уровня экспрессии мРНК
Выделение тотальной РНК, синтез кДНК и количественную ПЦР в реальном времени осуществляли с применением способа, раскрытого в опубликованных источниках (Kim et al., J. Cell. Biochem. 2008, 104, 1906-1917).
В целом, тотальную РНК выделяли с применением реагента Тризол (TRIzol, 155596-026, Life Technologies) и первую нить кДНК синтезировали с применением фермента (обратная транскриптаза Omniscript, 205113, Qiagen, Калифорния). Амплификацию путем количественной ПЦР в реальном времени выполняли с применением аппарата 1 (термоциклер S1000, Bio-rad, США) и аппарата 2 (2× мастер-микс Greenstar, Bioneer, Корея) в соответствии с инструкциями производителя.
2-2. Эффект на экспрессию MUC5AC
Для определения ингибиторного эффекта на экспрессию MUC5AC, индуцируемую ФНО-альфа в клетках линии Н292, проводили следующий тест.
Ингибиторный эффект соединения KS534 на экспрессию мРНК MUC5AC определяли для верификации терапевтической или профилактической активности в отношении воспалительного заболевания, такого как ХОБЛ.
В частности, воспроизводимый индуцированный ФНО-альфа уровень MUC5AC определяли посредством полимеразной цепной реакции в реальном времени (ПЦР в реальном времени), количественной полимеразной цепной реакции (кПЦР) и иммунологического анализа на MUC5AC. Клетками Н292 инокулировали 48-луночные планшеты в концентрации 2×104 клеток на лунку для прикрепления в течение 24 часов и культуральную среду заменяли на новую содержащую 0,1% ФБС для культивирования в течение 24 часов. Обрабатывали 10 мкМ KS-534 в течение 2 часов и 20 нг/мл ФНО-альфа с культивированием в течение 12 часов.
Тотальную РНК экстрагировали с применением Тризола В (Invitrogen) и синтезировали кДНК с применением набора для обратной транскрипции Omniscript (Qiagen, GmbH, Хильден, Германия) после количественного определения. Синтезированную кДНК смешивали с матрицей, праймерами для MUC5AC и GAPDH, как показано в таблице 3, соответственно, и проводили ПЦР с применением мастер-микса для ПЦР (PCR Master Mix, Bioneer, Корея) следующим образом: 5 минут при 94°C, 1 цикл для предварительной денатурации; 30 секунд при 95°C, 45 секунд при 60°C и 45 секунд при 72°C, 30 циклов для денатурации; 10 минут при 72°C, 1 цикл для конечной элонгации.
В результате было подтверждено, что количество MUC5AC увеличивалось в контрольной группе, получавшей лечение ФНО-альфа, а уровень экспрессии мРНК MUC5AC в экспериментальной группе, получавшей лечение 10 мкМ, снижался на 58,47% (показатель ингибирования KS-534 для экспрессии MUC5AC: 41,52%), как видно из таблицы 4 и на фиг. 2.
Соответственно, было подтверждено, что соединение KS-534 ингибирует генную экспрессию MUC5AC и подходит для лечения ХОБЛ.
Экспериментальный пример 3. Ингибирование активности NF-каппа В.
Для определения ингибиторного эффекта на активность NF-каппа B проводили следующий тест:
3-1. Люциферазный репортерный анализ NF-каппа B
Люциферазный репортерный анализ NF-каппа B выполняли с использованием следующей процедуры, раскрытой в опубликованных источниках (Pulin Che et al., Assay Drug Dev. Technol, 2012, 10, 61-68).
Для получения стабильных клеток для люциферазного репортерного анализа NF-каппа B элемент ответа NF-каппа B клонировали в вектор (pGL4.32вектор, Е849А, Promega) в соответствии с протоколом производителя и инфицировали им клетки (клетки Н292, CRL-1848, АТСС) с применением липофектамина 2000 (11668-019, Invitrogen). Инфицированные клетки отбирали с применением гигромицина (400 мкг/мл) в течение 2 недель; колонии клонировали индивидуальным образом и размножали. Клетки переносили в 96-луночные планшеты в концентрации 5×103 клеток/лунку в течение 24 часов. Предварительно обрабатывали экспериментальным образцом в заранее заданной концентрации, а также 20 нг/мл ФНО-альфа в течение 12 часов. Активность фермента люцифераза определяли с применением набора Е6110 (набор для люциферазного анализа OneGlo Luciferase Assay kit, Promega); в качестве основы для контроля использовали ДМСО.
3-2. Ингибиторный эффект на активацию транскрипционного фактора NF-каппа B
Сообщалось, что ФНО-альфа активирует транскрипционный фактор NF-каппа В, индуцируя экспрессию MUC5AC (Busse, P.J. et al., J. Allergy Clin. Immun., 2005, 116, 1256-1263.; Smirnova, M. G. et al, Cytokine. 2000, 12, 1732-1736).
На основании ингибиторного эффекта соединения KS-534 на экспрессию MUC5AC авторы настоящего изобретения провели исследования для подтверждения ингибирования активности транскрипционного фактора NF-каппа B в промоторе MUC5AC соединением KS-534.
Перед проведением описанного ниже эксперимента получали стабильно экспрессируемые клетки Н292, нормальные клетки эпителия бронхов человека, содержащие вектор с репортером люциферазы pGL4.32 (luc2P/NF-κB-RE/Hygro, Promega Company). Клетки суспендировали в содержащей 10% среде DMEM (Hyclone Company) в концентрации 5×104 клеток/мл и по 100 мкл суспензии клеток высевали на 96-луночные планшеты для прикрепления в течение 12 часов. Среду заменяли на новую содержащую 0,1%) ФБС среду для культивирования в течение 12 часов; обрабатывали 10 мкМ KS-534 в течение 2 часов. Обрабатывали 20 нг/мл ФНО-альфа и культивировали в течение 12 часов. Степень активации люциферазы определяли с применением системы люциферазного анализа One-glow (Promega Company). После удаления всей культуральной среды из лунок планшета, планшет двукратно промывали раствором ФСБ и добавляли в каждую лунку по 60 мкл пассивного буфера для лизиса (ПБЛ) для лизирования клеток в течение 30 минут. По 50 мкл раствора лизированных клеток переносили в новые 96-луночные планшеты и добавляли по 50 мкл реагента LAR II, содержащего субстрат люциферазы светлячков. Люминесценцию измеряли с помощью люминометра для микропланшетов LB 96V (компания EG&G Berthold) в течение 0,5 секунд; результат представлен в таблице 5 и на фиг. 3.
В результате было подтверждено, что в экспериментальной группе, получавшей 10 мкМ KS-534, наблюдался мощный ингибиторный эффект на активность, составлявшую 63,35% (показатель ингибирования KS-534 - 36,65%) относительно активности NF-каппа B, индуцируемой ФНО-альфа (100%).
Соответственно, было подтверждено, что соединение KS-534 значимо ингибировало активность транскрипционного фактора NF-каппа В.
Экспериментальный пример 4. Ингибирование воспроизводства белка MUC5AC.
Для определения ингибиторного эффекта на воспроизводство белка MUC5AC, проводили следующий тест с применением способа, раскрытого в опубликованных источниках (Sikder, MA. et al., Phytother. Res., 2014, 28, 62-68)
4-1. Эффект ингибирования воспроизводства белка MUC5AC
Для определения терапевтической активности в отношении воспалительного заболевания, такого как ХОБЛ, следующим образом определяли ингибиторный эффект на высвобождение MUC5AC:
Для иммунологического анализа воспроизводства MUC5AC, по 50 мкл собранного согласно экспериментальному примеру 3 супернатанта распределяли в 96-луночном планшете и высушивали в термостате при 50°С.
После промывания раствором ФСБ с 1% БСА добавляли антитело к MUC5AC (ab3649, Abcam Со.) для проведения реакции при комнатной температуре в течение 1 часа; затем добавляли вторичное антитело для проведения реакции в течение 1 часа. После повторного промывания добавляли раствор 3,3',5,5'-тетраметилбензидинпериксида (54827-17-7, Sigma-Aldrich) для проведения реакции в течение 20 минут. После остановки реакции добавлением раствора серной кислоты определяли поглощение с помощью ридера для микропланшетов VERSAmax (SMP500-14915, Molecular Devices, США) при 450 нм (Sikder, М.A. et al., Phytother. Res., 2014, 28, 62-68; Takeyama, K. et al. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 1999, 96, 3081-3086). Результат представлен в таблице 6 и на фиг. 4.
В результате было подтверждено, что секретируемое количество MUC5AC в группе, получавшей ФНО-альфа, значимо увеличивалась, а в экспериментальной группе, получавшей лечение 2,5, 5 и 10 мкм KS-534, наблюдался мощный ингибиторный эффект, со снижением до 93,38, 78,27 и 64,77% (показатели ингибирования KS-534: 6,62, 21,73 и 35,23%) воспроизводства MUC5AC, относительно секретируемого количества MUC5AC в группе, получавшей ФНО-альфа (100%).
Экспериментальный пример 5. Противоастматическая активность в модели индуцированной астмы на животных.
Для определения противоастматической активности экспериментального образца в модели индуцированной астмы на животных проводили следующий тест с применением способа, раскрытого в опубликованных источниках (Shin, I. S. et al., Food Chem. Toxicol, 2013, 62, 506-513)
5-1. Сенсибилизация животных и стимуляция дыхательных путей
Свободных от специфической патогенной микрофлоры (СПФ) самок мышей BALB/c (с массой тела приблизительно 20 г) возрастом 6 недель, прошедших рутинный серологический скрининг на релевантные респираторные патогены, приобретали у компании Samtako Со. (Сеул, Корея) и акклиматизировали в экспериментальной среде в контролируемых условиях с температурой 22±2°С и относительной влажностью 55±15°С, при светотемновом цикле в течение 1 недели до эксперимента.
Вкратце, мышей сенсибилизировали путем внутрибрюшинной инъекции 20 мкг OVA (овальбумина; А5503, Sigma, Сент-Луис, Миссури), эмульгированного в 2 мг гидроксида алюминия (А8222, Sigma-Aldrich, Миссури, США) в 200 мкл ФСБ-буфера (pH 7,4), один раз в две недели. Мышей стимулировали введением OVA через дыхательные пути (1% в ФСБ) в течение 30 минут с применением ультразвукового небулайзера (NE-U12; Omron Corp., Токио, Япония) с 21-го по 23-й день после начальной сенсибилизации. Через 24 ч после введения антигена оценивали гиперреактивность дыхательных путей; через 48 ч после последней стимуляции мышей умерщвляли. Мышей умерщвляли введением сверхдозы пентобарбитала (50 мг/кг, Entobal®, Hanil, Корея) через 48 ч после последней стимуляции, и выполняли трахеотомию. После вливания 1,4 мл физиологического солевого раствора (ФСР) в легкие получали жидкость бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) путем троекратной аспирации через канюлированную трахею.
Указанные группы разделяли на несколько групп, а именно: (а) нормальная контрольная группа (NC): группы, получавшие или не получавшие OVA; (b) группа с индуцированной астмой (OVA): группы, получавшие OVA для индуцирования астмы; и (с) группа сравнения: группы, получавшие лечение - положительная контрольная группа (М30, монтелукаст; 30 мг/кг, п/о, Sigma-Aldrich Co. Ltd., SML-0101 + OVA) и (d) получающая экспериментальный образец группа: группы, получавшие лечение соединением KS534 (30 мг/кг, п/о, Sigma-Aldrich Co. Ltd., SML-0101 + OVA).
Экспериментальная группа состояла из 7 мышей для каждой группы; экспериментальный образец в различной концентрации вводили мышам перорально с 21-го по 23-й день после первого введения OVA.
Все полученные в различных экспериментах результаты регистрировали как среднее ± SD (стандартное отклонение); сравнение между всеми группами осуществляли с применением однофакторного дисперсионного анализа ANOVA в программе SPSS 10.0. Статистическую значимость различий между всеми группами определяли в соответствии с апостериорным критерием Даннетта для множественных сравнений). Результат выражали через P-значения: значения <0,05 (*) считали соответствующими статистической значимости.
5-2. Выделение ЖБАЛ и определение числа иммуноцитов
Для определения уровня воспалительных клеток с применением центрифуги выделяли и хранили в холодильной камере супернатант жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ), полученного от каждой мыши.
ЖБАЛ наносили на предметное стекло и центрифугировали для фиксации клеток на стекле с применением цитоспиновой центрифуги (Cyto12.5 + clip5, Hanil Science Industrial, Корея). Клетки окрашивали реагентами Diff-Quick® (Sysmex, Кат. №38721, Швейцария) в соответствии с инструкциями производителя и подсчитывали число воспалительных клеток в каждом образец под микроскопом (×400).
Как показано на фиг. 5, общее число эозинофилов и воспалительных клеток в контрольной группе, которой ингаляционно вводили OVA, как в группе с индуцированной астмой (OVA), значимо увеличивалась по сравнению со значениями в не получающей OVA группе, как в нормальной контрольной группе (NC).
Общее число эозинофилов и воспалительных клеток в получавшей экспериментальный образец группе, в которой перорально вводили экспериментальный образец в различной концентрации, был значимо понижен.
5-3. Анализ уровня цитокинов в ЖБАЛ
Для подтверждения ингибирующего эффекта экспериментальных образцов на уровень цитокинов Th2 (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13) в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) определяли уровень цитокинов Th2 (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13) в жидкости бронхоальвеолярного лаважа (ЖБАЛ) с применением набора для ИФА ELISA (VersaMax, Molecular Devices, США) для проведения специфических реакций с каждым цитокином в соответствии с указаниями производителя.
Как показано на фиг. 6, уровень цитокинов Th2 (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13) в контрольной группе, получавшей OVA, как в группе с индуцированной астмой (OVA), значимо увеличивался по сравнению с уровнями в не получавшей OVA группе, как в нормальной контрольной группе (NC).
Повышенный уровень цитокинов Тh2 (ИЛ-4, ИЛ-5 и ИЛ-13) в группе положительного контроля, получавшей лечение монтелукастом (МО, 30 мг/кг), а также в получавшей экспериментальный образец группе, в которой перорально вводили экспериментальные образцы (KS534) в различных концентрациях, был значимо понижен.
5-4. Эффект в отношении уровней IgE и OVA-специфического IgE в сыворотке крови
Для подтверждения ингибирующего эффекта экспериментальных образцов полученных согласно описанию в разделе примеров, на уровень IgE и OVA-специфического IgE в сыворотке крови, проводили описанный ниже ИФА-тест ELISA с применением способа, раскрытого в опубликованных источниках (Kay, А.В., N. Engl. J. Med., 2001, 344, 30-37).
Сыворотку крови, выделенную из хвостовой вены согласно описанию выше, собирали для измерения уровня IgE и OVA-специфического IgE в сыворотке крови.
Указанную сыворотку крови добавляли в 96-луночные планшеты (планшет для ИФА ELISA, 2592, Costa, США) и покрывали 0,1 М буферным раствором NaHCO3 (pH 8,3), содержащим 20 мкг/мл OVA (Sigma, Миссури, США) при 4°C в течение 16 часов. После ингибирования неспецифической реакции с применением ФСБ, содержащего 1% бычий сывороточный альбумин (Р2007, Biosesang, Корея), сыворотку для тестирования разбавляли в пропорции 1:400 и проводили реакцию в течение 2 часов при комнатной температуре. После промывания ФСБ, содержащим 0,05% Tween 20, проводили реакцию сыворотки с разбавленным (×300) моноклональным антителом против IgE мыши (МСА419, Serotec, Оксфорд, Великобритания) в течение 2 часов и с разбавленным (×4000) конъюгированным с пероксидазой хрена поликлональным антителом козы против IgG крысы (432402, Biolegend, США) в течение 1 часа при комнатной температуре. После промывания раствор окрашивали субстратом 3,3',5,5'-тетраметилбензидином (432402, Biolegend Ins, США) и реакцию останавливали добавлением 2Н H2SO4 для определения поглощения с применением спектроскопии (Versamax, Molecular Devices, США) при 450 нм.
Как показано на фиг. 7, уровень IgE и OVA-специфического IgE в сыворотке крови в контрольной группе, получавшей OVA, как в группе с индуцированной астмой (OVA), значимо увеличивался, тогда как указанные уровни в группе положительного контроля, получавшей лечение монтелукастом (МО), а также в получавшей экспериментальный образец группе, в которой перорально вводили экспериментальные образцы (KS-534) в различных концентрациях, были значимо понижены.
5-4. Гистологическое исследование легких
Для подтверждения противоастматического эффекта экспериментальных образцов, получение которых описано в разделе примеров, проводили описанный ниже гистопатологический анализ бронхо-альвеолярной ткани с применением способа, раскрытого в опубликованных источниках (Kwak YG. et al., J. Clin. Invest., 2003, 111, 1083-1092).
Полученные легочные ткани мышей BALB/c, которым не проводили бронхоальвеолярный лаваж, фиксировали в течение 24 ч в 10% нейтральном буферном растворе формалина. После заливки в эпоксидную смолу получали срезы толщиной 4 мкм, ткань окрашивали раствором ГЭ (гематоксилин; Sigma MHS-16, и эозин, Sigma НТ110-I-32) для выявления воспаления легочной ткани, и периодной кислотой Schiff (PAS, IMEB Inc., США) для выявления секреции слизи в легочной ткани. Патологические изменения легочной ткани определяли посредством оптической микроскопии.
Как показано на фиг. 8, в контрольной группе, получавшей OVA, и в группе с индуцированной астмой (OVA) в бронхиолярном окружении обнаруживались многие воспалительные клетки, в том числе эозинофилы, и наблюдалась гиперплазия эпителиальных клеток, а также гипертрофия мышцы трахеи; тогда как в группе положительного контроля, получавшей лечение монтелукастом (МО, 30 мг/кг), а также в получающей экспериментальный образец группе, где перорально вводились экспериментальные образцы (KS 534) в различных концентрациях, инвазия воспалительных клеток значимо уменьшалась.
Как показано на фиг. 9, секреция слизи бокаловидными клетками бронхиального эпителия в легочной ткани резко повышалась в контрольной группе, получавшей OVA, как в группе с индуцированной астмой (OVA), тогда как секреция слизи бокаловидными бронхиальными эпителиальными клетками в легочной ткани значимо снижалась в группе положительного контроля, получавшей лечение монтелукастом (МО, 30 мг/кг) а также в получающей экспериментальный образец группе, где перорально вводились экспериментальные образцы (KS 534) в различных концентрациях.
В целом, предложенное в настоящем изобретении соединение KS534 может предотвращать или лечить различные заболевания, такие как астма, вызванная OVA. Предложенное в настоящем изобретении соединение KS534 эффективно ингибировало инфильтрацию воспалительными клетками, в том числе эозинофилию, воспроизводство ИЛ-4,5,13 Th2-типа, а также снижало уровень IgE и воспроизводство OVA-специфического IgE, что было подтверждено гистопатологическим анализом бронхоальвеолярной ткани.
Наконец, было подтверждено, что предложенное в настоящем изобретении соединение KS534 эффективно смягчало основные синдромы астмы, такие как эозинофилия, воспаление легких, гиперсекреция слизи, а также ингибировало иммунный ответ; соответственно, оно может подходить для применения в качестве мощного природного агента для лечения астмы, поскольку отличается эффективностью, аналогичной или эквивалентной стандартному доступному лекарственному средству монтелукасту.
Экспериментальный пример 6. Тестирование в модели на животных
Для определения направленного против ХОБЛ эффекта предложенных в настоящем изобретении соединений в модели ХОБЛ на животных проводили следующий тест с использованием мышей с индуцированной ХОБЛ согласно описанию в опубликованной источнике (Bhavsar, Т. et al., J. Chronic Obstr. Pulm. Dis., 2008, 3, 477-481).
6-1. Экспериментальное животное
Свободных от специфической патогенной микрофлоры самцов мышей C57BL/6N (приблизительно 22-24 г) возрастом 6 недель, прошедших рутинный серологический скрининг на релевантные респираторные патогены, приобретали у Koatech Со. (www.koatech.co.kr, Сеул, Корея) и содержали в условиях свободного доступа к пище (не содержащий антибиотиков корм от Samyang Oil & Feed Corp., Корея) и воде в помещении для разведения при контролируемых температуре (22±2°С) и влажности (55±15%) с 12-часовым светотемновым циклом, и позволяли акклиматизироваться к экспериментальным условиям в течение 1 недели.
6-2. Лекарственное средство и его введение
(1) Экспериментальный образец
2 вида экспериментальных образцов, а именно, KS534 (15 и 30 мг/кг), Даксас (основной ингредиент: Рофлумиласт, 10 мг/кг) растворяли в 0,5% карбоксиметилцеллюлозе натрия (С9481, Sigma-Aldrich, США) и использовали в качестве экспериментальных образцов.
(2) Введение
KS534 и рофлумиласт (ROF II-492, HETERO, Индия) вводили мышам перорально за 1 час до интратрахеального вливания (и/т).
6-3. Подготовка модели ХОБЛ на мышах
(1) Стандартная сигарета
Эталонные сигареты Кентукки 3R4F (Университет Калифорнии, США) применяли в качестве стандартных сигарет для получения сигаретного дыма. Сигарету, содержащую 9,4 мг смол, 11 мг ТРМ (общая масса частиц) и 12 мг монооксида углерода на штуку, использовали после доведения до температуры 22±1°C и влажности 60±2% после вскрытия упаковки в течение 48~72 ч.
(2) Процедура
Воздействие сигаретным дымом осуществляли с применением генератора сигаретного дыма (DBL Co. Ltd., www.dhbiolink.com, Корея). Мышей разделяли на пять групп: нормальные (NC), ХОБЛ (сигаретный дым с интраназальным закапыванием ЛПС), Rof (10 мг/кг рофлумиласта, перорально+сигаретный дым с интраназальным закапыванием ЛПС); и KS534-15 и 30 (15 мг/кг и 30 мг/кг KS534, перорально + сигаретный дым с закапыванием ЛПС, соответственно). Воздействие сигаретным дымом (одна затяжка в минуту, объем затяжки 35 мл в течение 2 с, каждые 60 секунд, 8 сигарет в день) осуществляли с применением генератора сигаретного дыма. Мышей подвергали воздействию сигаретного дыма в течение 1 часа в камере для обработки (50 см×30 см×30 см) в течение 3 дней. Рофлумиласт и пискрозид C вводили мышам через желудочный зонд за 1 ч до воздействия сигаретным дымом в течение 3 дней. ЛПС закапывали интраназально (10 мкг, растворенные в 50 мкл дистиллированной воды) под анестезией за 1 ч после последнего воздействия сигаретным дымом. После завершения эксперимента от каждой крысы получали кровь, ЖБАЛ и пневмоциты и собирали для тестирования.
6-4. Выделение ЖБАЛ и определение количества иммуноцитов
После завершения эксперимента крыс анестезировали Золетилом 50 (3VX9, Virbac, Франция, п/о), и извлекали кровь через хвостовые вены. Для выделения ЖБАЛ из легких бронх правого легкого лигировали шовным материалом и затем проводили трахеостомию. Внутривенный катетер (16 GA, 3S-Cath, Dukwoo, Корея) вводили в бронх, и бронх и катетер (16 GA, 3S-Cath, Dukwoo, Корея) фиксировали шовным материалом. Присоединяли инъектор, содержащий 1 мл ДФСБ 0,7 (забуференный фосфатом солевой раствор по Дульбекко, Invitrogen, США) и ДФСБ троекратно прогоняли для извлечения ЖБАЛ. Извлекали лигированное шовным материалом правое легкое, фиксировали 10% нейтральным раствором формалина, и оставшуюся ткань легкого сохраняли в холодильной камере при -70°С. Выделенный ЖБАЛ центрифугировали в течение 15 минут при 1500 об/мин для получения клеточного осадка, и супернатант сохраняли в холодильной камере при -70°С для анализа на цитокины. Клеточный осадок суспендировали в ДФСБ, и клетки присоединяли к предметным стеклам с применением цитоцентрифуги (CS03270047, Hanil, Корея). Выполняли окрашивание Diff-Quik (ZS1003, Sysmex, Япония) и исследовали клетки посредством оптической микроскопии (DM1000, Leica, Германия) для подсчета числа иммуноцитов в каждом экспериментальном образце.
Как показано на фиг.10, характерный повышенный уровень нейтрофилов в ЖБАЛ наблюдали в группе с индуцированной ХОБЛ. В получающей лекарственное средство контрольной группе, получающей лечение рофлумиластом, наблюдался пониженный приблизительно на 21,1% уровень нейтрофилов по сравнению с группой с индуцированной ХОБЛ. При этом в группах, получавших лечение 15 мг/кг и 30 мг/кг KS534, наблюдался значительно сниженный, на 26,3% и 25,7%, соответственно, уровень нейтрофилов по сравнению с группой с индуцированной ХОБЛ.
6-5. Эффект в отношении АФК и активности эластазы нейтрофилов в ЖБАЛ
Уровень АФК в полученном от мышей ЖБАЛ определяли с применением DCF-DA (дихлордигидрофлуоресцеиндиацетат, 35854, Sigma-Aldrich, США) и конечную концентрацию DCF-DA доводили до 20 мкМ в 200 мкл для инкубации в течение 30 минут. Флуоресценцию определяли аппаратным способом (Flexstation3, Molecular Device, США). Активность эластазы нейтрофилов в ЖБАЛ определяли с применением N-сукцинил-(Alа)3-п-нитроанилида (S4760, Sigma-Aldrich) в качестве субстрата, и инкубировали в течение 90 минут. Измеряли итоговое поглощение при 405 нм.
Как показано на фиг. 11, воспроизводство АФК (активных форм кислорода) в ЖБАЛ резко повышалось в группе с индуцированной ХОБЛ. При этом в получающей лекарственное средство контрольной группе, получающей лечение рофлумиластом, наблюдался пониженный приблизительно на 22,2% уровень АФК по сравнению с группой с индуцированной ХОБЛ; в группах, получавших лечение 15 мг/кг и 30 мг/кг KS534, наблюдался значительно сниженный уровень АФК, на 19,5% и 27,5%, по сравнению с группой с индуцированной ХОБЛ.
Как показано на фиг. 12, в группе с индуцированной ХОБЛ уровень белков в ЖБАЛ резко повышался. В получающей лекарственное средство контрольной группе, получающей лечение рофлумиластом, наблюдалось значимое снижение уровня белков по сравнению с группой с индуцированной ХОБЛ. В группах, получавших лечение 15 мг/кг и 30 мг/кг KS534, наблюдался значительно сниженный уровень белков: на 20,8% и 28,5% по сравнению с группой с индуцированной ХОБЛ.
Как показано на фиг. 12, в группе с индуцированной ХОБЛ активность фермента эластазы нейтрофилов в ЖБАЛ резко повышалась. Получающая лекарственное средство контрольная группа, получающая лечение рофлумиластом, демонстрировала значимое снижение активности фермента эластазы нейтрофилов по сравнению с группой с индуцированной ХОБЛ. В группах, получавших лечение 15 мг/кг и 30 мг/кг KS534, наблюдалось значительно сниженная активность фермента эластазы нейтрофилов по сравнению с группой с индуцированной ХОБЛ.
6-6. Анализ цитокинов в ЖБАЛ
Уровень ИЛ-6 (SM6000B, R&D System, США) и ФНО-альфа (555268, BD Bioscience, США)) в ЖБАЛ, полученном от мышей, определяли посредством твердофазного иммуноферментного анализа (ELISA). Анализ каждого цитокина выполняли в соответствии с инструкциями производителя, и поглощение определяли при 450 нм посредством ИФА ELISA Leader (VersaMax, Molecular Devices, США).
Как показано на фиг. 13, в группе с индуцированной ХОБЛ, уровень ИЛ-6 в ЖБАЛ резко повышался. В получающей лекарственное средство контрольной группе, получающей лечение рофлумиластом, наблюдалось значимое снижение уровня ИЛ-6 по сравнению с группой с индуцированной ХОБЛ; и в группах, получавших лечение 15 мг/кг и 30 мг/кг KS534, наблюдался пониженный уровень ИЛ-6: на 35,8% и 50,6% по сравнению с группой с индуцированной ХОБЛ. Уровень ФНО-альфа в ЖБАЛ резко повышался в группе с индуцированной ХОБЛ. В получающей лекарственное средство контрольной группе, получающей лечение рофлумиластом, наблюдалось значимое снижение уровня ФНО-альфа по сравнению с группой с индуцированной ХОБЛ; и в группах, получавших лечение 15 мг/кг и 30 мг/кг KS534, наблюдался пониженный уровень ФНО-альфа: на 18,3% и 27,6%) по сравнению с группой с индуцированной ХОБЛ.
Как показано на фиг. 14, в группе с индуцированной ХОБЛ значимо увеличивалась инвазия воспалительных клеток в бронхиолярные структуры, а также наблюдалась гиперплазия эпителиальных клеток и гипертрофия мышцы трахеи, тогда как в группе положительного контроля, получавшей лечение рофлумиластом, а также в получающей экспериментальный образец группе (30 мг/кг, KS534) при пероральном введении экспериментальных образцов (KS 534) в различных концентрациях, инвазия воспалительных клеток значимо уменьшалась.
В целом, в группе с индуцированной ХОБЛ значительно повышались уровни ИЛ-6 и ФНО-альфа в ЖБАЛ, число воспалительных клеток, а также уровни воспроизводства АФК и активность эластазы. При этом предложенное в настоящем изобретении соединение KS534 эффективно уменьшало число медиаторов воспаления, таких как нейтрофилы и воспалительные цитокины, например, ИЛ-6 и ФНО-альфа, что было подтверждено гистопатологическим анализом бронхо-альвеолярной ткани.
Наконец, было подтверждено, что предложенное в настоящем изобретении соединение KS534 эффективно ингибировало большинство патологических синдромов ХОБЛ по сравнению со стандартным доступным лекарственным средством (Рофлумиласт), использованном в группе положительного контроля, где не наблюдалось значимого снижения активности эластазы. Соответственно, предложенное в настоящем изобретении соединение KS534 может подходить для применения в качестве мощного природного агента для лечения ХОБЛ.
6-7. Статистика
Все полученные в различных экспериментах результаты анализировали с применением однофакторного дисперсионного анализа ANOVA, и статистическую значимость между соответствующими группами верифицировали в соответствии с критерием множественного сравнения Даннетта по результатам апостериорного сравнения.
Экспериментальный пример 7. Тест на острую токсичность при пероральном введении у крыс
Тест на острую токсичность выполняли путем введения предложенного в настоящем изобретении соединения СПФ-крысам линии Спрег-Доули возрастом 6 недель.
250 мг/кг, 500 мг/кг, 1000 мг/кг, 5000 мг/кг предложенных в настоящем изобретении экстракта и соединений вводили перорально в каждой группе, состоящей из 2 крыс и наблюдали за симптомами у крыс в течение 14 дней. После введения экстракта или соединений наблюдали за всеми клиническими изменениями, т.е. смертностью, клиническими признаками, изменением массы тела, и проводили анализ крови, например, гематологический тест и гематологический биохимический тест. Аномальные изменения органов брюшной полости и органов грудной клетки оценивали после аутопсии.
Каких-либо изменений смертности, клинических признаков, изменений массы тела и генерализованных данных в любой группе ни у самок, ни у самцов не наблюдалось. Кроме того, не наблюдалось какой-либо токсичности в экспериментальной группе, получавшей лечение 5000 мг/кг предложенного в настоящем изобретении экстракта или соединений.
Соответственно, было подтверждено, что предложенный в настоящем изобретении экстракт и соединения, полученные согласно настоящему изобретению, представляют собой эффективное и безопасное вещество с полулетальной дозой (LD50) более чем 5000 мг/кг при пероральном введении.
Варианты изобретения
Здесь и далее в настоящем документе описаны способы получения и виды вспомогательных веществ, однако настоящее изобретение не ограничивается ими. Репрезентативные примеры получения описаны ниже.
Получение состава для инъекций
KS534 | 100 мг |
Метабисульфит натрия | 3,0 мг |
Метилпарабен | 0,8 мг |
Пропилпарабен | 0,1 мг |
Дистиллированная вода для инъекций | оптимальное количество |
Состав для инъекций получали путем растворения активного компонента, контроля показателей pH на уровне, составляющем приблизительно 7,5, с последующим заполнением всеми компонентами ампулы объемом 2 мл и стерилизации путем стандартного для составов для инъекций способа.
Получение порошка
KS534 | 500 мг |
Кукурузный крахмал | 100 мг |
Лактоза | 100 мг |
Тальк | 10 мг |
Порошковый состав получали путем смешивания указанных выше компонентов и наполнения запечатанной упаковки.
Получение таблеток
KS534 | 200 мг |
Кукурузный крахмал | 100 мг |
Лактоза | 100 мг |
Стеарат магния | оптимальное количество |
Состав в виде таблеток получали путем смешивания указанных выше компонентов и таблетирования.
Получение капсул
KS534 | 100 мг |
Лактоза | 50 мг |
Кукурузный крахмал | 50 мг |
Тальк | 2 мг |
Стеарат магния | оптимальное количество |
Состав в виде таблеток получали путем смешивания указанных выше компонентов и наполнения желатиновых капсул с применением стандартного для желатиновых составов способа.
Получение жидкости
KS534 | 1000 мг |
Сахар | 20 г |
Полисахарид | 20 г |
Лимонный ароматизатор | 20 г |
Жидкий состав получали путем растворения активного компонента с последующим наполнением всеми компонентами ампулу объемом 1000 мл и стерилизации с применением стандартного для жидких составов способа.
Получение функционального пищевого продукта
KS534 | 1000 мг |
Смесь витаминов | оптимальное количество |
Витамин А, ацетат | 70 г |
Витамин Е | 1,0 мг |
Витамин В10 | 13 мг |
Витамин B2 | 0,15 мг |
Витамин В6 | 0,5 мг |
Витамин B1 | 20,2 g |
Витамин С | 10 мг |
Биотин | 10 г |
Амид никотиновой кислоты | 1,7 мг |
Фолиевая кислота | 50 г |
Пантотенат кальция | 0,5 мг |
Смесь минеральных веществ | оптимальное количество |
Сульфат железа | 1,75 мг |
Оксид цинка | 0,82 мг |
Карбонат магния | 25,3 мг |
Однозамещенный фосфат калия | 15 мг |
Двузамещенный фосфат кальция | 55 мг |
Цитрат калия | 90 мг |
Карбонат кальция | 100 мг |
Хлорид магния | 24,8 мг |
Вышеупомянутые смеси витаминов и минеральных веществ могут различным образом варьировать. Такие вариации не должны считаться отступлением от существа и объема настоящего изобретения.
Получение лечебного напитка
KS534 | 1000 мг |
Лимонная кислота | 1000 мг |
Олигосахарид | 100 г |
Абрикосовый концентрат | 2 г |
Таурин | 1 г |
Дистиллированная вода | 900 мл |
Лечебный напиток получали путем растворения активного компонента, смешивания, перемешивания при 85°C в течение 1 часа, фильтрации с последующим заполнением всеми компонентами ампулы объемом 1000 мл и стерилизации с применением стандартного для получения лечебного напитка способа.
Соответственно, очевидно, что варианты осуществления описанного изобретения могут различным образом варьировать. Такие вариации не должны считаться отступлением от существа и объема настоящего изобретения, и подразумевается, что все такие модификации, как будет очевидно специалисту в данной области техники, включены в объем приведенной ниже формулы изобретения.
Промышленная применимость
Согласно описанию настоящего изобретения, предложенное в настоящем изобретении соединение KS534 из экстракта Pseudolysimachion rotundum var subintegrum демонстрировало выраженную противовоспалительную, противоаллергенную, противоастматическую и направленную против ХОБЛ активность, что подтверждается в различных тестах in vitro, например, (1) теста на цитотоксичность с использованием линий клеток НТ1080, Н292 и EL4, (2) теста ингибирования экспрессии MUC5AC (олигомерный слизе-/гелеобразующий муцин), индуцируемой ФНО-альфа, (3) люциферазного репортерного анализа NF-каппа B, (4) теста ингибирования активности транскрипционного фактора NF-каппа B; (5) ингибирования экспрессии мРНК целевых генов, таких как ММР-9, MUC5AC и ИЛ-4 путем ингибирования активности NF-каппа B; (6) дозозависимого ингибирующего эффекта на воспроизводство MUC5AC посредством анализа воспроизводства белка MUC5AC; а также тестирования in vivo, например, (7) эффекта, заключающегося в уменьшении числа воспалительных клеток, таких как эозинофилы, с применением модели на сенсибилизированных/стимулированных OVA (овальбумином) мышах, (8) теста ингибирования высвобождения IgE, воспалительных цитокинов, таких как ИЛ-4, ИЛ-5, ИЛ-13 и т.д. в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, и инвазии воспалительных клеток, а также подавления гиперреактивности дыхательных путей и гиперплазии бокаловидных клеток, (9) теста ингибирования с применением модели ХОБЛ на животных (мыши C57B/6N) пролиферации воспалительных клеток в жидкости бронхоальвеолярного лаважа, ингибирования воспроизводства АФК (активных форм кислорода) и активности эластазы нейтрофилов, эффекта снижения уровней ИЛ-6, ФНО-альфа и инфильтрирующих воспалительных клеток и т.п. Соответственно, оно может применяться в качестве терапевтического средства или функционального пищевого продукта для лечения и предотвращения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Claims (7)
1. (3R,5S,5aS,6R,7S,8R,8aS)-8-Хлор-8a-гидрокси-5-(((2S,3R,4S,5S,6R)-3,4,5-тригидрокси-6-(гидроксиметил)тетрагидро-2Н-пиран-2-ил)окси)-1Н-3,6-метанциклопента[е][1,3]диоксепин-7-ил-3,4-дигидроксибензоат (KS534), представленный следующей химической формулой (1):
2. Фармацевтическая композиция, содержащая терапевтически эффективное количество соединения (KS534), выделенного из экстракта Pseudolysimachion rotundum var. subintegrum, по п. 1 и фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества, для лечения или предотвращения заболевания, вызванного повышенным продуцированием белка MUC5AC, повышенным уровнем эозинофилов, воспалением легких, гиперсекрецией слизи, иммунным ответом, повышенным уровнем ИЛ-6, ФНО-альфа в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) или повышенным количеством воспалительных клеток, где указанное заболевание выбрано из аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
3. Способ лечения или предотвращения заболевания, вызванного повышенным продуцированием белка MUC5AC, повышенным уровнем эозинофилов, воспалением легких, гиперсекрецией слизи, иммунным ответом, повышенным уровнем ИЛ-6, ФНО-альфа в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) или повышенным количеством воспалительных клеток, где указанное заболевание выбрано из аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), у млекопитающих, включающий введение терапевтически эффективного количества нового соединения (KS534) по п. 1 млекопитающему, страдающему аллергическим заболеванием, воспалительным заболеванием, астмой или хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ).
4. Применение композиции, содержащей терапевтически эффективное количество соединения (KS534) по п. 1 и фармацевтически приемлемые носители или вспомогательные вещества, для получения лекарственных средств для лечения или предотвращения заболевания, вызванного повышенным продуцированием белка MUC5AC, повышенным уровнем эозинофилов, воспалением легких, гиперсекрецией слизи, иммунным ответом, повышенным уровнем ИЛ-6, ФНО-альфа в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) или повышенным количеством воспалительных клеток, где указанное заболевание выбрано из аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
5. Функциональный пищевой продукт, содержащий терапевтически эффективное количество соединения (KS534) по п. 1 в качестве активных ингредиентов, для предотвращения или облегчения заболевания, вызванного повышенным продуцированием белка MUC5AC, повышенным уровнем эозинофилов, воспалением легких, гиперсекрецией слизи, иммунным ответом, повышенным уровнем ИЛ-6, ФНО-альфа в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) или повышенным количеством воспалительных клеток, где указанное заболевание выбрано из аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
6. Пищевой продукт лечебного назначения, содержащий терапевтически эффективное количество соединения (KS534) п. 1 совместно с ситологически приемлемой добавкой, для предотвращения или облегчения заболевания, вызванного повышенным продуцированием белка MUC5AC, повышенным уровнем эозинофилов, воспалением легких, гиперсекрецией слизи, иммунным ответом, повышенным уровнем ИЛ-6, ФНО-альфа в бронхоальвеолярном лаваже (БАЛ) или повышенным количеством воспалительных клеток, где указанное заболевание выбрано из аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ).
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
KR1020140094023A KR101638795B1 (ko) | 2014-07-24 | 2014-07-24 | 산꼬리풀 추출물로부터 분리된 신규 화합물 및 이를 유효성분으로 포함하는 알러지, 염증, 천식 또는 만성 폐쇄성 폐질환의 예방 또는 치료용 조성물 |
KR10-2014-0094023 | 2014-07-24 | ||
PCT/KR2015/007647 WO2016013877A2 (en) | 2014-07-24 | 2015-07-22 | A novel compound isolated from pseudolysimachion rotundum var. subintegrum containing abundant amount of active ingredient, the composition comprising the same for preventing or treating allergy disease, inflammatory disease, asthma or chronic obstructive pulmonary disease and the use thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2017102042A RU2017102042A (ru) | 2018-08-27 |
RU2017102042A3 RU2017102042A3 (ru) | 2019-01-14 |
RU2685732C2 true RU2685732C2 (ru) | 2019-04-23 |
Family
ID=55163923
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2017102042A RU2685732C2 (ru) | 2014-07-24 | 2015-07-22 | Новое соединение, выделенное из pseudolysimachion rotundum var. subintegrum, с высоким содержанием активного ингредиента, композиция, содержащая указанное соединение, для предотвращения или лечения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких и их применение |
Country Status (13)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US20170217982A1 (ru) |
EP (1) | EP3172191B1 (ru) |
JP (1) | JP2017523171A (ru) |
KR (1) | KR101638795B1 (ru) |
CN (1) | CN106795170B (ru) |
AU (1) | AU2015292962B2 (ru) |
BR (1) | BR112017001364A2 (ru) |
CA (1) | CA2954371C (ru) |
ES (1) | ES2736136T3 (ru) |
MX (1) | MX2017000991A (ru) |
PL (1) | PL3172191T3 (ru) |
RU (1) | RU2685732C2 (ru) |
WO (1) | WO2016013877A2 (ru) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2233668C1 (ru) * | 2003-05-20 | 2004-08-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Способ получения препарата фенольной природы из растительного сырья |
WO2006129964A1 (en) * | 2005-05-30 | 2006-12-07 | Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology | Pharmaceutical composition comprising an extract of pseudolysimachion longifolium and the catalpol derivatives isolated therefrom having antiinflammatory, antiallergic and antiasthmatic activity |
WO2014104672A1 (en) * | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Yungjin Pharmaceutical Co., Ltd. | A purified extract isolated from pseudolysimachion rotundum var. subintegrum containing abundant amount of active ingredient, the preparation thereof, and the composition comprising the same as an active ingredient for preventing or treating inflammation, allergy and asthma |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
KR20060125499A (ko) * | 2005-05-30 | 2006-12-06 | 한국생명공학연구원 | 항염, 항알레르기 및 항천식 활성을 갖는 긴산꼬리풀추출물로부터 분리된 카탈폴 유도체를 함유하는 약학조성물 |
KR100860080B1 (ko) * | 2005-05-30 | 2008-09-24 | 한국생명공학연구원 | 항염, 항알레르기 및 항천식 활성을 갖는 꼬리풀속 식물추출물을 함유하는 약학조성물 |
KR100991279B1 (ko) * | 2008-05-08 | 2010-11-01 | 경북대학교 산학협력단 | 담쟁이덩굴 추출물로부터 분리된 신규 화합물을유효성분으로 함유하는 염증성 질환의 예방 및 치료용조성물 |
-
2014
- 2014-07-24 KR KR1020140094023A patent/KR101638795B1/ko active IP Right Grant
-
2015
- 2015-07-22 EP EP15824692.6A patent/EP3172191B1/en active Active
- 2015-07-22 ES ES15824692T patent/ES2736136T3/es active Active
- 2015-07-22 JP JP2017503096A patent/JP2017523171A/ja active Pending
- 2015-07-22 CA CA2954371A patent/CA2954371C/en active Active
- 2015-07-22 RU RU2017102042A patent/RU2685732C2/ru active
- 2015-07-22 US US15/328,056 patent/US20170217982A1/en not_active Abandoned
- 2015-07-22 BR BR112017001364A patent/BR112017001364A2/pt not_active Application Discontinuation
- 2015-07-22 MX MX2017000991A patent/MX2017000991A/es active IP Right Grant
- 2015-07-22 WO PCT/KR2015/007647 patent/WO2016013877A2/en active Application Filing
- 2015-07-22 AU AU2015292962A patent/AU2015292962B2/en active Active
- 2015-07-22 CN CN201580040173.9A patent/CN106795170B/zh active Active
- 2015-07-22 PL PL15824692T patent/PL3172191T3/pl unknown
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2233668C1 (ru) * | 2003-05-20 | 2004-08-10 | Федеральное государственное унитарное предприятие "Научно-производственное объединение по медицинским иммунобиологическим препаратам "Микроген" | Способ получения препарата фенольной природы из растительного сырья |
WO2006129964A1 (en) * | 2005-05-30 | 2006-12-07 | Korea Research Institute Of Bioscience And Biotechnology | Pharmaceutical composition comprising an extract of pseudolysimachion longifolium and the catalpol derivatives isolated therefrom having antiinflammatory, antiallergic and antiasthmatic activity |
WO2014104672A1 (en) * | 2012-12-31 | 2014-07-03 | Yungjin Pharmaceutical Co., Ltd. | A purified extract isolated from pseudolysimachion rotundum var. subintegrum containing abundant amount of active ingredient, the preparation thereof, and the composition comprising the same as an active ingredient for preventing or treating inflammation, allergy and asthma |
Non-Patent Citations (2)
Title |
---|
HAO WANG ET AL, Chem. Pharm. Bull., 54 (8), 2006, pp. 1144-1149. * |
SOREN R. JENSEN ET AL, J.Nat.Prod., 73, 2010, рр. 1593-1596. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
KR20160012498A (ko) | 2016-02-03 |
AU2015292962B2 (en) | 2019-03-14 |
EP3172191A4 (en) | 2018-01-03 |
AU2015292962A1 (en) | 2017-01-12 |
WO2016013877A2 (en) | 2016-01-28 |
CN106795170B (zh) | 2018-11-09 |
CN106795170A (zh) | 2017-05-31 |
RU2017102042A (ru) | 2018-08-27 |
US20170217982A1 (en) | 2017-08-03 |
EP3172191B1 (en) | 2019-06-26 |
WO2016013877A3 (en) | 2016-07-21 |
JP2017523171A (ja) | 2017-08-17 |
BR112017001364A2 (pt) | 2017-11-21 |
MX2017000991A (es) | 2017-03-14 |
PL3172191T3 (pl) | 2019-12-31 |
CA2954371C (en) | 2019-05-21 |
ES2736136T3 (es) | 2019-12-26 |
CA2954371A1 (en) | 2016-01-28 |
EP3172191A2 (en) | 2017-05-31 |
RU2017102042A3 (ru) | 2019-01-14 |
KR101638795B1 (ko) | 2016-07-12 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6132942B2 (ja) | 多量の有効成分を含有するシュードリシマキオン・ロツンダム変種スブインテグルムから単離された精製抽出物、その調製、ならびに有効成分としてそれを含む炎症、アレルギーおよび喘息の予防または治療用組成物 | |
JP5033123B2 (ja) | 抗炎、抗アレルギーおよび抗喘息活性を有するPseudolysimachionlongifolium抽出物およびこれから分離されたカタルポール誘導体を含有する薬学組成物 | |
KR101647029B1 (ko) | 피스타시아 웨인마니폴리아 추출물, 이의 분획물 또는 이로부터 분리된 화합물을 포함하는 만성폐쇄성 폐질환(copd) 예방 또는 치료용 약학적 조성물 | |
CN101208084B (zh) | 梓醇衍生物在制备用于治疗选自炎性疾病或变应性疾病的药物中的应用 | |
KR101087759B1 (ko) | 꾸지뽕나무 추출물을 포함하는 뉴라미니데이즈 활성의 억제용 조성물 및 인플루엔자 바이러스 감염 질환의 예방 및 치료용 약제학적 조성물 | |
RU2713906C2 (ru) | Новое соединение (ks513), выделенное из pseudolysimachion rotundum var. subintegrum, композиция, содержащая указанное соединение в качестве активного ингредиента, для предотвращения или лечения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких и их применение | |
RU2685732C2 (ru) | Новое соединение, выделенное из pseudolysimachion rotundum var. subintegrum, с высоким содержанием активного ингредиента, композиция, содержащая указанное соединение, для предотвращения или лечения аллергического заболевания, воспалительного заболевания, астмы или хронической обструктивной болезни легких и их применение | |
KR20200021738A (ko) | 장수만리화 추출물을 포함하는 호흡기 질환 예방, 개선 또는 치료용 조성물 | |
KR100999872B1 (ko) | 홍경천 추출물, 홍경천 분획물, 이로부터 분리한플라보노이드계 화합물, 이의 유도체 화합물 또는 이의약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는바이러스 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
US20140228427A1 (en) | Pharmaceutical composition containing wogonin as an active ingredient for preventing or treating asthma | |
AU2006270662B2 (en) | A composition comprising an extract of tiarella polyphylla and tiarellic acid isolated therefrom having antiinflammatory, antiallergic and antiasthmatic activity | |
US20120184499A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising an extract of pseudolysimachion longifolium and the catalpol derivatives isolated therefrom having antiinflammatory, antiallergic and antiasthmatic activity | |
KR20210047813A (ko) | 물레나물 추출물 등을 포함하는 호흡기 질환 개선용 조성물 | |
KR100981296B1 (ko) | 홍경천 추출물, 홍경천 분획물, 이로부터 분리한플라보노이드계 화합물, 이의 유도체 화합물 또는 이의약학적으로 허용 가능한 염을 유효성분으로 함유하는바이러스 질환의 예방 및 치료용 약학적 조성물 | |
WO2012128496A2 (ko) | 마키아인을 유효성분으로 함유하는 천식 예방 또는 치료용 약학적 조성물 |