RU2680526C1 - Neuroprotective means, having the properties of antioxidant and nitric oxide donator - Google Patents
Neuroprotective means, having the properties of antioxidant and nitric oxide donator Download PDFInfo
- Publication number
- RU2680526C1 RU2680526C1 RU2016127070A RU2016127070A RU2680526C1 RU 2680526 C1 RU2680526 C1 RU 2680526C1 RU 2016127070 A RU2016127070 A RU 2016127070A RU 2016127070 A RU2016127070 A RU 2016127070A RU 2680526 C1 RU2680526 C1 RU 2680526C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- nitric oxide
- antioxidant
- properties
- compound
- mice
- Prior art date
Links
- MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N Nitric oxide Chemical compound O=[N] MWUXSHHQAYIFBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 24
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 title claims abstract description 19
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 title claims description 11
- 230000000324 neuroprotective effect Effects 0.000 title description 9
- YSYIWCNPSZNNKW-UHFFFAOYSA-N 11-nitroso-10h-indeno[1,2-b]quinoxaline Chemical compound C1=CC=C[C]2N[C]3C(N=O)=C(C=CC=C4)C4=C3N=C21 YSYIWCNPSZNNKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- 239000004090 neuroprotective agent Substances 0.000 claims abstract description 8
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 22
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 abstract description 17
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 abstract description 10
- 230000010410 reperfusion Effects 0.000 abstract description 10
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 230000007971 neurological deficit Effects 0.000 abstract description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 abstract description 3
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 230000036765 blood level Effects 0.000 abstract 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 15
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 15
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N dpph Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC([N+](=O)[O-])=CC([N+]([O-])=O)=C1[N]N(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 HHEAADYXPMHMCT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 11
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 9
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 9
- 210000003657 middle cerebral artery Anatomy 0.000 description 7
- DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N Ebselen Chemical compound [se]1C2=CC=CC=C2C(=O)N1C1=CC=CC=C1 DYEFUKCXAQOFHX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 229950010033 ebselen Drugs 0.000 description 6
- 208000032382 Ischaemic stroke Diseases 0.000 description 5
- 229910002651 NO3 Inorganic materials 0.000 description 5
- NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N Nitrate Chemical compound [O-][N+]([O-])=O NHNBFGGVMKEFGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 description 5
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 5
- 239000002840 nitric oxide donor Substances 0.000 description 5
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 5
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 4
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 4
- -1 DPPH free radical Chemical class 0.000 description 3
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N L-arginine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 3
- 229930064664 L-arginine Natural products 0.000 description 3
- 235000014852 L-arginine Nutrition 0.000 description 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 3
- 239000013068 control sample Substances 0.000 description 3
- JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N emoxypine Chemical compound CCC1=NC(C)=CC=C1O JPGDYIGSCHWQCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxyethyl 12-hydroxyoctadecanoate Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(=O)OCCO JVKUCNQGESRUCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 2-ethyl-6-methylpyridin-1-ium-3-ol;4-hydroxy-4-oxobutanoate Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O.CCC1=NC(C)=CC=C1O IKMNOGHPKNFPTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 description 2
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 2
- 206010061216 Infarction Diseases 0.000 description 2
- 108010055717 JNK Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 2
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001304 Solutol HS 15 Polymers 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 230000003727 cerebral blood flow Effects 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000007574 infarction Effects 0.000 description 2
- 229940043355 kinase inhibitor Drugs 0.000 description 2
- 230000037023 motor activity Effects 0.000 description 2
- 239000003757 phosphotransferase inhibitor Substances 0.000 description 2
- RBKASMJPSJDQKY-RBFSKHHSSA-N tirilazad Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@]2(C)CC=C3[C@@]4(C)C=CC(=O)C=C4CC[C@H]3[C@@H]2C[C@H]1C)CN(CC1)CCN1C(N=1)=CC(N2CCCC2)=NC=1N1CCCC1 RBKASMJPSJDQKY-RBFSKHHSSA-N 0.000 description 2
- 229960005155 tirilazad Drugs 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride Chemical compound [Cl-].C1=CC=CC=C1C(N=[N+]1C=2C=CC=CC=2)=NN1C1=CC=CC=C1 PKDBCJSWQUOKDO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- LZFZQYNTEZSWCP-UHFFFAOYSA-N 2,6-dibutyl-4-methylphenol Chemical compound CCCCC1=CC(C)=CC(CCCC)=C1O LZFZQYNTEZSWCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 3-pyridinol Chemical class OC1=CC=CN=C1 GRFNBEZIAWKNCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 1
- KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N Arginine hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)[C@@H](N)CCCN=C(N)N KWTQSFXGGICVPE-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 description 1
- 206010008089 Cerebral artery occlusion Diseases 0.000 description 1
- MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N Dioxygen Chemical compound O=O MYMOFIZGZYHOMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001362 Fetal Growth Retardation Diseases 0.000 description 1
- 206010070531 Foetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 102000006587 Glutathione peroxidase Human genes 0.000 description 1
- 108700016172 Glutathione peroxidases Proteins 0.000 description 1
- 208000031226 Hyperlipidaemia Diseases 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 108090000913 Nitrate Reductases Proteins 0.000 description 1
- 239000004677 Nylon Substances 0.000 description 1
- 108091000080 Phosphotransferase Proteins 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- LFRMOTMTKUBHIR-UHFFFAOYSA-N [Cl-].C1(=CC=CC=C1)N1[NH2+]C(N=N1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound [Cl-].C1(=CC=CC=C1)N1[NH2+]C(N=N1)(C1=CC=CC=C1)C1=CC=CC=C1 LFRMOTMTKUBHIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 1
- 230000002225 anti-radical effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000017531 blood circulation Effects 0.000 description 1
- 230000036770 blood supply Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000006931 brain damage Effects 0.000 description 1
- 231100000874 brain damage Toxicity 0.000 description 1
- 208000029028 brain injury Diseases 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 description 1
- 238000012512 characterization method Methods 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 1
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 1
- 238000007398 colorimetric assay Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- 230000001054 cortical effect Effects 0.000 description 1
- 229910001882 dioxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940124645 emergency medicine Drugs 0.000 description 1
- WWNUCVSRRUDYPP-UHFFFAOYSA-N fabomotizole Chemical compound N1C2=CC(OCC)=CC=C2N=C1SCCN1CCOCC1 WWNUCVSRRUDYPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000871 fabomotizole Drugs 0.000 description 1
- 208000030941 fetal growth restriction Diseases 0.000 description 1
- 210000000245 forearm Anatomy 0.000 description 1
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- 230000003859 lipid peroxidation Effects 0.000 description 1
- 150000002632 lipids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 238000000034 method Methods 0.000 description 1
- 201000007309 middle cerebral artery infarction Diseases 0.000 description 1
- 230000003278 mimic effect Effects 0.000 description 1
- 230000004112 neuroprotection Effects 0.000 description 1
- 230000001067 neuroprotector Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920001778 nylon Polymers 0.000 description 1
- 239000013307 optical fiber Substances 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 102000020233 phosphotransferase Human genes 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 1
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 1
- 201000011461 pre-eclampsia Diseases 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000004224 protection Effects 0.000 description 1
- 239000002516 radical scavenger Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 238000011808 rodent model Methods 0.000 description 1
- 210000003625 skull Anatomy 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P39/00—General protective or antinoxious agents
- A61P39/06—Free radical scavengers or antioxidants
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается нейропротекторных средств, обладающих свойствами антиоксиданта и донатора оксида азота.The invention relates to medicine, specifically to pharmacology, and relates to neuroprotective agents with antioxidant and nitric oxide donor properties.
Имеются нейропротекторные средства, обладающие антиоксидантными свойствами: тирилазад [1, 2], эбселен [3, 4, 5, 10, 11], эмоксипин [6, 7, 11, 12], мексидол [8, 11, 12], афобазол [9].There are neuroprotective agents with antioxidant properties: tirilazad [1, 2], ebselen [3, 4, 5, 10, 11], emoxipine [6, 7, 11, 12], mexidol [8, 11, 12], afobazole [ 9].
Имеются нейропротекторные средства, обладающие свойствами донатора оксида азота: препарат L-аргинина тивортин [13, 14, 15, 16].There are neuroprotective agents with the properties of a nitric oxide donor: the drug L-arginine tivortin [13, 14, 15, 16].
Задачей изобретения является расширение номенклатуры нейропротекторных средств, обладающих свойствами антиоксиданта и донатора оксида азота.The objective of the invention is to expand the range of neuroprotective agents with the properties of an antioxidant and a donor of nitric oxide.
Поставленная задача достигается использованием натриевой соли 11Н-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он-оксима в качестве нейропротекторного средства, обладающего свойствами антиоксиданта и донатора оксида азота.The task is achieved by using the sodium salt of 11H-indeno [1,2-b] quinoxaline-11-one-oxime as a neuroprotective agent with antioxidant and nitric oxide donor properties.
Известно, что соединение обладает свойствами специфического ингибитора c-JunN-терминальной киназы [17, 18], противовоспалительной активностью на модели коллаген-индуцированного артрита [18]. Исследование нейропротекторных свойств соединения при острых нарушениях мозгового кровообращения, а также его антиоксидантных свойств и свойств донатора оксида азота в литературе не описано.It is known that the compound has the properties of a specific inhibitor of c-JunN-terminal kinase [17, 18], anti-inflammatory activity in a model of collagen-induced arthritis [18]. A study of the neuroprotective properties of a compound in acute cerebrovascular accidents, as well as its antioxidant properties and properties of a nitric oxide donor, is not described in the literature.
Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве нейропротекторного средства, обладающего свойствами антиоксиданта и донатора оксида азота, используется натриевая соль 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он-оксима:Fundamentally new in the present invention is that as a neuroprotective agent having the properties of an antioxidant and a donor of nitric oxide, the sodium salt of 11H-indeno [1,2-b] quinoxaline-11-one-oxime is used:
Нейропротекторная активность, свойства антиоксиданта и донатора оксида азота у соединения явным образом не вытекают для специалиста из уровня техники. Соединение может использоваться для лечения цереброваскулярных болезней.The neuroprotective activity, properties of the antioxidant and nitric oxide donor in the compound do not explicitly follow from the prior art. The compound can be used to treat cerebrovascular diseases.
Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленная применимость".Thus, this technical solution meets the criteria of the invention: "novelty", "inventive step", "industrial applicability".
Эксперименты по изучению нейропротекторной активности соединения были выполнены на 36 мышах-самцах C57BL6 возраста 10-12 недель.Experiments to study the neuroprotective activity of the compound were performed on 36 C57BL6 male mice aged 10-12 weeks.
Нейропротекторную активность соединения исследовали на модели интралюминальной окклюзии средней мозговой артерии у мышей. Для воспроизведения модели в левую внутреннюю сонную артерию вводили силиконизированный нейлоновый филамент Doccol до начала отхождения средней мозговой артерии, перекрывая кровоток в ней на 30 мин, после чего филамент извлекали и проводили реперфузию в течение 48 ч. Температуру тела мышей поддерживали на уровне 36,5-37,5°С. Состоятельность модели оценивали, регистрируя мозговой кровоток методом лазер-Допплеровской флоуметрии в области кровоснабжения левой средней мозговой артерии до, во время и в течение 30 мин после реперфузии. Для этого после скальпирования черепа непосредственно на черепную кость приклеивали оптоволоконный датчик флоуметра. После завершения регистрации мозгового кровотока датчик снимали и кожу ушивали.The neuroprotective activity of the compound was investigated in a model of intraluminal occlusion of the middle cerebral artery in mice. To reproduce the model, Doccol siliconized nylon filament was introduced into the left carotid artery before the middle cerebral artery began to flow, blocking the blood flow in it for 30 minutes, after which the filament was removed and reperfusion was carried out for 48 hours. The body temperature of the mice was maintained at 36.5- 37.5 ° C. The consistency of the model was assessed by registering cerebral blood flow using laser Doppler flowmetry in the blood supply to the left middle cerebral artery before, during and for 30 minutes after reperfusion. To do this, after scalping the skull, an optical fiber flowmeter sensor was glued directly to the cranial bone. After registration of cerebral blood flow was completed, the sensor was removed and the skin sutured.
Животные были разделены на 3 группы. Мышам контрольной группы I (нелеченые животные, n=11) воспроизводили интралюминальную окклюзию средней мозговой артерии. Мыши контрольной группы II (n=11) получали внутрибрюшинно 100 мкл носителя (10% Solutol HS15, Sigma-Aldrich) за 30 мин до и через 24 ч после окклюзии средней мозговой артерии. Мыши опытной группы (n=10) получали внутрибрюшинно соединение в дозе 25 мг/кг в 100 мкл 10%) Solutol HS15 за 30 мин до и через 24 ч после интралюминальной окклюзии средней мозговой артерии.Animals were divided into 3 groups. Intraluminal occlusion of the middle cerebral artery was reproduced in mice of control group I (untreated animals, n = 11). Mice of control group II (n = 11) received 100 μl intraperitoneally of a carrier (10% Solutol HS15, Sigma-Aldrich) 30 minutes before and 24 hours after occlusion of the middle cerebral artery. Mice of the experimental group (n = 10) received an intraperitoneal compound at a dose of 25 mg / kg in 100 μl of 10%) Solutol HS15 30 minutes before and 24 hours after intraluminal occlusion of the middle cerebral artery.
Оценку функционального состояния высшей нервной деятельности проводили через 48 ч после реперфузии с использованием 4-балльной шкалы неврологического дефицита. Нормальная двигательная активность оценивалась как 0 баллов, контралатеральное сгибание туловища и предплечья при подъеме мыши за хвост - 1 балл, движение по кругу в контралатеральную сторону - 2 балла, сгибание туловища в контралатеральную сторону в покое - 3 балла, отсутствие спонтанной двигательной активности - 4 балла.The functional state of higher nervous activity was assessed 48 hours after reperfusion using a 4-point neurological deficit scale. Normal motor activity was evaluated as 0 points, contralateral flexion of the trunk and forearm when lifting the mouse by the tail - 1 point, circular motion in the contralateral side - 2 points, flexion of the body to the contralateral side at rest - 3 points, lack of spontaneous motor activity - 4 points .
После оценки неврологического статуса проводили эвтаназию мышей передозировкой наркоза, головной мозг извлекали и определяли размер зоны некроза. Для этого мозг нарезали на поперечные (коронарные) сегменты толщиной 2 мм и проводили прижизненную окраску 2% раствором 2,3,5-трифенилтетразолия хлорида в течение 1 ч при 37°С. Окрашенные срезы сканировали и оценивали размер зоны некроза с использованием программы Image NIH. Объем зоны инфаркта (неокрашенная зона) вычисляли в мм, вычитая из объема контралатеральной гемисферы объем жизнеспособной ткани (окрашенной 2,3,5-трифенилтетразолия хлоридом в розовый цвет).After assessing the neurological status, the mice were euthanized with an overdose of anesthesia, the brain was removed and the size of the necrosis zone was determined. For this, the brain was cut into transverse (coronary) segments 2 mm thick and intravital staining was performed with a 2% solution of 2,3,5-triphenyltetrazolium chloride for 1 h at 37 ° C. Stained sections were scanned and the size of the necrosis zone was evaluated using the Image NIH software. The volume of the infarct zone (unstained zone) was calculated in mm, subtracting the volume of viable tissue (pink, 2,5,5-triphenyltetrazolium chloride) from the volume of the contralateral hemisphere.
Влияние соединения на уровень оксида азота в сыворотке крови исследовали на мышах мышах-самцах C57BL6 (n=12) до и через 30, 45 и 60 мин после однократного внутрибрюшинного введения соединения в дозе 50 мг/кг в форме суспензии в физиологическом растворе. Уровень оксида азота оценивали с помощью реактива Грисса [19] по суммарному содержанию нитрита и нитрата после перевода последнего в нитрит нитратредуктазой. Для получения сыворотки мышей (по 3 животных на точку) декапитировали, собирали кровь и после ее свертывания отделяли сыворотку центрифугированием. Для перевода нитрата в нитрит использовали набор Nitrate/Nitrite Colorimetric Assay Kit (Cayman Chemical, Ann Arbor, USA).The effect of the compound on the level of nitric oxide in blood serum was studied in male C57BL6 male mice (n = 12) before and 30, 45, and 60 min after a single intraperitoneal administration of the compound at a dose of 50 mg / kg in the form of a suspension in physiological solution. The level of nitric oxide was estimated using the Griss reagent [19] by the total content of nitrite and nitrate after the conversion of the latter to nitrite with nitrate reductase. To obtain serum, mice (3 animals per point) were decapitated, blood was collected, and after coagulation, serum was separated by centrifugation. The Nitrate / Nitrite Colorimetric Assay Kit (Cayman Chemical, Ann Arbor, USA) was used to convert nitrate to nitrite.
Антиоксидантные свойства соединения исследовали с использованием реакции с 1,1-дифенил-2-пикрилгидразилом (ДФПГ) (Sigma, США), являющимся стабильным свободным радикалом. ДФПГ легко окисляет соединения, обладающие подвижным протоном, оставаясь при этом устойчивым к действию молекулярного кислорода [20]. В качестве препарата сравнения был использован классический антиоксидант 3,5-дибутил-4-гидрокситолуол (ионол, дибунол, ВНТ) (Sigma, США). Активность соединения в отношении радикалов, возникающих в липидной фазе, оценивали, используя в качестве растворителя неполярный этилацетат. Опытные пробы содержали 1 мл раствора ДФПГ с концентрацией 0,25 мМ и 1 мл 0,25 мМ раствора натриевой соли 11H-индено[1,2b]хиноксалин-11-он-оксима или 1 мл 0,25 мМ раствора ионола. Контрольная проба содержала 1 мл раствора ДФПГ с концентрацией 0,25 мМ и 1 мл растворителя (этилацетат). Таким образом, конечные концентрации ДФПГ, натриевой соли 11H-индено[1,2b]хиноксалин-11-он-оксима и ионола в пробах составили 0,125 мМ. Измерение оптической плотности контрольной и опытных проб проводили на спектрофотометре Сагу 50 (Varian, США) сразу после смешивания раствора ДФПГ с растворителем (контрольная проба) или раствором соединения или ионола (опытные пробы), а также через 1, 3, 5, 10, 15, 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55 и 60 мин. Измеренное значение оптической плотности контрольной пробы сразу после смешивания далее в расчетах принимали за 100%. Антиоксидантную активность оценивали по времени восстановления 50% свободных радикалов ДФПГ (ЕТ50%).The antioxidant properties of the compound were investigated using a reaction with 1,1-diphenyl-2-picrylhydrazyl (DPPH) (Sigma, USA), which is a stable free radical. DPPH readily oxidizes compounds with a mobile proton, while remaining resistant to molecular oxygen [20]. The classic antioxidant 3,5-dibutyl-4-hydroxytoluene (ionol, dibunol, BHT) (Sigma, USA) was used as a comparison drug. The activity of the compound against radicals arising in the lipid phase was evaluated using non-polar ethyl acetate as a solvent. The experimental samples contained 1 ml of a solution of DPPH with a concentration of 0.25 mm and 1 ml of a 0.25 mm solution of sodium salt of 11H-indeno [1,2b] quinoxaline-11-one-oxime or 1 ml of a 0.25 mm solution of ionol. The control sample contained 1 ml of a solution of DPPH with a concentration of 0.25 mm and 1 ml of solvent (ethyl acetate). Thus, the final concentrations of DPPH, sodium salt of 11H-indeno [1,2b] quinoxaline-11-one-oxime and ionol in the samples were 0.125 mM. The optical density of the control and experimental samples was carried out on a Sagu 50 spectrophotometer (Varian, USA) immediately after mixing the DPPH solution with a solvent (control sample) or a solution of a compound or ionol (experimental samples), as well as through 1, 3, 5, 10, 15 , 20, 25, 30, 35, 40, 45, 50, 55, and 60 min. The measured value of the optical density of the control sample immediately after mixing was then taken as 100% in the calculations. Antioxidant activity was evaluated by the recovery time of 50% of DPPH free radicals (ET 50 %).
Результаты исследований выражали как среднее±стандартное отклонение. Статистическую обработку результатов проводили стандартными методами с применением t-критерия Стьюдента и критерия Краскела-Уоллеса. При р<0,05 различия считали достоверными.Research results were expressed as mean ± standard deviation. Statistical processing of the results was carried out by standard methods using the Student t-test and the Kruskal-Wallace criterion. At p <0.05, the differences were considered significant.
Результаты исследований нейропротекторной активности соединения представлены в примерах 1, 2 и 3. Результаты исследования соединения, как донатора оксида азота в сыворотке крови приведены в примерах 4 и 5. Результаты исследования антиоксидантной активности соединения представлены в примерах 6, 7 и 8.The results of studies of the neuroprotective activity of the compound are presented in examples 1, 2 and 3. The results of the study of the compound as a donor of nitric oxide in blood serum are shown in examples 4 and 5. The results of the study of the antioxidant activity of the compound are presented in examples 6, 7 and 8.
Пример 1. В контрольной группе I (нелеченые животные) в первые сутки после реперфузии погибло 3 мыши (табл. 1). Эти животные были исключены из оценки неврологического статуса и размера зоны некроза. Оценка функционального состояния центральной нервной системы через 48 ч после реперфузии показала, что у 75% животных уровень неврологического дефицита составил 2-3 балла, у одного животного - 1 балл, у одного - 0 баллов (табл. 1). Зона некроза составляла 63±18 мм3 (табл. 2).Example 1. In control group I (untreated animals), 3 mice died on the first day after reperfusion (Table 1). These animals were excluded from the assessment of the neurological status and size of the necrosis zone. Assessment of the functional state of the central nervous system 48 hours after reperfusion showed that in 75% of the animals the level of neurological deficit was 2-3 points, in one animal - 1 point, in one - 0 points (Table 1). The necrosis zone was 63 ± 18 mm 3 (Table 2).
Пример 2. В контрольной группе II животных с введением 10% солутола в первые сутки после реперфузии погибло 3 мыши (табл. 1). Эти животные были исключены из оценки неврологического статуса и размера зоны некроза. Оценка неврологического статуса через 48 ч после реперфузии показала, что у 75% животных уровень неврологического дефицита составил 2-3 балла, у остальных 25% животных - 1 балл (табл. 1). Зона некроза составляла 82±23% (табл. 2).Example 2. In the control group II of animals with the introduction of 10% solutol in the first day after reperfusion, 3 mice died (Table 1). These animals were excluded from the assessment of the neurological status and size of the necrosis zone. Assessment of neurological status 48 hours after reperfusion showed that in 75% of animals the level of neurological deficit was 2-3 points, in the remaining 25% of animals - 1 point (Table 1). The necrosis zone was 82 ± 23% (Table 2).
Пример 3. В опытной группе III животных с внутрибрюшинным введением соединения в первые сутки после реперфузии погибло 2 мыши (табл. 1). Эти животные были исключены из оценки неврологического статуса и размера зоны некроза. Оценка функционального состояния центральной нервной системы через 48 ч после реперфузии показала, что у 25% животных уровень неврологического дефицита составил 2 балла, у 50% животных - 1 балл, у 25% - 0 баллов (табл. 1). Достоверные различия выявлены при сравнении с группами I и II. Зона некроза составляла 35±24%, что достоверно отличалось от показателя в группах I и II (табл. 2).Example 3. In experimental group III of animals with intraperitoneal administration of the compound, 2 mice died on the first day after reperfusion (Table 1). These animals were excluded from the assessment of the neurological status and size of the necrosis zone. Assessment of the functional state of the central nervous system 48 hours after reperfusion showed that in 25% of the animals the level of neurological deficit was 2 points, in 50% of the animals - 1 point, in 25% - 0 points (Table 1). Significant differences were revealed when compared with groups I and II. The necrosis zone was 35 ± 24%, which was significantly different from the indicator in groups I and II (Table 2).
Пример 4. Однократное внутрибрюшинное введение физиологического раствора (0.95% раствор хлорида натрия) мышам контрольной группы не приводило к существенному изменению концентрации нитрита + нитрата в сыворотке крови через 60 мин после введения (табл. 4).Example 4. A single intraperitoneal injection of physiological saline (0.95% sodium chloride solution) to mice of the control group did not lead to a significant change in the concentration of nitrite + nitrate in the blood serum 60 minutes after administration (Table 4).
Пример 5. Однократное внутрибрюшинное введение мышам соединения в дозе 50 мг/кг приводило к существенному повышению концентрации нитрита + нитрата на 39,3%, 49,2% и 67,8% через 30, 45 и 60 мин после введения, соответственно (табл. 4).Example 5. A single intraperitoneal administration to the mice of a compound at a dose of 50 mg / kg led to a significant increase in the concentration of nitrite + nitrate by 39.3%, 49.2% and 67.8% 30, 45 and 60 min after administration, respectively (table . four).
Пример 6. Определение изменения оптической плотности раствора ДФПГ в контроле. К 1 мл 0,25 мМ раствора ДФПГ прибавляли 1 мл этилацетата. Измерение оптической плотности проводили против этилацетата. Оптическая плотность 0,125 мМ раствора не изменялась в течение 60 мин, что свидетельствует о стабильности свободного радикала ДФПГ (табл.5).Example 6. Determination of changes in the optical density of a solution of DPPH in the control. 1 ml of ethyl acetate was added to 1 ml of a 0.25 mM DPPH solution. The optical density was measured against ethyl acetate. The optical density of 0.125 mM solution did not change for 60 min, which indicates the stability of the DPPH free radical (Table 5).
Пример 7. Определение изменения оптической плотности раствора ДФПГ под действием ионола. Снижение значения оптической плотности на 60 минуте составило 58,9% относительно исходного значения, время снижения оптической плотности на 50% (ЕТ50%) составило 34,8±10,8 мин (табл. 5).Example 7. Determination of changes in the optical density of a solution of DPPH under the action of ionol. The decrease in the optical density at 60 minutes was 58.9% relative to the initial value, the time for a decrease in optical density by 50% (ET 50% ) was 34.8 ± 10.8 minutes (Table 5).
Пример 8. Определение изменения оптической плотности раствора ДФПГ под действием соединения. Снижение значения оптической плотности на 60 минуте составило 64,9% относительно исходного значения, ЕТ50% составило 23,1±5,7 мин. Соединение вызвало снижение значения оптической плотности к 60 минуте на 14% больше, чем прототип, 50% снижение концентрации радикалов ДФПГ достигалось на 11,7 минут раньше, чем у прототипа. Полученные данные свидетельствуют о наличии высокой антирадикальной активности соединения, не уступающей прототипу ионолу (табл. 5).Example 8. Determination of changes in the optical density of a solution of DPPH under the action of the compound. The decrease in the optical density at 60 minutes was 64.9% relative to the initial value, ET 50% was 23.1 ± 5.7 minutes. The compound caused a decrease in the optical density by 60 minutes by 14% more than the prototype, a 50% decrease in the concentration of DPPH radicals was achieved 11.7 minutes earlier than the prototype. The data obtained indicate the presence of high antiradical activity of the compound, not inferior to the prototype ionol (table. 5).
Таким образом, соединение натриевая соль 11H-индено[1,2-b]хинокса-лин-11-он-оксима обладает нейропротекторной активностью, снижая размер очага некроза у мышей при экспериментальном ишемическом инсульте в бассейне средней мозговой артерии, уменьшает степень выраженности неврологического дефицита, увеличивает уровень оксида азота в крови мышей и обладает антиоксидантной активностью за счет связывания свободных радикалов.Thus, the 11H-indeno [1,2-b] hinox-lin-11-one-oxime sodium salt compound has neuroprotective activity, reducing the size of the necrosis focus in mice during experimental ischemic stroke in the middle cerebral artery basin, and reduces the severity of neurological deficit , increases the level of nitric oxide in the blood of mice and has antioxidant activity due to the binding of free radicals.
Источники литературы, принятые во вниманиеReferences taken into account
1. Xue D., Slivka A., Buchan A.M. Tirilazad reduces cortical infarction after transient but not permanent focal cerebral ischemia in rats // Stroke. - 1992. - Vol. 23, Suppl. 6. - P. 894-899.1. Xue D., Slivka A., Buchan A.M. Tirilazad reduces cortical infarction after transient but not permanent focal cerebral ischemia in rats // Stroke. - 1992. - Vol. 23, Suppl. 6. - P. 894-899.
2. Devuyst G., Bogousslavsky J. Recent progress in drug treatment for acute stroke // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1999. - Vol. 67, №4. - P. 420-425.2. Devuyst G., Bogousslavsky J. Recent progress in drug treatment for acute stroke // J. Neurol. Neurosurg. Psychiatry. - 1999. - Vol. 67, No. 4. - P. 420-425.
3. Dawson D.A., Masayasu H., Graham D.I., Macrae I.M. The neuroprotective efficacy of ebselen (a glutathione peroxidase mimic) on brain damage induced by transient focal cerebral ischaemia in the rat // Neurosci. Lett. - 1995. - Vol. 185, Suppl. 1. - P. 65-69.3. Dawson D.A., Masayasu H., Graham D.I., Macrae I.M. The neuroprotective efficacy of ebselen (a glutathione peroxidase mimic) on brain damage induced by transient focal cerebral ischaemia in the rat // Neurosci. Lett. - 1995. - Vol. 185, Suppl. 1. - P. 65-69.
4. Takasago Т., Peters E.E., Graham D.I. et al. Neuroprotective efficacy of ebselen, an anti-oxidant with anti-inflammatory actions, in a rodent model of permanent middle cerebral artery occlusion // Br. J. Pharmacol. - 1997. - Vol. 122, Suppl. 6. - P. 1251-1256.4. Takasago T., Peters E.E., Graham D.I. et al. Neuroprotective efficacy of ebselen, an anti-oxidant with anti-inflammatory actions, in a rodent model of permanent middle cerebral artery occlusion // Br. J. Pharmacol. - 1997. - Vol. 122, Suppl. 6. - P. 1251-1256.
5. Yamaguchi Т., Sano K., Takakura K. et al. Ebselen in acute ischemic stroke: a placebo-controlled, double-blind clinical trial. Ebselen Study Group // Stroke. - 1998. - Vol. 29, Suppl. 1. - P. 12-17.5. Yamaguchi T., Sano K., Takakura K. et al. Ebselen in acute ischemic stroke: a placebo-controlled, double-blind clinical trial. Ebselen Study Group // Stroke. - 1998. - Vol. 29, Suppl. 1. - P. 12-17.
6. Шишкина M.B. Хохлова Т.Ю., Шмырев В.И., Стеснилов Г.Е. Применение эмоксипина и эйконола для коррекции гиперлипидемии и процессов перекисного окисления липидов у больных ишемическим инсультом // Интенсивная терапия острых нарушений мозгового кровообращения. - Орел, 1997. - С. 53-58.6. Shishkina M.B. Khokhlova T.Yu., Shmyrev V.I., Stesnilov G.E. The use of emoxipin and eikonol for the correction of hyperlipidemia and lipid peroxidation processes in patients with ischemic stroke // Intensive care of acute cerebrovascular accident. - Eagle, 1997 .-- S. 53-58.
7. Гуськова Т.А. Опыт применения антиоксиданта эмоксипина в неврологии // Интенсивная терапия острых нарушений мозгового кровообращения. - Орел, 1997. - С. 257-262.7. Guskova T.A. The experience of using the antioxidant emoxipin in neurology // Intensive care of acute cerebrovascular accident. - Eagle, 1997 .-- S. 257-262.
8. Поварова О.В., Гарибова Т.Л., Каленикова Е.И. Влияние фенил-т-бутилнитрона, мексидола и нооглютила на зону ишемического повреждения и память у крыс после окклюзии средней мозговой артерии // Эксперим. и клин, фармакол. - 2004. - Т. 67, №1 - С. 3-6.8. Povarova O. V., Garibova T. L., Kalenikova E. I. The effect of phenyl-t-butyl nitron, mexidol and nooglutil on the area of ischemic damage and memory in rats after occlusion of the middle cerebral artery // Experiment. and wedge, pharmacol. - 2004. - T. 67, No. 1 - S. 3-6.
9. Силкина И.В., Зенина Т.А., Середенина С.Б., Мирзоян Р.С. Влияние афобазола на содержание продуктов свободно радикального окисления и активность каталазы у крыс с ишемией головного мозга // Эксперим. и клин, фармакол. - 2006. - Т. 69, №4. - С. 47-50.9. Silkina I.V., Zenina T.A., Seredenina S.B., Mirzoyan R.S. The effect of afobazole on the content of products of free radical oxidation and catalase activity in rats with cerebral ischemia // Experiment. and wedge, pharmacol. - 2006. - T. 69, No. 4. - S. 47-50.
10. Daiber A., Zou М.Н., Bashschmid М., Ulrich V.U. Ebselen asperoxynitrite scavenger in vitro and in vivo // Biochem. Pharmacol. - 2000. - Vol. 59, №2. - P. 153-160.10. Daiber A., Zou M.N., Bashschmid M., Ulrich V.U. Ebselen asperoxynitrite scavenger in vitro and in vivo // Biochem. Pharmacol - 2000. - Vol. 59, No. 2. - P. 153-160.
11. Городецкая Е.И.. Медведев О.С. Антиоксиданты как нейропротекторы при ишемическом инсульте // Эксперим. и клин, фармакол - 2003. - Т. 66, №3. - С. 69-73.11. Gorodetskaya E.I. Medvedev OS Antioxidants as neuroprotectors in ischemic stroke // Experiment. and wedge, pharmacol - 2003. - T. 66, No. 3. - S. 69-73.
12. Клебанов Г.И., Любицкий О.Б., Васильева О.В. и др. Антиоксидантные свойства производных 3-оксипиридина: мексидола, эмоксипина и проксипина // Вопр. мед. химии. - 2001. - Т. 47. - С. 288-300.12. Klebanov G.I., Lyubitsky O.B., Vasilieva O.V. et al. Antioxidant properties of 3-hydroxypyridine derivatives: mexidol, emoxypine and proxypine // Vopr. honey. chemistry. - 2001. - T. 47. - S. 288-300.
13. Xiao Х.М., Li L.P. L-Arginine treatment for asymmetric fetal growth restriction // Int. J. Gynaecol. Obstet. - 2005. - Vol. 88, №1. - P. 15-18.13. Xiao H.M., Li L.P. L-Arginine treatment for asymmetric fetal growth restriction // Int. J. Gynaecol. Obstet - 2005. - Vol. 88, No. 1. - P. 15-18.
14. Лисицына H.B. Медикаментозные средства, влияющие на синтез азота и их место в патогенетической терапии преэклампсии // Научные ведомости БелГУ. Сер. Медицина. Фармация. - 2010. - Т. 81, вып. 10. - С. 46-54.14. Lisitsyna H.B. Medications that affect nitrogen synthesis and their place in the pathogenetic treatment of preeclampsia // Scientific reports of BelSU. Ser. The medicine. Pharmacy. - 2010 .-- T. 81, no. 10. - S. 46-54.
15. Халимова Х.М., Рашидов Н.С. Опыт применения L-аргинина в лечении больных с ишемическим инсультом. Укр. химиотер. журн. - 2012. - Т. 26, №3. - С. 247-249.15. Halimova H.M., Rashidov N.S. Experience with the use of L-arginine in the treatment of patients with ischemic stroke. Ukr. chemo. journal - 2012. - T. 26, No. 3. - S. 247-249.
16. Беленичев И.Ф., Павлов С.В., Бухтиярова Н.В. и др. Фармакологическая модуляция соотношений NO и тиол-дисульфидной системы - новое направление нейропротекции. Медицина неотложных состояний. - 2010. - Т. 27, №2. С. 65-71.16. Belenichev I.F., Pavlov S.V., Bukhtiyarova N.V. et al. Pharmacological modulation of the ratios of NO and thiol disulfide system is a new direction in neuroprotection. Emergency medicine. - 2010. - T. 27, No. 2. S. 65-71.
17. Schepetkin I.A., Kirpotina I.N, Khlebnikov A.I. et al. Identification and characterization of a novel class of c-Jun N-terminal kinase inhibitors // Mol. Pharmacol. - 2012. - Vol. 81. - P. 832-845.17. Schepetkin I.A., Kirpotina I.N., Khlebnikov A.I. et al. Identification and characterization of a novel class of c-Jun N-terminal kinase inhibitors // Mol. Pharmacol - 2012. - Vol. 81. - P. 832-845.
18. Schepetkin I.A., Kirpotina I.N, Hammaker D.et al. Anti-inflammatory effects and joint protection in collagen-induced arthritis following treatment with IQ-1S, a selective c-Jun N-terminal kinase inhibitor // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2015. - Vol. 353. - P. 505-516.18. Schepetkin I.A., Kirpotina I. N., Hammaker D. et al. Anti-inflammatory effects and joint protection in collagen-induced arthritis following treatment with IQ-1S, a selective c-Jun N-terminal kinase inhibitor // J. Pharmacol. Exp.Ther. - 2015. - Vol. 353. - P. 505-516.
19. Caro A.A., Cederbaum A.I., Stoyanovsky D.A. Oxidation of the ketoximeacetoxime to nitric oxide radical-generating systems // Nitric Oxide. - 2001. - Vol. 5. - P. 413-424.19. Caro A.A., Cederbaum A.I., Stoyanovsky D.A. Oxidation of the ketoximeacetoxime to nitric oxide radical-generating systems // Nitric Oxide. - 2001. - Vol. 5. - P. 413-424.
20. Blois M.S. Antioxidant determination by the use of a stable freeradical //Nature. - 1958. - Vol. 26. - P. 1198-1200.20. Blois M.S. Antioxidant determination by the use of a stable freeradical // Nature. - 1958. - Vol. 26. - P. 1198-1200.
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016127070A RU2680526C1 (en) | 2016-07-05 | 2016-07-05 | Neuroprotective means, having the properties of antioxidant and nitric oxide donator |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016127070A RU2680526C1 (en) | 2016-07-05 | 2016-07-05 | Neuroprotective means, having the properties of antioxidant and nitric oxide donator |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016127070A RU2016127070A (en) | 2018-01-09 |
| RU2680526C1 true RU2680526C1 (en) | 2019-02-22 |
Family
ID=60965210
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016127070A RU2680526C1 (en) | 2016-07-05 | 2016-07-05 | Neuroprotective means, having the properties of antioxidant and nitric oxide donator |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2680526C1 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2696583C1 (en) * | 2019-03-21 | 2019-08-05 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Agent possessing antiaggregant activity |
| RU2732503C1 (en) * | 2020-02-04 | 2020-09-18 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Agent possessing hypolipidemic activity |
| RU2740379C1 (en) * | 2020-04-28 | 2021-01-13 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Antihypertensive agent |
| RU2777409C1 (en) * | 2021-06-28 | 2022-08-03 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Venlafaxine metabolism inducer |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR2861074A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-22 | Sanofi Synthelabo | New N-(piperidinyl)(phenyl)methyl amide derivatives useful as glycine transporter inhibitors, e.g. for treating dementia-associated behavioral problems, psychoses, anxiety, depression, alcohol abuse |
| RU2332218C2 (en) * | 2002-10-08 | 2008-08-27 | Аллерган, Инк. | Application of (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines in dementia and parkinson's disease treatment |
| RU2505297C1 (en) * | 2012-11-21 | 2014-01-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | Agent for drug-induced correction of nitroxydergic disorders |
| CN103800337A (en) * | 2012-11-07 | 2014-05-21 | 韩冰 | Compound for treating neurodegenerative diseases and application thereof |
-
2016
- 2016-07-05 RU RU2016127070A patent/RU2680526C1/en active IP Right Revival
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2332218C2 (en) * | 2002-10-08 | 2008-08-27 | Аллерган, Инк. | Application of (2-imidazolin-2-ylamino) quinoxalines in dementia and parkinson's disease treatment |
| FR2861074A1 (en) * | 2003-10-17 | 2005-04-22 | Sanofi Synthelabo | New N-(piperidinyl)(phenyl)methyl amide derivatives useful as glycine transporter inhibitors, e.g. for treating dementia-associated behavioral problems, psychoses, anxiety, depression, alcohol abuse |
| CN103800337A (en) * | 2012-11-07 | 2014-05-21 | 韩冰 | Compound for treating neurodegenerative diseases and application thereof |
| RU2505297C1 (en) * | 2012-11-21 | 2014-01-27 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственное объединение "Фарматрон" (НПО "Фарматрон") | Agent for drug-induced correction of nitroxydergic disorders |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| GHALIB R.M. et al. 11H-Indeno[1,2-b]quinoxaline-11-one. Acta Cryst. 2010 E66, o1494, sup-1 Comment. * |
| SCHEPETKIN I.A. et al. Identification and characterization of a novel class of c-Jun N-terminal kinase inhibitors. Mol. Pharmacol. 2012 Jun; 81(6): 832-845. * |
| SCHEPETKIN I.A. et al. Identification and characterization of a novel class of c-Jun N-terminal kinase inhibitors. Mol. Pharmacol. 2012 Jun; 81(6): 832-845. GHALIB R.M. et al. 11H-Indeno[1,2-b]quinoxaline-11-one. Acta Cryst. 2010 E66, o1494, sup-1 Comment. * |
Cited By (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2696583C1 (en) * | 2019-03-21 | 2019-08-05 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Agent possessing antiaggregant activity |
| RU2791641C2 (en) * | 2019-04-30 | 2023-03-13 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Agent with cardioprotective activity |
| RU2791639C2 (en) * | 2019-04-30 | 2023-03-13 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Cerebrovascular agent |
| RU2800955C2 (en) * | 2019-04-30 | 2023-08-01 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Agent with neuroprotective activity |
| RU2732503C1 (en) * | 2020-02-04 | 2020-09-18 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Agent possessing hypolipidemic activity |
| RU2740379C1 (en) * | 2020-04-28 | 2021-01-13 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Antihypertensive agent |
| RU2777409C1 (en) * | 2021-06-28 | 2022-08-03 | Федеральное государственное бюджетное научное учреждение "Томский национальный исследовательский медицинский центр Российской академии наук" (Томский НИМЦ) | Venlafaxine metabolism inducer |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016127070A (en) | 2018-01-09 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP3565638B1 (en) | Bicycle conjugate for treating cancer | |
| RU2680526C1 (en) | Neuroprotective means, having the properties of antioxidant and nitric oxide donator | |
| Rodolfo et al. | Autophagy in stem and progenitor cells | |
| ES2527444T5 (en) | Retinal pigment epithelial cells derived from stem cells | |
| AU2015372427B2 (en) | Improvements in Oligodendroglial cell culturing methods and in methods for treating neurodegenerative disorders by using thyroid hormones or analogues | |
| US20100239693A1 (en) | Cannabinoid-containing plant extracts as neuroprotective agents | |
| US20110275642A1 (en) | New method for obtaining 5-amino 2,3-dihydrophthalazine-1,4-dione alkali metal salts and their use in medicine | |
| KR20220125326A (en) | A method of treating erythropoietic protoporphyria, X-linked protoporphyria, or congenital erythropoietic protoporphyria with a glycine transport inhibitor. | |
| US20100004244A1 (en) | Use of cb2 receptor agonists for promoting neurogenesis | |
| US10722491B2 (en) | Phenol compound and combination of same with a benzodiazepine fused to 1,4-dihydropyridine for treating diseases of the central nervous and vascular systems | |
| AU725534B2 (en) | Preventive or therapeutic drug for Alzheimer's disease | |
| Shu et al. | Wogonin induces retinal neuron-like differentiation of bone marrow stem cells by inhibiting Notch-1 signaling | |
| CA2361988A1 (en) | Use of tianeptin in the production of medicaments to treat neurodegenerative pathologies | |
| Attar et al. | Electron microscopic study of the progeny of ependymal stem cells in the normal and injured spinal cord | |
| KR101194137B1 (en) | STAT3 PHOSPHORYLATION INHIBITOR AND Notch 1 EXPRESSION INHIBITOR | |
| CN108884112A (en) | Curcumin boron complexes and drug containing the curcumin boron complexes | |
| JP2024501660A (en) | Dopaminergic neural progenitor cells obtained from lineage-restricted pluripotent stem cells or cell derivatives thereof | |
| KR102203703B1 (en) | Composition for inhibiting cell aging and method using thereof | |
| US20240000740A1 (en) | Omega-3 polyunsaturated fatty acids for treating / preventing male infertility in prepubertal candidates for gonadotoxic therapies | |
| SE2050286A1 (en) | Use of substance and pharmaceutical composition thereof, and medical treatments or uses thereof | |
| Bianco et al. | Rapid serum-free isolation of oligodendrocyte progenitor cells from adult rat spinal cord | |
| WO1998024434A1 (en) | Novel therapeutic application of a thienycyclohexylamine derivative | |
| RU2445090C1 (en) | Agent possessing antiradical, cerebroprotective and antiischemic properties | |
| EP1109887A1 (en) | Production and use of dopaminergic cells to treat dopaminergic deficiencies | |
| RU2701739C1 (en) | Agent possessing neuroprotective activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20190218 |
|
| NF4A | Reinstatement of patent |
Effective date: 20210824 |