RU2791639C2

RU2791639C2 - Cerebrovascular agent

Info

Publication number: RU2791639C2
Application number: RU2019113626A
Authority: RU
Inventors: Марк Борисович Плотников; Вера Ивановна Смольякова; Галина Анатольевна Чернышева; Олег Ибрагимович Алиев; Анна Марковна Анищенко; Анастасия Витальевна Сидехменова; Игорь Александрович Щепеткин; Дмитрий Николаевич Аточин; Андрей Иванович Хлебников
Filing date: 2019-04-30
Publication date: 2023-03-13

Abstract

FIELD: chemistry.

SUBSTANCE: use of sodium salt 11H-indeno[1,2-b]quinoxaline-11-one-oxime as a means of increasing cerebral blood flow.

EFFECT: expansion of the arsenal of agents that increase cerebral blood flow.

1 cl, 1 tab, 3 ex

Description

Изобретение относится к медицине, конкретно к фармакологии, и касается средств, увеличивающих мозговой кровоток.The invention relates to medicine, specifically to pharmacology, and relates to drugs that increase cerebral blood flow.

Известны средства, увеличивающие мозговой кровоток: мексидол, нимодипин, винпоцетин [1, 2, 3, 4].Known means that increase cerebral blood flow: mexidol, nimodipine, vinpocetine [1, 2, 3, 4].

Задачей изобретения является расширение арсенала средств, увеличивающих мозговой кровоток.The objective of the invention is to expand the arsenal of funds that increase cerebral blood flow.

Поставленная задача решается применением натриевой соли 11H-индено[1,2-b]хиноксалин-11-он-оксима (IQ-1S) в качестве средства, увеличивающего мозговой кровоток.This problem is solved by using the sodium salt of 11H-indeno[1,2-b]quinoxalin-11-on-oxime (IQ-1S) as a means of increasing cerebral blood flow.

Известно, что IQ-1S имеет высокое сродство к c-Jun N-терминальным киназам и проявляет свойства ингибитора данных киназ [5]. В литературе имеются данные о наличии у IQ-1S противовоспалительных свойств: на модели коллаген-индуцированного артрита у мышей введение IO-1S уменьшало воспаление [6]. Также имеются данные о том, что IQ-1S улучшает исход инсульта в условиях модели фокальной ишемии головного мозга с реперфузией у мышей и может быть донатором NO в ходе ферментативного метаболизма в микросомах печени [7]. Кроме того, у соединения IQ-1S выявлен антирадикальный эффект [8].It is known that IQ-1S has a high affinity for c-Jun N-terminal kinases and exhibits the properties of an inhibitor of these kinases [5]. There are data in the literature on the presence of anti-inflammatory properties in IQ-1S: in a model of collagen-induced arthritis in mice, the administration of IO-1S reduced inflammation [6]. There is also evidence that IQ-1S improves the outcome of stroke in a model of focal cerebral ischemia with reperfusion in mice and may be a NO donor during enzymatic metabolism in liver microsomes [7]. In addition, the IQ-1S compound exhibited an antiradical effect [8].

Использование IQ-1S в качестве средства, увеличивающего мозговой кровоток, в литературе не описано.The use of IQ-1S as a means of increasing cerebral blood flow is not described in the literature.

Принципиально новым в предлагаемом изобретении является то, что в качестве средства, увеличивающего мозговой кровоток, используют IQ-1S.Fundamentally new in the proposed invention is that IQ-1S is used as a means of increasing cerebral blood flow.

Данный вид активности соединения явным образом не вытекает для специалиста из уровня техники. IQ-1S можно использовать в комплексной терапии патологий, сопровождающихся нарушением мозгового кровообращения и снижением мозгового кровотока.This type of activity of the compound does not explicitly follow from the prior art for a person skilled in the art. IQ-1S can be used in the complex therapy of pathologies accompanied by impaired cerebral circulation and reduced cerebral blood flow.

Таким образом, данное техническое решение соответствует критериям изобретения: "новизна", "изобретательский уровень", "промышленная применимость".Thus, this technical solution meets the criteria of the invention: "novelty", "inventive step", "industrial applicability".

Новые свойства IQ-1S были найдены экспериментальным путем.New properties of IQ-1S were found experimentally.

Изучение влияния IQ-1S на локальный мозговой кровоток (ЛМК) проводили на модели тотальной транзиторной ишемии головного мозга (ТТИГМ). Модель ТТИГМ воспроизводили на 24 аутбредных крысах-самцах Вистар массой 250-280 г по ранее описанному методу [9]. У ложнооперированных животных проводили аналогичное оперативное вмешательство, но без наложения лигатур на сосуды.The study of the effect of IQ-1S on local cerebral blood flow (LCB) was carried out on a model of total transient cerebral ischemia (TTTI). The TTIGM model was reproduced on 24 outbred male Wistar rats weighing 250–280 g according to the previously described method [9]. In sham-operated animals, a similar surgical intervention was performed, but without ligatures on the vessels.

Животным опытной группы IQ-1S вводили внутрижелудочно в дозе 50 мг/кг в виде суспензии 2 мл. IQ-1S вводили за 30 минут до моделирования ТТИГМ, а затем один раз в день в течение четырех последующих дней. Контрольным животным и ложнооперированным животным вводили эквиобъемное количество физиологического раствора натрия хлорида по аналогичной схеме.Animals of the experimental group IQ-1S were injected intragastrically at a dose of 50 mg/kg in the form of a suspension of 2 ml. IQ-1S was administered 30 minutes prior to TTIGM simulation and then once daily for four consecutive days. Control animals and sham-operated animals were injected with an equivolume of physiological sodium chloride solution according to a similar scheme.

ЛМК измеряли в области зрительной коры правого полушария головного мозга на 5-е сутки после ТТИГМ методом лазер-допплеровской флоуметрии на установке производства Biopack Systems Inc. с использованием модуля LDF100C и оптоволоконного поверхностного датчика игольчатого типа TSD144 для измерения кровотока в мягких тканях.LMC was measured in the region of the visual cortex of the right hemisphere of the brain on the 5th day after TBIGM using laser Doppler flowmetry using a Biopack Systems Inc. using the LDF100C module and the TSD144 needle-type fiber optic surface probe to measure blood flow in soft tissues.

Статистическую обработку результатов проводили с использованием пакета статистических программ "Statistica 8.0". Данные представлены в виде M±SEM, где М - среднее значение, SEM - стандартная ошибка среднего значения. Для оценки достоверности межгрупповых различий использовали непараметрический критерий Mann-Whitney U test.Statistical processing of the results was carried out using the Statistica 8.0 statistical software package. Data are presented as M±SEM, where M is the mean, SEM is the standard error of the mean. To assess the significance of intergroup differences, the nonparametric Mann-Whitney U test was used.

Результаты исследований представлены в 3 примерах.The research results are presented in 3 examples.

Пример 1. В группе ложнооперированных животных ЛМК через 5 суток составил 1900±191 BPU (таблица).Example 1. In the group of sham-operated animals, LMC after 5 days amounted to 1900±191 BPU (table).

Пример 2. В контрольной группе ЛМК через 5 суток после ТТИГМ составил 888±80 BPU, что на 53% достоверно ниже по сравнению с величиной ЛМК у ложнооперированных животных (таблица). Таким образом, ТТИГМ сопровождается выраженным снижением мозгового кровотока.Example 2. In the control group, LMC 5 days after TTIGM was 888±80 BPU, which is 53% significantly lower than the value of LMC in sham-operated animals (table). Thus, TTIGM is accompanied by a pronounced decrease in cerebral blood flow.

Пример 3. У крыс, получавших IQ-1S, на 5-е сутки после ТТИГМ ЛМК составил 1424±213 BPU, что на 60% достоверно выше, чем в контроле.Example 3. In rats treated with IQ-1S, on the 5th day after TTIGM, the LMC was 1424±213 BPU, which is 60% significantly higher than in the control.

Таким образом, IQ-1S является средством, увеличивающим мозговой кровоток.Thus, IQ-1S is an agent that increases cerebral blood flow.

Источники литературы, принятые во внимание:Literature sources taken into account:

1. Танашян М.М., Домашенко М.А. Трентал при ишемических цереброваскулярных заболеваниях (обзор литературы) // Атмосфера. Нервные болезни, 2005, №4, С. 21-25.1. Tanashyan M.M., Domashenko M.A. Trental in ischemic cerebrovascular diseases (literature review) // Atmosphere. Nervous Diseases, 2005, No. 4, pp. 21-25.

2. Гнездилова А.В., Лебедева М.А., Ганьшина Т.С., Мирзоян Р.С. Мексидол и сочетанная сосудистая патология мозга и сердца // Экспериментальная и клиническая фармакология, 2011, Т. 74, №6, С. 20-23.2. Gnezdilova A.V., Lebedeva M.A., Gan'shina T.S., Mirzoyan R.S. Mexidol and combined vascular pathology of the brain and heart // Experimental and Clinical Pharmacology, 2011, vol. 74, no. 6, pp. 20-23.

3. Максимова М.Ю. Нимодипин при острых нарушениях мозгового кровообращения: современное состояние проблемы // Нервные болезни, 2012, №2, С. 31-34.3. Maksimova M.Yu. Nimodipine in acute disorders of cerebral circulation: the current state of the problem // Nervous Diseases, 2012, No. 2, pp. 31-34.

4. Камчатнов П.Р., Чугунов А.В., Зайцев К.А. Хронические расстройства мозгового кровообращения: возможность применения кавинтона // Журнал неврологии и психиатрии. Инсульт, 2010, №4, С. 52-56.4. Kamchatnov P.R., Chugunov A.V., Zaitsev K.A. Chronic disorders of cerebral circulation: the possibility of using Cavinton // Journal of Neurology and Psychiatry. Stroke, 2010, No. 4, pp. 52-56.

5. Schepetkin I.A., Kirpotina L.N., Khlebnikov A.I. et al. Identification and characterization of a novel class of c-Jun N-terminal kinase inhibitors // Mol. Pharmacol. - 2012. - Vol. 81, №6. - P. 832-845.5. Schepetkin I.A., Kirpotina L.N., Khlebnikov A.I. et al. Identification and characterization of a novel class of c-Jun N-terminal kinase inhibitors // Mol. Pharmacol. - 2012. - Vol. 81, no.6. - P. 832-845.

6. Schepetkin I.A., Kirpotina L.N., Hammaker D. et al. Anti-inflammatory effects and joint protection in collagen-induced arthritis after treatment with IQ-1S, a selective c-Jun N-terminal kinase inhibitor // J. Pharmacol. Exp.Ther., 2015, Vol. 353, №3, P. 505-516.6. Schepetkin I.A., Kirpotina L.N., Hammaker D. et al. Anti-inflammatory effects and joint protection in collagen-induced arthritis after treatment with IQ-1S, a selective c-Jun N-terminal kinase inhibitor // J. Pharmacol. Exp.Ther., 2015, Vol. 353, No. 3, P. 505-516.

7. Atochin D.N., Schepetkin I.A., Khlebnikov A.I. et al. A Novel dual NO-donating oxime and c-Jun N-terminal kinase inhibitor protects against cerebral ischemia-reperfusion injury in mice //Neurosci. Lett., 2016, Vol. 618, P. 45-49.7. Atochin D.N., Schepetkin I.A., Khlebnikov A.I. et al. A Novel dual NO-donating oxime and c-Jun N-terminal kinase inhibitor protects against cerebral ischemia-reperfusion injury in mice //Neurosci. Lett., 2016, Vol. 618, P. 45-49.

8. Хлебников А.И., Аточин Д.Н., Щепеткин И.А. и др. Поиск нейропротекторов с мультитаргетными свойствами в ряду производных инденохиноксалина // Сборник тезисов докладов Третьего Междисциплинарного Симпозиума по Медицинской, Органической и Биологической Химии и Фармацевтике 2017 / Под редакцией К.В. Кудрявцева и Е.М. Паниной. М: «Перо», 2017, С. 55.8. Khlebnikov A.I., Atochin D.N., Shchepetkin I.A. Search for neuroprotectors with multitarget properties among indenoquinoxaline derivatives // Collection of abstracts of the Third Interdisciplinary Symposium on Medical, Organic and Biological Chemistry and Pharmaceutics 2017 / Edited by K.V. Kudryavtseva and E.M. Panina. M: Pero, 2017, p. 55.

9. Atochin D.N., Chernysheva G.A., Aliev O.I., Smolyakova V.I., Osipenko A.N., Logvinov S.V., Zhdankina A.A., Plotnikova T.M., Plotnikov M.B. An improved three-vessel occlusion model of global cerebral ischemia in rats // Brain Res. Bull., 2017, Vol. 132, P. 213-221.9. Atochin D.N., Chernysheva G.A., Aliev O.I., Smolyakova V.I., Osipenko A.N., Logvinov S.V., Zhdankina A.A., Plotnikova T.M., Plotnikov M.B. An improved three-vessel occlusion model of global cerebral ischemia in rats // Brain Res. Bull., 2017, Vol. 132, P. 213-221.

Claims

The use of sodium salt 11H-indeno[1,2-b]quinoxalin-11-one-oxime as a means of increasing cerebral blood flow.