RU2680519C1 - Способ оценки комплексообразующих свойств лекарственных веществ по отношению к соединениям магния - Google Patents
Способ оценки комплексообразующих свойств лекарственных веществ по отношению к соединениям магния Download PDFInfo
- Publication number
- RU2680519C1 RU2680519C1 RU2017138727A RU2017138727A RU2680519C1 RU 2680519 C1 RU2680519 C1 RU 2680519C1 RU 2017138727 A RU2017138727 A RU 2017138727A RU 2017138727 A RU2017138727 A RU 2017138727A RU 2680519 C1 RU2680519 C1 RU 2680519C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- magnesium
- light transmission
- coefficient
- complexing
- atp
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 19
- 239000000126 substance Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 150000002681 magnesium compounds Chemical class 0.000 title claims abstract 3
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 claims abstract description 30
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical group [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- 230000000536 complexating effect Effects 0.000 claims abstract description 20
- 230000000694 effects Effects 0.000 claims abstract description 19
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 claims abstract description 13
- 208000008167 Magnesium Deficiency Diseases 0.000 claims abstract description 12
- 235000004764 magnesium deficiency Nutrition 0.000 claims abstract description 12
- ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L EDTA disodium salt (anhydrous) Chemical compound [Na+].[Na+].OC(=O)CN(CC([O-])=O)CCN(CC(O)=O)CC([O-])=O ZGTMUACCHSMWAC-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims abstract description 9
- 229910001425 magnesium ion Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N Magnesium ion Chemical compound [Mg+2] JLVVSXFLKOJNIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H magnesium phosphate Chemical class [Mg+2].[Mg+2].[Mg+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O GVALZJMUIHGIMD-UHFFFAOYSA-H 0.000 claims abstract description 7
- 239000004137 magnesium phosphate Substances 0.000 claims abstract description 7
- 235000010994 magnesium phosphates Nutrition 0.000 claims abstract description 7
- 230000003834 intracellular effect Effects 0.000 claims abstract description 5
- 239000012907 medicinal substance Substances 0.000 claims abstract description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000008363 phosphate buffer Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 claims description 3
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 claims description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 claims description 2
- 239000013110 organic ligand Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 19
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 15
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 abstract description 4
- 229960002261 magnesium phosphate Drugs 0.000 abstract 1
- 229910000157 magnesium phosphate Inorganic materials 0.000 abstract 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 11
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 11
- MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N ciprofloxacin Chemical compound C12=CC(N3CCNCC3)=C(F)C=C2C(=O)C(C(=O)O)=CN1C1CC1 MYSWGUAQZAJSOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 7
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 7
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 7
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 7
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 210000004165 myocardium Anatomy 0.000 description 6
- 229960003405 ciprofloxacin Drugs 0.000 description 5
- 206010006187 Breast cancer Diseases 0.000 description 4
- 208000026310 Breast neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- 230000001744 histochemical effect Effects 0.000 description 4
- NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N insulin Chemical compound N1C(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(NC(=O)CN)C(C)CC)CSSCC(C(NC(CO)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CCC(N)=O)C(=O)NC(CC(C)C)C(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(=O)NC(CC=2C=CC(O)=CC=2)C(=O)NC(CSSCC(NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2C=CC(O)=CC=2)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(C)NC(=O)C(CCC(O)=O)NC(=O)C(C(C)C)NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(CC=2NC=NC=2)NC(=O)C(CO)NC(=O)CNC2=O)C(=O)NCC(=O)NC(CCC(O)=O)C(=O)NC(CCCNC(N)=N)C(=O)NCC(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC=CC=3)C(=O)NC(CC=3C=CC(O)=CC=3)C(=O)NC(C(C)O)C(=O)N3C(CCC3)C(=O)NC(CCCCN)C(=O)NC(C)C(O)=O)C(=O)NC(CC(N)=O)C(O)=O)=O)NC(=O)C(C(C)CC)NC(=O)C(CO)NC(=O)C(C(C)O)NC(=O)C1CSSCC2NC(=O)C(CC(C)C)NC(=O)C(NC(=O)C(CCC(N)=O)NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(N)CC=1C=CC=CC=1)C(C)C)CC1=CN=CN1 NOESYZHRGYRDHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N propranolol Chemical compound C1=CC=C2C(OCC(O)CNC(C)C)=CC=CC2=C1 AQHHHDLHHXJYJD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 4
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 4
- 108091006112 ATPases Proteins 0.000 description 3
- 102000057290 Adenosine Triphosphatases Human genes 0.000 description 3
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 3
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 3
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- 239000004098 Tetracycline Substances 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 3
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 3
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 210000002808 connective tissue Anatomy 0.000 description 3
- 230000007423 decrease Effects 0.000 description 3
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 235000019364 tetracycline Nutrition 0.000 description 3
- 150000003522 tetracyclines Chemical class 0.000 description 3
- SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N (4s,4ar,5s,5ar,6r,12ar)-4-(dimethylamino)-1,5,10,11,12a-pentahydroxy-6-methyl-3,12-dioxo-4a,5,5a,6-tetrahydro-4h-tetracene-2-carboxamide Chemical compound C1=CC=C2[C@H](C)[C@@H]([C@H](O)[C@@H]3[C@](C(O)=C(C(N)=O)C(=O)[C@H]3N(C)C)(O)C3=O)C3=C(O)C2=C1O SGKRLCUYIXIAHR-AKNGSSGZSA-N 0.000 description 2
- METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N (R)-atenolol Chemical compound CC(C)NC[C@@H](O)COC1=CC=C(CC(N)=O)C=C1 METKIMKYRPQLGS-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 2
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 102000004877 Insulin Human genes 0.000 description 2
- 108090001061 Insulin Proteins 0.000 description 2
- GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N Levofloxacin Chemical compound C([C@@H](N1C2=C(C(C(C(O)=O)=C1)=O)C=C1F)C)OC2=C1N1CCN(C)CC1 GSDSWSVVBLHKDQ-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940124350 antibacterial drug Drugs 0.000 description 2
- 229960002274 atenolol Drugs 0.000 description 2
- 239000002876 beta blocker Substances 0.000 description 2
- 229960002781 bisoprolol Drugs 0.000 description 2
- VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N bisoprolol Chemical compound CC(C)NCC(O)COC1=CC=C(COCCOC(C)C)C=C1 VHYCDWMUTMEGQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 2
- 239000000824 cytostatic agent Substances 0.000 description 2
- 230000001085 cytostatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000002950 deficient Effects 0.000 description 2
- 229960003722 doxycycline Drugs 0.000 description 2
- 230000013632 homeostatic process Effects 0.000 description 2
- 229940125396 insulin Drugs 0.000 description 2
- 229960003376 levofloxacin Drugs 0.000 description 2
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 2
- 229960003712 propranolol Drugs 0.000 description 2
- 229960002180 tetracycline Drugs 0.000 description 2
- 229930101283 tetracycline Natural products 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 1-dodecylazepan-2-one Chemical compound CCCCCCCCCCCCN1CCCCCC1=O AXTGDCSMTYGJND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 1-prop-2-ynoxypropan-2-ol Chemical compound CC(O)COCC#C GZCWLCBFPRFLKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000013563 Acid Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108010051457 Acid Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N Calcium cation Chemical compound [Ca+2] BHPQYMZQTOCNFJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 206010071365 Chondrotoxicity Diseases 0.000 description 1
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 1
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000002705 Glucose Intolerance Diseases 0.000 description 1
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 description 1
- 102000003960 Ligases Human genes 0.000 description 1
- 108090000364 Ligases Proteins 0.000 description 1
- 208000001145 Metabolic Syndrome Diseases 0.000 description 1
- 102000001253 Protein Kinase Human genes 0.000 description 1
- 206010043248 Tendon rupture Diseases 0.000 description 1
- 201000000690 abdominal obesity-metabolic syndrome Diseases 0.000 description 1
- 210000001361 achilles tendon Anatomy 0.000 description 1
- 229960003022 amoxicillin Drugs 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N amoxicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 229960000723 ampicillin Drugs 0.000 description 1
- AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N ampicillin Chemical compound C1([C@@H](N)C(=O)N[C@H]2[C@H]3SC([C@@H](N3C2=O)C(O)=O)(C)C)=CC=CC=C1 AVKUERGKIZMTKX-NJBDSQKTSA-N 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 229910001424 calcium ion Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000004413 cardiac myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 231100000345 chondrotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 1
- 230000002860 competitive effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 230000037149 energy metabolism Effects 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K ferric hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Fe+3] MSNWSDPPULHLDL-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229940124307 fluoroquinolone Drugs 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 230000034659 glycolysis Effects 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- -1 iron (III) ions Chemical class 0.000 description 1
- 150000002506 iron compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000000366 juvenile effect Effects 0.000 description 1
- VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N leflunomide Chemical compound O1N=CC(C(=O)NC=2C=CC(=CC=2)C(F)(F)F)=C1C VHOGYURTWQBHIL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000681 leflunomide Drugs 0.000 description 1
- 230000002132 lysosomal effect Effects 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 230000010021 mitochondrial pathology Effects 0.000 description 1
- LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N p-Hydroxyampicillin Natural products O=C1N2C(C(O)=O)C(C)(C)SC2C1NC(=O)C(N)C1=CC=C(O)C=C1 LSQZJLSUYDQPKJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 201000009104 prediabetes syndrome Diseases 0.000 description 1
- 108060006633 protein kinase Proteins 0.000 description 1
- 239000003368 psychostimulant agent Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- JWBPVFVNISJVEM-UHFFFAOYSA-M sodium caffeine benzoate Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C JWBPVFVNISJVEM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 229940072172 tetracycline antibiotic Drugs 0.000 description 1
- 229940040944 tetracyclines Drugs 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
Classifications
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/15—Medicinal preparations ; Physical properties thereof, e.g. dissolubility
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pathology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, а именно к фармакологии, и может быть использовано для оценки комплексообразующих свойств лекарственных веществ по отношению к соединениям магния в водных системах по коэффициенту комплексообразующей активности. Для этого в качестве модельного процесса используют гетерогенную реакцию образования фосфатов магния в отсутствии или в присутствии АТФ. Скорость образования фосфатов магния оценивают турбидиметрически, как падение светопропускания за фиксированный промежуток времени после смешения растворов. При этом для получения гетерогенной фазы используют фосфатный буфер со значением рН в диапазоне 9-9.2. Коэффициент комплексообразующей активности исследуемого лекарственного вещества рассчитывают на основании измерения величин светопропускания. При значении этого коэффициента по отношению к ионам магния относительно трилона Б выше 0,4 делают вывод о способности лекарственного вещества создавать внеклеточный дефицит магния. При значении указанного коэффициента по отношению к ионам магния относительно комплекса магния с АТФ больше 1,0 делают вывод о способности лекарственного вещества создавать внутриклеточный дефицит магния. Изобретение позволяет оценивать влияние лекарственных веществ на метаболизм магния в организме. 2 табл., 2 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, в частности к фармакологии, и может быть использовано для исследования свойств лекарственных препаратов и их влияния на гомеостаз магния.
Биологическая роль магния доказана и хорошо известна. Ионы Mg2+стабилизируют молекулы АТФ2-, отрицательно заряженные во внутриклеточной среде и переводят их в форму электронейтрального комплекса [MgATФ]. В условиях дефицита магния снижается активность всех АТФ-зависимых ферментов: белок-синтетазных комплексов, Na+/K+-ATФ-аз, киназ, ферментов гликолиза и т.д. (Трисветова Е.Л. Магний в клинической практике // РФК. - 2012. - №4. - с. 545-553).
Недостаток магния приводит к нарушению энергетического обмена тканей. С дефицитом магния ассоциируется во многих случаях дисплазия соединительной ткани (Чушков Ю.В. Современные возможности коррекции дефицита магния в акушерстве // РМЖ. - 2012. - №17. - с. 867.).
Недостаток магния способствует снижению чувствительности рецепторов к инсулину, а неполноценный ответ на инсулин влияет как на захват клетками глюкозы, так и на транспортировку магния в клетки.
Разработан ряд методов, позволяющих исследовать комплексообразующие свойства различных органических веществ по отношению к ионам металлов.
Известен способ определения химической активности органических соединений в водных растворах по отношению к ионам железа(III) (RU 2267783, опубл. 10.01.2006 г.), в основе которого лежит лигандообменное равновесие в присутствии грубодисперсной системы - гидроксида железа(III).
Известен способ определения токсичности водной среды (варианты), реагент для определения токсичности водной среды, применение Mg2+-ATФазы плазматических мембран мозга животных (RU 2266539, опубл. 20.12.2005 г.), в основе которого лежит изменение активности Mg2+-ATФазы плазматических мембран мозга животных при соединении их с исследуемым водным раствором. Этот способ принят нами в качестве наиболее близкого аналога.
Описанные способы характеризуются ограниченными функциональными возможностями. В патенте RU 2267783 образование гидроксида железа(III) осуществляется при нагревании до 90°С металлических индикаторов. Лекарственные вещества при нагревании могут разлагаться. В патенте RU 2266539 реактив для модельной реакции сложен в получении, требует особых условий хранения и обладает ограниченным сроком годности.
В основе заявляемого способа лежит лигандообменное равновесие в присутствии грубодисперсной системы - фосфатов магния. Конкуренция лекарственных веществ-лигандов и фосфат-ионов оценивается по скорости формирования грубодисперсной фазы и изменению величины светопропускания. Гетерогенная фаза образуется при смешении раствора, содержащего фосфатный буфер с рН в щелочном диапазоне, с раствором сульфата магния.
Способ оценки комплексообразующих свойств лекарственных веществ в водных системах к ионам металла по коэффициенту комплексообразующей активности, отличающийся тем, что в качестве модельного процесса используют гетерогенную реакцию образования фосфатов магния в отсутствии или в присутствии АТФ, а скорость образования фосфатов магния оценивают турбидиметрически как падение светопропускания за фиксированный промежуток времени после смешения растворов, для получения гетерогенной фазы используют фосфатный буфер со значением рН в диапазоне 9-9,2, коэффициент комплексообразующей активности исследуемого лекарственного вещества рассчитывают на основании измерения величин светопропускания по формуле:
Ka=(ΔТхол-ΔТлв)/(ΔТхол-ΔТстанд),
где:
ΔТхол - падение светопропускания в системе, не содержащей органических лигандов,
ΔТлв - падение светопропускания в системе, содержащей исследуемое лекарственное вещество в заданной концентрации,
ΔТстанд - падение светопропускания в системе, содержащей трилон Б (или другой лиганд, принятый за стандарт, например АТФ) в заданной концентрации.
Предлагаемый способ поясняется примерами выполнения.
Пример 1.
Классическим методом оценки комплексообразующих свойств является измерение константы нестойкости комплекса, которая легко определяется, например, для трилона Б и глицина. Для комплексов магния с лекарственными средствами ее измерение затруднено, поэтому требуется разработка экспресс-метода. В проведенном эксперименте оценивались комплексообразующие свойства некоторых антибактериальных препаратов, трилона Б и глицина по отношению к ионам магния. В качестве стандартного лиганда, активность которого принималась равной 1,0, был выбран трилон Б (ΔТстанд).
Экспериментальные данные приведены в таблице 1.
Использование коэффициента активности позволяет оценить комплексообразующие свойства лекарственных веществ и расположить их в следующий ряд:
Амоксициллин ~ Левофлоксацин ~ Ампициллин < Глицин < Ципрофлоксацин < Доксициклин < Тетрациклин
Известно, что антибактериальным препаратам тетрациклинового ряда (тетрациклину и доксициклину) присуща способность нарушать минеральный обмен в костных тканях за счет образования прочных комплексных соединений с ионами магния и кальция. Полученные экспериментальные данные хорошо согласуются с этим утверждением, поскольку активность тетрациклинов в ряду исследованных препаратов является наибольшей и сопоставима с трилоном Б.
Одним из побочных эффектов ципрофлоксацина является хондротоксичность и способность вызывать тендопатии вплоть до разрывов сухожилий. Известно, что стабилизатором коллагена являются ионы магния [Чушков Ю.В. Современные возможности коррекции дефицита магния в акушерстве // РМЖ. - 2012. - №17. - с. 867], выведению которых из соединительной ткани способствует ципрофлоксацин [Shakibaei М., de Souza P., van Sickle D., Stahlmann R. Biochemical changes in Achilles tendon from juvenile dogs after treatment with ciprofloxacin or feeding a magnesium-deficient diet // Arch Toxicol. - 2001. - Aug: 75(6). - pp. 369-374]. В эксперименте показано, что этот антибактериальный препарат обладает достаточно выраженными комплексообразующими свойствами по отношению к магнию, уступающими трилону Б, но сопоставимыми с ним. Характерно, что левофлоксацин, являющийся фторхинолоном II поколения, проявляет намного более слабые комплексообразующие свойства, чем его предшественник ципрофлоксацин.
С учетом этих данных, можно сказать, что коэффициент комплексообразующих свойств по отношению к ионам магния относительно трилона Б является мерой способности лекарственного вещества к созданию «внеклеточного» дефицита магния, т.е. состояния, препятствующего его проникновению в ткани и способствующего выведению из организма.
Пример 2.
При попадании во внутриклеточную среду лекарственные вещества вступают в конкурентное лигандообменное равновесие с эндогенными лигандами магния, в первую очередь - с АТФ. В проведенном эксперименте оценивались комплексообразующие свойства некоторых лекарственных веществ (трех β-адреноблокаторов, двух цитостатиков и одного психостимулятора) по отношению к соединению [MgATФ]. В качестве стандартного лиганда, активность которого принималась равной 1,0, был выбран АТФ (ΔТстанд). Экспериментальные данные приведены в таблице 2.
Использование коэффициента активности позволяет оценить комплексообразующие свойства лекарственных веществ и расположить их в следующий ряд:
Метотрексат ~ Лефлуномид < Кофеин-бензоат натрия < Бисопролол < Пропранолол < Атенолол
Хорошо известно, что нарушение толерантности к глюкозе и дефицит магния составляют один из порочных кругов патогенеза сахарного диабета 2 типа. Из исследованных веществ наибольшую комплексообразующую активность по отношению к соединению [MgATФ] проявляют β-адреноблокаторы. Характерно, что степень увеличения определенного по предлагаемому методу коэффициента активности четко коррелирует со степенью диабетогенности препарата в ряду [Бисопролол < Пропранолол < Атенолол].
Схожие эффекты наблюдаются для некоторых цитостатиков, в частности, для метотрексата. В исследовании [Wutzen J. Histological and histochemical examinations of myocardium of rats kept on low-magnesium diet and receiving methotrexate // Mater Med Pol. - 1990. - Jul-Sep: 22(3). - pp. 156-61] показаны гистологические и гистохимические изменения в миокарде крыс, получавших метотрексат. Наблюдается локальное повышение активности кислой фосфатазы, лизосомальных ферментов, потеря Mg2+-зависимых мембранных АТФ-аз. Примечательно, что при введении метотрексата крысам, получавшим диету с низким содержанием магния, наблюдались схожие явления, но гораздо более интенсивные и на более ранних сроках. [Wutzen J. Histological and histochemical examinations of myocardium of rats kept on low-magnesium diet and receiving methotrexate // Mater Med Pol. - 1990. - Jul-Sep: 22(3). - pp. 156-61; Wutzen J. Ultrastructural examinations of rat myocardium on low-magnesium diet during administration of methotrexate // Mater Med Pol. - 1991. - Apr-Jun: 23(2). - pp. 92-6.] Митохондриальная патология, признаки гипоксии и потеря мембранных магнийзависимых АТФ-аз указывают на то, что метотрексат нарушает гомеостаз магния в кардиомиоцитах. Согласно данным проведенного анализа, коэффициент активности метотрексата по отношению к комплексу [MgATФ] больше 1,0, что говорит о способности данного вещества нарушать обмен АТФ в клетке.
С учетом этих данных, можно сказать, что коэффициент комплексообразующих свойств по отношению к соединению [MgATФ] может являться мерой способности лекарственного вещества к изменению метаболизма «внутриклеточного» пула магния в организме.
ИСПОЛЬЗОВАННЫЕ ИСТОЧНИКИ ИНФОРМАЦИИ
1. Трисветова Е.Л. Магний в клинической практике // РФК. - 2012. - №4. - с. 545-553.
1 - Wutzen J. Histological and histochemical examinations of myocardium of rats kept on low-magnesium diet and receiving methotrexate // Mater Med Pol. - 1990. - Jul-Sep: 22(3). - pp. 156-61.
2. Wutzen J. Ultrastructural examinations of rat myocardium on low-magnesium diet during administration of methotrexate // Mater Med Pol. - 1991. - Apr-Jun: 23(2). - pp. 92-6.
3. Пат. 2266539 РФ. Способ определения токсичности водной среды (варианты), реагент для определения токсичности водной среды, применение Mg2+-ATФaзы плазматических мембран мозга животных / Попов А.А., Мензиков С.А., Мензикова О.В. [Электронный ресурс]. - Путь доступа: http://www1.fips.ru/wps/portal/IPS_Ru#1501857593353
4. Пат. 2267783 РФ. Способ определения химической активности органических соединений по отношению к соединениям железа в водных растворах / Белоконова Н.А., Корюкова Л.В., Петухова И.О. [Электронный ресурс]. - Путь доступа: http://www1.fips.ru/wps/portal/IPS_Ru#1501857940104
5. Тихонова О.В., Дрокина О.В., Моисеева Н.Е., Нечаева Г.И., Мартынов А.И. Оценка информативности методов определения содержания магния в организме на примере пациентов с признаками дисплазии соединительной ткани // Архивъ внутренней медицины. - 2014. - №1. - с. 19-24
6. Чушков Ю.В. Современные возможности коррекции дефицита магния в акушерстве // РМЖ. - 2012. - №17. - с. 867.
7. Шилов A.M., Авшалумов А.Ш., Марковский В.Б., Синицина Е.Н., Грязнов Д.А., Осия А.О. Взаимосвязь дефицита магния и метаболического синдрома // РМЖ. - 2009. - №8. - С. 576
Claims (3)
- Способ оценки комплексообразующих свойств лекарственных веществ по отношению к соединениям магния в водных системах по коэффициенту комплексообразующей активности, отличающийся тем, что в качестве модельного процесса используют гетерогенную реакцию образования фосфатов магния в отсутствии или в присутствии АТФ, а скорость образования фосфатов магния оценивают турбидиметрически как падение светопропускания за фиксированный промежуток времени после смешения растворов, для получения гетерогенной фазы используют фосфатный буфер со значением рН в диапазоне 9-9.2, коэффициент комплексообразующей активности исследуемого лекарственного вещества рассчитывают на основании измерения величин светопропускания по формуле
- Ка=(ΔТхол-ΔТлв)/( ΔТхол-ΔТстанд),
- где ΔТхол - падение светопропускания в системе, не содержащей органических лигандов, ΔТлв - падение светопропускания в системе, содержащей исследуемое лекарственное вещество в заданной концентрации, ΔТстанд - падение светопропускания в системе, содержащей трилон Б или АТФ, и при значении коэффициента комплексообразующей активности по отношению к ионам магния относительно трилона Б выше 0,4 делают вывод о способности лекарственного вещества создавать внеклеточный дефицит магния, при значении коэффициента комплексообразующей активности по отношению к ионам магния относительно комплекса магния с АТФ больше 1,0 делают вывод о способности данного лекарственного вещества создавать внутриклеточный дефицит магния.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017138727A RU2680519C1 (ru) | 2017-11-07 | 2017-11-07 | Способ оценки комплексообразующих свойств лекарственных веществ по отношению к соединениям магния |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2017138727A RU2680519C1 (ru) | 2017-11-07 | 2017-11-07 | Способ оценки комплексообразующих свойств лекарственных веществ по отношению к соединениям магния |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2680519C1 true RU2680519C1 (ru) | 2019-02-22 |
Family
ID=65479259
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017138727A RU2680519C1 (ru) | 2017-11-07 | 2017-11-07 | Способ оценки комплексообразующих свойств лекарственных веществ по отношению к соединениям магния |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2680519C1 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2712048C1 (ru) * | 2019-07-09 | 2020-01-24 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России) | Способ оценки взаимодействия лекарственных препаратов с катионами магния |
| RU2789192C1 (ru) * | 2022-11-07 | 2023-01-31 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России) | Способ оценки взаимодействия лекарственных препаратов и биологически активных веществ с катионами кальция и магния |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5550031A (en) * | 1992-08-24 | 1996-08-27 | Hamamatsu Photonics K.K. | Method of optimizing equilibrium constants and fluorescence coefficients for measuring intracellular ion concentration using fluorescence probe dyes with triple wave length photometry |
| RU2266539C1 (ru) * | 2004-10-05 | 2005-12-20 | Союз защиты экологических прав населения Московской области | СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТОКСИЧНОСТИ ВОДНОЙ СРЕДЫ (ВАРИАНТЫ), РЕАГЕНТ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТОКСИЧНОСТИ ВОДНОЙ СРЕДЫ, ПРИМЕНЕНИЕ Mg2+-АТФазы ПЛАЗМАТИЧЕСКИХ МЕМБРАН МОЗГА ЖИВОТНЫХ |
| RU2267783C1 (ru) * | 2004-05-05 | 2006-01-10 | Открытое акционерное общество "Территориальная генерирующая компания №9" | Способ определения химической активности органических соединений по отношению к соединениям железа в водных растворах |
-
2017
- 2017-11-07 RU RU2017138727A patent/RU2680519C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5550031A (en) * | 1992-08-24 | 1996-08-27 | Hamamatsu Photonics K.K. | Method of optimizing equilibrium constants and fluorescence coefficients for measuring intracellular ion concentration using fluorescence probe dyes with triple wave length photometry |
| RU2267783C1 (ru) * | 2004-05-05 | 2006-01-10 | Открытое акционерное общество "Территориальная генерирующая компания №9" | Способ определения химической активности органических соединений по отношению к соединениям железа в водных растворах |
| RU2266539C1 (ru) * | 2004-10-05 | 2005-12-20 | Союз защиты экологических прав населения Московской области | СПОСОБ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТОКСИЧНОСТИ ВОДНОЙ СРЕДЫ (ВАРИАНТЫ), РЕАГЕНТ ДЛЯ ОПРЕДЕЛЕНИЯ ТОКСИЧНОСТИ ВОДНОЙ СРЕДЫ, ПРИМЕНЕНИЕ Mg2+-АТФазы ПЛАЗМАТИЧЕСКИХ МЕМБРАН МОЗГА ЖИВОТНЫХ |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| LINDBERG JS et al., Magnesium bioavailability from magnesium citrate and magnesiumoxide, J Am Coll Nutr.,1990, Feb;9(1):48-55 -. * |
| LINDBERG JS et al., Magnesium bioavailability from magnesium citrate and magnesiumoxide, J Am Coll Nutr.,1990, Feb;9(1):48-55 -реферат. * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2712048C1 (ru) * | 2019-07-09 | 2020-01-24 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России) | Способ оценки взаимодействия лекарственных препаратов с катионами магния |
| RU2789192C1 (ru) * | 2022-11-07 | 2023-01-31 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Уральский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГБОУ ВО УГМУ Минздрава России) | Способ оценки взаимодействия лекарственных препаратов и биологически активных веществ с катионами кальция и магния |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Greene et al. | L-arginine enhances cell proliferation and reduces apoptosis in human endometrial RL95-2 cells | |
| Yu et al. | Protective effect of berberine against myocardial ischemia reperfusion injury: role of Notch1/Hes1-PTEN/Akt signaling | |
| Masaki et al. | Effects of the potential lithium-mimetic, ebselen, on brain neurochemistry: a magnetic resonance spectroscopy study at 7 tesla | |
| Florio et al. | Transthyretin binding heterogeneity and anti-amyloidogenic activity of natural polyphenols and their metabolites | |
| Yang et al. | Safety of long-term dietary supplementation with L-arginine in rats | |
| Qiao et al. | Curcumin prevents neuroinflammation by inducing microglia to transform into the M2-phenotype via CaMKKβ-dependent activation of the AMP-activated protein kinase signal pathway | |
| RU2680519C1 (ru) | Способ оценки комплексообразующих свойств лекарственных веществ по отношению к соединениям магния | |
| Onizuka et al. | Lidocaine depolarizes the mitochondrial membrane potential by intracellular alkalization in rat dorsal root ganglion neurons | |
| Altura et al. | Importance of ionized magnesium measurements in physiology and medicine and the need for ion-selective electrodes | |
| Danilova et al. | Changing the content of histone proteins and heat-shock proteins in the blood and liver of rats after the single and repeated administration of nanocluster iron-molybdenum polyoxometalates | |
| Roberson et al. | Glucose-induced activation of mTORC1 is associated with Hexokinase2 binding to sestrins in HEK293T cells | |
| Guzman et al. | Determination of plasma osmolality and agreement between measured and calculated values in captive male corn snakes (Pantherophis [Elaphe] guttatus guttatus) | |
| Negrón et al. | Targeted deletion of PTEN in kisspeptin cells results in brain region-and sex-specific effects on kisspeptin expression and gonadotropin release | |
| CN101852737A (zh) | 一种光度法对食品中色氨酸含量的测定方法 | |
| Hurwitz et al. | Activity, concentration, and lumen-blood electrochemical potential difference of calcium in the intestine of the laying hen | |
| EP1602361A2 (en) | Antibiotic in the form of a water-soluble powder for veterinary and human use | |
| Sethuraman et al. | Changes in amino acids and nitric oxide concentration in cerebrospinal fluid during labor pain | |
| Netti et al. | Effects of nitric oxide system and osmotic stress on Aquaporin-1 in the postnatal heart | |
| Tan et al. | Maternal l-thyroxine treatment during lactation affects learning and anxiety-like behaviors but not spatial memory in adult rat progeny | |
| RU2749457C1 (ru) | Способ повышения продуктивных качеств цыплят-бройлеров | |
| Kataeva et al. | Study of the complex-forming properties of derivatives of 6-nitroazolo [5, 1-c][1, 2, 4] triazines and 6-nitroazolo [1, 5-a][1, 2, 4] pyrimidines towards magnesium compounds | |
| RU2657437C1 (ru) | Способ определения комплексообразующей активности органических соединений в водных системах по отношению к соединениям железа(iii) или меди(ii) | |
| de Miranda Ramos et al. | Mitochondrial Sodium/Calcium Exchanger (NCLX) Regulates Basal and Starvation-Induced Autophagy Through Calcium Signaling | |
| RU2716994C1 (ru) | Средство для экспресс-диагностики субклинического мастита у овцематок | |
| RU2712048C1 (ru) | Способ оценки взаимодействия лекарственных препаратов с катионами магния |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20191108 |