RU2672861C2 - Композиция на основе интерферона I или III типа и гамма-D-глутаминил-L-триптофана для профилактики и лечения инфекционных заболеваний и иммунодефицитных состояний (варианты) - Google Patents
Композиция на основе интерферона I или III типа и гамма-D-глутаминил-L-триптофана для профилактики и лечения инфекционных заболеваний и иммунодефицитных состояний (варианты) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2672861C2 RU2672861C2 RU2014144243A RU2014144243A RU2672861C2 RU 2672861 C2 RU2672861 C2 RU 2672861C2 RU 2014144243 A RU2014144243 A RU 2014144243A RU 2014144243 A RU2014144243 A RU 2014144243A RU 2672861 C2 RU2672861 C2 RU 2672861C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- gamma
- glutaminyl
- tryptophan
- sodium phosphate
- million
- Prior art date
Links
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 87
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 title claims abstract description 38
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 title claims abstract description 38
- 229940079322 interferon Drugs 0.000 title claims abstract description 35
- 206010061598 Immunodeficiency Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 208000029462 Immunodeficiency disease Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 230000007813 immunodeficiency Effects 0.000 title claims abstract description 11
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims abstract description 10
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 title claims abstract description 9
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims abstract description 28
- 229960004799 tryptophan Drugs 0.000 claims abstract description 25
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 claims abstract description 23
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 claims abstract description 15
- BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L disodium hydrogen phosphate Chemical compound [Na+].[Na+].OP([O-])([O-])=O BNIILDVGGAEEIG-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 15
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 claims abstract description 15
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 claims abstract description 14
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 12
- 239000000499 gel Substances 0.000 claims abstract description 12
- BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogenphosphate monohydrate Chemical compound O.[Na+].OP(O)([O-])=O BBMHARZCALWXSL-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims abstract description 11
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 239000007924 injection Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000002347 injection Methods 0.000 claims abstract description 7
- 239000008297 liquid dosage form Substances 0.000 claims abstract description 6
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000829 suppository Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007921 spray Substances 0.000 claims abstract description 4
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 claims description 18
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 claims description 18
- 108010014726 Interferon Type I Proteins 0.000 claims description 16
- 102000002227 Interferon Type I Human genes 0.000 claims description 16
- 108010018844 interferon type III Proteins 0.000 claims description 16
- 229960000686 benzalkonium chloride Drugs 0.000 claims description 12
- 235000019271 petrolatum Nutrition 0.000 claims description 11
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N benzyl(dimethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].C[NH+](C)CC1=CC=CC=C1 CADWTSSKOVRVJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 claims description 9
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 claims description 9
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 claims description 9
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 claims description 9
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 claims description 9
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 claims description 9
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 claims description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N Silver Chemical compound [Ag] BQCADISMDOOEFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 239000004332 silver Substances 0.000 claims description 7
- 229910052709 silver Inorganic materials 0.000 claims description 7
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 claims description 6
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 6
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 claims description 6
- -1 polyethylen Polymers 0.000 claims description 5
- 229920002988 biodegradable polymer Polymers 0.000 claims description 4
- 239000004621 biodegradable polymer Substances 0.000 claims description 4
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M sodium dihydrogen phosphate Chemical compound [Na+].OP(O)([O-])=O AJPJDKMHJJGVTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 4
- 241000239366 Euphausiacea Species 0.000 claims description 3
- 239000008118 PEG 6000 Substances 0.000 claims description 3
- 229920002565 Polyethylene Glycol 400 Polymers 0.000 claims description 3
- 229920002584 Polyethylene Glycol 6000 Polymers 0.000 claims description 3
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 3
- 229920000573 polyethylene Polymers 0.000 claims description 3
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- 235000009470 Theobroma cacao Nutrition 0.000 claims description 2
- 244000240602 cacao Species 0.000 claims description 2
- 229910000397 disodium phosphate Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 235000019800 disodium phosphate Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 claims description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 claims description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000008263 liquid aerosol Substances 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000004264 Petrolatum Substances 0.000 claims 2
- 229940066842 petrolatum Drugs 0.000 claims 2
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims 1
- 229940009188 silver Drugs 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 36
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 27
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 18
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 15
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 14
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 12
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 11
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 abstract description 8
- 241000700605 Viruses Species 0.000 abstract description 7
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract description 5
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 abstract description 5
- 239000003826 tablet Substances 0.000 abstract description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 abstract description 4
- 230000002924 anti-infective effect Effects 0.000 abstract description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 abstract description 3
- 239000006196 drop Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003022 immunostimulating agent Substances 0.000 abstract description 3
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 abstract description 2
- 230000002519 immonomodulatory effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000028993 immune response Effects 0.000 abstract description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 31
- CATMPQFFVNKDEY-YPMHNXCESA-N Golotimod Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](NC(=O)CC[C@@H](N)C(O)=O)C(O)=O)=CNC2=C1 CATMPQFFVNKDEY-YPMHNXCESA-N 0.000 description 23
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 12
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 9
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 9
- 206010062106 Respiratory tract infection viral Diseases 0.000 description 8
- 201000007100 Pharyngitis Diseases 0.000 description 7
- 108010078049 Interferon alpha-2 Proteins 0.000 description 6
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 6
- 229960003507 interferon alfa-2b Drugs 0.000 description 6
- MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M sodium;diiodomethanesulfonate;n-propyl-n-[2-(2,4,6-trichlorophenoxy)ethyl]imidazole-1-carboxamide Chemical compound [Na+].[O-]S(=O)(=O)C(I)I.C1=CN=CN1C(=O)N(CCC)CCOC1=C(Cl)C=C(Cl)C=C1Cl MIXCUJKCXRNYFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 5
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 5
- 208000005176 Hepatitis C Diseases 0.000 description 5
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 5
- 208000010710 hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 5
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 description 5
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 5
- 208000006154 Chronic hepatitis C Diseases 0.000 description 4
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 4
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 4
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 4
- 206010068319 Oropharyngeal pain Diseases 0.000 description 4
- 206010037569 Purulent discharge Diseases 0.000 description 4
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 4
- 239000002955 immunomodulating agent Substances 0.000 description 4
- 230000003308 immunostimulating effect Effects 0.000 description 4
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 4
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 4
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 238000009097 single-agent therapy Methods 0.000 description 4
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 4
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102100037850 Interferon gamma Human genes 0.000 description 3
- 108010079944 Interferon-alpha2b Proteins 0.000 description 3
- 108010074328 Interferon-gamma Proteins 0.000 description 3
- 108010002350 Interleukin-2 Proteins 0.000 description 3
- 102000000588 Interleukin-2 Human genes 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 3
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 3
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 3
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 3
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 3
- 229940121354 immunomodulator Drugs 0.000 description 3
- 230000002584 immunomodulator Effects 0.000 description 3
- 206010025482 malaise Diseases 0.000 description 3
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 3
- 230000010352 nasal breathing Effects 0.000 description 3
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 3
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 3
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 2
- 206010011831 Cytomegalovirus infection Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002738 Giemsa staining Methods 0.000 description 2
- 241000711549 Hepacivirus C Species 0.000 description 2
- 241000701044 Human gammaherpesvirus 4 Species 0.000 description 2
- 102100040018 Interferon alpha-2 Human genes 0.000 description 2
- 208000000112 Myalgia Diseases 0.000 description 2
- 229920002675 Polyoxyl Polymers 0.000 description 2
- 206010054979 Secondary immunodeficiency Diseases 0.000 description 2
- 206010053459 Secretion discharge Diseases 0.000 description 2
- 241000711975 Vesicular stomatitis virus Species 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 208000016150 acute pharyngitis Diseases 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L calcium stearate Chemical class [Ca+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O CJZGTCYPCWQAJB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 229940061607 dibasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 230000008034 disappearance Effects 0.000 description 2
- 208000017574 dry cough Diseases 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000000544 hyperemic effect Effects 0.000 description 2
- 230000036039 immunity Effects 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 2
- 229940045641 monobasic sodium phosphate Drugs 0.000 description 2
- 229910000403 monosodium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000019799 monosodium phosphate Nutrition 0.000 description 2
- 210000003097 mucus Anatomy 0.000 description 2
- 208000013465 muscle pain Diseases 0.000 description 2
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 2
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 2
- 210000000822 natural killer cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 2
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 2
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 108010092851 peginterferon alfa-2b Proteins 0.000 description 2
- 229940106366 pegintron Drugs 0.000 description 2
- 210000003800 pharynx Anatomy 0.000 description 2
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 2
- 239000006215 rectal suppository Substances 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 230000000638 stimulation Effects 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 230000009747 swallowing Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 206010059193 Acute hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 206010059313 Anogenital warts Diseases 0.000 description 1
- 208000006820 Arthralgia Diseases 0.000 description 1
- 206010069748 Burkholderia pseudomallei infection Diseases 0.000 description 1
- 208000000419 Chronic Hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 1
- 108010016626 Dipeptides Proteins 0.000 description 1
- 208000029433 Herpesviridae infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 102000010789 Interleukin-2 Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010038453 Interleukin-2 Receptors Proteins 0.000 description 1
- 108090000978 Interleukin-4 Proteins 0.000 description 1
- 108700018351 Major Histocompatibility Complex Proteins 0.000 description 1
- 102000016943 Muramidase Human genes 0.000 description 1
- 108010014251 Muramidase Proteins 0.000 description 1
- 108010062010 N-Acetylmuramoyl-L-alanine Amidase Proteins 0.000 description 1
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 1
- 239000005662 Paraffin oil Substances 0.000 description 1
- 206010037660 Pyrexia Diseases 0.000 description 1
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 1
- IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N Ribavirin Chemical compound N1=C(C(=O)N)N=CN1[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 IWUCXVSUMQZMFG-AFCXAGJDSA-N 0.000 description 1
- 241001591005 Siga Species 0.000 description 1
- 230000024932 T cell mediated immunity Effects 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000012190 activator Substances 0.000 description 1
- 208000037628 acute hepatitis B virus infection Diseases 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000001064 anti-interferon Effects 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- 230000003542 behavioural effect Effects 0.000 description 1
- 230000002146 bilateral effect Effects 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000036760 body temperature Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000004663 cell proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000007969 cellular immunity Effects 0.000 description 1
- 208000020403 chronic hepatitis C virus infection Diseases 0.000 description 1
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000012937 correction Methods 0.000 description 1
- ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M crystal violet Chemical compound [Cl-].C1=CC(N(C)C)=CC=C1[C+](C=1C=CC(=CC=1)N(C)C)C1=CC=C(N(C)C)C=C1 ZXJXZNDDNMQXFV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000009089 cytolysis Effects 0.000 description 1
- 210000001151 cytotoxic T lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 description 1
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000005713 exacerbation Effects 0.000 description 1
- 230000005714 functional activity Effects 0.000 description 1
- 210000000224 granular leucocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000035474 group of disease Diseases 0.000 description 1
- 210000002443 helper t lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 208000002672 hepatitis B Diseases 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000004727 humoral immunity Effects 0.000 description 1
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006303 immediate early viral mRNA transcription Effects 0.000 description 1
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 229960001438 immunostimulant agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000027866 inflammatory disease Diseases 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000035987 intoxication Effects 0.000 description 1
- 231100000566 intoxication Toxicity 0.000 description 1
- 238000009533 lab test Methods 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000007937 lozenge Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 235000010335 lysozyme Nutrition 0.000 description 1
- 229960000274 lysozyme Drugs 0.000 description 1
- 239000004325 lysozyme Substances 0.000 description 1
- 210000004086 maxillary sinus Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 1
- 201000004015 melioidosis Diseases 0.000 description 1
- 239000004005 microsphere Substances 0.000 description 1
- 210000005087 mononuclear cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000000420 mucociliary effect Effects 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N n-methyl-1-(2-naphthalen-1-ylsulfanylphenyl)methanamine Chemical compound CNCC1=CC=CC=C1SC1=CC=CC2=CC=CC=C12 OHDXDNUPVVYWOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 231100000957 no side effect Toxicity 0.000 description 1
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 1
- 210000003300 oropharynx Anatomy 0.000 description 1
- 230000000242 pagocytic effect Effects 0.000 description 1
- 208000003154 papilloma Diseases 0.000 description 1
- 208000029211 papillomatosis Diseases 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 210000005259 peripheral blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000011886 peripheral blood Substances 0.000 description 1
- 230000002688 persistence Effects 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 238000004321 preservation Methods 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- 230000035755 proliferation Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 230000009979 protective mechanism Effects 0.000 description 1
- 208000008128 pulmonary tuberculosis Diseases 0.000 description 1
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 206010039083 rhinitis Diseases 0.000 description 1
- 229960000329 ribavirin Drugs 0.000 description 1
- HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N ribavirin Natural products O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1N=CN=C1 HZCAHMRRMINHDJ-DBRKOABJSA-N 0.000 description 1
- 239000002356 single layer Substances 0.000 description 1
- 206010041232 sneezing Diseases 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002459 sustained effect Effects 0.000 description 1
- 230000035900 sweating Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 1
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 1
- 239000005526 vasoconstrictor agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/05—Dipeptides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/16—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof
- A61K38/17—Peptides having more than 20 amino acids; Gastrins; Somatostatins; Melanotropins; Derivatives thereof from animals; from humans
- A61K38/19—Cytokines; Lymphokines; Interferons
- A61K38/21—Interferons [IFN]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Immunology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к препаратам противоинфекционного, адаптогенного и иммуномодулирующего действия, и может быть использована для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, в частности вирусных заболеваний, и иммунодефицитных состояний. Предложена композиция в различных лекарственных формах (инъекции, капли, аэрозоль, спрей, порошок для ингаляций, таблетки, таблетки для рассасывания, мазь, гель, свечи, микрогранулы). Композиция на основе интерферона I или III типа 10 тыс. МЕ – 30 млн. МЕ и гамма-D-глутаминил-L-триптофана 0,01 – 10,0 мг для профилактики или лечения инфекционных заболеваний и иммунодефицитных состояний. Жидкая лекарственная форма композиции дополнительно содержит целевую добавку при следующем соотношении компонентов: интерферон I или III типа 10 тыс. ME - 25 млн. ME, гамма-D-глутаминил-L-триптофан 0,01-10,0 мг, полиглюкин 0,05-20,0 мг/мл, ЭДТА 0,0001-0,1 М, твин-20 0,01-5,5 % вес., натрия фосфат двуосновный безводный 0,9-8,0 мг/мл, натрия фосфат одноосновный моногидрат 0,7-6,5 мг/мл, натрий хлористый 0,5-7,5 мг/мл. Также изобретение касается способа лечения или профилактики инфекционных, в первую очередь вирусных, заболеваний и иммунодефицитных состояний путем введения композиции или лекарственной формы композиции. Использование изобретения расширяет арсенал противоинфекционных, в том числе противовирусных, и иммуностимулирующих средств, способствует усилению иммунного ответа на введение интерферонового агента при небольших затратах, обеспечивает получение смеси с активными агентами, увеличение срока хранения композиции, увеличение эффективности профилактики и терапии и уменьшение побочных эффектов. 3 н. и 11 з.п. ф-лы, 3 ил., 1 табл., 7 пр.
Description
Группа изобретений относится к области медицины, а именно к препаратам противоинфекционного, адаптогенного и иммуномодулирующего действия и может быть использована для профилактики и лечения инфекционных заболеваний, в частности вирусных заболеваний, и иммунодефицитных состояний.
Инфекционные заболевания продолжают оставаться одной из наиболее частых причин заболеваемости, а в тяжелых случаях - и смертности населения. Во многих случаях инфекционные заболевания сопровождаются развитием вторичных иммунодефицитных состояний, осложняющих течение инфекционного процесса.
Острые респираторные вирусные инфекции относятся к группе заболеваний, занимающих лидирующее положение по обращаемости за врачебной помощью, временной утрате трудоспособности, количеству потребляемых лекарств за период обострения среди детского и взрослого населения (Киселев О.И., 2004). По сведениям ВОЗ, каждый третий житель планеты ежегодно и более 25% больных ежедневно обращается за медицинской помощью по поводу ОРВИ. На эти заболевания приходится 98% потерь учебного времени и 70% рабочего времени (Чучалин А.Г., 1999; Шарипова Э.Р., 2007). Ежегодный экономический ущерб в России по причине ОРВИ и гриппа составляет более 10 миллиардов рублей (Гатич Р.З. и соавт., 2004; Волжанин В.М. и соавт., 2005).
Предпосылками для возникновения заболевания в ответ на внедрение респираторных вирусов является нарушение неспецифических и специфических защитных механизмов слизистых оболочек верхних дыхательных путей в виде местной сниженной или замедленной продукции интерферонов, снижение количества клеток цилиндрического эпителия, приводящее к замедлению мукоциллиарного транспорта, угнетение фагоцитарной активности полиморфноядерных лейкоцитов и мононуклеаров, снижение концентрации и активности лизоцима в назальном секрете, дефиците Т-лимфоцитов, преимущественно Тх, экспрессирующих поверхностные маркеры CD3, показателей гуморального иммунитета, в частности снижение IgA и sIgA. Кроме того, доказано, что респираторные вирусы (особенно ярко это свойство проявляется, к примеру, у вируса гриппа) способны индуцировать иммунодефицитные состояния в виде подавления функциональной активности Т-системы иммунитета, активности ЕК, снижения продукции клетками про- и противовоспалительных цитокинов. В связи с этим в последнее время большое внимание уделяется поиску средств с плейотропным характером биологической активности, обладающих воздействием на большинство респираторных вирусов, а также улучшающих состояние иммунной системы и повышение вследствие этого устойчивости организма к возбудителям ОРВИ. Таким условиям в определенной мере соответствует лечение иммунозаместительными и иммуностимулирующими препаратами.
Лечение многих других вирусных инфекций также требует пересмотра из-за неудовлетворительной эффективности. За последние годы противовирусная терапия хронического гепатита С (ХГС) существенно изменилась: от монотерапии интерфероном-α2b до комбинированной терапии пегилированным интерфероном в сочетании с рибавирином. Появление данной комбинированной формы терапии позволило повысить частоту устойчивого вирусного ответа при лечении пациентов ХГС до 60%. В настоящее время, исходя из концепции о роли недостаточности клеточного иммунного ответа в персистенции вируса, обсуждаются и изучаются возможности использования в терапии ХГС, а также герпесвирусных и других вирусных инфекций препаратов, нормализующих иммунный статус организма. Изучение новых более эффективных средств противовирусной терапии является весьма актуальным.
Терапия вирусных инфекций интерферонами достаточно широко распространена и используется в разных областях клинической медицины для лечения острых и хронических гепатитов В и С, герпесвирусных инфекций, в т.ч. цитомегаловирусной инфекции (ЦМВ), инфекций, вызываемых вирусом Эпштейна-Барра (ВЭБ), папилломатоза, кондиллом; для коррекции вторичных иммунодефицитных состояний с вирусным инфекционным синдромом и т.д. (Нестерова И.В., 2002).
Интерфероны I и III типа (или ИФН-альфа и ИФН-лямбда) проявляют 4 основных биологических свойства:
1. Прямое противовирусное действие за счет блокирования транскрипции.
2. Подавление пролиферации клеток, нужное для предотвращения распространения вируса.
3. Активация функций НК клеток, обладающих способностью лизировать инфицированные вирусом клетки организма.
4. Усиление экспрессии молекул главного комплекса гистосовместимости I класса, нужное для увеличения эффективности представления вирусных антигенов инфицированными клетками цитотоксическим Т-лимфоцитам. Это приводит к активации специфического распознавания инфицированных вирусом клеток Т-лимфоцитами - первого этапа лизиса вирус-инфицированных клеток-мишеней.
В результате помимо прямого антивирусного действия активируются механизмы как врожденного (НК клетки), так и приобретенного (Т-лимфоциты) иммунитета. В связи с этим все ИФН I и III типа кроме противовирусной активности обладают также иммунорегуляторным действием.
Особенностью интерферонов-альфа является стойкость к нагреванию до 65°С и воздействию кислот (до рН2) (De Maeyer et al., 1998). Из группы белков интерферона альфа (12 типов, подтипы IFN-α2a, IFN-α2b, IFN-α2c) альфа-2b интерферон наиболее предпочтителен для использования в композиции, так как эта форма ИФН вызывает минимальный рост титра нейтрализующих антиинтерфероновых аутоантител при длительных либо повторных курсах лечения, обеспечивая достижение длительного терапевтического эффекта ИФН.
Известно использование в качестве препарата, воздействующего на иммунную систему, медицинского препарата Бестим, содержащего действующее вещество - дипептид гамма-D-глутаминил-L-триптофан, полученный методом химического синтеза и очищенный до гомогенности с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии.
По данным изучения специфической активности, механизм действия препарата Бестим заключается в индукции дифференцировки предшественников Т-лимфоцитов с преимущественной стимуляцией образования Т-хелперов 1 типа, усилении пролиферации лимфоцитов, увеличении синтеза интерлейкина-2 и экспрессии рецепторов ИЛ-2, а также стимуляции антителообразования (Пигарева и др., 2000).
Препарат прошел полный цикл доклинических исследований. Судя по результатам испытаний, препарат обладает иммуностимулирующим действием в дозах от 0,00001 мг до 0,01 мг на кг массы тела, т.е. оказывает свой эффект в чрезвычайно низких концентрациях, не обладает токсическим действием даже в дозах, превышающих терапевтическую в миллион раз. Бестим выпускается в лекарственной форме: ампулы лиофилизированного вещества по 0,1 мг. Разовая доза составляет 0,1 мг (0,001 мг/кг). Лечение препаратом проводится в виде курса из 5-10 инъекций.
Известно применение данного препарата для лечения аллергических заболеваний (заявки на изобретение РФ №98101162, №2007118237), а также для лечения туберкулеза легких (Патенты РФ на изобретение №2229892, №2450820) и гнойно-воспалительных заболеваний кожи (Патент РФ на изобретение №2423976) путем введения препарата парентерально, перорально либо интратрахеально в разных дозировках, в зависимости от заболевания и методов лечения.
Так же известно применение комбинации Бестима и провоспалительных цитокинов: рекомбинантного ИФН-гамма (ингарон) - при первичной иммунизации, и рекомбинантного ИЛ-2 (ронколейкин) - при вторичной иммунизации, в качестве препарата, воздействующего на иммунную систему, как способ повышения иммуногенности антигенов В. pseudomallei при экспериментальном мелиоидозе (Патент РФ на изобретение №2483752). При этом иммуногенные и протективные свойства антигенов существенно возрастали при включении в схему иммунизации цитокинов и активатора клеточного иммунитета Бестима.
Композиции, где действующим началом являются интерферон I типа или интерферон III типа и синтетический иммуномодулятор гамма-D-глутаминил-L-триптофан, зарегистрированный в РФ под торговой маркой Бестим, в том числе в лекарственных формах, неизвестны.
Технический результат от создания данного изобретения в первую очередь заключается в расширении арсенала противоинфекционных, в том числе противовирусных, и иммуностимулирующих средств.
Технический результат от использования новой композиции на основе интерферонов I или III типа с гамма-D-глутаминил-L-триптофаном выражается в усилении иммунного ответа на введение интерферонового агента при небольших затратах. Указанный технический результат достигается за счет того, что гамма-D-глутаминил-L-триптофан является высокоактивным иммуностимулятором, причем действует в низких концентрациях, что позволяет использовать его в малый количествах и при этом получать усиленный эффект от интерферонотерапии.
Кроме того, технический результат выражается в получении активной смеси, за счет того, что γ-D-Glu-L-Trp является нереактогенным иммуномодулирующим агентом, что позволит сохранить активность каждого компонента, компоненты не вступают во взаимодействие и, как следствие, активность каждого компонента сохраняется.
Помимо этого, технический результат выражается в увеличении срока хранения композиции. Технический результат достигается тем, что препарат гамма-D-глутаминил-L-триптофана - Бестим - обладает хорошей толерантностью конечной формы и длительным сроком хранения.
Технический результат от использования настоящего изобретения выражается в увеличении эффективности профилактики и терапии и уменьшении побочных эффектов. Указанный технический результат достигается тем, что используют индивидуальный подход к пациенту, а именно обеспечивают максимально эффективную для пациента концентрацию каждого агента, при лечении - на каждом этапе лечения, препарат доставляют в наиболее эффективной для усваивания компонентов и сохранения их активности лекарственной форме.
Сущность изобретения
Заявленная группа изобретений относится к объектам одного вида одинакового назначения, обеспечивающим получение одного и того же технического результата (варианты).
Целью настоящего изобретения является разработка нового препарата для лечения и профилактики инфекционных, в том числе вирусных, заболеваний и иммунодефицитных состояний, применимого в клинической практике.
Цель изобретения достигается путем создания композиции в различных лекарственных формах (инъекции, капли, аэрозоль, спрей, порошок для ингаляций, таблетки, таблетки для рассасывания, мазь, гель, свечи, микрогранулы), где действующим началом является естественный противовирусный цитокин - любой интерферон I или III типа (например, интерферон альфа, либо интерферон лямбда, соответственно) и синтетический иммуномодулятор гамма-D-глутаминил-L-триптофан, зарегистрированный в РФ под торговой маркой Бестим, применение полученных композиций для лечения или профилактики инфекционных, в первую очередь вирусных, заболеваний и иммунодефицитных состояний осуществляется с использованием индивидуального подхода в каждом случае.
Подтверждение эффективности полученных композиций на основе ИФН I или III типа и гамма-D-глутаминил-L-триптофана в различных лекарственных формах (комбинированного препарата) осуществляли с использованием рекомбинантного альфа-2b-интерферона, производимого по патенту РФ №2294372, и препарата Бестим.
Возможность осуществления изобретения в указанных формах в медицине подтверждается следующими примерами.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1. Сравнение биологической активности комбинированного препарата ИФН альфа и Бестима, полученного по примеру 1 с препаратом ИФН альфа 2b в тесте противовирусной активности по примеру 2.
Фиг. 2. Риноцитограмма слизистой оболочки пациента, страдающего острым гнойным риносинуситом. Окрашивание по способу Романовского-Гимзе, увеличение 1000х: а - микроорганизмы, б - нейтрофильные гранулоциты, в - деструкция эпителиальных клеток.
Фиг. 3. Риноцитограмма слизистой оболочки пациента с острым гнойным риносинуситом через 5 дней после лечения. Окрашивание по способу Романовского-Гимзе, увеличение 1000х: а - эпителиальные клетки, б - нейтрофильные гранулоциты.
Пример 1. Получение вариантов комбинированного препарата для парентерального и местного применения
При создании лекарственных форм композиции выявлено, что варьирование содержания компонентов целевой добавки в пределах определенного диапазона позволяет добиться сравнимых результатов, при этом выявлено оптимальное соотношение компонентов для каждой лекарственной формы.
1.1 Получение комбинированного препарата для инъекционного и капельного применения
Композиция 1:
интерферон I или III типа 10 тыс. ME - 25 млн. ME
гамма-D-глутаминил-L-триптофан 0,01-10,0 мг
полиглюкин 0,5 (0,05-20,0) мг/мл
ЭДТА 0,001 (0,0001-0,1) М
твин-20 0,01 (0,01-5,5) % вес.
натрия фосфат двуосновный безводный 1,8 (0,9-8,0) мг/мл
натрия фосфат одноосновный моногидрат 1,3 (0,7-6,5) мг/мл
натрий хлористый 7,5 (0,5-7,5) мг/мл.
1.2 Получение комбинированного препарата для применения в виде жидкого аэрозоля или спрея
Композиция 2
интерферон альфа 2b 10 тыс.ME - 10 млн ME
гамма-D-глутаминил-L-триптофан 0,01-10,0 мг
полиглюкин 0,5 (0,05-20,0) мг/мл
ЭДТА 0,001 (0,0001-0,1) М
твин-20 0,01 (0,01-5,5)%
альфа-токоферол 1×10-6 (1×10-4-1×10-7)М
натрия фосфат двуосновный безводный 1,8 (0,9-8,0) мг/мл
натрия фосфат одноосновный моногидрат 1,3 (0,7-6,5) мг/мл
натрий хлористый 7,5 (0,5-7,5) мг/мл
бензалконий хлорид 0,005 (0,001-0,04) %
азот остальное
1.3 Получение комбинированного препарата для применения в виде порошка для ингаляций
Композиция 3
интерферон альфа 2b 10 тыс. ME - 10 млн ME
гамма-D-глутаминил-L-триптофан 0,01-10,0 мг
1.4 Получение комбинированного препарата в виде лиофилизированной таблетки для проглатывания либо для сублингвального применения
Композиция 4
интерферон I или III типа (интерферон альфа 2b) 10 тыс. ME - 10 млн ME
гамма-D-глутаминил-L-триптофан 0.01-10,0 мг
сахароза 8 (0,5-20,0) %
желатин 2 (0,2-10,0)%
соевая мука 1 (0,1-10,0) %
полиглюкин 1 (0,1-10,0)%
аскорбиновая кислота 0,5 (0,05-5) %
порошок какао 1 (0,1-10)%.
1.5 Получение комбинированного препарата для применения в виде мази или геля
Универсальная основа, состоящая из
- двух активных компонентов, интерферона I или III типа и гамма-D-глутаминил-L-триптофана,
- смешанной мицеллярно-гелевой основы, содержащей на выбор polyethylen glycol monostearate, macrogol stearate 8-40, polyoxuethylen esters, polyoxuethylen 8-40 stearate, Myrj 45-52, полиоксил - 8-40 стеараты, Криллы №10-50, вазелиновое масло, вазелин,
- вспомогательных добавок из нанокластеров серебра, альфа токоферола, бензалконий хлорида, твин-20, твин-80, аскорбиновой кислоты, натрия фосфата двуосновного, натрия фосфата одноосновного
- водосодержащего растворителя
при следующем соотношении ингредиентов (% вес):
Композиция 5:
Активные компоненты - интерферон I или III типа (интерферон альфа 2b) 10 тыс. ME - 10 млн ME, гамма-D-глутаминил-L-триптофан 0,01-10,0 мг
мицеллярно-гелевая основа - смесь Myrj 45-52 15-40%, вазелиновое масло 10-20%,
вспомогательная добавка - бензалконий хлорид 0,005 (0,003-0,007) %
остальное - вода
Композиция 6 - композиция 5, отличающиеся тем, что в составе мицеллярно-гелевой основы содержит дополнительно 5-15% вазелина, а содержание вазелинового масла - 3-10%.
Композиции 7, 8 - композиции 5, 6, соответственно, отличающиеся тем, что в качестве вспомогательной добавки содержат нанокластеры нульвалентного серебра размером 2-40 нм 0,003-0,007%.
Композиции 9, 10 - композиции 5, 6, соответственно, отличающиеся тем, что в качестве вспомогательной добавки содержат альфа токоферол 5×10-7-3×10-6 М.
Композиции 11, 12 - композиции 5, 6, соответственно, отличающиеся тем, что в качестве вспомогательной добавки содержат аскорбиновую кислоту 0,5 (0,5-2,0) %.
Композиции 13, 14 - композиции 5, 6, соответственно, отличающиеся тем, что в качестве вспомогательных добавок содержат натрия фосфат двуосновный безводный 0,7-6,0 мг/мл и натрия фосфат одноосновный моногидрат 0,5-4,5 мг/мл
Композиции 15, 16 - композиции 5, 6, соответственно, отличающиеся тем, что в качестве вспомогательной добавки содержат твин-20 0,2-3,0%.
Композиции 17, 18 - композиции 5, 6, соответственно, отличающиеся тем, что в качестве вспомогательной добавки содержат твин-80 0,2-3,0%.
1.6 Получение комбинированного препарата для применения в виде суппозиториев
Гидрофильные суппозитории, состоящие из
- двух активных компонентов, интерферона I или III типа и гамма-D-глутаминил-L-триптофана,
- смешанной мицеллярно-гелевой основы, содержащей на выбор polyethylen glycol monostearate, macrogol stearate 8-100, polyoxuethylen esters, polyoxuethylen 8-100 stearate, Myrj 45-52, полиоксил - 8-40 стеараты, Криллы №10-50, вазелиновое масло, вазелин,
- вспомогательных добавок из нанокластеров серебра, токоферола ацетата, бензалконий хлорида, твин-20, твин-80, аскорбиновой кислоты, натрия фосфата двуосновного, натрия фосфата одноосновного
- водосодержащего растворителя
при следующем соотношении ингредиентов (% вес):
Композиция 19:
Активные компоненты - интерферон I или III типа (интерферон альфа 2b) 10 тыс. ME - 10 млн ME, гамма-D-глутаминил-L-триптофан 0,01-10,0 мг
мицеллярно-гелевая основа - смесь Myrj 45-52 70-90%, вазелиновое масло 0.3-3%, вазелин 1-6%
вспомогательная добавка - бензалконий хлорид 0,01-0,04%
остальное - вода
Композиция 20 - композиция 19, отличающаяся тем, что в качестве мицеллярно-гелевой основы содержит Witepsol HI5.
Композиция 21 - композиции 20, отличающаяся тем, что в качестве мицеллярно-гелевой основы содержит смесь PEG 400 15-25%, PEG 6000 55-65%.
Композиции 22-24, - композиции 19-21, соответственно, отличающиеся тем, что в качестве вспомогательной добавки содержат нанокластеры нульвалентного серебра размером 2-40 нм 0,003-0,010%.
Композиции 25-27 - композиции 19-21, соответственно, отличающиеся тем, что в качестве вспомогательной добавки содержат токоферола ацетат 3-7%.
Композиции 28-30 - композиции 19-21, соответственно, отличающиеся тем, что в качестве вспомогательной добавки содержат аскорбиновую кислоту 1-2%.
Композиции 31-33 - композиции 19-21, соответственно, отличающиеся тем, что в качестве вспомогательных добавок содержат натрия фосфат двуосновный безводный 0,9-8,0 мг/мл и натрия фосфат одноосновный моногидрат 0,7-6,5 мг/мл.
Композиции 34-36 - композиции 19-21, соответственно, отличающиеся тем, что в качестве вспомогательной добавки содержат твин-20 0,35-5,5%.
Композиции 37-39 - композиции 19-21, соответственно, отличающиеся тем, что в качестве вспомогательной добавки содержат твин-80 0,35-5,5%.
1.7 Получение комбинированного препарата для применения в виде микрогранул
Гидрофобные микрогранулы, состоящие из
- двух активных компонентов, интерферона I или III типа и гамма-D-глутаминил-L-триптофана,
- вспомогательных добавок из полиглюкина, ЭДТА, альфа токоферола, бензалконий хлорида, твин-20, твин-80, натрия фосфата двуосновный, натрия фосфата одноосновного
- биодеградируемого полимера - поли-D,L-лактид-ко-гликолида либо этилового эфира поли-D,L-лактид-ко-гликолида для пролонгирования эффекта действия интерферона и гамма-D-глутаминил-L-триптофана
при следующем соотношении ингредиентов (% вес):
Композиция 40:
Активные компоненты - интерферон I или III типа (интерферон альфа 2b) 10 тыс. ME - 30 млн ME, гамма-D-глутаминил-L-триптофан 0,01-10,0 мг
Вспомогательная добавка -
полиглюкин 0,5 (0,05-20,0) мг
ЭДТА 0,4-2,0 мг
твин-20 0,1-0,5 мг
альфа-токоферол 0,001-0,005 мг.
натрия фосфат двуосновный безводный 1,8 (0,9-8,0) мг
натрия фосфат одноосновный моногидрат 1,3 (0,7-6,5) мг
натрий хлористый 7,5 (0,5-5,0) мг
бензалконий хлорид - 0,05 (0,005-0,5) мг
азот
биодеградируемый полимер - поли-D,L-лактид-ко-гликолид 1,0-1,5 г
Композиция 41 - композиция 40, отличающаяся тем, что в качестве биодеградируемого полимера содержит этиловый эфир поли-D,L-лактид-ко-гликолида.
Композиции 42, 43 - композиции 40, 41, соответственно, отличающиеся тем, что в качестве вспомогательной добавки содержат токоферола ацетата 3-7% вес.
Композиции 44, 45 - композиции 40, 41, соответственно, отличающиеся тем, что в качестве вспомогательной добавки содержат натрия фосфат двуосновный безводный 0,9-8,0 мг и натрия фосфат одноосновный моногидрат 0,7-6,5 мг.
Композиции 46, 47 - композиции 40, 41, соответственно, отличающиеся тем, что в качестве вспомогательной добавки содержат твин-20 0,55-5,5 мг.
Композиции 48, 49 - композиции 40, 41, соответственно, отличающиеся тем, что в качестве вспомогательной добавки содержат твин-80 0,55-5,5 мг.
Пример 2. Оценка противовирусной активности комбинированного препарата
Проведено сравнение активности комбинированного препарата интерферона (ИФН) альфа 2b и гамма-D-глутаминил-L-триптофана (Бестима), в жидкой лекарственной форме (Композиция 1), полученного по примеру 1.1., in vitro в тесте противовирусной активности с препаратом ИФН-альфа.
Тестирование активности проводили на клеточной линии L-41, чувствительной к вирусу везикулярного стоматита. Клетки L-41 выращивали в 96-луночных плоскодонных культуральных платах до монослоя. Далее из лунок удаляли супернатант и вносили по 100 мкл последовательных разведений исследуемых препаратов. После 18-часовой инкубации супернатанты удаляли и в лунки вносили вирус везикулярного стоматита (50,000 PFU) в 200 мкл среды. Через 24 часа супернатанты удаляли и клетки окрашивали раствором кристалл-виолета (0,5% в 20% метаноле) в течение 5 минут.Затем платы промывали проточной водой и высушивали. Окрашенные клетки лизировали буфером, содержащим 2% SDS и 5% глицерина в дистиллированной воде (по 100 мкл/лун) в течение 10-15 минут на шейкере. Оптическую плотность измеряли при длине волны 595 нм на планшетном ридере Victor2 (Perkin-Elmer). Далее строили графики зависимости оптической плотности от концентрации препаратов. Результаты представлены на Фиг 1.
Оба исследуемых препарата продемонстрировали практически идентичную противовирусную активность, таким образом, сочетание Бестима с ИФН альфа не снижает биологическую противовирусную активность ИФН при совместном использовании. Аналогичный вывод был сделан при изучении совместного применения интерферона лямбда и Бестима.
Пример 3. Изучение клинической эффективности комбинированного инъекционного препарата при хроническом гепатите С (генотип 1).
Целью исследования было изучение клинической эффективности комбинированного инъекционного препарата ИФН и Бестима (композиция 1), полученного по примеру 1.1., при лечении больных хроническим вирусным гепатитом С (ХВГС).
В исследование были включены 20 больных ХВГС с первым генотипом вируса.
Схема терапии: комбинированный препарат, полученный согласно примеру 1.1. (ИФН, 3 млн. ME + Бестим, 0,1 мг), внутримышечно три раза в неделю в течение 24 недель. Срок наблюдения после окончания курса терапии - 6 месяцев.
По окончании терапии были отмечены нормализация АЛТ и отсутствие РНК вируса гепатита С в сыворотке крови у 12 больных (60%). По данным литературы при монотерапии ПегИнтроном ответ составлял 39% (Lindsay K.L. et al, 2001). Эффективность терапии Бестимом в сочетании с ИФН была выше у больных с низкой вирусной нагрузкой до лечения (<2×106 копий в мл). Через 48 недель после начала терапии обнаружено отсутствие РНК вируса гепатита С в сыворотке крови у 20% больных (при монотерапии ПегИнтроном - 14%).
Лечение с использованием комбинированного препарата ИФН + Бестим приводило к существенным изменениям в иммунном статусе больных: на сроках 25 и 48 недель наблюдали увеличение уровней продукции ИЛ-2 и ИФН-гамма и соотношения продукции ИФН-гамма/ИЛ-4. У ответивших на лечение больных происходило увеличение числа CD8+ Т-лимфоцитов периферической крови.
В течение всего периода лечения побочные эффекты не были выявлены.
Пример 4. Изучение клинической эффективности комбинированного таблетированного препарата при гнойном риносинусите.
Пациентка 36 лет, жалобы на головную боль, гнойные выделения из носа, затруднение носового дыхания. Больна в течение недели. Лечилась самостоятельно домашними средствами без эффекта. Слизистая полости носа гиперемирована, отечная, в среднем носовом ходе обильное гнойное отделяемое. При пункции верхнечелюстных разух - жидкий гной в объеме 4 мл. В риноцитограмме отмечали увеличенное количество нейтрофилов, деструкцию эпителиальных клеток (СПД-1,21, ИЦК-0,34), множество нефагоцитированных микроорганизмов (Фиг. 2).
Диагноз: двусторонний острый гнойный риносинусит.
Назначено лечение: подъязычные таблетки ИФН, 1 млн. ME + Бестим, 0,1 мг, полученные согласно примеру 1.4 (композиция 4), по 1 таб. 2 раза в день, сосудосуживающие капли в нос, антибактериальная терапия.
Через 2 дня после лечения пациентка отметила уменьшение гнойного отделяемого из носа, улучшение носового дыхания.
Через 5 дней после проведенного лечения жалоб не предъявляла, при пункции верхнечелюстных пазух промывная жидкость была чистая. В риноцитограммах количество нейтрофилов значительно уменьшилось, микроорганизмов в мазке не обнаружилось, процент деструктивных эпителиальных клеток значительно уменьшился (СПД-0,9, ИЦК-0,19) (Фиг. 3).
Пример 5. Изучение клинической эффективности комбинированного препарата при острой респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) у взрослых (местное применение - капли в нос).
Под наблюдением находились больные с диагнозом ОРВИ средней степени тяжести в возрасте от 18 до 62 лет обоих полов. При проведении настоящего исследования учитывались следующие критерии включения: больные с диагнозом ОРВИ в остром периоде болезни (на 1-2 день от начала заболевания), средней степени тяжести, отсутствие осложнений. Диагноз ставили на основании комплексного клинико-анамнестического обследования, включая эпидемические (эпидемиологическая вспышка, семейные очаги, контакт с больными ОРВИ) данные, тщательный сбор анамнеза на предмет отсутствия хронической патологии ЛОР-органов в виде хронических аллергических реакций на лекарственные препараты, данных ЛОР-осмотра.
Критерии включения в исследование: интоксикация выражена умеренно, температура 37,5°-38,5°C, ринит, фарингит, сухой кашель. Пациенты жаловались на общую слабость, озноб, мышечные и суставные боли, головную боль, заложенность носа, выделения из носа серозно-слизистого характера, повышенное потоотделение, чувство инородного тела в ротоглотке, сухой кашель.
Три группы больных с одинаковыми диагнозами «ОРВИ» получали терапию с использованием различных препаратов в виде капель в нос, содержащих 1) ИФН альфа 2b, 1 млн. ME (группа 1), 2) Бестим, 0,1 мг (группа 2) и 3) ИФН альфа 2b, 1 млн. ME + Бестим, 0,1 мг, препарат получен согласно примеру 1.1., композиция 1 (группа 3), закапывали препараты в обе ноздри 2 раза в день. Обследование пациентов включало в себя измерение температуры тела, оценку динамических клинических признаков заболевания, общие лабораторные анализы. Степень проявления клинических симптомов приводилась в баллах. Оценку клинической эффективности исследуемых препаратов осуществляли на основании динамики наступления субъективного (исчезновения жалоб на недомогание, слабость, головной боли) и объективного улучшения (нормализации температуры, исчезновения катарального синдрома) состояния больных, отсутствия осложнений.
В Таблице 1 приведены сравнительные результаты лечения трех групп больных, свидетельствующие о том, что эффективность лечения комбинированным препаратом значительно выше, чем при использовании каждого из компонентов по отдельности. Так, на 5 день наблюдения средняя сумма баллов, указывающая на выраженность клинических симптомов, была ниже в группе больных, получавших комбинированный препарат ИФН альфа 2b + Бестим.
Пример 6. Изучение клинической эффективности комбинированного препарата при остром фарингите (местное применение - аэрозольный препарат).
Пациент, 27 лет, предъявлял жалобы на сильные боли в горле при глотании, стекание слизи по задней стенке глотки, недомогание, повышение температуры тела до субфебрильных цифр. При осмотре: задняя стенка глотки гиперемирована, покрыта слизистым налетом, увеличены лимфоидные гранулы и боковые валики.
Диагноз: острый фарингит.
Назначено: комбинированный аэрозольный препарат ИФН + Бестим, полученный согласно примеру 1.2 (композиция 2), 4 раза в день.
После назначения препарата сразу отметили улучшение общего состояния, значительно уменьшились боли в горле. Через сутки после лечения препаратом вновь ухудшилось общее состояние, появились боли в горле, но они не были столь интенсивными. На третьи сутки общее состояние по оценке больного было хорошее, боли в горле беспокоили только по утрам. На пятые сутки жалоб не предъявлял. При осмотре слизистая задней стенке глотки розовая, чистая, лимфоидные гранулы и боковые валики уменьшились в размере.
Пример 7. Изучение клинической эффективности комбинированного препарата при респираторной вирусной инфекции (ОРВИ) у взрослых (применение в форме ректальных свечей).
Пациент Д. предъявлял жалобы на затруднение носового дыхания, слизистые выделения из носа, чихание, недомогание, боли в мышцах, головную боль. Считает себя больным в течение пяти дней. Самостоятельно не лечился. Диагноз - ОРВИ, затяжное течение.
Назначен комбинированный препарат ИФН + Бестим в виде ректальных свечей, изготовленных согласно примеру 1.6 (композиция 19), 1 раз в день, в течение 3 дней.
В результате поведенного лечения пациент на 3 сутки отметил прекращение выделений из носа, значительное улучшение общего состояния. После проведенного лечения серозных и гнойных выделений из носа не отмечалось.
Таким образом, продемонстрирован хороший терапевтический эффект совместного применения рекомбинантного интерферона альфа 2b и синтетического иммуномодулятора гамма-D-глутаминил-L-триптофана (препарата Бестим), который оказался выше, чем таковой при монотерапии каждым агентом, в испытаниях с инфекционными заболеваниями и иммунодефицитными состояниями.
Использование естественного противовирусного цитокина из интерферонов I типа или интерферонов III типа возможно в составе комбинированного препарата в совокупности с гамма-D-глутаминил-L-триптофаном.
Использованные в испытаниях композиции показали клиническую эффективность. Описанные варианты композиций также будут иметь эффект, поскольку подобраны компоненты, которые не угнетают активность действующих агентов комбинированного препарата.
Ввиду того, что показан хороший противовирусный и иммуностимулирующий эффект препарата, он эффективен и в качестве профилактического средства, например, при контактировании с больным.
Список литературы
1. De Maeyer Е., De Maeyer-Guignard J., Int Rev Immunol. 1998, 17, p. 53-73
2. Волжанин B.M., Ковеленов А.Ю., Михальцов A.H. и др. Исследование эффективности виброакустического метода терапии для профилактики осложненного течения гриппа и других ОРЗ: методические рекомендации -- СПб.: Изд-во ВМА, 2005. 20 с.
3. Гатич Р.З., Колобухина Л.В., Исаева Е.И., Бурцева Е.И., Орлова Т.Г., Воронина Ф.В., Малиновская В.В. Эффективность Виферона при гриппе у взрослых больных. Русский медицинский журнал, 2004, Том 12, №14, С. 898-900.
4. Жукова Светлана Ивановна, Демьянова Ольга Борисовна, Авророва Ирина Владимировна, Занкович Александра Александровна, Алексеев Владимир Валерьевич, Храпова Наталья Петровна, Ротов Константин Александрович, Снатенков Евгений Александрович, Тихонов Сергей Николаевич, Ломова Лидия Васильевна. СПОСОБ ПОВЫШЕНИЯ ИММУНОГЕННОСТИ АНТИГЕНОВ В. pseudomallei ПРИ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОМ МЕЛИОИДОЗЕ // Патент РФ №2483752, от 23.03.2012.
5. Заболотных Н.В., Иванова Л.А., Виноградова Т.И., Павлова М.В., Васильева С.Н., Васильева Г.Ю., Симбирцев А.С, Колобов А.А., Пигарева Н.В. СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ // Патент РФ №2229892 от 08.06.2001.
6. Ищенко Александр Митрофанович, Митрофанов Евгений Витальевич, Симбирцев Андрей Семенович, Соловьева Людмила Яковлевна, Мартюшин Сергей Васильевич, Родин Сергей Владимирович, Жахов Александр Владимирович, Полякова Елена Акимовна, Антипова Татьяна Олеговна, Протасов Евгений Александрович, Котов Александр Юрьевич, Трофимов Александр Викторович, Свентицкий Евгений Николаевич. СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ РЕКОМБИНАНТНОГО ИНТЕРФЕРОНА АЛЬФА-2b И ИНТЕРФЕРОНСОДЕРЖАЩИЙ ПРЕПАРАТ (ВАРИАНТЫ) // Патент РФ №2294372 от 16.06.2005.
7. Киселев О.И., Васильева И.А. Современные средства патогенетической и симптоматической терапии гриппа и ОРЗ. Русский медицинский журнал. - 2004. Т. 12, №2 (202). - С. 91-93.
8. Нестерова И.В. Иммуномодулирующая терапия при вирусных инфекциях. В Кн. «Справочник по иммунотерапии». - СПб. - Диалог, 2002, С. 250-286
9. Нестерова И.В., Колесникова Н.В., Ломтатидзе Л.В., Симбирцев А.С. СПОСОБ КОРРЕКЦИИ ДИСФУНКЦИЙ НЕЙТРОФИЛЬНЫХ ГРАНУЛОЦИТОВ // Заявка на изобретение РФ №98101162 от 06.01.1998
10. Павлова Екатерина Сергеевна, Васильева Люция Дмитриевна. СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ ДЕСТРУКТИВНОГО ТУБЕРКУЛЕЗА ЛЕГКИХ // Патент РФ №2450820 от 20.07.2010.
11. Пигарева Н.В., Симбирцев А.С., Колобов А.А., Калинина Н.М., Кауров О.А., Кетлинский С.А. Изучение иммуномодулирующей активности нового пептидного соединения бестима // Иммунология. - 2000. - №1. - С. 33-35
12. Симбирцев Андрей Семенович, Колобов Александр Александрович, Петров Александр Владимирович, Пигарева Наталья Васильевна, Оганезов Виктор Каренович, Сизякина Людмила Петровна, Чурютина Элла Витальевна. СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ АЛЛЕРГИЧЕСКИХ ЗАБОЛЕВАНИЙ // Заявка на изобретение РФ №2007118237, от 17.05.2007.
13. Чернышев Олег Борисович, Шатиль Михаил Александрович, Бубнова Наталья Алексеевна, Симбирцев Андрей Семенович, Колобов Александр Александрович, Петров Александр Владимирович. СПОСОБ ЛЕЧЕНИЯ БОЛЬНЫХ С ГНОЙНО-ВОСПАЛИТЕЛЬНЫМИ ЗАБОЛЕВАНИЯМИ КОЖИ // Патент РФ №2423976, от 25.06.2009.
14. Чучалин А.Г. Инфекционные заболевания нижних дыхательных путей 1999. - №2. - С. 6-9.
15. Шарипова Э.Р. Интерлейкин-1β в иммунопатогенезе рецидивирующих гнойных риносинуситов: дис., Башкирский гос. мед. университет. Уфа, 2007. - 127 с.
Claims (43)
1. Композиция на основе интерферона I или III типа в количестве 10 тыс. МЕ – 30 млн. МЕ и гамма-D-глутаминил-L-триптофана 0,01–10,0 мг для профилактики или лечения инфекционных заболеваний и иммунодефицитных состояний.
2. Жидкая лекарственная форма композиции по п. 1, характеризующаяся тем, что дополнительно содержит целевую добавку при следующем соотношении компонентов:
интерферон I или III типа 10 тыс. ME - 25 млн. ME,
гамма-D-глутаминил-L-триптофан 0,01-10,0 мг,
полиглюкин 0,05-20,0 мг/мл,
ЭДТА 0,0001-0,1 М,
Твин-20 0,01-5,5 вес. %,
натрия фосфат двуосновный безводный 0,9-8,0 мг/мл,
натрия фосфат одноосновный моногидрат 0,7-6,5 мг/мл,
натрий хлористый 0,5-7,5 мг/мл.
3. Жидкая лекарственная форма по п. 2, характеризующаяся тем, что применяется для инъекций.
4. Жидкая лекарственная форма по п. 2, характеризующаяся тем, что применяется в виде капель.
5. Жидкая лекарственная форма по п. 2, отличающаяся тем, что содержит интерферон I или III типа в количестве от 10 тыс. ME до 10 млн ME, дополнительно содержит альфа-токоферол в количестве 1×10-4-1×10-7 М, бензалконий хлорид в количестве 0,001-0,04 вес. % и азот для применения в виде жидкого аэрозоля или спрея.
6. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что применяется в лиофилизированной лекарственной форме в виде порошка для ингаляций при следующем соотношении компонентов:
интерферон I или III типа 10 тыс. ME - 10 млн. ME,
гамма-D-глутаминил-L-триптофан 0,01-10,0 мг.
7. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что дополнительно содержит целевую добавку и применяется в лиофилизированной лекарственной форме при следующем соотношении компонентов, вес. %:
интерферон I или III типа 10 тыс. ME - 10 млн. ME,
гамма-D-глутаминил-L-триптофан 0,01-10,0 мг,
сахароза 0,5-20,0 %,
желатин 0,2-10,0 %,
соевая мука 0,1-10,0 %,
полиглюкин 0,1-10,0 %,
аскорбиновая кислота 0,05-5 %,
порошок какао 0,1-10 %.
8. Композиция по п. 7, характеризующаяся тем, что применяется в виде таблетки для проглатывания.
9. Композиция по п. 7, характеризующаяся тем, что используется в виде таблетки для сублингвального применения.
10. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что дополнительно содержит смешанную мицеллярно-гелевую основу - 2-3 компонента из polyethylen glycol monostearate, vacrogol stearate 8-40, polyoxuethylen esters, polyoxuethylen 8-40 stearate, Myrj 45-52, полиоксил 8-40 стеарата, Крилл №10-50, Witepsol H15, PEG 400, PEG 6000 вазелинового масла, вазелина, вспомогательную добавку - 1-2 компонента из нанокластеров серебра, альфа-токоферола, токоферола ацетата, бензалконий хлорида, Твин-20, Твин-80, аскорбиновой кислоты, натрия фосфата двуосновного, натрия фосфата одноосновного и водосодержащий растворитель.
11. Композиция по п. 10, характеризующаяся тем, что применяется в лекарственной форме мази или геля при следующем соотношении ингредиентов, вес. %:
интерферон I или III типа 10 тыс. ME - 10 млн. ME,
гамма-D-глутаминил-L-триптофан 0,01-10,0 мг,
от 1 до 3 компонентов из Myrj 45-52 15-40%, вазелинового масла 3-20%, вазелина 5-15%,
от 1 до 3 компонентов из бензалконий хлорида 0,003-0,007%, нанокластеров нульвалентного серебра размером 2-40 нм 0,003-0,007%, альфа-токоферола 5×10-7-3×10-6 М, аскорбиновой кислоты 0,5-2,0%, натрия фосфата двуосновного безводного 0,7-6,0 мг/мл, натрия фосфата одноосновного моногидрата 0,5-4,5 мг/мл, Твин-20 0,2-3,0%, Твин-80 0,2-3,0%.
12. Композиция по п. 10, характеризующаяся тем, что применяется в лекарственной форме суппозиториев при следующем соотношении ингредиентов, вес. %:
интерферон I или III типа 10 тыс. ME - 10 млн. ME,
гамма-D-глутаминил-L-триптофан 0,01-10,0 мг,
от 1 до 3 компонентов из Myrj 45-52 70-90%, вазелинового масла 0,3-3%, вазелина 1-6%, Witepsol H15, PEG 400 15-25%, PEG 6000 55-65%;
от 1 до 3 компонентов из бензалконий хлорида 0,01-0,04%, нанокластеров нульвалентного серебра размером 2-40 нм 0,003-0,010%, токоферола ацетата 3-7%, аскорбиновой кислоты 1-2%, натрия фосфата двуосновного безводного 0,9-8,0 мг/мл, натрия фосфата одноосновного моногидрата 0,7-6,5 мг/мл, Твин-20 0,35-5,5%, Твин-80 0,35-5,5%.
13. Композиция по п. 1, характеризующаяся тем, что дополнительно содержит целевую добавку и применяется в лекарственной форме микрогранул при следующем соотношении ингредиентов:
интерферон 1 или III типа 10 тыс. ME - 30 млн. ME
гамма-D-глутаминил-L-триптофан 0,01-10,0 мг
от 1 до 9 компонентов из полиглюкина 0,05-20,0 мг, ЭДТА 0,4-2,0 мг, Твин-20 0,1-0,5 мг либо 0,55-5,5 мг, Твин-80 0,55-5,5 мг, альфа-токоферола 0,001-0,005 мг, натрия фосфата двуосновного безводного 0,9-8,0 мг, натрия фосфата одноосновного моногидрата 0,7-6,5 мг, натрия хлористого 0,5-5,0 мг, бензалконий хлорида 0,005-0,5 мг, токоферола ацетата 3-7 вес. %, азота биодеградируемый полимер на основе поли-D,L-лактид-ко-гликолида - 1,0-1,5 г.
14. Способ профилактики или лечения инфекционных заболеваний и иммунодефицитных состояний, заключающийся во введении композиции по п. 1 в лекарственной форме, охарактеризованной в одном из пп. 2-13.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014144243A RU2672861C2 (ru) | 2014-10-31 | 2014-10-31 | Композиция на основе интерферона I или III типа и гамма-D-глутаминил-L-триптофана для профилактики и лечения инфекционных заболеваний и иммунодефицитных состояний (варианты) |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2014144243A RU2672861C2 (ru) | 2014-10-31 | 2014-10-31 | Композиция на основе интерферона I или III типа и гамма-D-глутаминил-L-триптофана для профилактики и лечения инфекционных заболеваний и иммунодефицитных состояний (варианты) |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2014144243A RU2014144243A (ru) | 2016-05-27 |
| RU2672861C2 true RU2672861C2 (ru) | 2018-11-20 |
Family
ID=56095723
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2014144243A RU2672861C2 (ru) | 2014-10-31 | 2014-10-31 | Композиция на основе интерферона I или III типа и гамма-D-глутаминил-L-триптофана для профилактики и лечения инфекционных заболеваний и иммунодефицитных состояний (варианты) |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2672861C2 (ru) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2689320C1 (ru) * | 2018-11-27 | 2019-05-27 | Илья Александрович Марков | Лекарственное средство в форме ректальных свечей и способ его приготовления |
| WO2023022616A1 (ru) * | 2021-08-16 | 2023-02-23 | Борис Игоревич КРУГЛЫЙ | Способ профилактики или лечения коронавирусной инфекции |
Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2120298C1 (ru) * | 1995-11-28 | 1998-10-20 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Верта" | Иммуностимулятор и препарат на его основе |
| RU2129437C1 (ru) * | 1992-02-10 | 1999-04-27 | Интерферон Сайнс Инк. | Композиция альфа-интерферона и способ ее получения из лейкоцитов крови человека |
| RU2187332C1 (ru) * | 2000-12-18 | 2002-08-20 | Гапонюк Петр Яковлевич | Лечебное средство |
| WO2009104706A1 (ja) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | 東レ株式会社 | マイクロ粒子およびその医薬品組成物 |
| RU2373951C1 (ru) * | 2008-04-07 | 2009-11-27 | Михаил Юрьевич Руденко | Способ профилактики и лечения хронической часто рецидивирующей герпесвирусной инфекции |
| RU2438694C1 (ru) * | 2010-12-23 | 2012-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") | Фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний |
-
2014
- 2014-10-31 RU RU2014144243A patent/RU2672861C2/ru active
Patent Citations (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2129437C1 (ru) * | 1992-02-10 | 1999-04-27 | Интерферон Сайнс Инк. | Композиция альфа-интерферона и способ ее получения из лейкоцитов крови человека |
| RU2120298C1 (ru) * | 1995-11-28 | 1998-10-20 | Товарищество с ограниченной ответственностью "Верта" | Иммуностимулятор и препарат на его основе |
| RU2187332C1 (ru) * | 2000-12-18 | 2002-08-20 | Гапонюк Петр Яковлевич | Лечебное средство |
| WO2009104706A1 (ja) * | 2008-02-22 | 2009-08-27 | 東レ株式会社 | マイクロ粒子およびその医薬品組成物 |
| RU2373951C1 (ru) * | 2008-04-07 | 2009-11-27 | Михаил Юрьевич Руденко | Способ профилактики и лечения хронической часто рецидивирующей герпесвирусной инфекции |
| RU2438694C1 (ru) * | 2010-12-23 | 2012-01-10 | Общество с ограниченной ответственностью "ЦитоНИР" (ООО "ЦитоНИР") | Фармацевтическая композиция для лечения вирусных заболеваний |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2689320C1 (ru) * | 2018-11-27 | 2019-05-27 | Илья Александрович Марков | Лекарственное средство в форме ректальных свечей и способ его приготовления |
| WO2023022616A1 (ru) * | 2021-08-16 | 2023-02-23 | Борис Игоревич КРУГЛЫЙ | Способ профилактики или лечения коронавирусной инфекции |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2014144243A (ru) | 2016-05-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Dierynck et al. | Potent inhibition of both human interferon-gamma production and biologic activity by the Clara cell protein CC16. | |
| Larenas-Linnemann et al. | Enhancing innate immunity against virus in times of COVID-19: Trying to untangle facts from fictions | |
| Hua et al. | Immune signaling and autophagy regulation | |
| EP1868572A2 (en) | Administration of glutathione (reduced) via intravenous or encapsulated in liposome for treatment of tnf-alpha effects and elu-like viral symptoms | |
| Smail et al. | Inflammation, immunity and potential target therapy of SARS-COV-2: A total scale analysis review | |
| RU2672861C2 (ru) | Композиция на основе интерферона I или III типа и гамма-D-глутаминил-L-триптофана для профилактики и лечения инфекционных заболеваний и иммунодефицитных состояний (варианты) | |
| EP4121092B1 (en) | Hybrid interferons for treating viral infections | |
| JPH0618785B2 (ja) | ガンマインターフエロン‐インターロイキン‐２含有組成物 | |
| EP0804227B1 (en) | Use of lysozyme dimer for treating cancer | |
| RU2429877C1 (ru) | Способ лечения хронического вирусного гепатита с | |
| CN1409721A (zh) | 应用levovirin 治疗病毒感染 | |
| RU2140285C1 (ru) | Противовирусное средство - капли в нос "гриппферон" | |
| US20050009848A1 (en) | Use of antivirals against inflammatory bowel diseases | |
| SHIRACHI | Therapeutic implications of interleukin-10 in inflammatory bowel disease | |
| CN108324735A (zh) | 用于疾病治疗的胞外体制剂及其应用 | |
| MXPA06013050A (es) | Composiciones a base de compuestos inmunoreguladores para el tratamiento o prevencion de infecciones virales respiratorias. | |
| Andreakos et al. | Type I and type III interferons: From basic biology and genetics to clinical development for COVID-19 and beyond | |
| RU2201212C1 (ru) | Суппозитории "генферон", обладающие иммуномодулирующим, противовирусным, противобактериальным, регенерирующим, репаративным, мембрано- и гепатопротекторным действием | |
| US9750786B2 (en) | Treatment of thrombocytopenia using orally administered interferon | |
| Darici et al. | Mesenchymal stem cells for the treatment of covid-19: why and when they should be used? | |
| Holms et al. | Review of Russian ezrin peptide treatment of acute viral respiratory disease and virus induced pneumonia; a potential treatment for covid-19. | |
| RU2554761C1 (ru) | Противоэнтеровирусное и иммуностимулирующее средство | |
| CN113197887B (zh) | 5-羟甲基糠醛在制备抗病毒药物中的应用 | |
| Abed et al. | Evaluation of the level of IL-2 in the HCV patients in the Thi Qar Province Southern Iraq | |
| RU2751488C1 (ru) | Способ лечения коронавирусной инфекции |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| HE9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
| HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
| HE9A | Changing address for correspondence with an applicant | ||
| HZ9A | Changing address for correspondence with an applicant |