RU2666600C2 - Способ получения фармацевтических композиций для ингаляции, включающих высокодозированный активный ингредиент - Google Patents
Способ получения фармацевтических композиций для ингаляции, включающих высокодозированный активный ингредиент Download PDFInfo
- Publication number
- RU2666600C2 RU2666600C2 RU2016113686A RU2016113686A RU2666600C2 RU 2666600 C2 RU2666600 C2 RU 2666600C2 RU 2016113686 A RU2016113686 A RU 2016113686A RU 2016113686 A RU2016113686 A RU 2016113686A RU 2666600 C2 RU2666600 C2 RU 2666600C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- capsule
- particles
- active ingredient
- carrier
- dispersing
- Prior art date
Links
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 39
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 83
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims abstract description 51
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 29
- 239000002775 capsule Substances 0.000 claims abstract description 28
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 23
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 16
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 7
- 238000012216 screening Methods 0.000 claims abstract description 3
- WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N Alpha-lactose monohydrate Chemical group O.O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O WSVLPVUVIUVCRA-KPKNDVKVSA-N 0.000 claims description 11
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 10
- 239000000654 additive Substances 0.000 claims description 7
- 229910001220 stainless steel Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 239000010935 stainless steel Substances 0.000 claims description 7
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 claims description 4
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 claims description 4
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 claims description 3
- 229960001375 lactose Drugs 0.000 claims description 3
- 239000008101 lactose Substances 0.000 claims description 3
- 239000003149 muscarinic antagonist Substances 0.000 claims description 3
- 239000002571 phosphodiesterase inhibitor Substances 0.000 claims description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 claims description 3
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 claims description 2
- 229940099471 Phosphodiesterase inhibitor Drugs 0.000 claims description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 claims description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N arabinose Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-WDCZJNDASA-N 0.000 claims description 2
- PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N arabinose Natural products OCC(O)C(O)C(O)C=O PYMYPHUHKUWMLA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N beta-D-Pyranose-Lyxose Natural products OC1COC(O)C(O)C1O SRBFZHDQGSBBOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 claims description 2
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 claims description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 claims description 2
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 claims description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 claims 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 13
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 12
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000011362 coarse particle Substances 0.000 description 9
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 8
- 239000011859 microparticle Substances 0.000 description 8
- 229920001940 conductive polymer Polymers 0.000 description 6
- -1 glucose or arabinose Chemical class 0.000 description 6
- 238000009616 inductively coupled plasma Methods 0.000 description 6
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 6
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 5
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 5
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 5
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 210000002345 respiratory system Anatomy 0.000 description 4
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008021 deposition Effects 0.000 description 3
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 3
- 238000007873 sieving Methods 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 3
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 2
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 2
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 2
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 2
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000005563 spheronization Methods 0.000 description 2
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 1-hexadecanoyl-2-octadecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)O[C@@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC PZNPLUBHRSSFHT-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 1-palmitoyl-2-arachidonoyl-sn-glycero-3-phosphocholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCC\C=C/C\C=C/C\C=C/C\C=C/CCCCC IIZPXYDJLKNOIY-JXPKJXOSSA-N 0.000 description 1
- VTJFOUSXDQJOFS-UHFFFAOYSA-N 3-(cyclopropylmethoxy)-4-(methanesulfonamido)benzoic acid Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1OCC1CC1 VTJFOUSXDQJOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000619 316 stainless steel Inorganic materials 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000010201 Exanthema Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010061876 Obstruction Diseases 0.000 description 1
- 102000004861 Phosphoric Diester Hydrolases Human genes 0.000 description 1
- 108090001050 Phosphoric Diester Hydrolases Proteins 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N Sucrose monopalmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.OC1C(O)C(CO)OC1(CO)OC1C(O)C(O)C(O)C(CO)O1 XZAGBDSOKNXTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920006362 Teflon® Polymers 0.000 description 1
- 239000000556 agonist Substances 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 230000001022 anti-muscarinic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 229940082638 cardiac stimulant phosphodiesterase inhibitors Drugs 0.000 description 1
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 1
- 230000001143 conditioned effect Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-pyrrolidin-1-ylpropanoate Chemical compound CCOC(=O)CCN1CCCC1 MVPICKVDHDWCJQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 201000005884 exanthem Diseases 0.000 description 1
- 238000013401 experimental design Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002452 interceptive effect Effects 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000832 lactitol Substances 0.000 description 1
- 235000010448 lactitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N lactitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@@H]1O[C@H](CO)[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-JVCRWLNRSA-N 0.000 description 1
- 229960003451 lactitol Drugs 0.000 description 1
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 1
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 1
- 229940067606 lecithin Drugs 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 description 1
- 239000000845 maltitol Substances 0.000 description 1
- 235000010449 maltitol Nutrition 0.000 description 1
- VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N maltitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O VQHSOMBJVWLPSR-WUJBLJFYSA-N 0.000 description 1
- 229940035436 maltitol Drugs 0.000 description 1
- 229960001855 mannitol Drugs 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001320 near-infrared absorption spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 description 1
- 238000005453 pelletization Methods 0.000 description 1
- 239000002831 pharmacologic agent Substances 0.000 description 1
- 238000004663 powder metallurgy Methods 0.000 description 1
- 206010037844 rash Diseases 0.000 description 1
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- 229940045902 sodium stearyl fumarate Drugs 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008347 soybean phospholipid Substances 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Polymers 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 238000009827 uniform distribution Methods 0.000 description 1
- 230000000007 visual effect Effects 0.000 description 1
- 238000011179 visual inspection Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
- A61K9/141—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers
- A61K9/145—Intimate drug-carrier mixtures characterised by the carrier, e.g. ordered mixtures, adsorbates, solid solutions, eutectica, co-dried, co-solubilised, co-kneaded, co-milled, co-ground products, co-precipitates, co-evaporates, co-extrudates, co-melts; Drug nanoparticles with adsorbed surface modifiers with organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61J—CONTAINERS SPECIALLY ADAPTED FOR MEDICAL OR PHARMACEUTICAL PURPOSES; DEVICES OR METHODS SPECIALLY ADAPTED FOR BRINGING PHARMACEUTICAL PRODUCTS INTO PARTICULAR PHYSICAL OR ADMINISTERING FORMS; DEVICES FOR ADMINISTERING FOOD OR MEDICINES ORALLY; BABY COMFORTERS; DEVICES FOR RECEIVING SPITTLE
- A61J3/00—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms
- A61J3/02—Devices or methods specially adapted for bringing pharmaceutical products into particular physical or administering forms into the form of powders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/007—Pulmonary tract; Aromatherapy
- A61K9/0073—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy
- A61K9/0075—Sprays or powders for inhalation; Aerolised or nebulised preparations generated by other means than thermal energy for inhalation via a dry powder inhaler [DPI], e.g. comprising micronized drug mixed with lactose carrier particles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
- A61M13/00—Insufflators for therapeutic or disinfectant purposes, i.e. devices for blowing a gas, powder or vapour into the body
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
- B01F23/60—Mixing solids with solids
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F23/00—Mixing according to the phases to be mixed, e.g. dispersing or emulsifying
- B01F23/70—Pre-treatment of the materials to be mixed
- B01F23/71—Grinding materials
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F29/00—Mixers with rotating receptacles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B01—PHYSICAL OR CHEMICAL PROCESSES OR APPARATUS IN GENERAL
- B01F—MIXING, e.g. DISSOLVING, EMULSIFYING OR DISPERSING
- B01F35/00—Accessories for mixers; Auxiliary operations or auxiliary devices; Parts or details of general application
- B01F35/71—Feed mechanisms
- B01F35/716—Feed mechanisms characterised by the relative arrangement of the containers for feeding or mixing the components
- B01F35/7162—A container being placed inside the other before contacting the contents
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C17/00—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls
- B02C17/02—Disintegrating by tumbling mills, i.e. mills having a container charged with the material to be disintegrated with or without special disintegrating members such as pebbles or balls with perforated container
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Группа изобретений относится к химико-фармацевтической промышленности и представляет собой способ диспергирования когезивного тонкоизмельченного высокодозированного активного ингредиента в сухих порошковых композициях, включающих частицы носителя, включающий стадии: обеспечение диспергирующей капсулы, включающей цилиндрическую камеру (1) с боковой стенкой, изготовленной из просеивающей сетки (2); указанная камера содержит мелющие шары (3) и сверху закрывается крышкой (4) с резьбой, два продольных стержня (6) и диск (5), причем капсула соединена с указанным диском указанными двумя продольными стержнями; загрузку указанного активного ингредиента и части частиц носителя в капсулу; установку указанной капсулы в барабан, заполненный оставшейся частью носителя; размещение барабана в смесительном устройстве с вращающимся корпусом и эксплуатацию указанного смесительного устройства с вращающимся корпусом для перемешивания всего порошка. Изобретение также относится к устройству, представляющему собой диспергирующую капсулу, описанную выше. Группа изобретений позволяет получить порошковые композиции для ингаляции, включающие когезивные активные ингредиенты, вводимые в высоких дозах за прием, способные обеспечить достижение хорошего диспергирования активных частиц, при надлежащем разбавлении крупными частицами носителя. 2 н. и 13 з.п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 2 пр.
Description
В настоящем изобретении предложены способ диспергирования когезивного тонкоизмельченного высокодозированного активного ингредиента в сухих порошковых композициях для ингаляции, включающих частицы носителя, и устройство для осуществления этого способа.
Уровень техники
Прием фармакологически активных ингредиентов посредством ингаляции в верхние дыхательные пути является широко используемым способом, особенно для лечения обратимой обструкции, воспаления и гиперчувствительности дыхательных путей.
Некоторые из наиболее широко используемых систем для приема препаратов в дыхательные пути представляют собой ингаляторы сухого порошка (ИСП), которые в свою очередь можно разделить на два основных типа: i) однодозовые ингаляторы для приема единичных дробных доз активного соединения; при этом каждая единичная доза засыпана в капсулу; ii) многодозовые ингаляторы, предварительно заряженные активными ингредиентами в количестве, достаточном для более длительного курса лечения.
Лекарственные препараты, предназначенные для ингаляции в виде сухих порошков с помощью ИСП, следует использовать в форме тонкоизмельченных частиц. Тонкого измельчения обычно достигают посредством традиционного процесса размола, известного специалисту в данной области техники.
Хотя тонкое измельчение лекарственных препаратов является существенным для осаждения в нижних дыхательных путях в ходе ингаляции, также известно, что чем мельче частицы, тем сильнее когезионные силы между ними. Большие когезионные силы препятствуют манипуляциям с порошком в ходе его изготовления (высыпания, загрузки). Более того, они снижают сыпучесть частиц, при этом способствуя агломерации в многодозовых ИСП и прилипанию частиц к стенкам резервуара. Указанное явление негативно отражается на загрузке порошка из резервуара в дозатор и, следовательно, создает проблемы в обращении с порошком и с точностью дозирования.
Плохая сыпучесть также неблагоприятна для вдыхаемой доли доставляемой дозы, поскольку активные частицы не способны надлежащим образом выходить из ингалятора, в основном потому, что они прилипают к внутренним стенкам ингалятора и/или выходят из ингалятора в виде больших агломератов; агломерированные частицы, в свою очередь, не достигают бронхиальных и альвеолярных участков легких. Разброс в отношении степени агломерации частиц между пусками ингалятора, а также между ингаляторами и различными партиями частиц также приводит к плохой воспроизводимости дозы.
По этим причинам порошки для ингаляции обычно получают разведением тонкоизмельченного лекарственного препарата в фармакологически инертном, физиологически приемлемом вспомогательном веществе, состоящем из более крупных частиц с получением так называемых «интерактивных упорядоченных смесей».
Однако было обнаружено, что особенно когезивные активные ингредиенты, вводимые в относительно высоких дозах, например, в количестве равном или более 100 мг за прием, трудно диспергировать, и они образуют агломераты, даже если их разбавляют посредством смешивания с крупными частицами вспомогательного вещества.
Наличие агломератов приводит к тому, что при изготовлении вводимых ингаляцией порошковых композиций трудно обеспечить хорошее однородное распределение активного ингредиента в смеси, а также хорошую воспроизводимость дозы и высокую вдыхаемую долю при введении с помощью ИСП.
В свете вышеописанных проблем, возникает потребность в способе получения порошковых композиций для ингаляции, включающих когезивные активные ингредиенты, вводимые в высоких дозах за прием, способном обеспечить достижения хорошего диспергирования активных частиц, при надлежащем разбавлении крупными частицами носителя.
Данную проблему решают посредством способа по настоящему изобретению.
Краткое описание изобретения
В соответствии с первым аспектом, в настоящем изобретении обеспечивают способ диспергирования тонкоизмельченного когезивного высокодозированного активного ингредиента в сухих порошковых композициях, содержащих частицы носителя, включающий следующие стадии:
(i) обеспечение диспергирующей капсулы, включающей цилиндрическую камеру (1) с боковой стенкой, изготовленной из просеивающей сетки (2), указанная камера содержит мелющие шары (3) и сверху закрывается крышкой (4) с резьбой, два продольных стержня (6) и диск (5), причем капсула соединена с указанным диском указанными двумя продольными стержнями;
(ii) загрузку указанного активного ингредиента и части частиц носителя в капсулу стадии (i);
(iii) установку указанной капсулы в барабан, заполненный оставшейся частью носителя;
(iv) размещение барабана в смесительном устройстве с вращающимся корпусом, и
(v) эксплуатацию указанного смесительного устройства с вращающимся корпусом для перемешивания всего порошка.
Изобретение также относится к устройству в форме капсулы для диспергирования тонкоизмельченного когезивного высокодозированного активного ингредиента, указанная капсула включает цилиндрическую камеру (1) с боковой стенкой, изготовленной из просеивающей сетки (2), указанная камера (1) содержит мелющие шары (3) и сверху закрывается крышкой (4) с резьбой, два продольных стержня (6) и диск (5), причем капсула соединена с указанным диском указанными двумя продольными стержнями;
Определения
«Барабан» относится к резервуару варьируемой емкости, изготовленному из инертного материала, обычно стали, предпочтительно нержавеющей стали, содержащему вход (отверстие), согласующийся с крышкой (4) с резьбой. Барабан обычно используют для транспортировки, технологической обработки и хранения продукта.
«Когезивный активный ингредиент» означает тонкоизмельченный порошок со значением удельной энергии, равным или более 10 мДж/г.Удельную энергию можно определить с использованием метода Фримана и универсального порошкового реометра FT4, измеряющего объемные свойства, свойства сыпучести и сдвиговые характеристики. В ходе динамических испытаний определяют вращательное и осевое усилия, действующие на винтовую лопасть по мере ее прохождения через образец. Исходя из этих данных определяют энергию основного потока (ЭОП), и ее рассматривают как меру реологических свойств или сопротивления порошка потоку. Удельная энергия (УЭ) является мерой сыпучести порошка в свободной среде или в среде с низким напряжением, и ее рассматривают как показатель когезии порошка (см. Zauner Jio et al, Quantitative Study of Process and Material Parameters on Flow Behavior and Powder Binder Separation of Feedstocks: Experimental Design 3D Simulation Model and Balance Model for Separation in Suspensiona; в Advances in Powder Metallurgy and Particulate Materials, V 1-4 PTS 1-13 2008, 1-13). Поверхностную энергию рассчитывают, исходя из энергии, требующейся для установления конкретного режима движения потока в кондиционированном, точном объеме порошка, как описано в Freeman R, Measuring the flow properties of consolidated, conditioned and aerated powders - a comparative study using a powder rheometer and a rotational cell, - Powder Technology, 2007, 174, 25-33). Режим движения потока представляет собой движение лопасти вверх по часовой стрелке, создающее слабое вспучивание и низкое напряжение потока порошка.
«Смесительное устройство с вращающимся корпусом» представляет собой устройство, которое вызывает движение частиц посредством вращения всей оболочки или всего корпуса смесительного устройства.
«Частицы носителя» представляют собой частицы, состоящие из любого фармакологически инертного (терапевтически не активного) физиологически приемлемого материала.
Для целей изобретения «высокодозированные активные ингредиенты» представляют собой такие ингредиенты, которые доставляют с использованием ингалятора сухого порошка (ИСП), номинальная доза которых, доставляемая после каждого приведения в действие ингалятора, равна или более 100 мкг.«Приведение в действие» означает высвобождение активных ингредиентов из устройства при одной активации (например, механически или вдыханием).
Термин «диспергирование» относится к получению хорошей однородности активного ингредиента в порошковой композиции, при которой отсутствуют агломераты тонкоизмельченных частиц указанного активного ингредиента, при визуальном определении или определении другими способами, известными специалисту в данной области техники, такими как рассев или спектрометрия в ближней инфракрасной области с использованием микроскопической системы визуализации (ближняя визуализация).
Выражение «хорошая однородность» относится к порошку, в котором после перемешивания однородность распределения компонента, выражаемая как коэффициент вариации (KB), также известный как относительное стандартное отклонение (ОСО), составляет менее 5,0%. Обычно его определяют в соответствии с методами, известными специалисту в данной области техники, например, посредством отбора образцов из разных частей порошка и определения компонента с помощью ВЭЖХ (высокоэффективной жидкостной хроматографии) или других эквивалентных аналитических методов.
Термин «крупный» означает вещество, имеющее размер частиц по меньшей мере несколько десятков микрон.
В общем виде, размер частиц определяют посредством измерения характеристического диаметра эквивалентной сферы, известного как объемный диаметр, с помощью лазерной дифракции.
Размер частиц также можно определять посредством измерения массового диаметра с помощью соответствующего прибора, такого как, например, ситовой анализатор.
Объемный диаметр (ОД) связан с массовым диаметром (МД) через плотность частиц (при допущении, что плотность частиц не зависит от их размера).
Размер частиц активных ингредиентов и тонкодисперсной фракции частиц вспомогательного вещества выражают в виде объемного диаметра, тогда как размер крупных частиц выражают в виде массового диаметра.
Частицы имеют нормальное распределение (распределение Гаусса), которое определяют в показателях объемного или массового медианного диаметра (ОМД или ММД), соответствующего объемному или массовому диаметру 50 масс. % частиц и, возможно, в показателях объемного или массового диаметра 10% и 90% частиц, соответственно.
Другим общим подходом к определению распределения частиц по размерам является поход с использованием трех значений: i) медианный диаметр d(0,5), представляющий собой диаметр, меньше которого диаметр 50% частиц, для которых определяют распределение по размерам, и 50% частиц имеют больший диаметр; ii) d(0,9) представляет собой диаметр, меньше которого диаметр 90% частиц, для которых определяют распределение по размерам; iii)d(0,1) представляет собой диаметр, меньше которого диаметр 10% частиц, для которых определяют распределение по размерам.
В случае аэрозольного распыления, размер частиц выражают в виде массового аэродинамического диаметра (МАД), тогда как распределение частиц по размерам выражают в показателях массового медианного аэродинамического диаметра (ММАД) и геометрического стандартного отклонения (ГСО). МАД показывает способность к перемещению частиц, суспендированных в воздушном потоке. ММАД соответствует массовому аэродинамическому диаметру 50 масс.% частиц.
Термин «твердые гранулы» относится к сферическим или полусферическим объединениям, ядро которых состоит из крупных частиц вспомогательного вещества.
Термин «сферонизация» относится к процессу окатывания частиц, который происходит в ходе обработки.
Термин «хорошая сыпучесть» относится к композиции, которую легко перемещать в процессе изготовления и которая позволяет обеспечить точную и воспроизводимую доставку терапевтически эффективной дозы.
Реологические характеристики можно оценить с помощью различных испытаний, например, путем определения угла внутреннего трения, индекса Карра, отношения Хауснера или скорости прохождения потока через отверстие.
Свойства сыпучести определяли посредством измерения скорости прохождения потока через отверстие в соответствии с методом, описанным в European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 7.3 7th Edition.
Выражение «вдыхаемая доля» относится к показателю процентного содержания активных частиц, достигающих нижних отделов легких у пациента.
Вдыхаемую долю оценивают in vitro с использованием подходящего устройства, такого как каскадный импактор Андерсена (КИА), многоступенчатый жидкостной импинджер (МЖИ), импактор нового поколения или другое устройство, известное специалисту в данной области техники, в соответствии с методикой, описанной в известных фармакопеях, в частности в European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 7.3 7th Edition.
Указанную долю рассчитывают как процентное отношение массы тонкодисперсных частиц (ранее называемой дозой тонкодисперсных частиц) к доставляемой дозе.
Доставляемую дозу рассчитывают, исходя из совокупного осаждения в устройстве, тогда как массу тонкодисперсных частиц рассчитывают, исходя из осаждения частиц диаметром <5,0 мкм, или другими способами, известными специалисту в данной области техники.
Краткое описание чертежей
На Фиг. 1 представлен вид спереди диспергирующей капсулы в соответствии с изобретением;
на Фиг. 2 представлен вид в перспективе диспергирующей капсулы, представленной на Фиг. 1.
Подробное описание изобретения
Настоящее изобретение относится к способу получения порошковой композиции для ингаляции, включающей частицы носителя, обеспечивающему хорошее диспергирование когезивных тонкоизмельченных высокодозированных активных ингредиентов в порошковой композиции и, следовательно, хорошую однородность.
Способ по изобретению оказался более быстрым и более воспроизводимым, чем способы на основе других систем перемешивания.
В порошковой композиции, получаемой посредством способа по изобретению, отсутствуют агломераты активного ингредиента, что обеспечивает улучшенную однородность распределения активного ингредиента, и следовательно, воспроизводимость доставляемой дозы.
Кроме того, не наблюдали каких-либо потерь активного ингредиента.
Более того, порошковые композиции, полученные способом по изобретению, оказались более сыпучими, чем композиции, приготовленные с использованием других систем перемешивания, поскольку на стадии диспергирования образуется меньшее количество мелких частиц носителя.
Частицы носителя могут включать любое фармакологически инертное, физиологически приемлемое вещество, аморфное или кристаллическое, или их сочетания; предпочтительными материалами являются кристаллические сахара и, например, моносахариды, такие как глюкоза или арабиноза, или дисахариды, такие как мальтоза, сахароза, декстроза и лактоза. Также можно использовать полиспирты, такие как маннит, сорбит, мальтит, лактит.
Предпочтительным материалом является лактоза, более предпочтительным моногидрат α-лактозы. Примерами промышленно выпускаемого моногидрата α-лактозы являются Capsulac® и Pharmatose®. Примером промышленно выпускаемого маннита является Pearlitol®.
Частицы носителя обычно включают крупные частицы носителя.
Указанные крупные частицы должны иметь массовый медианный диаметр, равный или более 80 мкм, предпочтительно равный или более 125 мкм, более предпочтительно равный или более 150 мкм, еще более предпочтительно равный или более 175 мкм.
Достигают преимущества, когда все крупные частицы имеют массовый диаметр в диапазоне 50-1000 мкм, предпочтительно составляющий от 60 до 500 мкм.
В конкретных воплощениях изобретения массовый диаметр указанных крупных частиц может составлять от 80 до 200 мкм, предпочтительно от 90 до 150 мкм, тогда как в другом воплощении, массовый диаметр может составлять от 200 до 400 мкм, предпочтительно от 210 до 355 мкм.
Предпочтительно массовый диаметр крупных частиц составляет от 210 до 355 мкм.
В общем, специалист в данной области техники должен отобрать наиболее подходящий размер крупных частиц вспомогательного вещества посредством рассева, используя надлежащий сортировочный грохот.
Когда массовый диаметр крупных частиц составляет от 200 до 400 мкм, крупные частицы вспомогательного вещества предпочтительно имеют относительно в высокой степени трещиноватую поверхность, на которой присутствуют глубокие трещины и борозды и другие углубленные области, в данном документе обобщенно называемые трещинами. «Относительно в высокой степени трещиноватые» крупные частицы можно определить через показатель трещин или коэффициент шероховатости, как описано в WO 01/78695 и WO 01/78693, которые включены в данный документ по упоминанию, и указанные частицы могут охарактеризованы согласно приведенному в указанных документах описанию. Предпочтительно, показатель трещин указанных крупных частиц составляет по меньшей мере 1,25, предпочтительно по меньшей мере 1,5, более предпочтительно по меньшей мере 2,0, тогда как коэффициент шероховатости составляет по меньшей мере 1,25.
Носитель также может включать тонкодисперсные частицы из физиологически приемлемого материала, в смеси с крупными частицами. Обычно указанные физиологически приемлемые материалы представляют собой такие же материалы, как описано выше для крупных частиц носителя, и предпочтительно, как крупные, так и тонкодисперсные частицы состоят из одного и того же физиологически приемлемого, фармакологически инертного материала, более предпочтительно, из моногидрата альфа-лактозы.
Обычно тонкодисперсные частицы носителя имеют ММД менее 35 мкм, предпочтительно менее 15 мкм.
Носитель также может включать одну или более добавок, способствующих высвобождению активных частиц из частиц носителя при приведении в действие ингалятора. Добавка может включать один материал или сочетание большего количества материалов.
Предпочтительно добавка представляет собой материал, имеющий антиадгезивные свойства, такой как лейцин и изолейцин аминокислот. Добавка также может состоять из одного или более водорастворимых поверхностно-активных веществ, например, лецитина, в частности лецитина сои.
Предпочтительно добавка представляет собой водорастворимое смазочное вещество, такое как стеарат магния, стеарилфумарат натрия, лаурилсульфат натрия, стеариловый спирт, стеариновая кислота и монопальмитат сахарозы. Более предпочтительно добавка представляет собой стеарат магния.
В конкретном воплощении изобретения носитель состоит из:
i) фракции микрочастиц с ММД менее 15 мкм, состоящей из смеси частиц моногидрата альфа-лактозы и частиц стеарата магния (тонкодисперсная фракция носителя);
ii) фракции частиц моногидрата альфа-лактозы с диаметром более 175 мкм.
Микрочастицы (i) можно получить в соответствии со способами, раскрытыми в WO 01/78693, который включен в данный документ по упоминанию.
Например, указанные микрочастицы можно получить посредством смешивания и последующего совместного тонкого измельчения двух компонентов посредством размола. Альтернативно, компоненты тонко измельчают по отдельности, а затем объединяют посредством смешивания.
В конкретных воплощениях изобретения фракция микрочастиц состоит из от 90 до 99 масс. % частиц моногидрата α-лактозы и от 10 до 1 масс. % частиц стеарата магния; в конкретном предпочтительном воплощении фракция микрочастиц состоит из 98% частиц моногидрата α-лактозы и 2% частиц стеарата магния. Массовое отношение фракции микрочастиц к фракции крупных частиц составляет от 15:85 до 5:95 соответственно, еще более предпочтительно 10:90.
На первой стадии способ по изобретению включает применение диспергирующей капсулы, включающей цилиндрическую камеру (1) с боковой стенкой, изготовленной из просеивающей сетки (2), указанная камера, содержит мелющие шары (3) и сверху закрывается крышкой (4) с резьбой, при этом диспергирующая капсула соединена с диском (5) посредством двух продольных стержней (6).
Специалист в данной области техники должен использовать цилиндрическую камеру и крышку (4) с резьбой, имеющие размеры, позволяющие проходить через отверстие барабана.
Диспергирующую капсулу преимущественно соединяют с барабаном с помощью крепежного хомута.
Специалист в данной области техники также должен подбирать длину цилиндрической камеры (1) и стержней (6) в зависимости от объема партии продукции.
Специалист в данной области техники должен соответствующим образом выбирать размер ячеек просеивающей сетки в зависимости от размера крупных частиц носителя. Предпочтительно размер ячейки составляет от 600 мкм до 1200 мкм.
Диск (5) и стержни (6) могут быть изготовлены из любого подходящего инертного материала, преимущественно из стали, предпочтительно из нержавеющей стали.
Также, шары, размещаемые внутри диспергирующей капсулы, могут быть изготовлены из любого подходящего инертного материала, такого как сталь или твердый Teflon®, предпочтительно из нержавеющей стали, более предпочтительно из нержавеющей стали типа AISI 316.
Преимущественно, их диаметр составляет менее 5 см, предпочтительно 2 см.
На второй стадии в диспергирующую капсулу загружают один или более тонкоизмельченных активных ингредиентов и часть частиц носителя.
Массовое отношение количества тонкоизмельченных частиц активного ингредиента к указанной части частиц носителя преимущественно может составлять от 1:0,5 до 1:10, предпочтительно от 1:2 до 1:5.
На третьей стадии диспергирующую капсулу по изобретению устанавливают в барабан, заполненный оставшейся частью носителя и закрепляют с помощью крепежного хомута.
Специалист в данной области техники должен выбирать барабан надлежащей емкости, в зависимости от размера партии.
Затем барабан устанавливают в смесительное устройство.
Можно использовать любое подходящее промышленно выпускаемое смесительное устройство с вращающимся корпусом. Указанные смесительные устройства включают устройство V-образной формы и двухконусное устройство.
Смесительные устройства данного типа, такие как Turbula™ или DynaMIX™ выпускаются Bachofen AG (Муттенц, Швейцария).
После этого весь порошок перемешивают в течение периода времени не более 40 мин, преимущественно не более 30 мин, предпочтительно не более 20 мин, таким образом, что часть, включающая активный(е) ингредиент(ы) выталкивается через ячейки просеивающей сетки.
Специалист в данной области техники должен обычным путем задавать подходящую скорость вращения смесительного устройства, в зависимости от размера обрабатываемой партии.
По окончании процесса полученный порошок можно выгружать и использовать как таковой.
В другом случае порошок можно засыпать в просеивающую машину, выпускаемую Frewitt (Фрибург, Швейцария).
Специалист в данной области техники должен выбирать надлежащий размер ячейки сита в зависимости от размера частиц крупных частиц носителя.
Порошок, собираемый из машины Frewitt, может быть направлен на дополнительную стадию перемешивания в соответствующем известном устройстве, таком как смеситель Turbula™ или смеситель DynaMIX™ Специалист в данной области техники должен обычным путем подбирать время перемешивания и скорость вращения смесительного устройства, в зависимости от требуемой степени однородности.
Когда размер крупных частиц носителя составляет от 150 до 400 мкм, предпочтительно от 212 до 355 мкм, порошковая композиция предпочтительно находится в форме «твердых гранул». Этого можно достичь, подвергая смесь порошка стадии сферонизации, которую следует осуществлять в течение по меньшей мере двух часов, еще более предпочтительно в течение четырех часов.
Частицы активного ингредиента, упоминаемые в данном документе, включают эффективное количество по меньшей мере одного высокодозированного активного ингредиента, который может быть доставлен в легкие в форме порошка для ингаляции с помощью ИСП. Преимущественно, высокодозированные активные ингредиенты представляют собой такие активные ингредиенты, номинальная доза которых равна или более 100 мкг, более предпочтительно равна или более 200 мкг, предпочтительно равна или более 400 мкг.
В некоторых воплощениях изобретения номинальная доза может составлять 600 мкг, 800 мкг или 1200 мкг.
Подходящие терапевтически активные ингредиенты включают лекарственные препараты, которые обычно вводят путем ингаляции для профилактики и/или лечения заболеваний органов дыхания. Примеры указанных лекарственных препараторов для органов дыхания представляют собой ингибиторы фосфодиэстеразы, описанные в WO 2008/006509, WO 2009/077068, WO 2009/127320, WO 2009/018909 и WO 2010/089107, или антимускариновые агенты, описанные в WO 2011/161018, WO 2011/160918, WO 2011/160919, WO 2010/015324 и WO 2010/072338. В определенных воплощениях изобретения вышеуказанные активные ингредиенты можно использовать в сочетании с дополнительными активными ингредиентами, выбираемыми из группы кортикостероидов и/или бета2-агонистов, при условии, что они совместимы в условиях хранения и применения.
Обычно по меньшей мере 90% частиц каждого тонкоизмельченного активного ингредиента имеет диаметр, равный или менее 6 мкм.
Преимущественно, способ по изобретению используют для тонкоизмельченных активных ингредиентов с когезионной способностью, выражаемой в виде значения удельной энергии, равного или более 10 мДж/г, предпочтительно более 15 мДж/г, более предпочтительно более 20 мДж/г. Удельную энергию определяют в соответствии с изложенным в разделе «Определения».
Изобретение проиллюстрировано нижеследующими примерами.
Примеры
Пример 1 - получение порошковой композиции, включающей антимускариновый агент в качестве активного ингредиента
Состав порошковой композиции представлен в таблице 1
Партию сухой порошковой композиции массой 4 кг приготавливали как описано далее.
Антимускариновое соединение (R)-3-[бис-(3-фторфенил)-метоксикарбонилокси]-1-(2-оксо-2-тиофен-2-ил-этил)-1-азониа-бицикло [2.2.2] октанхлорид, обозначенный как С1 в WO 2010/015324, подвергали тонкому измельчению в соответствии со стандартными способами измельчения.
Частицы моногидрата α-лактозы со средним размером менее 250 мкм и частицы стеарата магния со средним размером менее 35 мкм в отношении 98:2 масс. %, тонко измельчали совместно посредством размола в струйной мельнице в атмосфере азота с получением фракции совместно тонкоизмельченных частиц, называемых микрочастицами.
Указанные микрочастицы перемешивали в смесителе Turbula в течение 4 ч с трещиноватыми крупными частицами моногидрата α-лактозы с массовым диаметром, составляющим 212-355 мкм, в отношении 90:10 масс. % с получением носителя.
Тонко измельченное соединение С1 и часть носителя в отношении 1:1 по массе с С1 загружали в диспергирующую капсулу, снабженную просеивающей сеткой (2) с размером ячейки 1 мм. Все устройство изготовлено из нержавеющей стали. Мелющие шары изготовлены из нержавеющей стали и имеют диаметр 2 см.
Диспергирующую капсулу устанавливали в барабан из нержавеющей стали емкостью 22 л, заполненный оставшейся частью носителя.
Барабан вставляли в смесительное устройство DynaMIX™, которое работало в течение 20 мин.
В полученном порошке при визуальном осмотре не было обнаружено никаких агломератов. Его исследовали по показателям однородности распределения активных ингредиентов и аэрозольных характеристик после загрузки в многодозовый ингалятор сухого порошка, описанный в WO 2004/012801.
Однородность распределения активных ингредиентов оценивали посредством забора 20 образцов из разных частей порошка и исследования их с помощью ВЭЖХ. Каждый образец имел единицу массы, составляющую от 1 до 3 доз активного ингредиента.
Результаты (средняя величина ±ОСО) представлены в таблице 2.
Оценку аэрозольных характеристик осуществляли с использованием импактора нового поколения (ИНП) в соответствии с условиями, описанными в European Pharmacopeia 6th Ed 2008, par 2.9.18.
После распыления в виде аэрозоля 3 доз из ингалятора, устройство КИА разбирали и извлекали лекарственный препарат, осажденный на ступенях импактора посредством промывки смесью растворителя и затем количественно определяли с помощью высокоэффективной жидкостной хроматографии (ВЭЖХ). Рассчитывали следующие параметры: i) доставляемую дозу, которая представляет собой количество лекарственного препарата, доставляемого из устройства, которое извлечено из всех частей импактора; ii) массу тонкодисперсных частиц (МТЧ), которая представляет собой количество доставляемой дозы с размером частиц равным или менее 5,0 мкм; iii) долю тонкодисперсных частиц (ДТЧ), которая представляет собой процентное содержание дозы тонкодисперсных частиц; iv) ММАД.
Результаты (средняя величина ±ОСО) представлены в таблице 2.
Как видно из результатов, порошковая композиция, обработанная в соответствии со способом по изобретению, показала хорошую однородность распределения активного ингредиента, как видно из низкого значения ОСО, а также хорошие аэрозольные характеристики.
Пример 2 - получение порошковой композиции, включающей ингибитор фосфодиэстеразы в качестве активного ингредиента
Состав композиции порошка представлен в таблице 3.
Партию сухой порошковой композиции приготавливали, как описано
далее.
Ингибитор фосфодиэстеразы (-)-3-циклопропилметокси-4-метансульфониламино-бензойной кислоты 1-(3-циклопропилметокси-4-дифторметокси-фенил)-2-(3,5-дихлор-1-окси-пиридин-4-ил)-этиловый сложный эфир, предложенный в качестве С2 в WO 2010/089107, тонко измельчали известными в технике способами для получения активного ингредиента в форме частиц, имеющих типичный размер, подходящий для ингаляции.
Носитель получали, как описано в примере 1.
Тонкоизмельченный активный ингредиент и носитель обрабатывали, как описано в примере 1.
Claims (20)
1. Способ диспергирования когезивного тонкоизмельченного высокодозированного активного ингредиента в сухих порошковых композициях, включающих частицы носителя, включающий следующие стадии:
(i) обеспечение диспергирующей капсулы, включающей цилиндрическую камеру (1) с боковой стенкой, изготовленной из просеивающей сетки (2); указанная камера содержит мелющие шары (3) и сверху закрывается крышкой (4) с резьбой, два продольных стержня (6) и диск (5), причем капсула соединена с указанным диском указанными двумя продольными стержнями;
(ii) загрузку указанного активного ингредиента и части частиц носителя в капсулу стадии (i);
(iii) установку указанной капсулы в барабан, заполненный оставшейся частью носителя;
(iv) размещение барабана в смесительном устройстве с вращающимся корпусом, и
(v) эксплуатацию указанного смесительного устройства с вращающимся корпусом для перемешивания всего порошка.
2. Способ по п. 1, в котором активный ингредиент доставляют в номинальной дозе, равной или более 100 мкг.
3. Способ по п. 2, в котором номинальная доза равна или более 200 мкг.
4. Способ по п. 3, в котором номинальная доза равна или более 400 мкг.
5. Способ по п. 1, в котором активный ингредиент выбирают из лекарственных препаратов, которые обычно вводят путем ингаляции для профилактики и/или лечения заболеваний органов дыхания.
6. Способ по п. 5, в котором лекарственный препарат представляет собой ингибитор фосфодиэстеразы или антимускариновый агент.
7. Способ по п. 1, в котором носитель включает фармакологически инертное, физиологически приемлемое вещество.
8. Способ по п. 7, в котором вещество представляет собой кристаллический сахар, выбираемый из группы, состоящей из глюкозы, арабинозы, мальтозы, сахарозы, декстрозы и лактозы.
9. Способ по п. 8, в котором сахар представляет собой моногидрат альфа-лактозы.
10. Способ по любому из пп. 7-9, в котором частицы носителя имеют массовый медианный диаметр, который равен или более 80 мкм.
11. Способ по п. 10, в котором массовый медианный диаметр равен или более 175 мкм.
12. Способ по п. 7, в котором носитель дополнительно включает одну или более добавок.
13. Устройство в форме капсулы для диспергирования когезивного тонкоизмельченного высокодозированного активного ингредиента в сухих порошковых композициях, указанная капсула включает цилиндрическую камеру (1) с боковой стенкой, изготовленной из просеивающей сетки, указанная камера (1) содержит мелющие шары (3) и сверху закрывается крышкой (4) с резьбой, два продольных стержня (6) и диск (5), причем капсула соединена с указанным диском указанными двумя продольными стержнями.
14. Устройство по п. 13, в котором просеивающая сетка имеет размер, составляющий от 600 мкм до 1200 мкм.
15. Устройство по п. 13 или 14, в котором мелющие шары (3), диск (5) и стержни (6) изготовлены из нержавеющей стали.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP13188042.9 | 2013-10-10 | ||
| EP13188042 | 2013-10-10 | ||
| PCT/EP2014/071414 WO2015052169A1 (en) | 2013-10-10 | 2014-10-07 | Process for preparing pharmaceutical formulations for inhalation comprising a high-dosage strength active ingredient |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016113686A RU2016113686A (ru) | 2017-11-15 |
| RU2016113686A3 RU2016113686A3 (ru) | 2018-06-28 |
| RU2666600C2 true RU2666600C2 (ru) | 2018-09-11 |
Family
ID=49378092
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016113686A RU2666600C2 (ru) | 2013-10-10 | 2014-10-07 | Способ получения фармацевтических композиций для ингаляции, включающих высокодозированный активный ингредиент |
Country Status (9)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9427376B2 (ru) |
| EP (1) | EP3055069B1 (ru) |
| KR (1) | KR102239758B1 (ru) |
| CN (1) | CN105658334B (ru) |
| BR (1) | BR112016007419B1 (ru) |
| CA (1) | CA2926978C (ru) |
| ES (1) | ES2658403T3 (ru) |
| RU (1) | RU2666600C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015052169A1 (ru) |
Families Citing this family (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3003866B1 (en) * | 2013-06-03 | 2018-12-12 | Essentra Filter Products Development Co. Pte. Ltd | Method of manufacture of a dispenser |
| CN114621139A (zh) * | 2013-10-22 | 2022-06-14 | 奇斯药制品公司 | 用于制备pde4抑制剂的方法 |
| CN110312576B (zh) * | 2016-12-19 | 2021-10-29 | 坎布科技有限公司 | 改进的提取设备 |
| CN113713942B (zh) * | 2021-07-15 | 2023-01-17 | 中国人民解放军总医院第六医学中心 | 一种医疗护理用药片磨粉混合装置 |
Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995011666A1 (en) * | 1993-10-26 | 1995-05-04 | Co-Ordinated Drug Development Ltd. | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| RU2170082C2 (ru) * | 1993-10-01 | 2001-07-10 | Астра Актиеболаг | Способ обработки лекарственного средства, устройство для формирования лекарственного средства и лекарственное средство |
| RU2270670C2 (ru) * | 1999-03-03 | 2006-02-27 | Новартис Аг | Лекарственное средство и фармацевтический набор, предназначенные для лечения астмы |
| EA010922B1 (ru) * | 2004-11-10 | 2008-12-30 | Сипла Лимитед | Ингалятор |
| RU2008143324A (ru) * | 2006-04-05 | 2010-05-10 | Майкродоуз Терапьютикс, Инк. (Us) | Ингаляционное устройство с регулируемой дозой |
| EP2457645A1 (en) * | 2010-11-30 | 2012-05-30 | Thinky Corporation | Centrifuge |
| RU2010150839A (ru) * | 2008-05-15 | 2012-06-20 | Новартис АГ (CH) | Внутрилегочное введения флуорохинолона |
Family Cites Families (22)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9501841D0 (en) * | 1995-01-31 | 1995-03-22 | Co Ordinated Drug Dev | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| GB9616047D0 (en) * | 1996-07-31 | 1996-09-11 | Glaxo Group Ltd | Medicament carrier with agglomerated large medicament particles and related method of manufacture thereof |
| EP1091755A1 (en) * | 1998-06-29 | 2001-04-18 | Alliance Pharmaceutical Corporation | Particulate delivery systems and methods of use |
| PE20011227A1 (es) | 2000-04-17 | 2002-01-07 | Chiesi Farma Spa | Formulaciones farmaceuticas para inhaladores de polvo seco en la forma de aglomerados duros |
| DE60239639D1 (de) | 2002-07-31 | 2011-05-12 | Chiesi Farma Spa | Pulverinhalator |
| JO3102B1 (ar) * | 2004-03-17 | 2017-09-20 | Chiesi Framaceutici S P A | صيغ صيدلانية لوسائل استنشاق بها مسحوق جاف تشتمل على مكون فعال بقوة منخفضة الجرعة |
| CN2799542Y (zh) * | 2004-12-21 | 2006-07-26 | 上海万森水处理有限公司 | 动态曝气器 |
| DE602007012105D1 (de) | 2006-07-14 | 2011-03-03 | Chiesi Farma Spa | Derivate von 1-phenyl-2-pyridinylalkylenalkohole als phosphodiesteraseinhibitoren |
| EP2022783A1 (en) | 2007-08-08 | 2009-02-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Derivatives of 1-phenyl-2-pyridinyl alkyl alcohols as phosphodiesterase inhibitors" |
| EP2070913A1 (en) | 2007-12-14 | 2009-06-17 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Ester derivatives as phosphodiesterase inhibitors |
| EP2110375A1 (en) | 2008-04-14 | 2009-10-21 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Phosphodiesterase-4 inhibitors belonging to the tertiary amine class |
| EP2154136A1 (en) | 2008-08-08 | 2010-02-17 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Quinuclidine carbonate derivatives and medicinal compositions thereof |
| EP2206712A1 (en) | 2008-12-23 | 2010-07-14 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | "Alkaloid aminoester derivatives and medicinal composition thereof" |
| EP2216327A1 (en) | 2009-02-06 | 2010-08-11 | CHIESI FARMACEUTICI S.p.A. | Benzoic acid (1-phenyl-2-pyridin-4-yl)ethyl esters as phosphodiesterase inhibitors |
| CN104257610A (zh) * | 2010-04-01 | 2015-01-07 | 奇斯药制品公司 | 用于制备可吸入干粉所用的载体颗粒的方法 |
| ES2658179T3 (es) * | 2010-04-21 | 2018-03-08 | Chiesi Farmaceutici S.P.A. | Procedimiento para proporcionar partículas con cargas electrostáticas reducidas |
| US20110305739A1 (en) * | 2010-06-09 | 2011-12-15 | Douglas Allan Royce | Method for Preparing a Non-Ionic Surfactant Stable Personal Care Dispersion |
| EP2585458B1 (en) | 2010-06-22 | 2015-01-07 | Chiesi Farmaceutici S.p.A. | Alkaloid aminoester derivatives and medicinal compositions thereof |
| BR112012032333A2 (pt) | 2010-06-22 | 2016-11-08 | Chiesi Farma Spa | composto, uso de um composto, composição farmacêutica, combinação de um composto e dispositivo |
| KR20130087405A (ko) | 2010-06-22 | 2013-08-06 | 키에시 파르마슈티시 엣스. 피. 에이. | 알칼로이드 아미노에스테르 유도체 및 이의 의약 조성물 |
| PT2600830T (pt) * | 2010-08-03 | 2018-04-02 | Chiesi Farm Spa | Formulação de pó seco que compreende um inibidor de fosfodiesterase |
| KR20120059420A (ko) * | 2010-11-30 | 2012-06-08 | 가부시키가이샤 신키 | 원심기 |
-
2014
- 2014-09-11 US US14/483,478 patent/US9427376B2/en active Active
- 2014-10-07 RU RU2016113686A patent/RU2666600C2/ru active
- 2014-10-07 BR BR112016007419-0A patent/BR112016007419B1/pt active IP Right Grant
- 2014-10-07 CA CA2926978A patent/CA2926978C/en active Active
- 2014-10-07 KR KR1020167008384A patent/KR102239758B1/ko active IP Right Grant
- 2014-10-07 CN CN201480055491.8A patent/CN105658334B/zh active Active
- 2014-10-07 ES ES14790017.9T patent/ES2658403T3/es active Active
- 2014-10-07 WO PCT/EP2014/071414 patent/WO2015052169A1/en active Application Filing
- 2014-10-07 EP EP14790017.9A patent/EP3055069B1/en active Active
Patent Citations (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2170082C2 (ru) * | 1993-10-01 | 2001-07-10 | Астра Актиеболаг | Способ обработки лекарственного средства, устройство для формирования лекарственного средства и лекарственное средство |
| WO1995011666A1 (en) * | 1993-10-26 | 1995-05-04 | Co-Ordinated Drug Development Ltd. | Improvements in and relating to carrier particles for use in dry powder inhalers |
| RU2270670C2 (ru) * | 1999-03-03 | 2006-02-27 | Новартис Аг | Лекарственное средство и фармацевтический набор, предназначенные для лечения астмы |
| EA010922B1 (ru) * | 2004-11-10 | 2008-12-30 | Сипла Лимитед | Ингалятор |
| RU2008143324A (ru) * | 2006-04-05 | 2010-05-10 | Майкродоуз Терапьютикс, Инк. (Us) | Ингаляционное устройство с регулируемой дозой |
| RU2010150839A (ru) * | 2008-05-15 | 2012-06-20 | Новартис АГ (CH) | Внутрилегочное введения флуорохинолона |
| EP2457645A1 (en) * | 2010-11-30 | 2012-05-30 | Thinky Corporation | Centrifuge |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| A. Papi et al. Inhaler devices for asthma: a call for action in a neglected field // European Respiratory Journal.- 2011.- 37: 982-985. Inhaler devices for routine treatment of chronic asthma in older children (aged 5-15 years). Technology appraisal guidance [TA38]. - 2002. - интернет ресурс: https://www.nice.org.uk/guidance/ta38/chapter/3-the-technologies дата обращения: 25.06.2018. * |
| Коллектив авторов ООО "ИФК "СильверФарм". Современный уровень технического устройства ингаляторов сухого порошка. - 2012. - интернет ресурс: http://silver-pharm.ru/index.php?option=com_content&view=article&id=36:-dpi&catid=20:2012-07-02-17-48-19&Itemid=50 дата обращения: 22.06.2018. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016113686A3 (ru) | 2018-06-28 |
| US9427376B2 (en) | 2016-08-30 |
| RU2016113686A (ru) | 2017-11-15 |
| CN105658334B (zh) | 2018-02-06 |
| CN105658334A (zh) | 2016-06-08 |
| CA2926978A1 (en) | 2015-04-16 |
| CA2926978C (en) | 2022-02-22 |
| BR112016007419B1 (pt) | 2022-01-04 |
| US20150104516A1 (en) | 2015-04-16 |
| KR20160060063A (ko) | 2016-05-27 |
| WO2015052169A1 (en) | 2015-04-16 |
| EP3055069A1 (en) | 2016-08-17 |
| ES2658403T3 (es) | 2018-03-09 |
| KR102239758B1 (ko) | 2021-04-14 |
| BR112016007419A2 (pt) | 2017-08-01 |
| EP3055069B1 (en) | 2017-12-06 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2371171C2 (ru) | Фармацевтические препаративные формы для ингаляторов сухого порошка, содержащие низкодозовый активный ингредиент | |
| US9808422B2 (en) | Dry powder formulation comprising an anticholinergic, a corticosteroid and a beta-adrenergic for administration by inhalation | |
| US6884794B2 (en) | Pharmaceutical formulations for dry powder inhalers in the form of hard-pellets | |
| DE60104399T2 (de) | Pulverformulierung zur inhalation | |
| EA031566B1 (ru) | Единичная лекарственная форма в форме композиции сухого порошка, применение единичной лекарственной формы и ингалятор сухого порошка, заполненный единичной лекарственной формой | |
| RU2666600C2 (ru) | Способ получения фармацевтических композиций для ингаляции, включающих высокодозированный активный ингредиент | |
| UA125019C2 (uk) | Спосіб одержання сухої порошкової композиції для інгаляції, що містить антихолінергічний засіб, кортикостероїд і бета-адренергічний засіб | |
| WO2019067708A1 (en) | METHOD FOR DECREASING PARTICLE SIZE |