KR102239758B1 - 하이-도즈강도 활성 성분을 포함하는 흡입을 위한 약학제제 제조방법 - Google Patents
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Abstract
본 발명은, 담체 입자를 포함하는 흡입을 위한 건조 분말 제제 내 응집성의 미분화된 하이-도즈강도 활성 성분을 분산시키기 위한 제조방법, 및 이의 장치에 관한 것이다. 분산 캡슐을 제공하는 것으로, 상기 캡슐은 체거름 메쉬(2)로 구성되는 측면 경계를 갖는 원통형 공간(1)(단, 상기 공간(1)은 분쇄용 볼(3)을 포함하고, 상단부는 스크류 캡(4)에 의해 폐쇄됨), 두개의 종방향 로드(6), 및 디스크(5)를 포함하고, 여기서 캡슐은 상기 두개의 종방향 로드에 의해 상기 디스크에 연결되는 것을 특징으로 하는 분산 캡슐을 제공한다.
Description
본 발명은 담체 입자를 포함하는 흡입을 위한 건조 분말 제제 내 응집성의 미분화된 하이-도즈강도 활성 성분을 분산시키기 위한 제조방법, 및 이의 장치를 제공하기 위한 것이다.
흡입에 의한 약학적 활성 성분의 기도로의 투여는, 특히 가역적인 기도 폐쇄(reversible airway obstruction), 염증 및 과민성의 치료를 위해 널리 사용되는 기술이다.
기도로의 약물 투여를 위해서 가장 널리 사용되는 시스템 중 몇몇은 건조 분말 흡입기(dry powder inhalers: DPIs)로 표현되며, 차례로 2가지 기본 유형으로 나눌 수 있다: ⅰ) 활성 화합물의 단일 세분화된 도즈의 투여를 위한, 단일 도즈(single dose) 흡입기; 각각의 단일 도즈는 보통 캡슐 내에 충전된다; ⅱ) 보다 긴 치료 사이클을 위해 충분한 활성 성분의 양으로 미리 로딩된 다중 도즈(multidose) 흡입기.
DPI에 의하여 건조 분말로서 흡입되도록 의도된 약물은 미분화된 입자의 형태로 사용되어야만 한다. 미분화(micronization)는 일반적으로 통상의 기술자에게 알려진 통상의 밀링(milling) 공정에 의해 달성된다.
흡입시 하기도(lower respiratory tract) 내로의 침적을 위해서는 약물의 미분화가 필수적이나, 입자가 더 미세할수록 이들 사이의 응집력이 더 커진다는 것 또한 잘 알려져 있다. 강한 응집력은 제조 공정 (주입, 충전) 동안 분말의 취급을 저해한다. 더욱이, 이들은 다중 도즈 DPI 내에서 응집(agglomeration) 및 저장소(reservoir) 벽면에 이들의 점착이 우세한 반면, 입자의 흐름성(flowability)을 감소시킨다. 앞서 설명한 현상은 저장소로부터 계량 챔버에 이르기까지 분말의 로딩을 손상시키고, 따라서, 취급 및 계량 정확도 문제를 야기시킨다.
불충분한 흐름성은 또한 활성 입자가 흡입기를 적절히 떠날 수 없게 하여 전달 도즈의 호흡성 분율(respirable fraction)에 해를 끼치고, 근본적으로는 이들이 흡입기의 내부에 부착되어 남게 되고/또는 큰 응집체(agglomerate); 응집된 입자로서 흡입기를 떠나게 되기 때문에, 결국, 폐의 폐포 부위(alveolar site) 및 세기관지(bronchiolar)에 도달할 수 없게 된다. 흡입기의 각 액츄에이션(actuation) 사이에서, 그리고 또한 흡입기 및 다른 배치의 입자들 사이에서, 입자의 응집 정도에 관한 불확실성은 또한 불충분한 도즈 재현성(reproducibility)으로 이어진다.
이러한 까닭에서, 일반적으로 흡입을 위한 분말은 소위 "상호적으로 정렬된 혼합물(interactive ordered mixture)"을 생성하기 위하여 약리학적으로 불활성인, 생리학적으로 허용가능한 조 입자의 부형제 내에 미분화된 약물을 희석시킴으로써 제조된다.
그러나, 특히 응집성의 활성 성분이 상대적으로 하이-도즈, 예를 들면 액츄에이션 당 100 ㎍ 이상에서 전달되는 것은 분산을 어렵게 하고, 이들이 조 부형제 입자와의 혼합에 의해 희석되더라도 응집체를 형성한다는 것을 발견하였다.
응집체의 존재는, DPI에 의한 투여 시에, 우수한 도즈 재현성 및 높은 호흡성 분율뿐만 아니라 블렌드 내 활성 성분의 우수한 균일도 분포(uniformity distribution)를 갖는 흡입가능한 분말 제제의 제조 상의 문제로 이어진다.
위에서 강조한 문제점을 고려하면, 조 담체 입자와 함께 적절히 희석될 때, 활성 입자의 우수한 분산을 달성할 수 있는 액츄에이션 당 하이 도즈(high dose)에서 전달되는 응집성의 활성 성분을 포함하는 흡입을 위한 분말 제제를 제조하는 방법을 제공하는 것은 매우 유리할 것이다.
상기 문제는 본 발명의 방법에 의해 해결된다.
발명의 요약
제1 양태에 따르면, 본 발명은 담체 입자를 포함하는 건조 분말 제제 내 응집성의 미분화된 하이-도즈강도 활성 성분을 분산시키기 위한 제조방법을 제공하기 위한 것으로서, 상기 제조방법은:
(ⅰ) 체거름 메쉬(2)로 구성되는 측면 경계를 갖는 원통형 공간(cylindrical room)(1)(단, 상기 공간은 분쇄용 볼(3)을 포함하고, 상단부는 스크류 캡(4)에 의해 폐쇄됨), 두개의 종방향 로드(6), 및 디스크(5)를 포함하는 분산 캡슐(여기서 캡슐은 상기 두개의 종방향 로드에 의해 상기 디스크에 연결됨)을 제공하는 단계;
(ⅱ) 단계 (ⅰ)의 캡슐 내에 상기 활성 성분 및 담체 입자의 앨리쿼트(aliquot)를 로딩하는 단계;
(ⅲ) 상기 캡슐을 담체의 잔여부분으로 채워지는 드럼에 장착시키는 단계;
(ⅳ) 회전식 바디 믹서 장치 내로 드럼을 삽입하는 단계; 및
(ⅴ) 분말 전체를 혼합하기 위해 상기 회전식 바디 믹서를 작동시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법이다.
본 발명은 또한 응집성의 미분화된 하이-도즈강도 활성 성분을 분산시키기 위한 캡슐 형태의 장치에 관한 것으로서, 상기 캡슐은 체거름 메쉬(2)로 구성되는 측면 경계를 갖는 원통형 공간(1)(단, 상기 공간(1)은 분쇄용 볼(3)을 포함하고 상단부는 스크류 캡(4)에 의해 폐쇄됨), 두개의 종방향 로드(6), 및 디스크(5)를 포함하고, 여기서 캡슐은 상기 두개의 종방향 로드에 의해 상기 디스크에 연결되는 것을 특징으로 하는 장치에 관한 것이다.
정의
"드럼(drum)"은 불활성 물질, 일반적으로는 강(steel), 바람직하게는 스테인리스 강(stainless steel)으로 만들어지고, 스크류 캡(screw cap)(4)에 맞는 둥근 창(porthole)(개구)을 가지는 다양한 용량의 탱크를 나타낸다.
"응집성의 활성 성분(cohesive active ingredient)"은 10 mJ/g 이상의 비에너지 값을 가지는 미분화된 분말을 의미한다. 비에너지는 용적(bulk), 흐름 및 전단(shear) 특성을 측정하는 Freeman technology 및 FT4 universal powder rheometer(분말특성 평가장치)를 적용하여 결정될 수 있다. 동적 테스트 시, 나선형 블레이드에 작용하는 회전력 및 축력은 샘플을 통과할 때 측정된다. 기본 흐름 에너지(Basic flow energy, BFE)는 이러한 데이터로부터 결정되고, 분말의 흐름에 대한 저항력 또는 리올로지(rheology)의 척도로 간주된다. 비에너지(Specific Energy, SE)는 분말이 자유롭거나 또는 낮은 스트레스 환경에서 어떻게 흐르는지에 대한 척도이고, 이것은 분말 응집 지수로서 간주된다. [참조: Zauner J et al Quantitative Study of Process and Material Parameters on Flow Behavior and Powder Binder Separation of Feedstocks: Experimental Design 3D Simulation Model and Balance Model for Separation in Suspensions; In ADVANCES IN POWDER METALLURGY AND PARTICULATE MATERIALS V 1-4 PTS 1-13 2008, 1-13]. 표면 에너지(Surface Energy)는 "Freeman R, Measuring the flow properties of consolidated, conditioned and aerated powders―a comparative study using a powder rheometer and a rotational shear cell, - Powder Technology, 2007, 174, 25 -33"에 보고된 바와 같은 분말의 조건화된, 정확한 부피에서 특정 흐름 패턴을 구축하기 위하여 요구되는 에너지로부터 산출된다. 흐름 패턴은 분말의 낮은 스트레스 흐름 및 온화한 상승을 발생시키는, 블레이드의 상향의 시계 방향 운동이다.
"회전식 바디 믹서(rotating body mixer)"는 믹서 외관(shell) 또는 바디 전체의 회전에 의하여 입자 운동을 발생시키는 장치를 나타낸다.
"담체 입자(carrier particle)"는 임의의 약리학적으로 불활성인(치료학적으로 활성이 없는), 생리학적으로 허용가능한 물질로 구성된 입자를 나타낸다.
본 발명의 목적을 위하여, "하이-도즈 강도 활성 성분"은 흡입기의 각 액츄에이션 이후에 전달되는 공칭도즈가 100 마이크로그람(㎍) 이상인 건조 분말 흡입기 (DPI) 장치를 사용하여 전달되는 것이다. "액츄에이션(actuation)"은 단일 활성화(예를 들면, 기계적 또는 호흡)에 의한 장치로부터 활성 성분의 방출을 의미한다.
용어 "분산(dispersion)"은, 체거름 또는 현미경 이미징 시스템 (근접 이미지)이 갖추어진 근적외선 분광 광도법(Near Infrared Spectrophotometry)과 같이 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 다른 방법들에 의해 측정되거나 또는 시각적으로 측정할 때, 상기 활성 성분의 미분화된 입자의 응집체가 존재하지 않는, 분말 제제 내 활성 성분의 우수한 균질성(homogeneity)을 얻는 것을 나타낸다.
표현 "우수한 균질성(homogeneity)"은 혼합시, 상대 표준 편차(relative standard deviation, RSD)로서 또한 알려진, 변동계수(coefficient of variation, CV)로서 표현되는, 성분(component)의 분포의 균일도(uniformity)가 5.0% 미만인 분말을 나타낸다. 이것은 보통, 통상의 기술자에게 알려진 방법에 따라, 예를 들면 분말의 다른 부분들로부터 샘플을 채취하고, HPLC 또는 다른 동등한 분석 방법에 의해 성분을 테스트함에 의해 결정된다.
용어 "조(coarse)"는 적어도 수십 마이크론의 크기를 가지는 물질을 의미한다.
일반적인 용어로, 입자의 입자 크기는 레이저 회절(laser diffraction)에 의해, 부피 직경(volume diameter)으로 알려진, 고유 등가 구 직경(characteristic equivalent sphere diameter)을 측정함에 의해 정량화된다.
상기 입자 크기는 또한, 예를 들면 체 분석기(sieve analyzer)와 같은 적절한 공지 기구에 의해 질량 직경(mass diameter)을 측정함에 의해 정량화될 수 있다.
상기 부피 직경(VD)은, 입자의 밀도에 의한(상기 입자에 대해 크기 독립적인 밀도로 가정) 질량 직경(MD)과 관련이 있다.
미세 입자인 부형제의 분획의 입자 크기 및 활성 성분의 입자 크기는 부피 직경에 관하여 표현되고, 반면에 조 입자(coarse particle)의 입자 크기는 질량 직경에 관하여 표현된다.
상기 입자는, 입자의 50 중량%의 부피 또는 질량 직경에 대응하는 부피 또는 질량 중앙 직경(VMD 또는 MMD)에 관하여, 그리고 선택적으로, 입자의 각각 10% 및 90%의 부피 또는 질량 직경에 관하여 정의되는 정규(가우스) 분포를 가진다.
입자 크기 분포를 정의하는 다른 일반적인 접근은 세가지 값에 의한 것이다: ⅰ) 분포의 50%는 초과, 50%는 미만인 직경인 중앙 직경 d(0.5); ⅱ) 분포의 90%가 이 값 미만인 d(0.9); ⅲ) 분포의 10%가 이 값 미만인 d(0.1).
에어로졸화(aerosolisation) 시, 입자 크기는 질량 공기역학적 직경(mass aerodynamic diameter, MAD)으로서 표현되고, 반면에 입자 크기 분포는 질량 중앙 공기역학적 직경(MMAD) 및 기하 표준 편차(geometric standard deviation, GSD)에 관하여 표현된다. 상기 MAD는 공기 흐름 내에 현탁되어 전달되는 입자의 능력을 나타낸다. 상기 MMAD는 입자의 50 중량%의 질량 공기역학적 직경에 대응한다.
용어 "경질 펠렛(hard pellet)"은 코어가 조 부형제 입자로 만들어진 구형 또는 반구형 유닛(unit)을 나타낸다.
용어 "구형화(spheronisation)"는 처리 중 발생하는 입자의 다듬어지는(rounding off) 공정을 나타낸다.
용어 "우수한 흐름성(flowability)"은 제조 공정시 용이하게 다루어지고, 치료학적 유효 도즈의 정확하고 재현가능한 전달을 가능하게 하는 제제를 나타낸다.
흐름 특성은, 안식각(angle of repose), 카르 지수(Carr's index), 하우스너 비(Hausner ratio) 또는 오리피스를 통한 유량(flow rate)과 같은 다른 테스트들에 의해 평가될 수 있다.
흐름 특성은 European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 7.3, 7th Edition에 기재된 방법에 따라 오리피스를 통해 유량을 측정함에 의해 평가된다.
표현 "호흡성 분율(respirable fraction)"은 환자 내 폐에 도달하는 활성 입자의 백분율 지수를 나타낸다.
상기 호흡성 분율은, 적절한 시험관 내(in vitro) 장치, 예를 들면, Andersen Cascade Impactor(ACI), Multi Stage Liquid Impinger(MLSI), Next Generation Impactor(NGI) 또는 통상의 기술자에게 알려진 다른 장치를 사용하여, 보통의 약전(Pharmacopoeia), 특히 European Pharmacopeia (Eur. Ph.) 7.3, 7th Edition에 보고된 방법에 따라 평가된다.
그것은 전달 도즈(delivered dose)에 대한 미세 입자 질량(이전에는 미세 입자 도즈)의 백분율에 의해 계산된다.
상기 전달 도즈는 장치 내 누적 증착(cumulative deposition)으로부터 계산되고, 반면에 상기 미세 입자 질량은, 직경 ＜ 5.0 마이크론을 가지는 입자의 증착으로부터, 또는 당해 기술 분야의 통상의 기술자에게 알려진 다른 방법에 의해 계산된다.
도면
도 1은 본 발명에 따른 분산 캡슐의 정면도를 나타낸다.
도 2는 도 1의 분산 캡슐의 사시도이다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 담체 입자를 포함하는 흡입을 위한 분말 제제의 제조방법에 관한 것으로, 상기 방법은 분말 제제 내 응집성의, 미분화된 하이-도즈강도 활성 성분의 우수한 분산, 및 이에 따른 우수한 균질성을 제공한다.
본 발명의 방법은 다른 혼합 시스템에 기초한 방법들보다 신속하고 보다 재현 가능하다는 것이 판명되었다.
본 발명의 제조방법에 의해 수득된 분말 제제에서는, 활성 성분의 응집체가 존재하지 않아 활성 성분의 분포의 개선된 균일도, 및 이에 따른 전달 도즈의 재현가능성의 향상을 가져왔다.
활성 성분의 손실 또한 관찰되지 않았다.
또한, 본 발명의 제조방법에 의해 수득된 분말 제제는, 분산 단계 동안 미세 담체 입자의 더욱 적은 양이 생성되는 다른 혼합 시스템에 기초한 제조방법의 것보다 더 많은 유동성을 갖는다고 판명되었다.
담체 입자는 무정형 또는 결정형인, 임의의 약리학적으로 불활성인, 생리학적으로 허용가능한 물질, 또는 이들의 조합을 포함할 수 있고; 바람직한 물질은 결정형 당이고, 예를 들면, 글루코스 또는 아라비노오스와 같은 단당류(monosaccharide)이거나, 또는 말토오스, 수크로오스, 덱스트로오스 및 락토오스와 같은 이당류(disaccharide)이다. 만니톨, 소르비톨, 말티톨, 락티톨과 같은 다가알코올이 또한 사용될 수 있다.
바람직한 물질은 락토오스이고, 보다 바람직하게는 α-락토오스 일수화물이다. 상업적으로 이용가능한 α-락토오스 일수화물의 예는 Capsulac® 및 Pharmatose®이다. 상업적으로 이용가능한 만니톨의 예는 Pearlitol®이다.
담체 입자는 보통 조 담체 입자를 포함한다.
상기 조 입자는 80 마이크론 이상, 바람직하게는 125 마이크론 이상, 더 바람직하게는 150 마이크론 이상, 보다 더 바람직하게는 175 마이크론 이상의 질량 중앙 직경을 가질 것이다.
유리하게는, 모든 상기 조 입자는 50-1000 마이크론 범위, 바람직하게는 60 내지 500 마이크론 사이의 범위에 포함되는 질량 직경을 갖는다.
본 발명의 특정 구현예에서, 상기 조 입자의 질량 직경은 80 내지 200 마이크론 사이, 바람직하게는 90 내지 150 마이크론 사이에 포함될 수 있고, 반면 또 다른 구현예에서는, 질량 직경이 200 내지 400 마이크론 사이, 바람직하게는 210 내지 355 마이크론 사이에 포함될 수 있다.
바람직하게는, 상기 조 입자의 질량 직경은 210 내지 355 마이크론 사이에 포함된다.
일반적으로, 통상의 기술자는 적절한 분급기(classifier)를 사용하여, 체거름(sieving)에 의해 가장 적절한 크기의 조 부형제 입자를 선택할 것이다.
조 입자의 질량 직경이 200 내지 400 마이크론 사이에 포함될 때, 조 부형제 입자는, 바람직하게는, 본 명세서 내에서 통칭하여 균열(fissure)로서 나타내는, 그 위에 갈라진 틈(cleft) 및 골짜기(valley) 및 다른 오목한 영역이 있는, 상대적으로 매우 갈라진(fissured) 표면을 가진다. 상기 "상대적으로 매우 갈라진" 조 입자는, 본 명세서 내에 참고로 추가되는 WO 01/78695 및 WO 01/78693에 기재된 균열 지수(fissure index) 또는 주름 인자(rugosity coefficient)의 면에서 정의될 수 있고, 이들은 보고된 기재에 따라 특징지어질 수 있다. 유리하게는, 상기 조 입자의 균열 지수는 적어도 1.25 정도, 바람직하게는 적어도 1.5 정도, 더 바람직하게는 적어도 2.0 정도인 반면, 주름 인자는 적어도 1.25 정도이다.
담체는 조 입자와의 혼합물 내에 생리학적으로 허용가능한 물질의 미세 입자를 또한 포함할 수 있다. 통상적으로, 상기 생리학적으로 허용가능한 물질은 조 담체 입자에 대하여 위에서 보고된 것들이고, 바람직하게는, 조 및 미세 입자 모두는 동일한 생리학적으로 허용가능한 활성 물질로, 더 바람직하게는 알파-락토오스 일수화물로 구성된다.
일반적으로, 상기 미세 담체 입자는 35 마이크론 이하, 바람직하게는 15 마이크론 이하의 MMD를 가진다.
담체는 흡입기의 액츄에이션 시 담체 입자로부터 활성 입자의 방출을 촉진시키기 위한 하나 이상의 첨가제를 추가적으로 포함할 수 있다. 상기 첨가제는 소정의 물질 또는 그 이상의 물질의 조합을 포함할 수 있다.
유리하게는, 상기 첨가제는 아미노산 류신 및 이소류신과 같은 부착방지특성(anti-adherent property)을 갖는 물질이다. 첨가제는 하나 이상의 수용성 표면 활성 물질, 예를 들면 레시틴, 특히 대두 레시틴(soya lecithin)으로 또한 구성될 수 있다.
바람직하게는, 상기 첨가제는 마그네슘 스테아레이트, 푸마르산 스테아릴 나트륨, 라우릴 황산 나트륨, 스테아릴 알코올, 스테아르산 및 수크로오스 모노팔미테이트와 같은 비수용성 윤활제이다. 더 바람직하게는, 상기 첨가제는 마그네슘 스테아레이트이다.
본 발명의 특정 구현예에서, 담체는 다음으로 구성된다:
ⅰ) 알파-락토오스 일수화물의 입자 및 마그네슘 스테아레이트의 입자의 혼합물로 구성되는 15 마이크론 미만의 MMD를 가지는 마이크로입자(microparticle)의 분획(미세 담체 분획);
ⅱ) 175 이상의 직경을 가지는 알파 락토오스 일수화물의 입자의 분획.
마이크로입자(ⅰ)는 본 명세서 내에 참고로 추가되는 WO 01/78693에 개시된 방법에 따라서 제조될 수 있다.
예를 들면, 상기 마이크로입자는 두 성분을 함께 혼합하고 이어서 밀링에 의해 미분화함으로써 제조될 수 있다. 대안적으로, 각 성분은 개별적으로 미분화되고, 이어서 혼합에 의해 합쳐질 수 있다.
본 발명의 특정 구현예에서, 상기 마이크로입자 분획은 90 내지 99 중량%의 α-락토오스 일수화물 입자 및 10 내지 1 중량%의 마그네슘 스테아레이트 입자로 구성되고; 특히 바람직한 구현예에서는, 상기 마이크로입자 분획은 98 중량%의 α-락토오스 일수화물 입자 및 2 중량%의 마그네슘 스테아레이트 입자로 구성된다. 각각 마이크로입자 분획과 조 입자 사이의 중량 비율은 15:85 내지 5:95, 보다 더 바람직하게는 10:90이다.
제1 단계로서, 본 발명의 제조방법은, 체거름 메쉬(2)로 구성되는 측면 경계를 갖는 원통형 공간(1)(단, 상기 공간은 분쇄용 볼(3)을 포함하고 상단부는 스크류 캡(4)에 의해 폐쇄됨)을 포함하는 분산 캡슐(여기서 상기 분산 캡슐은 두개의 종방향 로드(6)에 의해 디스크(5)에 연결됨)의 사용을 포함한다.
통상의 기술자는 드럼의 둥근 창을 통과할 수 있는 크기의 스크류 캡(4) 및 원통형 공간(cylindrical room)을 사용할 것이다.
분산 캡슐은 조임 클램프(fastening clamp)에 의해 드럼에 바람직하게 연결된다.
통상의 기술자는 생산 배치 크기에 따라 로드(6) 및 원통형 공간(1)의 길이를 또한 조절할 것이다.
체거름 스크린의 메쉬의 크기는 조 담체 입자의 크기에 따라 통상의 기술자에 의해 적절히 선택될 것이다. 바람직하게는, 메쉬 크기는 600 ㎛ 내지 1200 ㎛(마이크론) 사이에 포함된다.
디스크(5) 및 로드(6)는 임의의 적절한 불활성 물질로, 유리하게는 강(steel)으로, 바람직하게는 스테인리스 강으로 만들어질 수 있다.
또한 분산 캡슐 내부의 볼(ball)은 강(steel) 또는 hard Teflon®과 같은 임의의 적절한 불활성 물질로, 바람직하게는 스테인리스 강으로, 더 바람직하게는 AISI 316 타입 스테인리스 강으로 만들어질 수 있다.
유리하게는, 이들의 직경은 5 ㎝ 미만, 바람직하게는 2 ㎝ 정도이다.
제2 단계에서, 하나 이상의 미분화된 활성 성분 및 담체 입자의 앨리쿼트는 분산 캡슐 내에 로딩된다.
미분화된 활성 성분 입자 및 상기 담체 입자의 부분 사이의 비율은 유리하게는 1:0.5 내지 1:10 중량 사이, 바람직하게는 1:2 내지 1:5 중량 사이에 포함될 수 있다.
제3 단계에서, 본 발명의 분산 캡슐은 담체의 잔여 부분으로 채워지는 드럼에 장착되고, 클램프로 고정된다.
배치의 크기의 따라서, 통상의 기술자는 적절한 용량의 드럼을 선택할 것이다.
이어서 상기 드럼은 믹서 장치 내로 삽입된다.
상업적으로 이용가능한 모든 회전식 바디 믹서 장치가 적절히 사용될 수 있다. 상기 믹서는 V-자형 및 더블콘(double cone) 장치를 포함한다.
TurbulaTM 또는 DynaMIXTM와 같은 유형의 믹서는 Bachofen AG (Muttenz, Switzerland)로부터 상업적으로 이용가능하다.
그 후에, 모든 분말은 활성 성분(들)이 체거름 스크린의 메쉬를 통과하도록 하는 부분을 포함하는 방식으로, 40분 미만, 유리하게는 30분 미만, 바람직하게는 20분 미만의 시간 동안 혼합된다.
일반적인 방법으로, 통상의 기술자는 처리되는 배치의 크기에 따라서 믹서의 회전 속도를 적절히 조절할 것이다.
공정의 마지막 단계에서, 생성된 분말은 수거되고, 그대로 사용될 수 있다.
다른 방식으로는, 선택적으로, 상기 분말은 Frewitt (Fribourg, Switzerland)로부터 이용가능한 체거름 기계내로 주입될 수 있다.
통상의 기술자는 조 담체 입자의 입자 크기에 따라 체거름 스크린의 적절한 메쉬 크기를 선택할 것이다.
Frewitt 기기로부터 수거된 분말은, TurbulaTM 믹서 또는 DynaMIXTM 믹서와 같이 알려진 적절한 장치 내 추가의 혼합 단계에 적용될 수 있다. 일반적인 방법으로, 통상의 기술자는 원하는 정도의 균질성에 따라 상기 믹서의 회전 속도 및 혼합 시간을 조절할 것이다.
조 담체 입자의 입자 크기가 150 내지 400 마이크론 사이, 바람직하게는 212 내지 355 마이크론 사이에 포함될 때, 분말 제제는 바람직하게는 "경질 펠렛(hard pellet)"의 형태이다. 이것은 적어도 2시간 동안, 보다 더 바람직하게는 4시간 동안 수행되는 구형화 단계(spheronization step)에 분말 혼합물을 적용함에 의해 획득될 수 있다.
본 명세서 전체에 걸쳐 언급된 활성 성분 입자는 DPI에 의한 흡입을 위한 분말의 형태로 폐에 전달될 수 있는 적어도 하나의 하이-도즈강도 활성 물질의 유효량을 포함할 것이다. 유리하게는, 하이-도즈강도 활성제는 이들 활성 성분의 공칭 도즈가 100 ㎍(마이크로그람) 이상, 더 유리하게는 200 ㎍ 이상, 바람직하게는 400 ㎍ 이상인 것이다.
본 발명의 일부 구현예에서, 공칭 도즈는 600 ㎍, 800 ㎍ 또는 1200 ㎍ 정도일 것이다.
적절한 치료학적 활성제는 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 일반적으로 흡입에 의해 투여되는 약물을 포함한다. 상기 호흡기 약물의 예는, WO 2008/006509, WO 2009/077068, WO 2009/127320, WO 2009/018909 및 WO 2010/089107에 개시된 포스포디에스테라제 억제제 또는 WO 2011/161018, WO 2011/160918, WO 2011/160919, WO 2010/015324 및 WO 2010/072338에 개시된 항-무스카린성 제제이다. 본 발명의 특정 구현예에서, 앞서 언급된 활성제는, 사용 및 보관 조건 하에서 이들은 서로 양립된다는 조건하에 코르티코스테로이드 및/또는 베타2-효능제의 그룹으로부터 선택되는 추가적인 활성 성분과 조합하여 사용될 수 있다.
통상적으로, 각각의 미분화된 활성 성분의 입자의 적어도 90%는 6 마이크론 이하의 직경을 가진다.
유리하게는, 본 발명의 제조방법은 10 mJ/g 이상, 바람직하게는 15 mJ/g 이상, 더 바람직하게는 20 mJ/g 이상의 비에너지 값으로서 표현되는 응집성(cohesivity)을 갖는 미분화된 활성 성분에 적용된다. 상기 비에너지는 "정의" 단락에 보고된 바에 따라 결정될 것이다.
본 발명은 다음의 실시예에 의해 설명할 것이다.
실시예들
실시예
1 - 활성 성분으로서 항-
무스카린성
제제를 포함하는 분말 제제의 제조
상기 분말 제제의 조성은 표 1에 보고된다.
표 1 - C1 건조 분말 제제
4 ㎏ 배치 크기의 건조 분말 제제는 다음에 기재된 것과 같이 제조되었다.
WO 2010/015324에서 C1으로서 인용되는, 항-무스카린성 화합물 (R)-3-[bis-(3-플루오로-페닐)-메톡시카보닐옥시]-1-(2-옥소-2-티오펜-2-일-에틸)-1-아조니아-비시클로[2.2.2]옥탄 클로라이드를 표준 밀링 기법에 따라 미분화에 적용시켰다.
마이크로입자로서 나타내어지는 공-미분화된 입자(co-micronized particle)의 분획을 얻기 위하여, 질소 하에 작동하는 제트 밀(jet mill) 내에서, 98:2 중량% 비율 내 250 마이크론 미만의 평균 입자 크기를 가지는 α-락토오스 일수화물의 입자, 및 35 마이크론 미만의 평균 입자 크기를 가지는 마그네슘 스테아레이트 입자를 밀링에 의해 공-미분화하였다.
담체를 얻기 위하여, 상기 마이크로입자를 Turbula 믹서 내에서 4시간 동안 212-355 마이크론 사이에 포함되는 질량 직경을 가지는 α-락토오스 일수화물의 갈라진 조 입자와 함께 90:10 중량% 비율로 혼합하였다.
1:1 중량비의 미분화된 화합물 C1 및 담체의 앨리쿼트를 C1과 함께 1mm 크기의 체거름 메쉬(2)가 장착된 분산 캡슐 내에 로딩하였다. 장치 전체는 스테인리스 강으로 만들어진다. 분쇄용 볼 또한 스테인리스 강으로 만들어지고, 2 ㎝의 직경을 갖는다.
분산 캡슐은 22 l 스테인리스 강 드럼에 장착되고, 담체의 잔여 부분의 앨리쿼트로 채워진다.
드럼은 DynaMIXTM 믹서 장치 내로 삽입되고 이를 20분 동안 작동시켰다.
수거된 분말은 육안검사(visual inspection) 시 어떠한 응집체도 관찰되지 않았다. WO 2004/012801에 기재된 다중도즈 건조 분말 흡입기 내에 그것을 로딩한 후 에어로졸 성능 및 활성 성분의 분포의 균일도의 면에서 특징지어진다.
활성 성분의 분포의 균일도는 분말의 다른 부분들로부터 20개 샘플을 채취함으로써 평가되고, HPLC에 의해 결정되었다. 각각의 샘플은 활성 성분의 1 내지 3 도즈 사이에 포함되는 질량 단위를 갖는다.
상기 결과들 (평균 값 ± RSD)은 표 2에 보고된다.
에어로졸 성능의 평가는, European Pharmacopeia 6th Ed 2008, par 2.9.18에 보고된 조건에 따라 New Generation Impactor (NGI)를 사용하여 수행되었다.
흡입기 장치로부터 3 도즈들의 에어로졸화 후, 상기 ACI 장치는 분해(disassemble)되고, 상기 단계에서 증착된 약물의 양은, 용매 혼합물로 세정하여 회수되고, 이어서 High-Performance Liquid Chromatography(HPLC)에 의해 정량화된 다. 다음의 파라미터들이 계산된다: ⅰ) 상기 임팩터(impactor)의 모든 부분 내 회수된 장치로부터 전달된 약물의 양인 전달 도즈; ⅱ) 5.0 마이크론 이하의 입자 크기를 가지는 전달 도즈의 양인 미세 입자 질량(FPM); ⅲ) 미세 입자 도즈의 백분율인 미세 입자 분율(FPF); ⅳ) MMAD.
상기 결과들 (평균 값 ± RSD)은 표 2에 보고된다.
표 2
알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 제조방법에 따라 처리된 분말 제제는 우수한 에어로졸 성능 뿐만 아니라 낮은 RSD에 의해 입증된 바와 같이 활성 성분의 분포의 우수한 균일도를 보여준다.
실시예
2 - 활성 성분으로서
포스포디에스테라제
억제제를 포함하는 분말 제제의 제조
상기 분말 제제의 조성은 표 3에 보고된다.
표 3 - C2 건조 분말 제제
배치 크기의 건조 분말 제제는 다음에 기재된 것과 같이 제조되었다.
WO 2010/089107에서 C2로서 인용되는, 포스포디에스테라제 억제제 (-)-3-시클로프로필메톡시-4-메탄술포닐아미노-벤조산 1-(3-시클로프로필메톡시-4-디플루오로메톡시-페닐)-2-(3,5-디클로로-1-옥시-피리딘-4-일)-에틸 에스터를, 흡입에 적절한 일반적인 입자 크기를 가지는 입자의 형태로 활성 물질을 제조하기 위하여, 당해 기술분야에 알려진 방법에 의해 미분화하였다.
담체는 실시예 1에 보고된 바와 같이 제조되었다.
미분화된 활성 성분 및 담체는 실시예 1에 보고된 바와 같이 처리되었다.
Claims (15)
- 담체 입자를 포함하는 건조 분말 제제 내 응집성의 미분화된 하이-도즈강도 활성 성분을 분산시키기 위한 제조방법에 관한 것으로서, 상기 제조방법은:
(ⅰ) 체거름 메쉬(2)로 구성되는 측면 경계를 갖는 원통형 공간(cylindrical room)(1)(단, 상기 공간(1)은 분쇄용 볼(3)을 포함하고, 상단부는 스크류 캡(4)에 의해 폐쇄됨), 두개의 종방향 로드(6), 및 디스크(5)를 포함하는 분산 캡슐(여기서 캡슐은 상기 두개의 종방향 로드에 의해 상기 디스크에 연결됨) 내에 상기 활성 성분 및 담체 입자의 앨리쿼트(aliquot)를 로딩하는 단계;
(ⅱ) 상기 캡슐을 담체의 잔여부분으로 채워지는 드럼에 장착시키는 단계;
(ⅲ) 회전식 바디 믹서 장치 내로 드럼을 삽입하는 단계; 및
(ⅳ) 분말 전체를 혼합하기 위해 상기 회전식 바디 믹서를 작동시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 방법. - 제1항에 있어서, 상기 활성 성분은 100 ㎍ 이상의 공칭도즈(nominal dose)에서 전달되는 방법.
- 제2항에 있어서, 상기 공칭도즈는 200 ㎍ 이상인 방법.
- 제3항에 있어서, 상기 공칭도즈는 400 ㎍ 이상인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 활성 성분은 호흡기 질환의 예방 및/또는 치료를 위해 보통 흡입에 의해 투여되는 약물로부터 선택되는 방법.
- 제5항에 있어서, 상기 약물은 포스포디에스테라제 억제제 또는 항-무스카린성 제제인 방법.
- 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, 상기 담체는 약리학적으로 불활성인, 생리학적으로 허용가능한 물질을 포함하는 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 물질은 글루코스, 아라비노오스, 말토오스, 수크로오스, 덱스트로오스 및 락토오스로 구성되는 그룹으로부터 선택되는 결정형 당인 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 당은 알파-락토오스 일수화물인 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 담체 입자는 80 마이크론 이상의 질량 중앙 직경을 가지는 방법.
- 제10항에 있어서, 상기 질량 중앙 직경은 175 마이크론 이상인 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 담체는 하나 이상의 첨가제를 더 포함하는 방법.
- 응집성의 미분화된 하이-도즈강도 활성 성분을 분산시키기 위한 캡슐의 형태인 장치로서, 상기 캡슐은 체거름 메쉬로 구성되는 측면 경계를 갖는 원통형 공간(1)(단, 상기 공간(1)은 분쇄용 볼(3)을 포함하고 상단부는 스크류 캡(4)에 의해 폐쇄됨), 두개의 종방향 로드(6), 및 디스크(5)를 포함하고, 여기서 캡슐은 상기 두개의 종방향 로드에 의해 상기 디스크에 연결되는 것을 특징으로 하는 장치.
- 제13항에 있어서, 상기 체거름 메쉬는 600 ㎛ 내지 1200 ㎛(마이크론) 사이에 포함되는 크기를 가지는 장치.
- 제13항 또는 제14항에 있어서, 상기 분쇄용 볼(3), 디스크(5) 및 로드(6)는 스테인리스 강으로 구성되는 장치.
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