RU2661597C2 - Коллоидоустойчивая микроэмульсия водонерастворимых биологически активных веществ и промышленный способ ее получения - Google Patents
Коллоидоустойчивая микроэмульсия водонерастворимых биологически активных веществ и промышленный способ ее получения Download PDFInfo
- Publication number
- RU2661597C2 RU2661597C2 RU2015138789A RU2015138789A RU2661597C2 RU 2661597 C2 RU2661597 C2 RU 2661597C2 RU 2015138789 A RU2015138789 A RU 2015138789A RU 2015138789 A RU2015138789 A RU 2015138789A RU 2661597 C2 RU2661597 C2 RU 2661597C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- temperature
- biologically active
- active substances
- microemulsion
- phase
- Prior art date
Links
- 239000013543 active substance Substances 0.000 title claims abstract description 39
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 title claims abstract description 24
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 6
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 title description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 39
- 239000012071 phase Substances 0.000 claims abstract description 28
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 claims abstract description 15
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 claims abstract description 15
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims abstract description 11
- 239000000126 substance Substances 0.000 claims abstract description 10
- 238000000265 homogenisation Methods 0.000 claims abstract description 5
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 239000002736 nonionic surfactant Substances 0.000 claims description 10
- ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N Coenzym Q10 Natural products COC1=C(OC)C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 235000017471 coenzyme Q10 Nutrition 0.000 claims description 8
- ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N coenzyme Q10 Chemical compound COC1=C(OC)C(=O)C(C\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CC\C=C(/C)CCC=C(C)C)=C(C)C1=O ACTIUHUUMQJHFO-UPTCCGCDSA-N 0.000 claims description 8
- NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N reduced coenzyme Q9 Natural products COC1=C(O)C(C)=C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)C(O)=C1OC NPCOQXAVBJJZBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 229940035936 ubiquinone Drugs 0.000 claims description 8
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 claims description 7
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 6
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 6
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 6
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 6
- 230000008018 melting Effects 0.000 claims description 6
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 claims description 5
- 229930182470 glycoside Natural products 0.000 claims description 5
- 150000002338 glycosides Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims description 5
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 claims description 5
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 claims description 5
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 claims description 5
- VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N curcumin Chemical compound C1=C(O)C(OC)=CC(\C=C\C(=O)CC(=O)\C=C\C=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-FCXRPNKRSA-N 0.000 claims description 4
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 claims description 4
- 235000018991 trans-resveratrol Nutrition 0.000 claims description 4
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 claims description 4
- 150000002191 fatty alcohols Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 3
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 claims description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 claims description 3
- GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N (r)-3,4-dihydro-2-methyl-2-(4,8,12-trimethyl-3,7,11-tridecatrienyl)-2h-1-benzopyran-6-ol Chemical class OC1=CC=C2OC(CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)(C)CCC2=C1 GJJVAFUKOBZPCB-ZGRPYONQSA-N 0.000 claims description 2
- VFTRKSBEFQDZKX-UHFFFAOYSA-N 3,3'-diindolylmethane Chemical compound C1=CC=C2C(CC=3C4=CC=CC=C4NC=3)=CNC2=C1 VFTRKSBEFQDZKX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 9-cis,11-trans-octadecadienoic acid Chemical compound CCCCCC\C=C\C=C/CCCCCCCC(O)=O JBYXPOFIGCOSSB-GOJKSUSPSA-N 0.000 claims description 2
- IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N Indole-3-carbinol Natural products C1=CC=C2C(CO)=CNC2=C1 IVYPNXXAYMYVSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N Menaquinone 1 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 ABSPRNADVQNDOU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 claims description 2
- PFRQBZFETXBLTP-UHFFFAOYSA-N Vitamin K2 Natural products C1=CC=C2C(=O)C(CC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 PFRQBZFETXBLTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 229940088623 biologically active substance Drugs 0.000 claims description 2
- 229940108924 conjugated linoleic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 235000012754 curcumin Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000004148 curcumin Substances 0.000 claims description 2
- 229940109262 curcumin Drugs 0.000 claims description 2
- VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N diferuloylmethane Natural products C1=C(O)C(OC)=CC(C=CC(=O)CC(=O)C=CC=2C=C(OC)C(O)=CC=2)=C1 VFLDPWHFBUODDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- TWJAXIHBWPVMIR-UHFFFAOYSA-N diindolylmethane Natural products C1=CC=C2NC(CC=3NC4=CC=CC=C4C=3)=CC2=C1 TWJAXIHBWPVMIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N flavonol Natural products O1C2=CC=CC=C2C(=O)C(O)=C1C1=CC=CC=C1 HVQAJTFOCKOKIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002216 flavonol derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000011957 flavonols Nutrition 0.000 claims description 2
- RUMVKBSXRDGBGO-UHFFFAOYSA-N indole-3-carbinol Chemical compound C1=CC=C[C]2C(CO)=CN=C21 RUMVKBSXRDGBGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000002279 indole-3-carbinol Nutrition 0.000 claims description 2
- CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N isoflavone Natural products C1=C(OC)C(OC)=CC(OC)=C1C1=COC2=C(C=CC(C)(C)O3)C3=C(OC)C=C2C1=O CJWQYWQDLBZGPD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 150000002515 isoflavone derivatives Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000008696 isoflavones Nutrition 0.000 claims description 2
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 claims description 2
- AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M lipoate Chemical compound [O-]C(=O)CCCCC1CCSS1 AGBQKNBQESQNJD-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 2
- 235000019136 lipoic acid Nutrition 0.000 claims description 2
- DKHGMERMDICWDU-GHDNBGIDSA-N menaquinone-4 Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CC/C=C(C)/CC/C=C(C)/CCC=C(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 DKHGMERMDICWDU-GHDNBGIDSA-N 0.000 claims description 2
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 2
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000020660 omega-3 fatty acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000020665 omega-6 fatty acid Nutrition 0.000 claims description 2
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 235000019175 phylloquinone Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011772 phylloquinone Substances 0.000 claims description 2
- SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N phylloquinone Natural products CC(C)CCCCC(C)CCC(C)CCCC(=CCC1=C(C)C(=O)c2ccccc2C1=O)C SHUZOJHMOBOZST-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N phylloquinone Chemical compound C1=CC=C2C(=O)C(C/C=C(C)/CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)=C(C)C(=O)C2=C1 MBWXNTAXLNYFJB-NKFFZRIASA-N 0.000 claims description 2
- 229960001898 phytomenadione Drugs 0.000 claims description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 claims description 2
- VLEUZFDZJKSGMX-ONEGZZNKSA-N pterostilbene Chemical compound COC1=CC(OC)=CC(\C=C\C=2C=CC(O)=CC=2)=C1 VLEUZFDZJKSGMX-ONEGZZNKSA-N 0.000 claims description 2
- VLEUZFDZJKSGMX-UHFFFAOYSA-N pterostilbene Natural products COC1=CC(OC)=CC(C=CC=2C=CC(O)=CC=2)=C1 VLEUZFDZJKSGMX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229960000342 retinol acetate Drugs 0.000 claims description 2
- 235000019173 retinyl acetate Nutrition 0.000 claims description 2
- QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N retinyl acetate Chemical compound CC(=O)OC\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C QGNJRVVDBSJHIZ-QHLGVNSISA-N 0.000 claims description 2
- 239000011770 retinyl acetate Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000004671 saturated fatty acids Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000003441 saturated fatty acids Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 2
- 229960002663 thioctic acid Drugs 0.000 claims description 2
- 125000002640 tocopherol group Chemical class 0.000 claims description 2
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 claims description 2
- 229930003802 tocotrienol Natural products 0.000 claims description 2
- 239000011731 tocotrienol Substances 0.000 claims description 2
- 235000019148 tocotrienols Nutrition 0.000 claims description 2
- 229940068778 tocotrienols Drugs 0.000 claims description 2
- QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N vitamin D3 Chemical compound C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C\C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-YRZJJWOYSA-N 0.000 claims description 2
- 235000005282 vitamin D3 Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011647 vitamin D3 Substances 0.000 claims description 2
- 235000019143 vitamin K2 Nutrition 0.000 claims description 2
- 239000011728 vitamin K2 Substances 0.000 claims description 2
- 229940021056 vitamin d3 Drugs 0.000 claims description 2
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 19
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 8
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 abstract description 8
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 235000013305 food Nutrition 0.000 abstract description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- 235000013734 beta-carotene Nutrition 0.000 description 9
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 9
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 8
- 239000011648 beta-carotene Substances 0.000 description 8
- OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N β-Carotene Chemical compound CC=1CCCC(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-JLTXGRSLSA-N 0.000 description 8
- OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N all-trans beta-carotene Natural products CC=1CCCC(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C OENHQHLEOONYIE-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 7
- TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N beta-carotene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=CCCCC2(C)C TUPZEYHYWIEDIH-WAIFQNFQSA-N 0.000 description 7
- 229960002747 betacarotene Drugs 0.000 description 7
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 6
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 4
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 4
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 4
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 4
- ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N D-alpha-tocopherylacetate Chemical compound CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-CEFNRUSXSA-N 0.000 description 3
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940087168 alpha tocopherol Drugs 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003078 antioxidant effect Effects 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N d-alpha-Tocopheryl acetate Natural products CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004945 emulsification Methods 0.000 description 3
- 238000005538 encapsulation Methods 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 3
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 3
- 239000000047 product Substances 0.000 description 3
- 229960000984 tocofersolan Drugs 0.000 description 3
- 229940042585 tocopherol acetate Drugs 0.000 description 3
- 235000004835 α-tocopherol Nutrition 0.000 description 3
- 239000002076 α-tocopherol Substances 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N Quercetin Chemical compound C=1C(O)=CC(O)=C(C(C=2O)=O)C=1OC=2C1=CC=C(O)C(O)=C1 REFJWTPEDVJJIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- -1 alpha-tocopherol oxyethylated succinate Chemical class 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 238000005345 coagulation Methods 0.000 description 2
- 230000015271 coagulation Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- 239000008240 homogeneous mixture Substances 0.000 description 2
- 238000004806 packaging method and process Methods 0.000 description 2
- KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N trans-lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C KBPHJBAIARWVSC-XQIHNALSSA-N 0.000 description 2
- 235000019156 vitamin B Nutrition 0.000 description 2
- 239000011720 vitamin B Substances 0.000 description 2
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical class OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- DMASLKHVQRHNES-UPOGUZCLSA-N (3R)-beta,beta-caroten-3-ol Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C DMASLKHVQRHNES-UPOGUZCLSA-N 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N (3R,3'R)-beta,beta-carotene-3,3'-diol Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-JLGXGRJMSA-N 0.000 description 1
- ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N (9Z)-octadecen-1-ol Chemical class CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCO ALSTYHKOOCGGFT-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 1,1-difluorocyclohexane Chemical class FC1(F)CCCCC1 ZORQXIQZAOLNGE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JRMXMUCILWKNNW-UHFFFAOYSA-N 1-butoxy-2-methylbenzene Chemical compound CCCCOC1=CC=CC=C1C JRMXMUCILWKNNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 1-dodecanol group Chemical class C(CCCCCCCCCCC)O LQZZUXJYWNFBMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 1-lauroyl-sn-glycerol Chemical class CCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)CO ARIWANIATODDMH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical class CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical class CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N Astaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C(=C/C=C/C1=C(C)C(=O)C(O)CC1(C)C)/C)C=CC=C(/C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)C(=O)C(O)CC2(C)C JEBFVOLFMLUKLF-IFPLVEIFSA-N 0.000 description 1
- JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N Bioquercetin Natural products CC1OC(OCC(O)C2OC(OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5)C(O)C2O)C(O)C(O)C1O JMGZEFIQIZZSBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004212 Cryptoxanthin Substances 0.000 description 1
- IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N D-alpha-Tocopheryl Acid Succinate Chemical compound OC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C IELOKBJPULMYRW-NJQVLOCASA-N 0.000 description 1
- 239000004267 EU approved acidity regulator Substances 0.000 description 1
- XINCECQTMHSORG-UHFFFAOYSA-N Isoamyl isovalerate Chemical compound CC(C)CCOC(=O)CC(C)C XINCECQTMHSORG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N Lycopene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1C(=C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=C)CCCC2(C)C UPYKUZBSLRQECL-UKMVMLAPSA-N 0.000 description 1
- JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N Lycophyll Natural products OC/C(=C/CC/C(=C\C=C\C(=C/C=C/C(=C\C=C\C=C(/C=C/C=C(\C=C\C=C(/CC/C=C(/CO)\C)\C)/C)\C)/C)\C)/C)/C JEVVKJMRZMXFBT-XWDZUXABSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N Quercetagetin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=C(O)C(O)=C(O)C=C2O1 ZVOLCUVKHLEPEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N Rhynchosin Natural products C1=C(O)C(O)=CC=C1C1=C(O)C(=O)C2=CC(O)=C(O)C=C2O1 HWTZYBCRDDUBJY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N Sorbitan monopalmitate Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O IYFATESGLOUGBX-YVNJGZBMSA-N 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N Z-zeaxanthin Natural products C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1C=CC(C)=CC=CC(C)=CC=CC=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C[C@@H](O)CC1(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LQFQNGICSA-N 0.000 description 1
- QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCC(O)C1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C QOPRSMDTRDMBNK-RNUUUQFGSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N all-trans-Zeaxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CC(O)CC2(C)C JKQXZKUSFCKOGQ-LOFNIBRQSA-N 0.000 description 1
- 235000003903 alpha-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 125000003042 alpha-carotene group Chemical group 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000013793 astaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001168 astaxanthin Substances 0.000 description 1
- MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N astaxanthin Chemical compound C([C@H](O)C(=O)C=1C)C(C)(C)C=1/C=C/C(/C)=C/C=C/C(/C)=C/C=C/C=C(C)C=CC=C(C)C=CC1=C(C)C(=O)[C@@H](O)CC1(C)C MQZIGYBFDRPAKN-ZWAPEEGVSA-N 0.000 description 1
- 229940022405 astaxanthin Drugs 0.000 description 1
- 150000001579 beta-carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 235000002360 beta-cryptoxanthin Nutrition 0.000 description 1
- DMASLKHVQRHNES-ITUXNECMSA-N beta-cryptoxanthin Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2=C(C)CCCC2(C)C DMASLKHVQRHNES-ITUXNECMSA-N 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 235000019658 bitter taste Nutrition 0.000 description 1
- PLXUFYVBQPIQQH-UHFFFAOYSA-N butoxymethoxybenzene Chemical compound CCCCOCOC1=CC=CC=C1 PLXUFYVBQPIQQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021466 carotenoid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001747 carotenoids Chemical class 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000000295 complement effect Effects 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000019244 cryptoxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 229940099418 d- alpha-tocopherol succinate Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N d-alpha-tocopherol Natural products OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000001581 delta-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 150000001962 delta-carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000001804 emulsifying effect Effects 0.000 description 1
- IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N eriodictyol 7-O-rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(C)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C=C3C(C(C(O)=C(O3)C=3C=C(O)C(O)=CC=3)=O)=C(O)C=2)O1 IVTMALDHFAHOGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000000633 gamma-carotene Nutrition 0.000 description 1
- 150000002261 gamma-carotenes Chemical class 0.000 description 1
- 229940093915 gynecological organic acid Drugs 0.000 description 1
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol group Chemical class C(CCCCCCCCCCCCCCC)O BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000009776 industrial production Methods 0.000 description 1
- MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N kaempferol Natural products OC1=C(C(=O)c2cc(O)cc(O)c2O1)c3ccc(O)cc3 MWDZOUNAPSSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012680 lutein Nutrition 0.000 description 1
- 239000001656 lutein Substances 0.000 description 1
- 229960005375 lutein Drugs 0.000 description 1
- KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N lutein Chemical compound C([C@H](O)CC=1C)C(C)(C)C=1\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\[C@H]1C(C)=C[C@H](O)CC1(C)C KBPHJBAIARWVSC-RGZFRNHPSA-N 0.000 description 1
- ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N lutein Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CCCC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C(=CC(O)CC2(C)C)C ORAKUVXRZWMARG-WZLJTJAWSA-N 0.000 description 1
- 235000012661 lycopene Nutrition 0.000 description 1
- 239000001751 lycopene Substances 0.000 description 1
- 229960004999 lycopene Drugs 0.000 description 1
- OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N lycopene Chemical compound CC(C)=CCC\C(C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C(\C)=C\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)\C=C\C=C(/C)CCC=C(C)C OAIJSZIZWZSQBC-GYZMGTAESA-N 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000004848 nephelometry Methods 0.000 description 1
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 1
- 239000001194 polyoxyethylene (40) stearate Substances 0.000 description 1
- 235000011185 polyoxyethylene (40) stearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 235000005875 quercetin Nutrition 0.000 description 1
- 229960001285 quercetin Drugs 0.000 description 1
- FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N quercetin rutinoside Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 FDRQPMVGJOQVTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 1
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 1
- 235000005493 rutin Nutrition 0.000 description 1
- IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N rutin Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O[C@@H]1OC[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](OC=2C(C3=C(O)C=C(O)C=C3OC=2C=2C=C(O)C(O)=CC=2)=O)O1 IKGXIBQEEMLURG-BKUODXTLSA-N 0.000 description 1
- ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N rutin Natural products CC1OC(OCC2OC(O)C(O)C(O)C2O)C(O)C(O)C1OC3=C(Oc4cc(O)cc(O)c4C3=O)c5ccc(O)c(O)c5 ALABRVAAKCSLSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004555 rutoside Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 239000007916 tablet composition Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 1
- ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N trans-isorenieratene Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/c1c(C)ccc(C)c1C)C=CC=C(/C)C=Cc2c(C)ccc(C)c2C ZCIHMQAPACOQHT-ZGMPDRQDSA-N 0.000 description 1
- 230000037317 transdermal delivery Effects 0.000 description 1
- 235000019155 vitamin A Nutrition 0.000 description 1
- 239000011719 vitamin A Substances 0.000 description 1
- 235000019195 vitamin supplement Nutrition 0.000 description 1
- FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N xanthophyll Natural products CC(=C/C=C/C=C(C)/C=C/C=C(C)/C=C/C1=C(C)CC(O)CC1(C)C)C=CC=C(/C)C=CC2C=C(C)C(O)CC2(C)C FJHBOVDFOQMZRV-XQIHNALSSA-N 0.000 description 1
- 235000008210 xanthophylls Nutrition 0.000 description 1
- 150000003735 xanthophylls Chemical class 0.000 description 1
- 235000010930 zeaxanthin Nutrition 0.000 description 1
- 239000001775 zeaxanthin Substances 0.000 description 1
- 229940043269 zeaxanthin Drugs 0.000 description 1
- 150000003772 α-tocopherols Chemical class 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/113—Multiple emulsions, e.g. oil-in-water-in-oil
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, фармацевтике, пищевой промышленности и ветеринарии, а именно к способу получения стабильной водоэмульсионной системы, обогащенной биологически активными веществами (БАВ). Способ получения микроэмульсии биологически активных веществ (БАВ), включающий гомогенизацию масляной фазы БАВ с эмульгатором, содержащим по крайней мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество (НПАВ) с числом гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) 10-18, и последующее ее смешивание с водной фазой, температуру масляной фазы устанавливают в пределах от температуры инверсии фаз до 100°С, при определенных условиях. Микроэмульсия биологически активных веществ. Микроэмульсия, полученная предложенным способом является устойчивой и стабильной к внешним воздействиям, характеризуется повышенным сроком хранения, более высокой эффективностью. 2 н. и 6 з.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, фармацевтике, пищевой промышленности и ветеринарии, а именно к способам получения стабильных водоэмульсионных систем обогащенных биологически активными веществами (БАВ).
Из уровня техники известны различные способы создания водных эмульсий водонерастворимых витаминов и витаминоподобных веществ, для повышения их биодоступности. Так в патенте РФ №2043339 описан способ получения водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующими составляющими, а именно бета-каротином и альфа-токоферолом ацетататом, аскорбиновой кислотой и другими компонентами в различных соотношениях. Бета-каротин стабилизируют в водной среде за счет эффекта молекулярного капсулирования в присутствии эмульгатора Твин-80. Этот известный способ «горячего» эмульгирования с применением элементов технологии молекулярного капсулирования включает: нагревание неионогенного ПАВ (эспол или смесь эспола с твином-80 или с твином-20 и эфир пентаэритрита) при температуре 170-185°C, введение антиоксиданта - альфа-токоферола, внесение в полученный раствор бета-каротина и дополнительно антиокислителя (аскорбиновая кислота или бутилоксианизол или бутилокситолуол).
К недостаткам этого решения относятся технологические сложности с поддержанием стабильности многокомпонентной композиции ПАВ; невозможность получать высокую концентрацию БАВ (до 98% составляют НПАВ); термическая деструкция БАВ, что затрудняет получение препарата с заданными концентрациями БАВ.
Известен также способ, по которому водорастворимый препарат с витаминизирующей составляющей - бета-каротина - изготавливают в две стадии (патент РФ №2070529). В горячий эмульгатор - неионогенный ПАВ - в присутствии антиоксиданта добавляют порошок жирорастворимых витаминизирующих составляющих компонент: бета-каротина и альфа-токоферола ацетата, а затем гомогенный раствор переводят в водную фазу, поддерживая температуру образующейся водной микроэмульсии ниже температуры коагуляции на 5-10°С при значении конечного разбавления 1:(2,5-50), причем температуру коагуляции определяют в модельном опыте с использованием указанных операций по данному способу.
В процессе эмульгирования горячего истинного раствора гидрофобные молекулы образуют полимолекулярные ассоциаты с молекулами Твина-80 (эффект капсулирования), образующие в свою очередь квазистабильные системы в водной фазе. В качестве водной фазы использовали как чистую воду, так и водные растворы вкусовых и ароматизирующих добавок, содержащие, в частности, сахар, лимонную кислоту, апельсиновую эмульсию, яблочную эссенцию. Этот известный способ позволил совместить в единой практически молекулярно однородной среде традиционно несовместимые гидрофильные и гидрофобные компоненты.
К недостаткам этого способа относятся нестабильность и ограниченный срок хранения эмульсии; невысокая концентрация БАВ (при повышении концентрации происходит разложение эмульсии); к тому же присутствуют органолептические недостатки, связанные с горечью и неприятным запахом, обусловленным повышенным содержанием твин.
Известен способ получения водорастворимого препарата, содержащего витаминизирующие составляющие (патент РФ №2139935). Сущность способа состоит в гомогенизации витаминизирующей составляющей (компоненты) в предельно нагретом ПАВ. Витаминизирующую компоненту берут в мольном соотношении 1:0,9-2,5, а гомогенизацию осуществляют путем введения витаминизирующей компоненты в ПАВ, предварительно нагретый до температуры, достаточной для образования целевого продукта в виде бинарного состава, близкого по свойствам к молекулярным соединениям с простыми мольными соотношениями: 1:1,1:2.
В качестве исходных компонентов для получения ассоциатов используют: в качестве витаминизирующей компоненты жирорастворимые витамины, в частности витамины A, D, Ε (токоферол), K, провитамин А (бета-каротин), и водорастворимые - витамины В, С и т.п., а в качестве ПАВ - как различные неионогенные ПАВ (кремофор РН-40 или его аналоги), так и витамины со свойствами ПАВ, например производные альфа-токоферола из ряда следующих соединений: альфа-токоферола ацетат, альфа-токоферола сукцинат или альфа-токоферола сукцинат оксиэтилированный.
Полученные препараты достаточно стабильны и могут быть использованы самостоятельно для приготовления жирорастворимых витаминных добавок и рецептур как исходный концентрат или переведены в водорастворимое состояние. Водорастворимые препараты могут быть получены по предлагаемым способам, как в жидкой, так и в сухой форме.
К недостаткам известного способа следует отнести трудности контроля витаминизирующих составляющих, содержащихся в препарате и несущих термические потери (высокие термические потери бета-каротина и альфа-токоферола при «горячем» эмульгирования; термические потери аскорбиновой кислоты при введении горячей эмульсии (температура 140-170°С) в водный раствор). В конечном продукте образуется некоторое количество продуктов разложения неизвестного состава. Кроме того, существенно ограничен список БАВ, пригодных для использования в этом способе, в силу их ограниченной термостабильности.
Из уровня техники известен способ получения водорастворимых форм биологически активных веществ (БАВ) (патент РФ 2388491), включающий гомогенизацию БАВ в поверхностно-активном веществе (ПАВ) с последующим внесением полученной композиции в водную фазу. В качестве БАВ используются их многокомпонентные гидрофобные ассоциаты, выделенные из природных объектов (природные гидрофобные ассоциаты), в качестве ПАВ используют неионогенные ПАВ с гидрофильно-липофильным (ГЛБ) в диапазоне величин 10-18. Смешивание природных гидрофобных ассоциатов с ПАВ проводят в диапазоне температур 40-100°C, что приводит к получению композиции гидрофобных ассоциатов с ПАВ в молекулярно-капсулированной водорастворимой форме после чего полученную композицию вводят в воду, и получают разбавленные в 5-10 раз растворы молекулярно-капсулированных ассоциатов. Затем их концентрируют до заданного содержания суммы биологически активных веществ с сохранением их в молекулярно-капсулированном состоянии. Осуществление этого способа позволяет создавать высококонцентрированные водные или водорастворимые (мази, таблетированные готовые формы) препараты с использованием в качестве БАВ нерастворимых в воде соединений или получать комплексные препараты, обогащенные дополнительно введенными компонентами через гидрофобную или водную фазу, увеличивая их биоэффективность и биодоступность. Способ позволяет также снизить диапазон температур получения ассоциатов БАВ с ПАВ до температур, не превышающих 100°С, что расширяет диапазон используемых БАВ. Этот способ является наиболее близким к описываемому изобретению и может быть выбран в качестве прототипа.
Однако приводимый в патенте способ имеет и ряд недостатков: во-первых, он включает избыточные технологические операции - сначала получают разбавленные в 5-10 раз растворы молекулярно-капсулированных ассоциатов, затем их концентрируют до заданного содержания суммы биологически активных веществ с сохранением их в молекулярно-капсулированном состоянии. Во-вторых (как приводится в описании патента) подбор комплементарных соединений БАВ-ПАВ, для многокомпонентной молекулярной системы невозможен без проведения экспериментальных тестов в модельных условиях, где в качестве критерия используется определение распределения частиц по размерам в конечной водной форме. К тому же, достаточно низкая температура (40-100°C), при которой происходит смешивание природных гидрофобных ассоциатов с ПАВ, ограничивает перечень используемых БАВ. Они должны либо хорошо растворяться в выбранном ПАВ, либо иметь температуру плавления не выше 100°C.
Используемый в цитируемом способе метод добавления природных гидрофобных ассоциатов с ПАВ в воду («масло в воду») недостаточно эффективен и ограниченно применим для высоковязких БАВ. Как следствие, размер частиц в системе критически зависит от интенсивности диспергирования в момент смешивания фаз. Все это приводит к недостаточной устойчивости готовой эмульсии к внешним воздействиям и сокращению срока ее хранения.
Настоящее изобретение направлено на повышение технологичности и уменьшение количества операций в производстве микроэмульсий БАВ, упрощение выбора компонентов микроэмульсии и расширение диапазона БАВ, повышение стабильности и устойчивости полученной микроэмульсии к внешним воздействиям и увеличение срока ее хранения.
Заявленный технический результат достигается тем, что способ получения микроэмульсии биологически активных веществ (БАВ) включает гомогенизацию масляной фазы БАВ с эмульгатором, который содержит, по крайней мере, одно неионогенное поверхностно-активное вещество (НПАВ) с числом гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) 10-18, и последующее ее смешивание с водной фазой. Все компоненты микроэмульсии выбирают так, что нижняя температурная граница инверсии фаз (нижняя температура расслоения системы) лежит в пределах 60-90°C. Температуру масляной фазы устанавливают в пределах от температуры инверсии фаз до 100°C путем предварительного нагрева эмульгатора до температуры из диапазона от 100 до 120°C и внесения в него при постоянном перемешивании БАВ, имеющего температуру ниже 100°C. Предпочтительно, чтобы температура масляной фазы превышала температуру инверсии фаз на 10-15°C. При необходимости масляную фазу могут подогреть, но не выше температуры 100°C. Смешивание фаз происходит посредством добавления в масляную фазу водной фазы, имеющей температуру от 20°C до температуры масляной фазы. После чего полученную смесь охлаждают и тарируют.
В качестве БАВ, как индивидуально, так и в сочетании могут быть использованы вещества, относящиеся к разным группам:
Группа I - это жирорастворимые вещества жидкой консистенции (типичные масла с низкой температурой плавления): витамин К1, токоферолы (α-, β-, γ- и δ-) и их сложные эфиры (ацетаты), токотриенолы, ω-3 и ω-6 полиненасыщенные жирные кислоты и их триглицериды, насыщенные жирные кислоты низкой молекулярной массы и их триглицериды, конъюгированная линолевая кислота и другие БАВ, имеющие температуру плавления ниже 30°С.
Группа II - легкоплавкие жирорастворимые вещества твердой консистенции с низкой температурой плавления (менее 100°С): липоевая кислота, убихинон, ретинол ацетат, витамин К2, витамин Д3, жирные кислоты, жирные спирты и их эфиры. Группа III - тугоплавкие жирорастворимые вещества твердой консистенции с высокой температурой плавления (более 100°С): каротиноиды (α-, β-, γ- и δ- каротины, ликопин), ксантофиллы (лютеин, зеаксантин, астаксантин, криптоксантин), фитостеролы (а также их гликозиды и эфиры с жирными кислотами) и т.д.
Группа IV - плохо растворимые в воде вещества нежирной природы («псевдожирорастворимые» вещества): флавонолы и их гликозиды (кверцетин, рутин), куркумин, транс-ресвератрол, птеростильбен, изофлавоны и их гликозиды, индол-3-карбинол, дииндолилметан и т.д.
В качестве эмульгатора обычно используют оксиэтилированные НПАВ с числами ГЛБ в пределах 10-18, предпочтительно 14-18, из следующего перечня: оксиэтилированное натуральное (ГЛБ 14-16) и гидрогенезированное касторовое масло (ГЛБ 14-17); сложные эфиры оксиэтилированного сорбитана и жирных кислот - оксиэтилированный моностеарат сорбитана (ГЛБ 14,9), оксиэтилированный моноолеат сорбитана (ГЛБ 15,0), оксиэтилированный монопальмитат сорбитана (ГЛБ 15,6), оксиэтилированный монолаурат сорбитана (ГЛБ 16,7); оксиэтилированные жирные спирты - оксиэтилированный стеариловый спирт (ГЛБ 15,3), оксиэтилированный олеиновый спирт (ГЛБ 15,3), оксиэтилированный цетиловый спирт (ГЛБ 15,3), оксиэтилированный лауриловый спирт (ГЛБ 16,9); оксиэтилированные сложные эфиры жирных кислот и глицерина - оксиэтилированный моностеарат глицерина (ГЛБ 16,0), оксиэтилированный моноолеат глицерина (ГЛБ 16,4), оксиэтилированный монолаурат глицерина (ГЛБ 16,0) оксиэтилированные жирные кислоты - полиоксиэтилен (40) стеарат (ГЛБ 17,0), полиоксиэтилен (50) стеарат (ГЛБ 18,0). Этот список не является исчерпывающим, могут быть использованы и любые другие подходящие ПАВ как по отдельности, так и в сочетании друг с другом.
В качестве водной фазы используется вода очищенная, в которую могут быть введены водорастворимые нутриенты: витамины группы В, кислота аскорбиновая, аминокислоты, регуляторы кислотности (низкомолекулярные органические кислоты и их соли), консерванты (при необходимости) и т.д.
Компоненты системы подбираются таким образом, чтобы нижняя температурная граница инверсии фаз лежала в пределах от 60°C до 90°C. Предпочтительным является диапазон от 65°С до 85°C. Температура масляной фазы перед смешением с водной должна иметь температуру выше нижней температурной границы инверсии фаз, предпочтительно на 10-15°С, но не превышать 100°C. Принципиальным моментом является недопустимость продолжительного нагрева эмульгатора выше 120°С во избежание его термической деструкции, которая отрицательно сказывается на коллоидной устойчивости конечной микроэмульсии. Температура водной фазы перед смешением с масляной может лежать в пределах от 20°С до температуры масляной фазы.
Получающаяся при осуществлении способа микроэмульсия может содержать несколько различных БАВ. Для разных групп БАВ и их сочетаний могут быть использованы разные воплощения заявляемого способа: например, любые БАВ из групп I-IV или их смеси могут быть внесены в разогретый эмульгатор, в качестве которого используют НПАВ из перечисленных выше; при другом осуществлении способа в качестве эмульгатора (эмульгирующей системы) будет выступать смесь НПАВ и БАВ из групп I-II, которую уже в свою очередь разогревают до 100-120°С и затем вносят БАВ из групп I-IV; при этом вносимые БАВ могут также являться смесью биологически активных веществ как из одной группы, так и из разных.
Дополнительным конечным этапом заявленного способа может быть введение в охлажденную до 20-25°С микроэмульсию термолабильных водорастворимых веществ.
Микроэмульсия биологически активных веществ, полученная описанным способом, имеет размер коллоидных частиц преимущественно от 10 до 100 нм, что определяется методами нефелометрии. Итоговый продукт является прозрачной или полупрозрачной жидкостью, которую отличает высокая устойчивость, стабильность, биодоступность (за счет трансдермальной доставки БАВ). Срок хранения продукта без потери биологической активности превышает 1,5 года.
Предлагаемый способ является технологичным и позволяет получать микроэмульсию БАВ в промышленных масштабах.
Примеры реализации:
Пример 1 (получение микроэмульсии убихинона в воде)
35 кг эмульгатора (оксиэтилированного гидрогенезированного касторового масла) подогреваются в емкости Р-1 вместимостью 70 л до температуры 115°C. При постоянном перемешивания вносят 10,5 кг убихинона. Температура в реакторе понижается до 70-75°C. Растворение убихинона фиксируют по достижению прозрачности смеси и отсутствию механических включений. Полученную гомогенную смесь продолжают нагревать и по достижении температуры 90°C перекачивают в емкость Р2 вместимостью 500 л (емкость снабжена двухуровневой лопастной мешалкой). Затем подают водную фазу (температура 20-25°C) в количестве 304,5 кг, по мере ее добавления вязкость системы сначала сильно увеличивается (данный факт свидетельствует об образовании биконтинуальной структуры), а затем начинает резко уменьшаться (после прохождения области существования системы Winsor III). В результате получается 350 кг прозрачной микроэмульсии «масло в воде», имеющей температуру 50-55°C, которую охлаждают до 20-25°C и разливают в потребительскую тару.
Пример 2 (получение совместной микроэмульсии убихинона и транс-ресвератрола в воде)
60 кг эмульгатора (оксиэтилированного гидрогенезированного касторового масла) подогреваются в емкости Р-1 до температуры 115°C. При постоянном перемешивания вносят 12 кг убихинона и 6 кг транс-ресвератрола. Температура в реакторе понижается до 70-75°C. Растворение убихинона и ресвератрола фиксируют по достижению прозрачности смеси и отсутствию механических включений. Полученную гомогенную смесь продолжают нагревать и по достижении температуры 80°C перекачивают в емкость Р2. Затем подают водную фазу (температура 20-25°C) в количестве 222 кг и по мере ее добавления наблюдают уже описанные в предыдущем примере изменение вязкости. В результате получается 300 кг прозрачной микроэмульсии «масло в воде», имеющей температуру 45-50°C, которую охлаждают до 20-25°C и разливают в потребительскую тару.
Таким образом, изложенный метод по сравнению с методами, известными из уровня техники, позволяет получать коллоидноустойчвые микроэмульсии широкого спектра водонерастворимых биологически активных веществ, характеризующиеся более высокой эффективностью, интенсивностью и воспроизводимостью процесса их промышленного производства.
Claims (12)
1. Способ получения микроэмульсии биологически активных веществ (БАВ), включающий гомогенизацию масляной фазы БАВ с эмульгатором, содержащим по крайней мере одно неионогенное поверхностно-активное вещество (НПАВ) с числом гидрофильно-липофильного баланса (ГЛБ) 10-18, и последующее ее смешивание с водной фазой, отличающийся тем, что
все компоненты микроэмульсии выбирают так, что нижняя температурная граница инверсии фаз лежит в пределах 60-90°С;
температуру масляной фазы устанавливают в пределах от температуры инверсии фаз до 100°С путем предварительного нагрева эмульгатора до температуры из диапазона от 100 до 120°С и внесения в него при постоянном перемешивании БАВ, имеющего температуру ниже 100°С,
смешивание фаз происходит посредством добавления в масляную фазу водной фазы, имеющей температуру от 20°С до температуры масляной фазы,
после чего полученную смесь охлаждают.
2. Способ по п. 1, отличающийся тем, что масляную фазу после смешивания эмульгатора и БАВ дополнительно подогревают, но не выше чем 100°С.
3. Способ по п. 1, отличающийся тем, что перед нагревом эмульгатора в НПАВ дополнительно вносят жирорастворимые БАВ жидкой консистенции или легкоплавкие жирорастворимые БАВ твердой консистенции с температурой плавления ниже 100°С.
4. Способ по п. 1, отличающийся тем, что для получения водной фазы в воду добавляют водорастворимые нутриенты, выбранные из группы: водорастворимые витамины, аминокислоты, низкомолекулярные органические кислоты и их соли, консерванты.
5. Способ по п. 1, отличающийся тем, что температура масляной фазы лежит в пределах от температуры, на 10-15°С превышающей температуру инверсии фаз, до 100°С.
6. Способ по п. 1, отличающийся тем, что в качестве БАВ используют по крайней мере одно вещество из группы: витамин K1, токоферолы α-, β-, γ-, δ- и их сложные эфиры, токотриенолы, ω-3 и ω-6 полиненасыщенные жирные кислоты и их триглицериды, насыщенные жирные кислоты низкой молекулярной массы и их триглицериды, конъюгированная линолевая кислота, липоевая кислота, убихинон, ретинол ацетат, витамин K2, витамин Д3, жирные кислоты, жирные спирты и их эфиры; флавонолы и их гликозиды, куркумин, транс-ресвератрол, птеростильбен, изофлавоны и их гликозиды, индол-3-карбинол, дииндолилметан.
7. Микроэмульсия биологически активных веществ, полученная способом по пп. 1-6.
8. Микроэмульсия по п. 7, отличающаяся тем, что размер частиц лежит в пределах от 10 до 100 нм.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015138789A RU2661597C2 (ru) | 2015-09-11 | 2015-09-11 | Коллоидоустойчивая микроэмульсия водонерастворимых биологически активных веществ и промышленный способ ее получения |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015138789A RU2661597C2 (ru) | 2015-09-11 | 2015-09-11 | Коллоидоустойчивая микроэмульсия водонерастворимых биологически активных веществ и промышленный способ ее получения |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015138789A RU2015138789A (ru) | 2017-03-16 |
RU2015138789A3 RU2015138789A3 (ru) | 2018-05-24 |
RU2661597C2 true RU2661597C2 (ru) | 2018-07-17 |
Family
ID=58454532
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015138789A RU2661597C2 (ru) | 2015-09-11 | 2015-09-11 | Коллоидоустойчивая микроэмульсия водонерастворимых биологически активных веществ и промышленный способ ее получения |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2661597C2 (ru) |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2139935C1 (ru) * | 1997-07-17 | 1999-10-20 | Сотников Павел Степанович | Способ получения водорастворимого витаминного препарата и способ получения витаминного препарата |
RU2388491C2 (ru) * | 2007-12-12 | 2010-05-10 | Закрытое акционерное общество "Центр новых технологий и бизнеса" | Способ получения водорастворимых форм биологически активных веществ |
-
2015
- 2015-09-11 RU RU2015138789A patent/RU2661597C2/ru active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2139935C1 (ru) * | 1997-07-17 | 1999-10-20 | Сотников Павел Степанович | Способ получения водорастворимого витаминного препарата и способ получения витаминного препарата |
RU2388491C2 (ru) * | 2007-12-12 | 2010-05-10 | Закрытое акционерное общество "Центр новых технологий и бизнеса" | Способ получения водорастворимых форм биологически активных веществ |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
RU2015138789A (ru) | 2017-03-16 |
RU2015138789A3 (ru) | 2018-05-24 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Barradas et al. | Nanoemulsions of essential oils to improve solubility, stability and permeability: a review | |
JP7205835B2 (ja) | 脂溶性栄養素マイクロカプセル及びその製造方法 | |
US20170246303A1 (en) | Nanoemulsions | |
EP2309879B1 (en) | Improved emulsifying system for nutraceutical composition | |
CN105832569B (zh) | 一种水分散型透明虾青素乳液及其制备方法 | |
JP6543191B2 (ja) | 色相制御したβ−カロテン調合物 | |
CA2962900C (en) | Non-synthetic emulsion-based lipid formulations and methods of use | |
CN101677588A (zh) | 亲脂性生物活性分子制剂 | |
JPH09249554A (ja) | 安定な水性ソリュビリゼート及びその製法 | |
JP2009505809A (ja) | 乳化剤系、そのエマルジョンおよびその使用 | |
CN112914020A (zh) | 含有乳化类胡萝卜素的含水透明的水包油乳液 | |
CN104921005A (zh) | 一种大蒜油的纳米级微乳液及其制备方法 | |
JP2007326829A (ja) | エマルジョン組成物 | |
KR20170139028A (ko) | 나노입자, 나노에멀젼 및 혼합 챔버 미분화에 의한 이의 형성 | |
JP6667043B1 (ja) | マイクロエマルション、及びマイクロエマルションの利用 | |
CA3135067A1 (en) | Cannabinoid emulsions | |
RU2661597C2 (ru) | Коллоидоустойчивая микроэмульсия водонерастворимых биологически активных веществ и промышленный способ ее получения | |
RU2657099C2 (ru) | Коллоидоустойчивая микроэмульсия водонерастворимых биологически активных веществ и промышленный способ ее получения (варианты) | |
RU2388491C2 (ru) | Способ получения водорастворимых форм биологически активных веществ | |
KR102676428B1 (ko) | 마이크로에멀션을 조제하기 위한 조성물, 마이크로에멀션, 이들의 제조 방법, 및 마이크로에멀션의 이용 | |
RU2294651C1 (ru) | Способ получения водорастворимого препарата, обогащенного витаминизирующими составляющими, препарат (варианты) | |
KR20000031150A (ko) | 수용성 베타카로틴 제제 및 그의 제조 방법 | |
CN112438950A (zh) | 一种β-胡萝卜素透明水分散液及其制备方法 | |
US20120009168A1 (en) | Improved emulsifying system for nutraceutical compositions |