RU2646823C2 - Композиция для предотвращения или лечения ревматоидного артрита, содержащая в качестве активного ингредиента моноацетилдиглицерид - Google Patents
Композиция для предотвращения или лечения ревматоидного артрита, содержащая в качестве активного ингредиента моноацетилдиглицерид Download PDFInfo
- Publication number
- RU2646823C2 RU2646823C2 RU2016109975A RU2016109975A RU2646823C2 RU 2646823 C2 RU2646823 C2 RU 2646823C2 RU 2016109975 A RU2016109975 A RU 2016109975A RU 2016109975 A RU2016109975 A RU 2016109975A RU 2646823 C2 RU2646823 C2 RU 2646823C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- rheumatoid arthritis
- palmitoyl
- pharmaceutical composition
- monoacetyldiacylglycerol
- stat
- Prior art date
Links
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 title claims abstract description 51
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 title claims abstract description 8
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims description 34
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 17
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 claims abstract description 14
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 3
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000001312 palmitoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 21
- 125000003696 stearoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 12
- 125000002811 oleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 10
- 125000002669 linoleoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 8
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 claims description 4
- 125000002714 alpha-linolenoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000002886 arachidonoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 125000001419 myristoyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 4
- 210000003056 antler Anatomy 0.000 claims description 3
- 239000005445 natural material Substances 0.000 claims description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 37
- 229940079593 drug Drugs 0.000 abstract description 26
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 25
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 abstract description 17
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 abstract description 3
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 2
- GAKUNXBDVGLOFS-DUZKARGPSA-N (1-acetyloxy-3-hexadecanoyloxypropan-2-yl) (9z,12z)-octadeca-9,12-dienoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COC(C)=O)OC(=O)CCCCCCC\C=C/C\C=C/CCCCC GAKUNXBDVGLOFS-DUZKARGPSA-N 0.000 description 39
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 28
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 25
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 16
- 239000000047 product Substances 0.000 description 16
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 15
- 102000004889 Interleukin-6 Human genes 0.000 description 13
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 description 13
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 13
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 12
- 229940100601 interleukin-6 Drugs 0.000 description 12
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 10
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 9
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 9
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 9
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 9
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N glycerol Substances OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 9
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 8
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 8
- 150000004665 fatty acids Chemical group 0.000 description 7
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 7
- PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N Cocarcinogen A1 Natural products CCCCCCCCCCCCCC(=O)OC1C(C)C2(O)C3C=C(C)C(=O)C3(O)CC(CO)=CC2C2C1(OC(C)=O)C2(C)C PHEDXBVPIONUQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 102000003814 Interleukin-10 Human genes 0.000 description 6
- 108090000174 Interleukin-10 Proteins 0.000 description 6
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 6
- 210000001508 eye Anatomy 0.000 description 6
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 6
- 229940076144 interleukin-10 Drugs 0.000 description 6
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 6
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 6
- PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N phorbol 13-acetate 12-myristate Chemical compound C([C@]1(O)C(=O)C(C)=C[C@H]1[C@@]1(O)[C@H](C)[C@H]2OC(=O)CCCCCCCCCCCCC)C(CO)=C[C@H]1[C@H]1[C@]2(OC(C)=O)C1(C)C PHEDXBVPIONUQT-RGYGYFBISA-N 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 108010017324 STAT3 Transcription Factor Proteins 0.000 description 5
- 102000004495 STAT3 Transcription Factor Human genes 0.000 description 5
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 5
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 5
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 108060001084 Luciferase Proteins 0.000 description 4
- 239000005089 Luciferase Substances 0.000 description 4
- 239000002033 PVDF binder Substances 0.000 description 4
- 108010044012 STAT1 Transcription Factor Proteins 0.000 description 4
- 102000006381 STAT1 Transcription Factor Human genes 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 210000000068 Th17 cell Anatomy 0.000 description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 4
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 4
- 230000009266 disease activity Effects 0.000 description 4
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 4
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 4
- 229920002981 polyvinylidene fluoride Polymers 0.000 description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 3
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 3
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 3
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000009386 Experimental Arthritis Diseases 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 3
- 235000013361 beverage Nutrition 0.000 description 3
- -1 boluses Substances 0.000 description 3
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 3
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 3
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 3
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 3
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 3
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 3
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229920001353 Dextrin Polymers 0.000 description 2
- 239000004375 Dextrin Substances 0.000 description 2
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- 102000013691 Interleukin-17 Human genes 0.000 description 2
- 108050003558 Interleukin-17 Proteins 0.000 description 2
- 238000003725 ONE-Glo Luciferase Assay System Methods 0.000 description 2
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 2
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 2
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- 102000040945 Transcription factor Human genes 0.000 description 2
- 108091023040 Transcription factor Proteins 0.000 description 2
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 2
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 2
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000000845 cartilage Anatomy 0.000 description 2
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 2
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 2
- 230000001413 cellular effect Effects 0.000 description 2
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 235000019425 dextrin Nutrition 0.000 description 2
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 230000004069 differentiation Effects 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 2
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 2
- 239000012894 fetal calf serum Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 2
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 2
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 2
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 2
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 2
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 210000000629 knee joint Anatomy 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 2
- 239000012457 nonaqueous media Substances 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 229920002401 polyacrylamide Polymers 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 2
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 2
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 2
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 2
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 4-(hydroxymethyl)oxolane-2,3,4-triol Chemical compound OCC1(O)COC(O)C1O ASNHGEVAWNWCRQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 108010011485 Aspartame Proteins 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000700198 Cavia Species 0.000 description 1
- 241000282693 Cercopithecidae Species 0.000 description 1
- 102000000503 Collagen Type II Human genes 0.000 description 1
- 108010041390 Collagen Type II Proteins 0.000 description 1
- 208000035473 Communicable disease Diseases 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- 208000003556 Dry Eye Syndromes Diseases 0.000 description 1
- 206010013774 Dry eye Diseases 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N Elaidinsaeure-aethylester Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004386 Erythritol Substances 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N Erythritol Natural products OCC(O)C(O)CO UNXHWFMMPAWVPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 1
- 108060003951 Immunoglobulin Proteins 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 229930195714 L-glutamate Natural products 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- GAKUNXBDVGLOFS-UHFFFAOYSA-N PLA Natural products CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(COC(C)=O)OC(=O)CCCCCCCC=CCC=CCCCCC GAKUNXBDVGLOFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001111421 Pannus Species 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- 229920002230 Pectic acid Polymers 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 206010036030 Polyarthritis Diseases 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 206010037457 Pulmonary vasculitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012979 RPMI medium Substances 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 208000009921 Rheumatoid Nodule Diseases 0.000 description 1
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 244000228451 Stevia rebaudiana Species 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 description 1
- 244000299461 Theobroma cacao Species 0.000 description 1
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 1
- 102100040247 Tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- 238000005852 acetolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 238000006640 acetylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000009471 action Effects 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 235000013334 alcoholic beverage Nutrition 0.000 description 1
- 239000000783 alginic acid Substances 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 229960001126 alginic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000004781 alginic acids Chemical class 0.000 description 1
- 208000007502 anemia Diseases 0.000 description 1
- 210000003423 ankle Anatomy 0.000 description 1
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 239000000605 aspartame Substances 0.000 description 1
- 235000010357 aspartame Nutrition 0.000 description 1
- IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N aspartame Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@H](C(=O)OC)CC1=CC=CC=C1 IAOZJIPTCAWIRG-QWRGUYRKSA-N 0.000 description 1
- 229960003438 aspartame Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000002981 blocking agent Substances 0.000 description 1
- 235000008429 bread Nutrition 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000004067 bulking agent Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000014171 carbonated beverage Nutrition 0.000 description 1
- 238000010000 carbonizing Methods 0.000 description 1
- 210000004534 cecum Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000015218 chewing gum Nutrition 0.000 description 1
- 229940112822 chewing gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010675 chips/crisps Nutrition 0.000 description 1
- 235000019219 chocolate Nutrition 0.000 description 1
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 1
- 208000037976 chronic inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000037893 chronic inflammatory disorder Diseases 0.000 description 1
- 229940110456 cocoa butter Drugs 0.000 description 1
- 235000019868 cocoa butter Nutrition 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 239000003086 colorant Substances 0.000 description 1
- 235000009508 confectionery Nutrition 0.000 description 1
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000010511 deprotection reaction Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N dioxosilane;oxomagnesium;hydrate Chemical compound O.[Mg]=O.[Mg]=O.[Mg]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O.O=[Si]=O FPAFDBFIGPHWGO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002016 disaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 230000006806 disease prevention Effects 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 238000001647 drug administration Methods 0.000 description 1
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 238000001962 electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 239000004495 emulsifiable concentrate Substances 0.000 description 1
- 235000019414 erythritol Nutrition 0.000 description 1
- UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N erythritol Chemical compound OC[C@H](O)[C@H](O)CO UNXHWFMMPAWVPI-ZXZARUISSA-N 0.000 description 1
- 229940009714 erythritol Drugs 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N ethyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC LVGKNOAMLMIIKO-QXMHVHEDSA-N 0.000 description 1
- 229940093471 ethyl oleate Drugs 0.000 description 1
- 239000000835 fiber Substances 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 210000003811 finger Anatomy 0.000 description 1
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 1
- 235000015203 fruit juice Nutrition 0.000 description 1
- 235000012055 fruits and vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 150000002314 glycerols Chemical class 0.000 description 1
- 210000004247 hand Anatomy 0.000 description 1
- 230000009931 harmful effect Effects 0.000 description 1
- 235000013402 health food Nutrition 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000015243 ice cream Nutrition 0.000 description 1
- 230000003053 immunization Effects 0.000 description 1
- 238000002649 immunization Methods 0.000 description 1
- 102000018358 immunoglobulin Human genes 0.000 description 1
- 229940072221 immunoglobulins Drugs 0.000 description 1
- 230000004957 immunoregulator effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 235000014058 juice drink Nutrition 0.000 description 1
- 210000003127 knee Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N lauric acid triglyceride Natural products CCCCCCCCCCCC(=O)OCC(OC(=O)CCCCCCCCCCC)COC(=O)CCCCCCCCCCC VMPHSYLJUKZBJJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 229940057995 liquid paraffin Drugs 0.000 description 1
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 1
- 239000006210 lotion Substances 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 230000002934 lysing effect Effects 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- 229960003511 macrogol Drugs 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 235000013622 meat product Nutrition 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000116 mitigating effect Effects 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 1
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 1
- 238000009480 moisture-activated dry granulation Methods 0.000 description 1
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 1
- 150000002772 monosaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 1
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 1
- 239000003002 pH adjusting agent Substances 0.000 description 1
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 1
- 235000015927 pasta Nutrition 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 239000008177 pharmaceutical agent Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N phosphatidylcholine Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](COP([O-])(=O)OCC[N+](C)(C)C)OC(=O)CCCCCCCC=CCCCCCCCC WTJKGGKOPKCXLL-RRHRGVEJSA-N 0.000 description 1
- 235000013550 pizza Nutrition 0.000 description 1
- 208000030428 polyarticular arthritis Diseases 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 150000004804 polysaccharides Chemical class 0.000 description 1
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 208000005069 pulmonary fibrosis Diseases 0.000 description 1
- HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N rebaudioside A Chemical compound O([C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]([C@@H]1O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)O[C@]12C(=C)C[C@@]3(C1)CC[C@@H]1[C@@](C)(CCC[C@]1([C@@H]3CC2)C)C(=O)O[C@H]1[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1)O)[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H]1O HELXLJCILKEWJH-NCGAPWICSA-N 0.000 description 1
- 235000019204 saccharin Nutrition 0.000 description 1
- CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N saccharin Chemical compound C1=CC=C2C(=O)NS(=O)(=O)C2=C1 CVHZOJJKTDOEJC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940081974 saccharin Drugs 0.000 description 1
- 239000000901 saccharin and its Na,K and Ca salt Substances 0.000 description 1
- 235000013580 sausages Nutrition 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 1
- 235000014214 soft drink Nutrition 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 235000010356 sorbitol Nutrition 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 235000014347 soups Nutrition 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002511 suppository base Substances 0.000 description 1
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 1
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 1
- 230000008961 swelling Effects 0.000 description 1
- 210000001258 synovial membrane Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 235000013616 tea Nutrition 0.000 description 1
- 239000000892 thaumatin Substances 0.000 description 1
- 235000010436 thaumatin Nutrition 0.000 description 1
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 1
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000012096 transfection reagent Substances 0.000 description 1
- 102000003390 tumor necrosis factor Human genes 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 1
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000080 wetting agent Substances 0.000 description 1
- 210000000707 wrist Anatomy 0.000 description 1
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 1
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 1
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 1
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
- A61K31/231—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms having one or two double bonds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/22—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin
- A61K31/23—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acyclic acids, e.g. pravastatin of acids having a carboxyl group bound to a chain of seven or more carbon atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4816—Wall or shell material
- A61K9/4825—Proteins, e.g. gelatin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/04—Immunostimulants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K2121/00—Preparations for use in therapy
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Immunology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Physiology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
- Medicines Containing Material From Animals Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Изобретение относится к медицине, в частности к фармацевтической композиции для лечения ревматоидного артрита и способу лечения ревматоидного артрита. Фармацевтическая композиция содержит в качестве активного ингредиента эффективное количество моноацетилдиацилглицерина и фармацевтически приемлемый носитель. Моноацетилдиацилглицерины по изобретению эффективно подавляют фосфорилирование STAT-3, считающегося терапевтической мишенью в случае ревматоидного артрита. Будучи эффективными терапевтическими агентами и не обладая токсичностью, моноацетилдиацилглицерины по изобретению не имеют побочных эффектов, свойственных используемым в настоящее время лекарствам для лечения ревматоидного артрита. 2 н. и 5 з.п. ф-лы, 5 пр., 8 ил.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Данное изобретение относится к фармацевтическим композициям, а также к композициям функциональных продуктов лечебного питания и квази-медикаментов для предотвращения или лечения ревматоидного артрита или для улучшения состояния индивидов с этим заболеванием, содержащим в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин.
Уровень техники
Ревматоидный артрит - это хроническое аутоиммунное заболевание, сопровождающееся воспалительным процессом, поражающим суставы и другие органы. При ревматоидном артрите наблюдается болезненное опухание пальцев, кистей рук, стоп, запястий, лодыжек, коленей и других областей суставов; иногда поражаются другие органы, например мышцы, кожа, легкие и глаза. Причины ревматоидного артрита остаются неизвестными, хотя интенсивно изучаются. Существующие на сегодняшний день методы лечения или предотвращения ревматоидного артрита не эффективны, и имеется настоятельная нужда в более действенном лечении. Для лечения артрита широко использовались гормональные лекарственные препараты, например стероидные. Однако применение гормональных лекарств ограничено, так как они не ликвидируют основу заболевания и притом могут вызывать ряд побочных эффектов. При всяком артрите, в частности ревматоидном, больной страдает от сильной боли и вынужден принимать противовоспалительные агенты. Для облегчения болевого синдрома давно и широко применяется аспирин. Однако из-за вредного влияния аспирина на желудок затруднительно принимать его постоянно в достаточном количестве, необходимом для лечения артрита.
Применение имеющихся в настоящее время лекарственных препаратов для лечения артрита ограничено в числе прочего побочными эффектами этих препаратов, не позволяющими использовать их длительно, отсутствием противовоспалительного эффекта и неэффективностью лечения уже наличествующего артрита. Для решения указанных проблем насущно необходимо разработать эффективные терапевтические агенты против артрита. Большинство лекарственных препаратов, используемых в последнее время для лечения артрита, обладают в той или иной степени побочными эффектами, которые могут быть различными у разных препаратов и разных индивидов. В частности, поскольку для лечения ревматоидного артрита нужно принимать лекарства продолжительное время, очень важно и актуально создать новый фармацевтический агент с незначительными побочными эффектами.
Из оленьих рогов выделены вещества, обозначаемые ЕС-18, которые представляют собой моноацетилдиглицеридные соединения. Сообщалось, что ЕС-18 повышает выживаемость подопытных животных с экспериментальным сепсисом при перевязке и проколе слепой кишки и не обладает токсичностью при проверке по стандарту надлежащей лабораторной практики (GLP). Однако действие моноацетилдиацилглицеринов, включая ЕС-18, при ревматоидном артрите не известно и не описано. Поэтому авторы изобретения поставили своей целью найти вещество для лечения ревматоидного артрита на основе природного материала или нового соединения и обнаружили, что моноацетилдиацилглицерины ингибируют STAT-3, являющийся терапевтической мишенью в случае ревматоидного артрита, и могут быть использованы для предотвращения или лечения этого заболевания.
Раскрытие изобретения
Задачи изобретения
Цель изобретения - предложить фармацевтические композиции, композиции функциональных продуктов лечебного питания и квази-медикаментов для предотвращения или лечения ревматоидного артрита или улучшения состояния индивида, страдающего ревматоидным артритом, содержащие в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин, представленный формулой 1,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют остаток жирной кислоты из 14-20 атомов углерода.
Другая цель изобретения - предложить способ предотвращения или лечения ревматоидного артрита, включающий введение соединения, описываемого формулой 1, индивиду, больному ревматоидным артритом или подверженному риску его развития.
Техническое решение поставленных задач
Для достижения указанных выше целей в некоторых воплощениях изобретения предлагаются фармацевтические композиции для предотвращения или лечения ревматоидного артрита, содержащие в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин, представленный формулой 1,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют остаток жирной кислоты из 14-20 атомов углерода. В настоящем документе термин «остаток жирной кислоты» означает ацильную группу, образовавшуюся в результате возникновения эфирной связи при взаимодействии жирной кислоты и спирта.
Говоря конкретно, фармацевтическая композиция для предотвращения или лечения ревматоидного артрита по изобретению включает моноацетилдиацилглицерин, представленный формулой 1. По изобретению термин «моноацетилдиацилглицерин» означает производное глицерина, в котором имеются одна ацетильная группа и две ацильных группы; в настоящем документе такое соединение также обозначается MADG.
В моноацетилдиацилглицеринах, описываемых формулой 1, R1 и R2 независимо друг от друга представляют остаток жирной кислоты из 14-20 атомов углерода. Предпочтительно примеры R1 и R2, не имеющие ограничительного характера, включают пальмитоил, олеоил, линолеоил, линоленоил, стеароил, миристоил, арахидоноил и др. Предпочтительные комбинации R1 и R2 (R1/R2) включают олеоил/пальмитоил, пальмитоил/олеоил, пальмитоил/линолеоил, пальмитоил/линоленоил, пальмитоил/арахидоноил, пальмитоил/стеароил, пальмитоил/пальмитоил, олеоил/стеароил, линолеоил/пальмитоил, линолеоил/стеароил, стеароил/линолеоил, стеароил/олеоил, миристоил/линолеоил, миристоил/олеоил и др. В отношении оптической активности моноацетилдиацилглицерины, описываемые формулой 1, могут быть в (R)-форме, (S)-форме или в виде рацемической смеси и могут включать свои стереоизомеры.
В одном из воплощений изобретения моноацетилдиацилглицерин является соединением, представленным формулой 2.
Соединение, представленное формулой 2, - это 1-пальмитоил-2-линолеоил-3-ацетилглицерин, который в настоящем документе иногда называется "ЕС-18". В соединении, описываемом формулой 2, R1 и R2 представляют пальмитоил и линолеоил соответственно.
Моноацетилдиацилглицерины можно выделить из природного источника - рогов оленей или же их можно получить синтетическими методами, известными в органической химии (см. зарегистрированные патенты Кореи №10-0789323). Конкретно, проделывается следующее. Материал оленьих рогов экстрагируют гексаном, затем остаток экстрагируют хлороформом и хлороформ удаляют, получая экстракт. Объем растворителей для экстракции берется таким, чтобы экстрагируемый материал был полностью погружен в растворитель, но не более. Как правило, на 1 кг оленьих рогов берут около 4-5 литров гексана и/или хлороформа (сказанное здесь не имеет ограничительного характера). Полученные этим способом экстракты далее фракционируют и очищают путем хроматографии на колонках с силикагелем и тонкослойной хроматографии, в результате чего выделяют моноацетилдиацилглицерин по изобретению. Растворитель для экстракции выбирают (не ограничиваясь перечисленным здесь) из хлороформа/метилового спирта, гексана/этилацетата/уксусной кислоты.
Способ химического синтеза для получения моноацетилдиацилглицеринов описан в зарегистрированных патентах Кореи №10-0789323. В частности, этот способ включает (a) этап получения соединения вида 1-R1-3-защитная группа-глицерин путем присоединения защитной группы в положении 3 1-R1-глицерина; (b) этап получения соединения вида 1-R1-2-R2-3-защитная группа-глицерин путем введения R2 в положение 2 соединения 1-R1-3-защитная группа-глицерин; и (c) этап получения желаемого соединения - моноацетилдиацилглицерина - путем проведения реакции депротекции и одновременно реакции ацетилирования соединения 1-R1-3-защитная группа-глицерин. При необходимости полученный моноацетилдиацилглицерин можно далее очистить. Или же моноацетилдиацилглицерины можно получить путем кислотного разложения (ацетолиза) фосфатидилхолина; сказанное здесь не имеет ограничительного характера. В объем изобретения входят также стереоизомеры соединений, описываемых формулой (I).
В изобретении показано, что моноацетилдиацилглицерины ингибируют фосфорилирование STAT-3, и тем самым эффективны для предотвращения или лечения ревматоидного артрита.
В настоящем документе термин «ревматоидный артрит» означает хроническое воспалительное заболевание неизвестной этиологии, характеризующееся полиартритом. Первоначально воспаление выражено в синовиальной оболочке, окружающей сустав, но затем оно постепенно распространяется к периферии хряща и костей, что ведет к повреждению и деформации сустава. Помимо суставов при ревматоидном артрите могут поражаться другие участки организма. В число симптомов ревматоидного артрита входят анемия, офтальмопатия (в частности, сухость глаз), специфические ревматоидные узелки (небольшие плотные подкожные образования), легочный фиброз, васкулит и изъязвления кожи. Лекарственные препараты, применяемые для лечения ревматоидного артирта, включают нестероидные противовоспалительные средства, стероидные препараты, лекарства против ревматизма и агенты, блокирующие фактор некроза опухолей (TNF); однако известно, что с применением этих средств сопряжен риск различных побочных эффектов. В настоящем документе термин «предотвращение/профилактика» относится к мероприятиям, подавляющим или задерживающим возникновение ревматоидного артрита путем введения композиции по изобретению. Термин «лечение» включает профилактику, смягчение отрицательных последствий, ослабление симптомов, задержку развития или купирование проявлений, а также частичную или полную ликвидацию или предотвращение симптомов ревматоидного артрита путем введения композиции по изобретению.
Обнаружено, что в патогенезе ревматоидного артрита ведущую роль играют клетки Th17, которые производят интерлейкин-17 (IL-17). В частности, клетки Th17 непосредственно участвуют в возникновении воспалительного процесса в суставах и в разрушении костей. Что касается STAT-3, о котором известно, что этот белок - фактор транскрипции является ключевым для дифференцировки и активности клеток Th17, то он регулирует локус L-17 и играет существенную роль в экспрессии многих транскрипционных факторов, участвующих в дифференцировке клеток ТН17. STAT-3 активируется путем фосфорилирования. Известно, что на клетки Th17 можно влиять путем подавления в них активации STAT-3, что также повышает активность иммунорегуляторных Т-клеток, тем самым предотвращая ревматоидный артрит или оказывая лечебное действие. Таким образом, STAT-3 стал терапевтической мишенью в случае ревматоидного артрита.
В примерах изобретения показано, что (i) в клетках линий U937 и NK-92 при активации STAT-3 путем обработки соответственно интерлейкином-6 (IL-6) и форбол-12-миристат-13-ацетатом (РМА) ЕС-18 подавляет фосфорилирование STAT-3 зависимым от своей концентрации образом (см. эксперименты 1 и 2, фиг. 1 и 2); и (ii) в клетках линий А549 и HepG2 при активации STAT-3 путем обработки интерлейкином-10 (IL-10) ЕС-18 подавляет фосфорилирование STAT (см. пример 3, фиг. 3). Эти результаты свидетельствуют, что моноацетилдиацилглицерины эффективны при лечении ревматоидного артрита. В примере, в котором использовалась животная модель артрита, индуцированного коллагеном, индекс активности заболевания, определяемый путем осмотра невооруженным глазом (см. пример 4, фиг. 5), и концентрация IL-6 в сыворотке крови (см. пример 4, фиг. 4) были значительно ниже, чем в группе «отрицательный контроль». Окрашивание ткани также продемонстрировало, что ЕС-18 в концентрациях 125, 500 и 2000 мг/кг массы тела эффективно ослабляет симптомы артрита, индуцированного коллагеном (см. пример 4, фиг. 6 и 7).
В состав фармацевтической композиции по изобретению, содержащей моноацетилдиацилглицерины, могут также входить обычно используемые фармацевтически приемлемые носители, разбавители или иные эксципиенты. Количество моноацетилдиацилглицеринов в фармацевтической композиции по изобретению может варьировать в широких пределах без каких-либо специфических ограничений; конкретно говоря, содержание моноацетилдиацилглицеринов в фармацевтической композиции по изобретению составляет от 0,0001% до 100,0% (масса/масса), предпочтительно от 0,001% до 50% (масса/масса), более предпочтительно от 0,01% до 20% (масса/масса) относительно общего количества композиции.
Фармацевтическая композиция по изобретению может быть представлена различными лекарственными формами для перорального и не перорального введения - твердыми, жидкими, гелеобразными или суспензиями, например таблетками, болюсами, порошками, гранулами, капсулами (например, мягкими или жесткими желатиновыми капсулами), эмульсиями, суспензиями, сиропами, эмульгируемыми концентратами, стерилизованными водными растворами, неводными растворами, лиофилизованными препаратами, суппозиториями и др. При составлении композиции по изобретению могут использоваться обычно применяемые разбавители или иные эксципиенты, например наполнители, объемообразующие агенты, связующие вещества, увлажняющие агенты, дезинтегрирующие агенты и поверхностно-активные вещества. Твердые препараты для перорального применения по изобретению включают таблетки, болюсы, порошки, гранулы, капсулы и проч.; эти твердые препараты могут быть получены путем смешивания одного или более активных компонентов и по меньшей мере одного из таких эксципиентов, как крахмал, карбонат кальция, сахароза, лактоза, желатин и др. Помимо указанных эксципиентов, можно использовать агенты, улучшающие скольжение, например стеарат магния и тальк. Жидкие препараты по изобретению для перорального применения включают эмульсии, суспензии, сиропы и проч.; они могут также содержать обычно используемые разбавители, например воду или жидкий парафин, или различные агенты - увлажняющие, подслащивающие, ароматизирующие и консервирующие. Препараты для не перорального применения включают стерилизованные водные растворы, неводные растворы, лиофилизованные препараты, суппозитории и проч.; растворители для таких растворов включают пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, растительные масла (например, оливковое масло) и эфиры для инъекций с помощью шприца, например этилолеат. Материалы для основы суппозиториев включают витепсол, макрогол, твин (Tween-61), масло какао, лаурин и глицериножелатин.
Моноацетилдиацилглицерин по изобретению вводится в организм в фармацевтически эффективном количестве. Термин «фармацевтически эффективное количество» в настоящем документе употребляется применительно к такому количеству вещества, которое достаточно для достижения желаемого результата при лечебных мероприятиях. Фармацевтически эффективное количество определяется соответственно типу, возрасту и полу индивида, характеру заболевания и степени его тяжести, активности взятого препарата, чувствительности к нему индивида, времени, продолжительности и пути введения препарата пациенту, скорости его выведения из организма и другим критериям, известным в области медицины. Композиция по изобретению может вводиться в организм в отдельности или же одновременно либо последовательно с другими лекарственными средствами; введение может быть однократным или многократным. Предпочтительное количество композиции по изобретению может варьировать соответственно состоянию индивида, его массе тела, степени тяжести заболевания, характеру препарата, пути и продолжительности введения. Нужное суммарное количество композиции, вводимое за сутки, определяет врач; обычно оно составляет от 0,001 мг/кг массы тела до 1000 мг/кг, предпочтительно от 0,05 мг/кг до 200 мг/кг, более предпочтительно от 0,1 мг/кг до 100 мг/кг; это количество вводится в один прием или в несколько приемов на протяжении суток. Композицию по изобретению можно вводить любому индивиду, которому требуется предотвращение или лечение ревматоидного артрита. Например, композицию по изобретению можно вводить не только людям, но и животным (в частности, млекопитающим), например обезьянам, собакам, кошкам, кроликам, морским свинкам, крысам, мышам, коровам, овцам, свиньям, козам и др. Композицию по изобретению можно вводить в организм различными обычно применяемыми для введения лекарственных средств способами, например перорально или ректально, внутривенно, внутримышечно, подкожно, внутриматочно, интрадурально или интрацеребрально.
В некоторых воплощениях изобретения предлагаются композиции функциональных продуктов лечебного питания для предотвращения ревматоидного артрита или улучшения состояния больного, включающие в качестве активного ингредиента моноацетилдиацилглицерин, описываемый формулой 1,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют (не ограничиваясь указанным здесь) остаток жирной кислоты из 14-20 атомов углерода.
В частности, моноацетилдиацилглицерины по изобретению можно включать в композиции функциональных продуктов лечебного питания для предотвращения ревматоидного артрита или улучшения состояния больного. Эти соединения и ревматоидный артрит описаны ранее. Термин «улучшение» включает любые действия, ослабляющее симптомы ревматоидного артрита или положительным для состояния индивида образом влияющее на его проявления путем введения этому индивиду композиции по изобретению.
Композиция функционального продукта лечебного питания композиция для предотвращения ревматоидного артрита или улучшения состояния больного по изобретению может состоять только или в основном из моноацетилдиацилглицеринов в чистом виде или может включать моноацетилдиацилглицерин и другие ингредиенты, обычно используемые в функциональных продуктах лечебного питания. Количество моноацетилдиацилглицерина в составе функционального продукта лечебного питания определяют соответственно предполагаемому применению этого продукта. Как правило, при изготовлении функционального продукта (в том числе напитка) лечебного питания моноацетилдитацилглицерин включается в его состав в количестве менее чем 15 массовых долей, предпочтительно менее 10 массовых долей. Однако количество моноацетилдиацилглицерина можно уменьшать или увеличивать. В случае продолжительного использования функционального продукта лечебного питания с целью влияния на здоровье индивида и с целью гигиены количество композиции в нем может быть меньше, чем указанные выше значения. Поскольку моноацетилдиацилглицерины не создают проблем в смысле безопасности продукта, их можно использовать в количествах больше указанных выше.
Пищевые продукты, в которые можно добавлять соединения по изобретению, не ограничены и включают различные варианты, например мясные продукты, колбасные изделия, хлеб, шоколад, конфеты, чипсы и подобные продукты, пиццу, макаронные изделия, жевательную резинку, молочные продукты (например, мороженое), супы, прохладительные безалкогольные напитки, чай, алкогольные напитки, витаминные комплексные препараты и любые функциональные продукты лечебного питания. В том случае, когда функциональный продукт лечебного питания является напитком, он может включать обычно используемые в напитках подсластители, ароматизирующие агенты или углеводы. Примеры углеводов, которые могут входить в состав функциональных продуктов лечебного питания по изобретению, включают моносахариды, например глюкозу и фруктозу; дисахариды, например мальтозу и сахарозу; полисахариды, например декстрин и цикл о декстрин; сахарные спирты, например ксилит, сорбит и эритрит. Количество углеводов в составе напитка по изобретению может широко варьировать без особых ограничений; обычно оно составляет от 0,01 г до 0, 04 г, более предпочтительно от 0,02 до 0,03 г на 100 мл. Примеры подсластителей включают природные агенты, например тауматин и экстракт стевии, и искусственные вещества, например сахарин и аспартам. Помимо указанных выше компонентов функциональный продукт лечебного питания по изобретению может также включать различные питательные добавки, витамины, электролиты, ароматизирующие агенты, красители, пектиновые кислоты и их соли, альгиновую кислоту и ее соли, органические кислоты, защитные коллоиды, загустители, агенты для подведения pH, стабилизирующие агенты, консерванты, глицерин, спирт, карбонизирующие агенты, используемые для изготовления газированных напитков, и др. Также функциональный продукт лечебного питания по изобретению может включать фрукты, как при изготовлении натуральных фруктовых соков и сокосодержащих напитков (фруктовых и овощных).
В некоторых воплощениях изобретения предлагаются композиции квазимедикаментов для предотвращения ревматоидного артрита или улучшения состояния страдающего им больного, которые содержат моноацетилдиацилгдицерин, описываемый формулой 1, в качестве активного ингредиента,
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют (не ограничиваясь указанным здесь) остаток жирной кислоты из 14-20 атомов углерода.
В частности, моноацетилдиацилглицерины по изобретению можно включать в состав квази-медикаментов для предотвращения ревматоидного артрита или улучшения состояния больного.
Термин «квази-медикамент» означает продукт из следующих категорий: (a) волокна, резиновые и подобные им продукты, используемые с целью лечения, облегчения или предотвращения заболеваний человека или животных; (b) продукты, не являющиеся механизмами или предметами оборудования, оказывающие незначительное или непрямое воздействие на человеческий организм; и (c) препараты, используемые для стерилизации, уничтожения насекомых-вредителей и сходных целей, чтобы предотвратить передачу заразных заболеваний между индивидами. Однако термин «квази-медикамент» не включает (a) продукты, используемые для целей диагностики, медицинского ухода, облегчения состояния больного, лечения или предотвращения заболеваний людей или животных, исключая устройства, механизмы и предметы оборудования; или (b) продукты, не являющиеся устройствами, механизмами или предметами оборудования, используемые для целей достижения фармакологического эффекта в отношении структур или функций организма человека или животных. Квази-медикаменты включают препараты наружного применения для кожи и продукты для личной гигиены.
Композиция квази-медикамента по изобретению для предотвращения ревматоидного артрита или улучшения состояния больного может состоять только или в основном из моноацетилдиацилглицеринов в чистом виде или может включать моноацетилдиацилглицерин и другие ингредиенты, обычно используемые в квази-медикаментах. Количество моноацетилдиацилглицерина в квази-медикаменте определяется соответственно предполагаемому применению продукта. Препараты наружного применения для кожи, в состав которых могут входить соединения по изобретению, включают, например, мази, лосьоны, разбрызгиваемые препараты, наклейки/пластыри, кремы, порошки/присыпки, суспензии и гели, не ограничиваясь перечисленным здесь.
В некоторых воплощениях изобретения предлагаются способы для предотвращения или лечения ревматоидного артрита, включающие введение эффективного количества композиции, содержащей соединение, описываемое формулой 1, нуждающемуся в том индивиду. Выражение «нуждающийся в том индивид» включает любое животное или человека, которые больны ревматоидным артритом или подвержены риску его развития. Ревматоидный артрит можно лечить или предотвращать путем введения эффективного количества соединения, описываемого формулой 1, нуждающемуся в том индивиду. Термин «введение» означает, что фармацевтическая композиция по изобретению каким-либо подходящим способом попадает в организм нуждающегося в том индивида. Композиция по изобретению может вводиться в организм индивида различными способами, обычно применяемыми для введения лекарственных препаратов, например пероральным или не пероральным путем.
В некоторых воплощениях изобретения предлагаются способы для предотвращения или лечения ревматоидного артрита, включающие введение эффективного количества композиции, содержащей соединение, описываемое формулой 1, нуждающемуся в том индивиду. Сколько нужно вводить препарата суммарно за сутки, определяет врач; обычно суточная доза составляет от около 0,001 мг/кг массы тела пациента до около 1000 мг/кг, предпочтительно от около 0,05 мг/кг до около 200 мг/кг, более предпочтительно от около 0,1 мг/кг до около 100 мг/кг. Суточная доза может быть введена в один прием (раз в день) или в несколько приемов на протяжении суток. Впрочем, конкретное терапевтически эффективное количество
моноацетилдиацилглицеринов для индивида варьирует в зависимости от характера и выраженности желаемой реакции организма в ходе лечения, состава композиции, в том числе от присутствия в ней другого активного агента, возраста, массы тела, общего состояния здоровья, пола и питания индивида, времени и пути введения препарата, соотношения компонентов в композиции, продолжительности курса лечения, других препаратов, используемых параллельно с данным в ходе лечения, и различных других факторов, известных в области медицины.
Полезный эффект изобретения
Моноацетилдиацилглицерины по изобретению эффективно подавляют фосфорилирование STAT-3, служащего терапевтической мишенью в случае ревматоидного артрита. Поскольку моноацетилдиацилглицерины, будучи эффективными терапевтическими агентами, не токсичны, они не обладают побочными эффектами, свойственными существующим на сегодняшний день препаратам для лечения ревматоидного артрита. Таким образом, эти соединения можно использовать для предотвращения или лечения ревматоидного артрита или облегчения состояния больного.
Краткое описание чертежей
Фигура 1 представляет результаты исследования методом вестерн-блоттинга подавления фосфорилирования STAT-3, индуцированного IL-6, в клетках U937 под действием ЕС-18 в различных концентрациях. На фиг. (А) обработка клеток ЕС-18 продолжалась в течение 15 минут. На фиг. (В) обработка клеток ЕС-18 продолжалась в течение 60 минут.
Фигура 2 представляет результаты исследования методом вестерн-блоттинга подавления фосфорилирования STAT-3 (А) и STAT-1 (В), индуцированного форбол-12-миристат-13-ацетатом (РМА), в клетках NK-92 под действием ЕС-18 в различных концентрациях.
Фигура 3 представляет данные об активности STAT-3 в клетках А549 (А) и HepG2 (В), полученные путем определения интенсивности флуоресценции с помощью люциферазного репортера.
Фигура 4 представляет результаты определения концентрации интерлейкина-6 в сыворотке крови в день иссечения ткани у мышей интактных (группа «норма»), с экспериментально вызванным артритом (группа «отрицательный контроль»), получавших ЕС-18 (G3, G4, G5), ремикейд или метотрексат (группы G6 и G7).
Фигура 5 представляет результаты определения индекса активности артрита путем осмотра невооруженным глазом у мышей интактных (группа «норма»), с экспериментально вызванным артритом (группа «отрицательный контроль»), получавших ЕС-18 (группы G3, G4, G5), ремикейд или метотрексат (группы G6 и G7).
Фигура 6 представляет результаты определения индекса активности артрита по гистологической картине коленного сустава у мышей интактных (группа «норма»), с экспериментально вызванным артритом (группа «отрицательный контроль»), получавших ЕС-18 (группы G3, G4, G5), ремикейд или метотрексат (группы G6 и G7).
Фигуры 7 и 8 представляет микрофотографии окрашенной пораженной артритом ткани у мышей интактных (группа «норма»), с экспериментально вызванным артритом (группа «отрицательный контроль»), получавших ЕС-18 (группы G3, G4, G5), ремикейд или метотрексат (группы G6 и G7).
Примеры
Представленные ниже примеры, предлагаются для лучшего понимания изобретения. Однако изобретение этими примерами не ограничивается.
Пример. Культуры клеток
Человеческие клетки линий NK-92, U937, А549 и HepG2 из Американской коллекции клеточных культур (АТСС, Роквилл, шт. Мэриленд, США) культивировали при температуре 37°С во влажной атмосфере, содержавшей 5% СО2. Клетки линии NK-92 культивировали в среде альфа-MEM (Life Technologies, Карлсруэ, Германия), содержавшей 10% фетальной телячьей сыворотки (FCS, HyClone, Логан, шт. Юта, США), 2 мМ L-глутамата, 100 мкг/мл пенициллина и 100 мкг/мл стрептомицина (Life Technologies). Клетки линий U937, А549 и HepG2 культивировали в среде RPMI, содержавшей 10% фетальной телячьей сыворотки.
Экспериментальный пример 1. Подавление фосфорилирования STAT-3 в клетках U937 под действием ЕС-18
Клетки, обработанные ЕС-18 и цитокином IL-6, подвергали лизису холодным лизирующим буферным раствором, содержавшим SDS [(50 мМ HEPES; 150 мМ NaCl; 0,2 мМ EDTA; 0,5% NP-40; 0,1% SDS; 1 мМ Na3VO4; 10 мМ NaF и полный протеазный ингибирующий коктейль (Roche)] в течение 30 минут на льду. После разрушения клеток отделяли водный раствор от нерастворимого осадка путем центрифугирования лизата клеток в течение 30 минут при 13000 об/мин на высокоскоростной центрифуге. Определяли количество белка в полученном водном растворе и проводили его разделение путем электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (10-12% SDS-PAGE). Белки, разделившиеся в геле, переносили на поливинилиденфторидную (PVDF) мембрану (Millipore, Биллерика, шт. Массачусетс, США) в течение 2 часов при напряжении 100 В.
Для определения количества фосфорилированного STAT-3 нагруженную мембрану инкубировали с поликлональными кроличьими антителами против STAT1, STAT3 или с поликлональными кроличьими антителами против фосфорилированных STAT1, STAT3 (Cell signaling Technology, США) (1:1000), служившими первичными антителами, при комнатной температуре в течение 60 минут. Затем мембрану инкубировали с козьими антителами против кроличьего IgG, конъюгированными с пероксидазой хрена (Santa Cruz Biotechnology, США) (1:3000), служившими вторичными антителами, при комнатной температуре в течение 60 минут. Такое же количество клеточных белков подтверждалось с поликлональными кроличьими антителами против STAT1, STAT3. После инкубации с антителами мембрану инкубировали с раствором для усиления хемилюминесценции (ECL, Millipore, Биллерика, шт. Массачусетс, США) и экспонировали на рентгеновскую пленку. По полосе на пленке определяли количество фосфорилированного STAT-3.
Полученные результаты показывают, что STAT-3 фосфорилируется в результате обработки IL-6, причем количество фосфорилированного STAT-3 снижается в случае предварительной обработки ЕС-18 зависимым от концентрации последнего образом (см. фиг. 1А). Фиг. 1В демонстрирует, что подавление фосфорилирования STAT-3 под действием ЕС-18 сохраняется спустя 1 час.
Экспериментальный пример 2. Подавление фосфорилирования STAT-3 в клетках NK-92 под действием ЕС-18
Клетки, обработанные ЕС-18 и форбол-12-миристат-13-ацетатом (РМА), подвергали лизису холодным лизирующим буферным раствором, содержавшим SDS [(50 мМ HEPES; 150 мМ NaCl; 0,2 мМ EDTA; 0,5% NP-40; 0,1% SDS; 1 мМ Na3VO4; 10 мМ NaF и полный протеазный ингибирующий коктейль (Roche)] в течение 30 минут на льду. После разрушения клеток отделяли водный раствор от нерастворимого осадка путем центрифугирования лизата клеток в течение 30 минут при 13000 об/мин на высокоскоростной центрифуге. Определяли количество белка в полученном водном растворе и проводили его разделение путем электрофореза в полиакриламидном геле с додецилсульфатом натрия (10-12% SDS-PAGE). Белки, разделившиеся в геле, переносили на поливинилиденфторидную (PVDF) мембрану (Millipore, Биллерика, шт. Массачусетс, США) в течение 2 часов при напряжении 100 В.
Для определения количества фосфорилированных STAT-3 и STAT-1 нагруженную мембрану инкубировали с поликлональными кроличьими антителами против STAT3, поликлональными кроличьими антителами против STAT1 или с поликлональными кроличьими антителами против фосфорилированного STAT3 (Cell Signaling Technology, США) (1:1000), служившими первичными антителами, при комнатной температуре в течение 60 минут. Затем мембрану инкубировали с козьими антителами против кроличьего IgG, конъюгированными с пероксидазой хрена (Santa Cruz Biotechnology, США) (1:3000), служившими вторичными антителами, при комнатной температуре в течение 60 минут. Такое же количество клеточных белков подтверждалось с поликлональными кроличьими антителами против STAT3. После инкубации с антителами мембрану инкубировали с раствором для усиления хемилюминесценции (ECL, Millipore, Биллерика, шт. Массачусетс, США) и экспонировали на рентгеновскую пленку. По полосе на пленке определяли количество фосфорилированного STAT.
Полученные результаты показывают, что в клетках NK-92 STAT-3 фосфорилируется в результате обработки IL-6, причем количество фосфорилированного STAT-3 снижается в случае предварительной обработки ЕС-18 зависимым от концентрации последнего образом (см. фиг. 2А). Но подавления фосфорилирования STAT-1 под действием ЕС-18 не происходит (см. фиг. 2В).
Экспериментальный пример 3. Определение подавления фосфорилирования STAT-3 под действием ЕС-18 с помощью люциферазного репортера
В клетки линий HepG2 и А549 ввели вектор pGL4.47[luc2P/SIE/Hygro] (Promega), содержащий sis-индуцируемый элемент (SIE), с которым связывается STAT-3. Для определения подавления активации STAT-3 под действием ЕС-18 клетки предварительно обрабатывали ЕС-18 и затем IL-10.
Клетки HepG2 и А549 диссоциировали путем обработки трипсином-EDTA, после чего наносили на культуральный планшет. С помощью реагента для трансфекции Attractene (Qiagen) клетки трансфицировали вектором pGL4.47[luc2P/SIE/Hygro] и инкубировали при температуре 37°С в атмосфере, содержавшей 5% СО2, в течение суток. На следующий день клетки собирали с планшета и в количестве 0,1 мл наносили на 96-луночный планшет по 5×104 клеток на лунку; инкубировали при температуре 37°С в атмосфере, содержавшей 5% СО2, в течение суток. На следующий день клетки обрабатывали ЕС-18 в различных концентрациях в течение 1 часа, после чего обрабатывали IL-10 (10 нг/мл). Инкубировали при температуре 37°С в атмосфере, содержавшей 5% СО2, в течение 6 часов, после чего определяли активность люциферазы, используя реагент ONE-Glo Luciferase Assay System (Promega). А именно, в каждую лунку вносили 0,1 мл смеси (1:1) реагента ONE-Glo Luciferase Assay System и субстрата. Через 3 минуты измеряли интенсивность флуоресценции с помощью многофункционального планшетного анализатора VICTOR X Multilabel Plate Reader (PerkinElmer) в течение 0,5 секунды.
В клетках, подвергавшихся предварительной обработке ЕС-18 в различных концентрациях, по сравнению с клетками, на которые воздействовали только IL-10, люциферазная флуоресценция была слабее, что указывало на пониженную активность STAT-3 в клетках, обработанных ЕС-18 (см. фиг. 3А и 3В). Полученные результаты свидетельствуют, что в клетках HepG2 и А549 активация STAT-3, индуцированная IL-10, под действием ЕС-18 подавляется.
Экспериментальный пример 4. Эффективность ЕС-18 для лечения артрита на животной модели
Для создания животной модели ревматоидного артрита это заболевание вызывали у самцов мышей линии DBA/1J путем введения коровьего коллагена типа II. Для оценки эффективности ЕС-18 для лечения (или облегчения) артрита его вводили подопытным животным перорально многократно. Для сравнения в группе особей, обозначенной «положительный контроль 1», мышам вводили внутрибрюшинно препарат ремикейд (Remicade), а в группе, обозначенной «положительный контроль 2» вводили перорально метотрексат. В этом эксперименте было семь групп по 10 особей в каждой: группа «норма» (G1); группа «отрицательный контроль» (G2); группы G3, G4 и G5, в которых животные получали ЕС-18 в дозах 125 мг/кг массы тела, 500 мг/кг массы тела и 2000 мг/кг массы тела соответственно; группа «положительный контроль 1» (G6), в которой животные получали ремикейд в дозе 20 мг/кг массы тела; группа «положительный контроль 2» (G7), в которой мыши получали метотрексат в дозе 2,5 мг/кг массы тела. В группах «норма» (G1) и «отрицательный контроль» (G2) животные получали оливковое масло. Во всех группах соответствующий агент вводили один раз в сутки на протяжении пяти недель (всего 35 введений). Ремикейд (G6) вводили внутрибрюшинно, а ЕС-18, метотрексат и оливковое масло перорально (принудительно). Во всех группах, кроме группы «норма» (G1), у мышей вызывали артрит путем двукратной иммунизации коровьим коллагеном типа II и полным или неполным адъювантом Фрейнда в виде эмульсии. В период наблюдения животных осматривали раз в сутки, отмечая типичные симптомы артрита; один раз в неделю измеряли массу тела; два раза в неделю определяли индекс активности заболевания путем осмотра невооруженным глазом; два раза в неделю измеряли толщину стопы.
На фиг. 4 представлены данные о концентрации интерлейкина-6 в сыворотке крови, собранной в день иссечения ткани. Как можно видеть на этой иллюстрации, в группе G2 («отрицательный контроль»), в которой у мышей коллагеном индуцировали артрит, уровень IL-6 значительно повышен, тогда как в группах, в которых животные получали ЕС-18 (G3, G4 и G5), уровень IL-6 был гораздо ниже, будучи сходным с таковым в группах «положительный контроль», в которых животные получали ремикейд или метотрексат (G6 и G7). На фиг. 5 представлены результаты определения индекса активности заболевания путем осмотра невооруженным глазом. Как видно на этой иллюстрации, индекс активности артрита в группах мышей, получавших ЕС-18 (G3, G4 и G5) значительно ниже, чем в группе «отрицательный контроль» (G2). На фиг. 6 представлены результаты оценки активности заболевания по гистологической картине (исследование коленного сустава обеих задних конечностей). Как можно видеть на этой иллюстрации, индекс активности артрита по гистологическим проявлениям в группе «отрицательный контроль» (G2), в которой у мышей был артрит, индуцированный коллагеном, индекс активности заболевания высокий, тогда как в группах, в которых животные получали ЕС-18 (G3, G4 и G5), он значительно ниже и сходен с таковым в группах «положительный контроль», в которых мышам вводили ремикейд или метотрексат (G6 и G7 соответственно). На фиг. 7 и 8 представлены микрофотографии окрашенных тканей, пораженных артритом, у мышей из групп «норма» (G1), «отрицательный контроль» (G2), группы, в которой животные получали ЕС-18 в дозе 500 мкг массы тела (G4), и группы, в которой животные получали ремикейд (G6) (на фиг. 7 увеличение 40×; на фиг. 8 увеличение ×100). Как можно видеть на фиг. 7 и 8, разрушение хряща и нарастание паннуса слабее в группах, в которых мыши получали ЕС-18 (G4) и ремикейд (G6), чем в группе «отрицательный контроль» (G2). Таким образом, в этом примере у животных с экспериментально вызванным артритом, степень развития которого определяли путем оценки невооруженным глазом, по толщине стопы, по уровню интерлейкина-6 (IL-6) в сыворотке крови, по концентрации иммуноглобулинов G, направленных против коллагена типа II (анти-CII)IgG, и по гистологической картине, индекс активности заболевания был высоким в группе «отрицательный контроль» по сравнению с группой «норма». Также полученные результаты свидетельствуют, что ЕС-18 эффективен для лечения артрита.
Из приведенного выше описания специалистам в данной области техники понятно, что изобретение может быть воплощено и в других конкретных вариантах без отклонения от технической сущности или существенных признаков изобретения. Поэтому описанные выше примеры следует рассматривать как во всех отношениях иллюстративные и не имеющие ограничительного характера. Имеется в виду, что объем изобретения включает все варианты в диапазоне, определяемым приведенным выше описанием и прилагаемой формулой изобретения, а не набор конкретных примеров; также в объем изобретения входят все модификации, проистекающие из эквивалентных вариантов.
Claims (10)
1. Фармацевтическая композиция для лечения ревматоидного артрита, содержащая в качестве активного ингредиента эффективное количество моноацетилдиацилглицерина формулы 1
где R1 и R2 независимо друг от друга представляют остаток жирной кислоты из 14-20 атомов углерода и фармацевтически приемлемый носитель, в которой моноацетилдиацилглицерин подавляет фосфорилирование STAT-3.
2. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой R1 и R2 независимо друг от друга выбирают из группы, состоящей из пальмитоила, олеоила, линолеоила, линоленоила, стеароила, миристоила и арахидоноила.
3. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой R1 и R2 (R1/R2) выбирают из группы, состоящей из олеоила/пальмитоила, пальмитоила/олеоила, пальмитоила/линолеоила, пальмитоила/линоленоила, пальмитоила/арахидоноила, пальмитоила/стеароила, пальмитоила/пальмитоила, олеоила/стеароила, линолеоила/пальмитоила, линолеоила/стеароила, стеароила/линолеоила, стеароила/олеоила, миристоила/линолеоила, миристоила/олеоила.
4. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой соединение, описываемое формулой 1, является соединением формулы 2
5. Фармацевтическая композиция по п. 1, в которой моноацетилдиацилглицерин, описываемый формулой 1, является природным веществом, выделенным из оленьих рогов.
6. Фармацевтическая композиция по п. 1, которая содержит моноацетилдиацилглицерин, описываемый формулой 1, в количестве от 0,001 до 50% от общей массы композиции.
7. Способ лечения ревматоидного артрита, включающий введение пациенту, не являющемуся человеком, композиции по любому из пп. 1-6.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2013-0098186 | 2013-08-19 | ||
| KR20130098186 | 2013-08-19 | ||
| PCT/KR2014/007631 WO2015026114A1 (ko) | 2013-08-19 | 2014-08-18 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 유효성분으로 함유하는 류마티스 관절염의 예방 또는 치료용 조성물 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016109975A RU2016109975A (ru) | 2017-09-26 |
| RU2646823C2 true RU2646823C2 (ru) | 2018-03-07 |
Family
ID=52483846
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016109975A RU2646823C2 (ru) | 2013-08-19 | 2014-08-18 | Композиция для предотвращения или лечения ревматоидного артрита, содержащая в качестве активного ингредиента моноацетилдиглицерид |
Country Status (10)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US20160199338A1 (ru) |
| EP (1) | EP3037090B1 (ru) |
| JP (1) | JP6081024B2 (ru) |
| KR (1) | KR101621856B1 (ru) |
| CN (2) | CN105530930A (ru) |
| AU (1) | AU2014309637B2 (ru) |
| CA (1) | CA2921845C (ru) |
| ES (1) | ES2751495T3 (ru) |
| RU (1) | RU2646823C2 (ru) |
| WO (1) | WO2015026114A1 (ru) |
Families Citing this family (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20160199338A1 (en) | 2013-08-19 | 2016-07-14 | Enzychem Lifesciences Corporation | Compositions containing monoacetyldiacylglycerol compound as an active ingredient for preventing or treating rheumatoid arthritis |
| CN114081876A (zh) | 2014-05-15 | 2022-02-25 | 株式会社Enzychem生命科学 | 治疗白细胞减少症和血小板减少症的方法 |
| US9808438B2 (en) * | 2015-11-09 | 2017-11-07 | Enzychem Lifesciences Corporation | Method for treating mucositis |
| KR101817552B1 (ko) * | 2016-10-13 | 2018-01-11 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 간염의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR101836822B1 (ko) * | 2016-10-17 | 2018-03-09 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 건선의 예방 또는 치료용 조성물 |
| KR101883252B1 (ko) | 2016-10-26 | 2018-07-30 | 김창희 | 앵글 캡 |
| CN110678179B (zh) | 2017-05-30 | 2022-10-14 | 花王株式会社 | 骨再生剂 |
| PL3716967T3 (pl) | 2017-11-30 | 2023-12-11 | Enzychem Lifesciences Corporation | Kompozycje do zapobiegania lub leczenia ostrej choroby popromiennej |
| KR102076314B1 (ko) | 2018-07-16 | 2020-02-11 | (주) 에프엔지리서치 | 녹용에서 분리한 신규 화합물 및 이의 약학적 용도 |
| EP3934640A4 (en) * | 2019-03-07 | 2022-12-07 | Enzychem Lifesciences Corporation | COMPOSITION COMPRISING A MONOACETYLDIACYLGLYCEROL COMPOUND FOR THE TREATMENT OF HEPATIC STEATOSIS |
| KR102218542B1 (ko) * | 2019-04-16 | 2021-02-22 | 주식회사 엔지켐생명과학 | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 통풍 치료용 조성물 및 통풍의 치료 방법 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005112912A1 (en) * | 2004-04-24 | 2005-12-01 | Sang-Hee Kim | Immunomoduating agent, anti-cancer agent and health food containing monoacetyldiacylglycerol derivatives |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100291743B1 (ko) * | 1997-11-20 | 2001-05-15 | 전길자 | 글리세롤 유도체의 제조방법 |
| WO1999026640A1 (en) * | 1997-11-20 | 1999-06-03 | Bukwang Pharm. Ind. Co., Ltd. | Pharmaceutical composition containing extracts of cervus nippon antlers having growth-stimulating activities of hematopoietic stem cells and megakaryocytes |
| SK12772003A3 (sk) | 2001-04-18 | 2004-07-07 | Prometic Biosciences Inc. | Stredne dlhé mastné kyseliny, glyceridy a analógy ako faktory prežitia a aktivácie neutrofilov |
| WO2002085402A1 (en) | 2001-04-24 | 2002-10-31 | The General Hospital Corporation | Methods and compositions for treating oral and eosophageal lesions |
| US20040029893A1 (en) | 2002-07-23 | 2004-02-12 | Lane Edward M. | Method of treatment of non-invasive mucositis |
| KR20050118057A (ko) * | 2004-04-24 | 2005-12-15 | 김상희 | 아세틸디아실글리세롤류의 화합물을 유효성분으로함유하는 항암제 및 건강식품 |
| KR20050103259A (ko) * | 2004-04-24 | 2005-10-27 | 김상희 | 인터루킨-2 및 모노아세틸디글리세라이드-３을유효성분으로 함유하는 항암제 |
| PL1704860T3 (pl) | 2005-03-24 | 2011-04-29 | Rottapharm Biotech Srl | Pochodne benzamidyny do leczenia i zapobiegania zapaleniu śluzówki |
| KR100789323B1 (ko) * | 2005-07-20 | 2007-12-28 | 주식회사 엔지켐 | 글리세롤 유도체의 위치 선택적 제조방법 및 그 중간체 |
| KR20090040323A (ko) | 2006-07-19 | 2009-04-23 | 레솔빅스 파마슈티칼즈, 인코퍼레이티드 | 점막염의 치료를 위한 조성물과 방법 |
| EP2409695B1 (en) * | 2010-07-05 | 2018-03-21 | Beth Israel Deaconess Medical Center, Inc. | Sn-2-monoacylglycerols and lipid malabsorption |
| GB201018289D0 (en) * | 2010-10-29 | 2010-12-15 | Biocopea Ltd | Treatment of respiratory disorders |
| US20140171438A1 (en) | 2012-12-10 | 2014-06-19 | Cellceutix Corporation | Hybrid Compounds And Methods Of Making And Using The Same |
| US20160199338A1 (en) | 2013-08-19 | 2016-07-14 | Enzychem Lifesciences Corporation | Compositions containing monoacetyldiacylglycerol compound as an active ingredient for preventing or treating rheumatoid arthritis |
| CN114081876A (zh) | 2014-05-15 | 2022-02-25 | 株式会社Enzychem生命科学 | 治疗白细胞减少症和血小板减少症的方法 |
| US9808438B2 (en) | 2015-11-09 | 2017-11-07 | Enzychem Lifesciences Corporation | Method for treating mucositis |
-
2014
- 2014-08-18 US US14/912,049 patent/US20160199338A1/en not_active Abandoned
- 2014-08-18 WO PCT/KR2014/007631 patent/WO2015026114A1/ko active Application Filing
- 2014-08-18 CN CN201480050098.XA patent/CN105530930A/zh active Pending
- 2014-08-18 AU AU2014309637A patent/AU2014309637B2/en not_active Ceased
- 2014-08-18 RU RU2016109975A patent/RU2646823C2/ru active
- 2014-08-18 ES ES14837360T patent/ES2751495T3/es active Active
- 2014-08-18 EP EP14837360.8A patent/EP3037090B1/en not_active Not-in-force
- 2014-08-18 CA CA2921845A patent/CA2921845C/en active Active
- 2014-08-18 JP JP2016536022A patent/JP6081024B2/ja active Active
- 2014-08-18 CN CN201810420691.9A patent/CN108420812A/zh active Pending
- 2014-08-18 KR KR1020140107255A patent/KR101621856B1/ko active IP Right Grant
-
2016
- 2016-02-19 US US15/048,732 patent/US9895337B2/en active Active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO2005112912A1 (en) * | 2004-04-24 | 2005-12-01 | Sang-Hee Kim | Immunomoduating agent, anti-cancer agent and health food containing monoacetyldiacylglycerol derivatives |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| ГОСТ Р 52349-2005. Национальный стандарт Российской Федерации "Продукты пищевые. Продукты пищевые функциональные. Термины и определения", 01.07.2006 [найдено он-лайн 22.05.2017 http://propionix.ru/d/672350/d/gost_r_52349-2005_produkty_pishchevyye_produkty_pishchevyye_funktsionalnyye_terminy_i_opredeleniya.pdf]. * |
| Энциклопедический словарь медицинских терминов. Издание второе в 1-м томе. /Гл. ред. В.И. Покровский. - М.: "Медицина", 2001. - с. 690, С.648. * |
| Энциклопедический словарь медицинских терминов. Издание второе в 1-м томе. /Гл. ред. В.И. Покровский. - М.: "Медицина", 2001. - с. 690, С.648. ГОСТ Р 52349-2005. Национальный стандарт Российской Федерации "Продукты пищевые. Продукты пищевые функциональные. Термины и определения", 01.07.2006 [найдено он-лайн 22.05.2017 http://propionix.ru/d/672350/d/gost_r_52349-2005_produkty_pishchevyye_produkty_pishchevyye_funktsionalnyye_terminy_i_opredeleniya.pdf]. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20160199338A1 (en) | 2016-07-14 |
| EP3037090B1 (en) | 2019-07-31 |
| KR20150021465A (ko) | 2015-03-02 |
| ES2751495T3 (es) | 2020-03-31 |
| EP3037090A1 (en) | 2016-06-29 |
| CN105530930A (zh) | 2016-04-27 |
| AU2014309637B2 (en) | 2017-05-18 |
| KR101621856B1 (ko) | 2016-05-17 |
| RU2016109975A (ru) | 2017-09-26 |
| EP3037090A4 (en) | 2017-04-26 |
| US20160166528A1 (en) | 2016-06-16 |
| CA2921845C (en) | 2018-07-10 |
| AU2014309637A1 (en) | 2016-03-10 |
| US9895337B2 (en) | 2018-02-20 |
| JP6081024B2 (ja) | 2017-02-15 |
| CA2921845A1 (en) | 2015-02-26 |
| WO2015026114A1 (ko) | 2015-02-26 |
| JP2016532701A (ja) | 2016-10-20 |
| CN108420812A (zh) | 2018-08-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2646823C2 (ru) | Композиция для предотвращения или лечения ревматоидного артрита, содержащая в качестве активного ингредиента моноацетилдиглицерид | |
| EP2041151B1 (en) | A method of preparing a glycoside of a mono- or diacylglycerol product from a plant material | |
| AU2017341663B2 (en) | Composition for preventing or treating hepatitis containing monoacetyl diacylglycerol compound | |
| MX2007010408A (es) | Composiciones que comprenden actinidia y sus metodos de uso. | |
| RU2640503C2 (ru) | Композиция для предотвращения или лечения атопического дерматита, содержащая моноацетилдиацилглицериновое соединение в качестве активного ингредиента | |
| RU2636615C2 (ru) | Композиция для предотвращения или лечения астмы, содержащая моноацетилдиацилглицериновое соединение в качестве активного ингредиента | |
| DE60124591T2 (de) | Agastache rugosa extrakt mit entzündungshemmender wirkung und antiatherogener wirkung | |
| EP2572710A2 (en) | Novel use of panduratin derivatives or an extract of boesenbergia pandurata for promoting muscle mass growth, fighting fatigue, and enhancing exercise performance capability | |
| JPWO2005051405A1 (ja) | Ｉｌ−８産生促進剤とその用途 | |
| KR20100011580A (ko) | 전복 내장 추출물을 유효성분으로 하는 면역 강화 조성물 | |
| KR102218540B1 (ko) | 모노아세틸디아실글리세롤 화합물을 함유하는 당뇨병 치료용 조성물 및 당뇨병의 치료 방법 | |
| KR101620153B1 (ko) | 갯방풍 추출물을 유효성분으로 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 조성물 | |
| EP3527207A1 (en) | Composition for preventing or treating psoriasis containing monoacetyl diacylglycerol compound | |
| WO2023224170A1 (ko) | 우슬 뿌리 추출물을 포함하는 관절염 치료용 약학적 조성물 | |
| KR20130059741A (ko) | 민대극 추출물을 포함하는 관절염 예방 및 치료용 조성물 | |
| KR20170099827A (ko) | 아스파탐을 포함하는 아토피성 피부염 치료용 조성물 | |
| WO2005063228A1 (ja) | 耐糖能改善剤 | |
| JP2021120358A (ja) | 経口皮膚バリア機能向上剤 | |
| JP2021161069A (ja) | 食後血中中性脂肪上昇抑制剤 | |
| JP2020072765A (ja) | 深部体温低下剤およびその製造方法 | |
| KR20200045811A (ko) | 사가하이드로퀴노익산을 포함하는 관절염 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20200047010A (ko) | 산사자 및 택란 추출물을 포함하는 지질 관련 심혈관 질환 또는 비만의 예방 또는 치료용 조성물 | |
| KR20180005435A (ko) | 변비 또는 장기능 개선용 조성물 | |
| KR20140109332A (ko) | 갯기름나물 추출물을 유효성분으로 포함하는 인지기능 장애의 예방 또는 치료용 조성물 |