RU2640020C2 - Композиция для местного применения, содержащая глицерин и танин - Google Patents
Композиция для местного применения, содержащая глицерин и танин Download PDFInfo
- Publication number
- RU2640020C2 RU2640020C2 RU2015156267A RU2015156267A RU2640020C2 RU 2640020 C2 RU2640020 C2 RU 2640020C2 RU 2015156267 A RU2015156267 A RU 2015156267A RU 2015156267 A RU2015156267 A RU 2015156267A RU 2640020 C2 RU2640020 C2 RU 2640020C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- glycerin
- film
- glycerol
- plant
- forming
- Prior art date
Links
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 793
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 title claims abstract description 329
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 33
- 229920001864 tannin Polymers 0.000 title claims description 76
- 235000018553 tannin Nutrition 0.000 title claims description 76
- 239000001648 tannin Substances 0.000 title claims description 76
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 title claims description 26
- 229920002770 condensed tannin Polymers 0.000 claims abstract description 24
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 21
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 claims description 71
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 42
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 35
- 210000004400 mucous membrane Anatomy 0.000 claims description 35
- 240000006365 Vitis vinifera Species 0.000 claims description 34
- 244000078534 Vaccinium myrtillus Species 0.000 claims description 30
- 240000001717 Vaccinium macrocarpon Species 0.000 claims description 28
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 claims description 27
- 240000006028 Sambucus nigra Species 0.000 claims description 24
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 13
- 244000194101 Ginkgo biloba Species 0.000 claims description 12
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 claims description 12
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 claims description 12
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 claims description 12
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims description 11
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims description 11
- 241000565359 Fraxinus chinensis Species 0.000 claims description 10
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 10
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 claims description 9
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000006468 Thea sinensis Nutrition 0.000 claims description 9
- 235000017537 Vaccinium myrtillus Nutrition 0.000 claims description 9
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 9
- 244000235603 Acacia catechu Species 0.000 claims description 8
- 235000006020 Acacia catechu Nutrition 0.000 claims description 8
- 241001312569 Ribes nigrum Species 0.000 claims description 8
- 241001278097 Salix alba Species 0.000 claims description 8
- 235000003142 Sambucus nigra Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000012545 Vaccinium macrocarpon Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000014787 Vitis vinifera Nutrition 0.000 claims description 8
- 239000001560 acacia catechu Substances 0.000 claims description 8
- 235000004634 cranberry Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000008995 european elder Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000002532 grape seed extract Nutrition 0.000 claims description 8
- 235000012570 Pinus sp Nutrition 0.000 claims description 7
- 230000002421 anti-septic effect Effects 0.000 claims description 7
- 240000000249 Morus alba Species 0.000 claims description 6
- 235000008708 Morus alba Nutrition 0.000 claims description 6
- 241000219492 Quercus Species 0.000 claims description 6
- 244000178231 Rosmarinus officinalis Species 0.000 claims description 6
- 241001092459 Rubus Species 0.000 claims description 6
- 240000007164 Salvia officinalis Species 0.000 claims description 6
- 235000002912 Salvia officinalis Nutrition 0.000 claims description 6
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 claims description 6
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000015639 rosmarinus officinalis Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000002020 sage Nutrition 0.000 claims description 6
- 235000001466 Ribes nigrum Nutrition 0.000 claims description 5
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 5
- 241001495454 Parthenium Species 0.000 claims description 4
- AVFIYMSJDDGDBQ-UHFFFAOYSA-N Parthenium Chemical compound C1C=C(CCC(C)=O)C(C)CC2OC(=O)C(=C)C21 AVFIYMSJDDGDBQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 claims description 4
- 238000002156 mixing Methods 0.000 claims description 4
- 244000216000 Rheum emodi Species 0.000 claims description 3
- 235000014170 Rheum emodi Nutrition 0.000 claims description 3
- 244000269722 Thea sinensis Species 0.000 claims 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 28
- 230000003902 lesion Effects 0.000 abstract description 25
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 10
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 abstract description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 230000007774 longterm Effects 0.000 abstract description 3
- 206010065764 Mucosal infection Diseases 0.000 abstract 2
- 206010040872 skin infection Diseases 0.000 abstract 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 abstract 1
- 239000012049 topical pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 108
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 74
- 239000010408 film Substances 0.000 description 57
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 55
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 210000003491 skin Anatomy 0.000 description 42
- CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N Procyanidin Natural products OC1C(OC2C(O)C(Oc3c2c(O)cc(O)c3C4C(O)C(Oc5cc(O)cc(O)c45)c6ccc(O)c(O)c6)c7ccc(O)c(O)c7)c8c(O)cc(O)cc8OC1c9ccc(O)c(O)c9 CWEZAWNPTYBADX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 229920002414 procyanidin Polymers 0.000 description 38
- 239000000047 product Substances 0.000 description 38
- 235000013399 edible fruits Nutrition 0.000 description 36
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 28
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 27
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 26
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 25
- 244000052707 Camellia sinensis Species 0.000 description 24
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 24
- 239000000419 plant extract Substances 0.000 description 24
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 21
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 21
- 206010052428 Wound Diseases 0.000 description 20
- 235000012907 honey Nutrition 0.000 description 17
- 201000004624 Dermatitis Diseases 0.000 description 16
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 16
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 16
- 210000002615 epidermis Anatomy 0.000 description 15
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 12
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 12
- 238000004140 cleaning Methods 0.000 description 11
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 10
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 description 10
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 9
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 9
- 239000013535 sea water Substances 0.000 description 9
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 8
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 8
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 8
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 8
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 8
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 8
- 239000000463 material Substances 0.000 description 8
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 8
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 8
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 8
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 8
- 230000009471 action Effects 0.000 description 7
- 238000005138 cryopreservation Methods 0.000 description 7
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 7
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 7
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 7
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 7
- 201000009890 sinusitis Diseases 0.000 description 7
- 229920001059 synthetic polymer Polymers 0.000 description 7
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 7
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 7
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 7
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 7
- 206010056340 Diabetic ulcer Diseases 0.000 description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 6
- 238000004113 cell culture Methods 0.000 description 6
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 201000004946 genital herpes Diseases 0.000 description 6
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 6
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 6
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 6
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 6
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 6
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 6
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 6
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 5
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 5
- 208000001688 Herpes Genitalis Diseases 0.000 description 5
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 5
- 208000004210 Pressure Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 5
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 5
- 230000003833 cell viability Effects 0.000 description 5
- 239000002577 cryoprotective agent Substances 0.000 description 5
- 229920002521 macromolecule Polymers 0.000 description 5
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 5
- 229920000515 polycarbonate Polymers 0.000 description 5
- 239000004417 polycarbonate Substances 0.000 description 5
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 5
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 5
- 229920000742 Cotton Polymers 0.000 description 4
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 4
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 4
- 239000004909 Moisturizer Substances 0.000 description 4
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 description 4
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 4
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 4
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 4
- 230000001333 moisturizer Effects 0.000 description 4
- 210000002200 mouth mucosa Anatomy 0.000 description 4
- 231100000344 non-irritating Toxicity 0.000 description 4
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 4
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 4
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- 206010040882 skin lesion Diseases 0.000 description 4
- 231100000444 skin lesion Toxicity 0.000 description 4
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 4
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- 238000002411 thermogravimetry Methods 0.000 description 4
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 4
- JPFCOVZKLAXXOE-XBNSMERZSA-N (3r)-2-(3,5-dihydroxy-4-methoxyphenyl)-8-[(2r,3r,4r)-3,5,7-trihydroxy-2-(4-hydroxyphenyl)-3,4-dihydro-2h-chromen-4-yl]-3,4-dihydro-2h-chromene-3,5,7-triol Chemical compound C1=C(O)C(OC)=C(O)C=C1C1[C@H](O)CC(C(O)=CC(O)=C2[C@H]3C4=C(O)C=C(O)C=C4O[C@@H]([C@@H]3O)C=3C=CC(O)=CC=3)=C2O1 JPFCOVZKLAXXOE-XBNSMERZSA-N 0.000 description 3
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 3
- XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N IDUR Chemical compound C1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1N1C(=O)NC(=O)C(I)=C1 XQFRJNBWHJMXHO-RRKCRQDMSA-N 0.000 description 3
- 102000002274 Matrix Metalloproteinases Human genes 0.000 description 3
- 108010000684 Matrix Metalloproteinases Proteins 0.000 description 3
- 229920001991 Proanthocyanidin Polymers 0.000 description 3
- 208000000558 Varicose Ulcer Diseases 0.000 description 3
- TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N Xylitol Natural products OCCC(O)C(O)C(O)CCO TVXBFESIOXBWNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 3
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 description 3
- ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N catechin Natural products OC1Cc2cc(O)cc(O)c2OC1c3ccc(O)c(O)c3 ADRVNXBAWSRFAJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000005487 catechin Nutrition 0.000 description 3
- 230000005779 cell damage Effects 0.000 description 3
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 3
- 208000037887 cell injury Diseases 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 3
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 3
- 239000000428 dust Substances 0.000 description 3
- 239000012595 freezing medium Substances 0.000 description 3
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 3
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 3
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000001976 improved effect Effects 0.000 description 3
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 3
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 3
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N meso ribitol Natural products OCC(O)C(O)C(O)CO HEBKCHPVOIAQTA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003020 moisturizing effect Effects 0.000 description 3
- 210000000214 mouth Anatomy 0.000 description 3
- 244000052769 pathogen Species 0.000 description 3
- 229940024999 proteolytic enzymes for treatment of wounds and ulcers Drugs 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 3
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 3
- 239000013638 trimer Substances 0.000 description 3
- 239000000811 xylitol Substances 0.000 description 3
- HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N xylitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO HEBKCHPVOIAQTA-SCDXWVJYSA-N 0.000 description 3
- 235000010447 xylitol Nutrition 0.000 description 3
- 229960002675 xylitol Drugs 0.000 description 3
- PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N (+)-catechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-DZGCQCFKSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000004926 Bacterial Vaginosis Diseases 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- 206010006784 Burning sensation Diseases 0.000 description 2
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 2
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 2
- 206010011985 Decubitus ulcer Diseases 0.000 description 2
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 2
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- 102000014150 Interferons Human genes 0.000 description 2
- 108010050904 Interferons Proteins 0.000 description 2
- 102000015696 Interleukins Human genes 0.000 description 2
- 108010063738 Interleukins Proteins 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010028735 Nasal congestion Diseases 0.000 description 2
- 208000003251 Pruritus Diseases 0.000 description 2
- 101710186755 Putative pterin-4-alpha-carbinolamine dehydratase 1 Proteins 0.000 description 2
- 206010039101 Rhinorrhoea Diseases 0.000 description 2
- 206010046914 Vaginal infection Diseases 0.000 description 2
- 208000037009 Vaginitis bacterial Diseases 0.000 description 2
- 206010047791 Vulvovaginal dryness Diseases 0.000 description 2
- XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N Zinc monoxide Chemical compound [Zn]=O XLOMVQKBTHCTTD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 2
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 2
- XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N aluminium Chemical compound [Al] XAGFODPZIPBFFR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910002091 carbon monoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 231100000481 chemical toxicant Toxicity 0.000 description 2
- 229950001002 cianidanol Drugs 0.000 description 2
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 2
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 2
- 230000002338 cryopreservative effect Effects 0.000 description 2
- 230000003013 cytotoxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000135 cytotoxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 2
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 2
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 2
- 210000001339 epidermal cell Anatomy 0.000 description 2
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 2
- 239000012091 fetal bovine serum Substances 0.000 description 2
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 2
- 235000004515 gallic acid Nutrition 0.000 description 2
- LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N gallic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC(O)=C(O)C(O)=C1 LNTHITQWFMADLM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920001461 hydrolysable tannin Polymers 0.000 description 2
- 239000000819 hypertonic solution Substances 0.000 description 2
- 229940021223 hypertonic solution Drugs 0.000 description 2
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 2
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 2
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 2
- 229940047124 interferons Drugs 0.000 description 2
- 229940047122 interleukins Drugs 0.000 description 2
- 230000007803 itching Effects 0.000 description 2
- 150000002605 large molecules Chemical class 0.000 description 2
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 2
- 210000003928 nasal cavity Anatomy 0.000 description 2
- 210000002850 nasal mucosa Anatomy 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 2
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 2
- 239000002952 polymeric resin Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N pyrogallol Chemical compound OC1=CC=CC(O)=C1O WQGWDDDVZFFDIG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 2
- 239000002689 soil Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 2
- 229920003002 synthetic resin Polymers 0.000 description 2
- 238000010257 thawing Methods 0.000 description 2
- 239000010409 thin film Substances 0.000 description 2
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 2
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 description 2
- 230000032258 transport Effects 0.000 description 2
- 230000000472 traumatic effect Effects 0.000 description 2
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 2
- PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N (+)-epicatechin Natural products C1([C@@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-ZFWWWQNUSA-N 0.000 description 1
- PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N (-)-epicatechin Chemical compound C1([C@H]2OC3=CC(O)=CC(O)=C3C[C@H]2O)=CC=C(O)C(O)=C1 PFTAWBLQPZVEMU-UKRRQHHQSA-N 0.000 description 1
- XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N (2R,2'R,3R,3'R,4R)-3,3',4',5,7-Pentahydroxyflavan(48)-3,3',4',5,7-pentahydroxyflavan Natural products C=12OC(C=3C=C(O)C(O)=CC=3)C(O)CC2=C(O)C=C(O)C=1C(C1=C(O)C=C(O)C=C1O1)C(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1 XFZJEEAOWLFHDH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N (2S,3S,4S,5R,6R)-6-[(2S,3R,4R,5S,6R)-3-Acetamido-2-[(2S,3S,4R,5R,6R)-6-[(2R,3R,4R,5S,6R)-3-acetamido-2,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-2-carboxy-4,5-dihydroxyoxan-3-yl]oxy-5-hydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy-3,4,5-trihydroxyoxane-2-carboxylic acid Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@H](O)O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@@H]1O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]2[C@@H]([C@@H](O[C@H]3[C@@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O3)C(O)=O)O)[C@H](O)[C@@H](CO)O2)NC(C)=O)[C@@H](C(O)=O)O1 KIUKXJAPPMFGSW-DNGZLQJQSA-N 0.000 description 1
- ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 1,2,6-Hexanetriol Chemical compound OCCCCC(O)CO ZWVMLYRJXORSEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010001076 Acute sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 244000082872 Alchemilla vulgaris Species 0.000 description 1
- 235000000008 Alchemilla vulgaris Nutrition 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010009137 Chronic sinusitis Diseases 0.000 description 1
- 208000006313 Delayed Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 208000030814 Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016942 Elastin Human genes 0.000 description 1
- 108010014258 Elastin Proteins 0.000 description 1
- 229920002079 Ellagic acid Polymers 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010064503 Excessive skin Diseases 0.000 description 1
- 206010015946 Eye irritation Diseases 0.000 description 1
- 208000019454 Feeding and Eating disease Diseases 0.000 description 1
- 102000016359 Fibronectins Human genes 0.000 description 1
- 108010067306 Fibronectins Proteins 0.000 description 1
- 241001536358 Fraxinus Species 0.000 description 1
- 206010048461 Genital infection Diseases 0.000 description 1
- 206010061978 Genital lesion Diseases 0.000 description 1
- 208000004898 Herpes Labialis Diseases 0.000 description 1
- 208000009889 Herpes Simplex Diseases 0.000 description 1
- SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N Hexa-Ac-myo-Inositol Natural products CC(=O)OC1C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C(OC(C)=O)C1OC(C)=O SQUHHTBVTRBESD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 102000007547 Laminin Human genes 0.000 description 1
- 108010085895 Laminin Proteins 0.000 description 1
- 206010028111 Mucosal dryness Diseases 0.000 description 1
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 1
- 208000007117 Oral Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010067152 Oral herpes Diseases 0.000 description 1
- 206010058667 Oral toxicity Diseases 0.000 description 1
- 229920000473 Phlobaphene Polymers 0.000 description 1
- MOJZMWJRUKIQGL-FWCKPOPSSA-N Procyanidin C2 Natural products O[C@@H]1[C@@H](c2cc(O)c(O)cc2)Oc2c([C@H]3[C@H](O)[C@@H](c4cc(O)c(O)cc4)Oc4c3c(O)cc(O)c4)c(O)cc(O)c2[C@@H]1c1c(O)cc(O)c2c1O[C@@H]([C@H](O)C2)c1cc(O)c(O)cc1 MOJZMWJRUKIQGL-FWCKPOPSSA-N 0.000 description 1
- 208000036071 Rhinorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010040844 Skin exfoliation Diseases 0.000 description 1
- 206010040880 Skin irritation Diseases 0.000 description 1
- 206010072170 Skin wound Diseases 0.000 description 1
- ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N Trimethylolpropane Chemical compound CCC(CO)(CO)CO ZJCCRDAZUWHFQH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J Trypan blue Chemical compound [Na+].[Na+].[Na+].[Na+].C1=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C=C(S([O-])(=O)=O)C(/N=N/C3=CC=C(C=C3C)C=3C=C(C(=CC=3)\N=N\C=3C(=CC4=CC(=CC(N)=C4C=3O)S([O-])(=O)=O)S([O-])(=O)=O)C)=C(O)C2=C1N GLNADSQYFUSGOU-GPTZEZBUSA-J 0.000 description 1
- 206010056530 Vulvovaginal pruritus Diseases 0.000 description 1
- 238000002835 absorbance Methods 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 229920000615 alginic acid Polymers 0.000 description 1
- 235000010443 alginic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 229940035674 anesthetics Drugs 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940064004 antiseptic throat preparations Drugs 0.000 description 1
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 239000000227 bioadhesive Substances 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- LMSNZLCSZWZZGU-UHFFFAOYSA-N butan-1-ol;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCO LMSNZLCSZWZZGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 1
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001765 catechin Chemical class 0.000 description 1
- 230000021164 cell adhesion Effects 0.000 description 1
- 230000003915 cell function Effects 0.000 description 1
- 210000003850 cellular structure Anatomy 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 208000027157 chronic rhinosinusitis Diseases 0.000 description 1
- 239000012459 cleaning agent Substances 0.000 description 1
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 210000004087 cornea Anatomy 0.000 description 1
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 1
- 230000000959 cryoprotective effect Effects 0.000 description 1
- 231100000433 cytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000001472 cytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000002354 daily effect Effects 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 235000019621 digestibility Nutrition 0.000 description 1
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 235000014632 disordered eating Nutrition 0.000 description 1
- 235000005686 eating Nutrition 0.000 description 1
- 230000000773 effect on pain Effects 0.000 description 1
- 229920002549 elastin Polymers 0.000 description 1
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 1
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 1
- 235000004132 ellagic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000003623 enhancer Substances 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N epicatechin Natural products Cc1cc(O)cc2OC(C(O)Cc12)c1ccc(O)c(O)c1 LPTRNLNOHUVQMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000012734 epicatechin Nutrition 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 1
- 230000003203 everyday effect Effects 0.000 description 1
- 210000000416 exudates and transudate Anatomy 0.000 description 1
- 231100000013 eye irritation Toxicity 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 150000002206 flavan-3-ols Chemical group 0.000 description 1
- 229930003944 flavone Natural products 0.000 description 1
- 150000002213 flavones Chemical class 0.000 description 1
- 235000011949 flavones Nutrition 0.000 description 1
- 229930002879 flavonoid pigment Natural products 0.000 description 1
- 150000004638 flavonoid pigments Chemical class 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 235000019634 flavors Nutrition 0.000 description 1
- 235000019249 food preservative Nutrition 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 229940074391 gallic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000003193 general anesthetic agent Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 210000005260 human cell Anatomy 0.000 description 1
- 229920002674 hyaluronan Polymers 0.000 description 1
- 229960003160 hyaluronic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000000887 hydrating effect Effects 0.000 description 1
- 230000033444 hydroxylation Effects 0.000 description 1
- 238000005805 hydroxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000009610 hypersensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N inositol Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H]1O CDAISMWEOUEBRE-GPIVLXJGSA-N 0.000 description 1
- 229960000367 inositol Drugs 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 229910000462 iron(III) oxide hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 210000002510 keratinocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001985 kidney epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 238000009630 liquid culture Methods 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 210000004698 lymphocyte Anatomy 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N molport-023-220-454 Chemical compound OCC(O)CO.OCC(O)CO NJTGANWAUPEOAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000178 monomer Substances 0.000 description 1
- 231100000286 mucous membrane, eye irritation or corrosion testing Toxicity 0.000 description 1
- 239000002114 nanocomposite Substances 0.000 description 1
- 208000010753 nasal discharge Diseases 0.000 description 1
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 231100000065 noncytotoxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002020 noncytotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 230000037311 normal skin Effects 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 210000001331 nose Anatomy 0.000 description 1
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 1
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 1
- YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N o-dihydroxy-benzene Natural products OC1=CC=CC=C1O YCIMNLLNPGFGHC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 231100000418 oral toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 239000002357 osmotic agent Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010033675 panniculitis Diseases 0.000 description 1
- 210000003695 paranasal sinus Anatomy 0.000 description 1
- 230000001717 pathogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000137 peptide hydrolase inhibitor Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- 229940127557 pharmaceutical product Drugs 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N phenol group Chemical group C1(=CC=CC=C1)O ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- 229920000728 polyester Polymers 0.000 description 1
- 150000008442 polyphenolic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 235000013824 polyphenols Nutrition 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 229920002451 polyvinyl alcohol Polymers 0.000 description 1
- 235000020004 porter Nutrition 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000008569 process Effects 0.000 description 1
- HGVVOUNEGQIPMS-UHFFFAOYSA-N procyanidin Chemical compound O1C2=CC(O)=CC(O)=C2C(O)C(O)C1(C=1C=C(O)C(O)=CC=1)OC1CC2=C(O)C=C(O)C=C2OC1C1=CC=C(O)C(O)=C1 HGVVOUNEGQIPMS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 description 1
- 229940079877 pyrogallol Drugs 0.000 description 1
- 238000001959 radiotherapy Methods 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 229940100486 rice starch Drugs 0.000 description 1
- 230000018040 scab formation Effects 0.000 description 1
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 1
- CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N scyllo-inosotol Natural products OC1C(O)C(O)C(O)C(O)C1O CDAISMWEOUEBRE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 230000037307 sensitive skin Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 1
- 231100000075 skin burn Toxicity 0.000 description 1
- 210000004927 skin cell Anatomy 0.000 description 1
- 208000017520 skin disease Diseases 0.000 description 1
- 210000001626 skin fibroblast Anatomy 0.000 description 1
- 230000008470 skin growth Effects 0.000 description 1
- 230000036556 skin irritation Effects 0.000 description 1
- 231100000475 skin irritation Toxicity 0.000 description 1
- 210000000329 smooth muscle myocyte Anatomy 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 229960002920 sorbitol Drugs 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000130 stem cell Anatomy 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 210000004304 subcutaneous tissue Anatomy 0.000 description 1
- -1 sugar alcohol compounds Chemical class 0.000 description 1
- 150000005846 sugar alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000017423 tissue regeneration Effects 0.000 description 1
- 229940025703 topical product Drugs 0.000 description 1
- QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N trimethylolethane Chemical compound OCC(C)(CO)CO QXJQHYBHAIHNGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000001215 vagina Anatomy 0.000 description 1
- 210000004509 vascular smooth muscle cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 238000003026 viability measurement method Methods 0.000 description 1
- 239000011787 zinc oxide Substances 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0014—Skin, i.e. galenical aspects of topical compositions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/05—Phenols
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
- A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
- A01N1/00—Preservation of bodies of humans or animals, or parts thereof
- A01N1/02—Preservation of living parts
- A01N1/0205—Chemical aspects
- A01N1/021—Preservation or perfusion media, liquids, solids or gases used in the preservation of cells, tissue, organs or bodily fluids
- A01N1/0221—Freeze-process protecting agents, i.e. substances protecting cells from effects of the physical process, e.g. cryoprotectants, osmolarity regulators like oncotic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/045—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates
- A61K31/047—Hydroxy compounds, e.g. alcohols; Salts thereof, e.g. alcoholates having two or more hydroxy groups, e.g. sorbitol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/10—Alcohols; Phenols; Salts thereof, e.g. glycerol; Polyethylene glycols [PEG]; Poloxamers; PEG/POE alkyl ethers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
- A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
- A61K47/14—Esters of carboxylic acids, e.g. fatty acid monoglycerides, medium-chain triglycerides, parabens or PEG fatty acid esters
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/46—Ingredients of undetermined constitution or reaction products thereof, e.g. skin, bone, milk, cotton fibre, eggshell, oxgall or plant extracts
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/34—Alcohols
- A61K8/345—Alcohols containing more than one hydroxy group
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/33—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds containing oxygen
- A61K8/37—Esters of carboxylic acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K8/00—Cosmetics or similar toiletry preparations
- A61K8/18—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition
- A61K8/30—Cosmetics or similar toiletry preparations characterised by the composition containing organic compounds
- A61K8/60—Sugars; Derivatives thereof
- A61K8/602—Glycosides, e.g. rutin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0034—Urogenital system, e.g. vagina, uterus, cervix, penis, scrotum, urethra, bladder; Personal lubricants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0053—Mouth and digestive tract, i.e. intraoral and peroral administration
- A61K9/006—Oral mucosa, e.g. mucoadhesive forms, sublingual droplets; Buccal patches or films; Buccal sprays
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug
- A61K9/7007—Drug-containing films, membranes or sheets
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61Q—SPECIFIC USE OF COSMETICS OR SIMILAR TOILETRY PREPARATIONS
- A61Q19/00—Preparations for care of the skin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/13—Coniferophyta (gymnosperms)
- A61K36/15—Pinaceae (Pine family), e.g. pine or cedar
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/16—Ginkgophyta, e.g. Ginkgoaceae (Ginkgo family)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K36/00—Medicinal preparations of undetermined constitution containing material from algae, lichens, fungi or plants, or derivatives thereof, e.g. traditional herbal medicines
- A61K36/18—Magnoliophyta (angiosperms)
- A61K36/185—Magnoliopsida (dicotyledons)
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Birds (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Emergency Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Dentistry (AREA)
- Wood Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Environmental Sciences (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Botany (AREA)
- Physiology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Gynecology & Obstetrics (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности, а именно к составу местного применения для лечения инфекций кожи и слизистой оболочки, включающему глицерин в количестве от 30 до 99,99% об./об. и проантоцианидины растений; к способу времени удержания глицериновой пленки на биологической поверхности путем приготовления состава и нанесения его на биологическую поверхность; к способу лечения инфекций кожи и слизистой оболочки, включающему стадию нанесения состава; к способу получения заявленного состава. Изобретение обеспечивает формирование долговременной высокоосмотической пленки на поврежденных поверхностях, тем самым сохраняя повреждения очищенными от всех свободных загрязнений. 4 н. и 7 з.п. ф-лы, 9 ил., 11 пр.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Изобретение относится к медицине и касается состава для местного применения, включающий глицерин и танины растений, в котором танины растений обладают способностью связываться с глицерином, таким образом, что глицерин приобретает пленкообразующее свойство.
Уровень техники
Почти все повреждения кожи и слизистой оболочки, будь они бактериального, вирусного, иммунного или травматического происхождения, включают повреждение клеток, и их заживление напрямую связано с заменой поврежденных клеток. Для того чтобы расти, клетки нуждаются в окружающей среде, гидратированной и чистой, свободной от патогенов, свободной от химических веществ, свободной от продуктов разрушения белков и протеолитических ферментов. В таких условиях, материнские клетки секретируют матрикс, состоящий из свободных частиц коллагена, эластина, ламинина, фибронектина и других белков, которые образуют подушку для прикрепления дочерних клеток. При отсутствии такого матрикса, дочерние клетки не имеют никакой опоры для прикрепления и поэтому не могут расти; как следствие, повреждение не может быть заживлено.
Местные повреждения кожи и слизистой оболочки, в которые вовлечено повреждение клеток, чрезвычайно трудно лечить, поскольку, в дополнение к мертвым клеткам, клеточному дебрису и многочисленным протеолитическим ферментам, которые препятствуют росту клеток и заживлению раны, эти участки поражения остаются открытыми для внешней среды и часто загрязняются. Именно по этой причине большинство хронических ран, таких как пролежни, диабетические язвы или варикозные язвы, никогда не заживают, и около 40% пациентов умирают до того, как состояние их ран нормализуется.
В настоящее время нет ни одного вещества или изделия, обладающего всеми необходимыми многочисленными и существенными свойствами, и не существует полного курса лечения, доступного для повреждений кожи и слизистой оболочки. Например, в настоящее время не существует лечения для заживления хронических ран. Все доступные лекарственный препараты выступают или в качестве антисептиков, антибиотиков, чтобы уменьшить рост микробов, в виде гидрогелей или альгинатов, поддерживающих рану в увлажненном состоянии, в качестве анальгетиков или анестетиков для облегчения боли, в качестве лекарственный препаратов, содержащих коллаген или гиалуроновую кислоту, для обеспечения одного из компонентов клеточного матрикса, или состоят из созданных биоинженерными способами кожных или эпидермальных трансплантатов для замены кожи, но ни один из этих способов лечения не направлен на очистку повреждения и не благоприятствует процессу восстановления натуральной кожи или слизистой оболочки, содействуя росту клеток.
Такое же отсутствие эффективного лечения имеет место и в случае местных вирусных инфекций, таких как губной герпес, генитальный герпес, риносинусит и грипп, когда огромное количество свободных частиц вируса присутствуют на зараженной биологической поверхности и продолжают атаковать новые здоровые клетки с помощью поверхностных протеаз. Вирусная инфекция часто опосредуется через множественные протеазы, присутствующие на поверхности повреждения. В настоящее время, не существует лекарственного средства для снижения количества свободных вирусных частиц или протеаз, основных агентов инфекции. Раствор для полоскания горла с морской водой или с соленой водой до сих пор считается одним из лучших средств для лечения вирусной инфекции горла, поскольку эти осмотически активные растворы образуют гипертоническую пленку по всей слизистой оболочке горла и получаемая экссудация гипотонической жидкости помогает снизить нагрузку возбудителей на поверхности горла. К сожалению, данная пленка гипертонического раствора становится разведенной в течение нескольких минут под действием вытекающей гипотонической жидкости, ограничивая эффективность такой терапии. Повышать концентрацию соли или других осмотических ингредиентов не рекомендуется, из-за возникающего сильного раздражения, повреждения клеток и жжения слизистой оболочки, или из-за присутствия токсичного химического соединения в непосредственной близости от клеток, которое будет блокировать рост клеток.
Следовательно, очень важно найти вещество, способное отвечать многочисленным требованиям очистки инфицированной поверхности от всех загрязнений, таких как свободно плавающие бактерии, вирусные частицы, мертвые клетки, клеточный дебрис, неактивные белки, матриксные металлопротеиназы, факторы роста, цитокины, протеазы или частицы пыли, т.е. обеспечивающее окружающую среду, необходимую для роста клеток и восстановления ткани, и не оказывающее токсического эффекта на клетки или клеточный матрикс.
Глицерин, полиол с несколькими гидроксильными группами, представляет собой вязкий, прозрачный, безопасный, осмотически активный, гидрофильный раствор природного или синтетического происхождения. Глицерин обычно применяют в качестве компонент пищевого изделия, консерванта и увлажнителя, и он входит в состав многих косметических и фармацевтических средства. Глицерин широко применяют для местного нанесения на раны и ожоги, часто в качестве вспомогательного вещества в сочетании с другими активными ингредиентами. Во всех перечисленных лекарственный препаратах, глицерин применяют в качестве наполнителя, разбавителя, усилителя вязкости, увлажнителя или модулятора вкуса, но не в качестве активного ингредиента для лечения местной патологии кожи или слизистая оболочка.
Поврежденная кожа или слизистая оболочка выступают в качестве полупроницаемой мембраны и позволяют возникать осмосу. Поток растворителей через полупроницаемую мембрану представляет собой осмотический поток или осмос. Давление, необходимое для достижения осмотического равновесия, известно как осмотическое давление. Чем выше концентрация растворителя, тем большее осмотическое давление он оказывает. Свежая вода считается изотонической с плотностью 1000 кг/м3. Морская вода и глицерин имеют плотности, равные 1025 кг/м3 и 1259 кг/м3, соответственно. Осмотическое давление, оказываемое глицерином, примерно в 10 раз выше давления, оказываемого морской водой. Концентрация растворенного глицерина также значительно выше по сравнению с морской водой. Именно общая концентрация растворенного вещества в растворе определяет осмотический поток жидкости, поскольку осмос приводится в движение разницей в концентрациях растворенного вещества/растворителя, которая создается на полупроницаемой мембране. Общая концентрация растворенного вещества может быть определена с помощью осмоляльности раствора. Осмоляльность морской воды, содержащей 3,4% NaCl, равна 0,581 осмолей/кг (всего растворенного вещества/мольная масса/кг), по сравнению с 10,86 осмолей/кг для глицерина. Это говорит о том, что чистый глицерин примерно в 18 раз более осмотически активен, чем морская вода. Следовательно, глицерин может представлять собой предпочтительный продукт для применения на инфицированных поверхностях для того, чтобы вызывать осмотический отток гипотонической жидкости и для очистки повреждения. К сожалению, выделяющаяся гипотоническая жидкость немедленно разбавляет глицерин и отводит его с поверхности раны в течение нескольких минут, ограничивая такие эффекты очистки.
Следовательно, существует необходимость в безопасном и нераздражающем лечении с несколькими свойствами, такими как увлажняющее, очищающее, антисептическое, а также обладающее антибактериальным, противовирусным и антипротеазным действием.
WO 00/74668 раскрывает применение гипертонических осмотически активных растворов для лечения наружных повреждений; применение глицерина в виде вязкого раствора для местного применения для лечения язв или поверхностных повреждений, включающего глицерин в качестве действующего начала и гидро-глицеринированный экстракт Alchemilla vulgaris в качестве стимулирующего рост клеток агента. Однако глицерин, примененный в WO 00/74668, не представляет собой «пленкообразующий» глицерин и, следовательно, не может обеспечить перечисленные выше преимущества. Применение одного глицерина в качестве терапевтического агента для очистки инфицированной или поврежденной ткани не распространено, поскольку, благодаря осмосу, явление оттока гипотонической жидкости из внутренних частей ткани, глицерин разбавляется в течение нескольких минут, постепенно теряет свои осмотические свойства и активность, и неудовлетворительно выступает в качестве средства полной очистки. Глицериновая пленка должна сохраняться на полупроницаемой мембране живой ткани, по меньшей мере, в течение 30-ти минут для создания осмоса, достаточного для очистки поверхности биологической ткани.
Настоящее изобретение относится к проблеме усовершенствования времени удерживания глицериновой пленки на живой биологической поверхности для преодоления вышеуказанных недостатков.
Известно, что криоконсервация представляет собой способ, в котором клетки, целые ткани, или любые другие субстанции, восприимчивые к полученным повреждениям, вызываемым химической активностью или временем, сохраняют путем охлаждения до минусовых температур. При достаточно низких температурах любая энзиматическая или химическая активность, которая может привести к повреждению обсуждаемого материала, эффективно останавливается. Способы криоконсервации нацелены на достижение низких температур без причинения дополнительного урона, обусловленного образованием кристаллов льда при замораживании. Для длительного хранения живых клеток криопротектор должен быть нетоксичным по отношению к клеткам и должен быть в состоянии предотвратить образование кристаллов. Это особенно важно для хранения или консервации живых клеток и тканей (пример: кожного трансплантата), поскольку шансы успешного восстановления клеток или трансплантации ткани снижаются с увеличением числа мертвых или умирающих клеток.
В настоящее время, DMSO (диметилсульфоксид), сыворотку эмбрионов человека или крупного рогатого скота (FCS) и глицерин применяют в качестве криопротективной среды для защиты клеток от отрицательных температур и повреждений кристаллами воды, и для того, чтобы таким способом свести к минимуму смертность клеток. К сожалению, ни один из этих криоконсервантов не способен сохранять клетки в течение длительного периода времени, т.е. в течение от нескольких месяцев до нескольких лет. Как правило, 30-40% клеток умирают в течение нескольких дней и более 50% в течение нескольких месяцев криоконсервации живых клеток (Bravo et al. Burns 26(4), 367-78, 2000), в частности, из-за повреждения клеток, вызванного образованием кристаллов воды.
Следовательно, существует настоятельная необходимость найти криоконсервант, который способен образовывать тонкую пленку вокруг клетки или ткани и защитить их от внешних агрессий, а также от образования кристаллов воды в целях повышения жизнеспособности клеток.
Раскрытие изобретения
Для решения вышеуказанных детализированных проблем, авторы изобретения обеспечивают глицериновый лекарственный препарат (состав), содержащий определенные танины растений, способные связываться с молекулами глицерина и, тем самым, улучшать пленкообразующие свойства и время удерживания глицеринового лекарственного препарата на полупроницаемых биологических мембранах. Этот «пленкообразующий» глицерин может быть применен в качестве естественного и безопасного лечения для местного применения, при лечении различных инфекций кожи и слизистой оболочки и для защиты живых тканей при криоконсервации.
Настоящее изобретение, следовательно, относится к лекарственному препарату для местного применения, включающему глицерин и танины растений. Танины растений обладают способностью связываться с глицерином таким образом, что глицерин приобретает пленкообразующие свойства.
В одном из воплощений танины растений выбирают из проантоцианидинов.
В предпочтительном воплощении, проантоцианидины получают из частей растения, или целого растения, растения, выбираемого из Vaccinium myrtillus, Vaccinium macrocarpon, Vitis vinifera, European elder, Camellia sinensis, Glycine max, Acacia catechu, Fraxinus chinensis, Gingko biloba, Ribes nigrum, Tenacetum parthenium, Salix alba, Salvia officinalis, Rosmarinus officinalis, Opunitia sp., Morus alba, Rubus sp., Quercus sp., Pinus sp. и их комбинаций.
В более предпочтительном воплощении обогащенную проантоцианидином фракцию таннина получают из частей растения или из целого растения, растения, выбираемого из Vaccinium myrtillus, Vaccinium macrocarpon, Vitis vinifera, European elder, Camellia sinensis, Ribes nigrum, Acacia catechu, Fraxinus chinensis, Gingko biloba, Glycine max и их комбинаций.
В другом воплощении проантоцианидины синтезировали, а не получали из растений.
В одном из воплощений содержание глицерина в составе находится в диапазоне от 30 до 99,99% (объем/объем).
В одном из воплощений, состав включал активный ингредиент. Активный ингредиент может быть выбран из лекарственного средства, антибиотика, антисептика, питательного вещества, антитела, фактора роста или белка.
Настоящее изобретение, кроме того, относится к применению вышеописанного лекарственного препарата для лечения инфекций кожи и слизистой оболочки.
Вышеописанный лекарственный препарат может быть дополнительно применен для защиты, транспортировки, хранения или замораживания клеток, тканей или органов. В одном из воплощений концентрация «пленкообразующего» глицерина в конечном растворе по сравнению с другими разбавителями, присутствующими в конечном растворе, такими как, например, FCS, культуральная среда и DMSO, варьирует от 2 до 50% (объем/объем), предпочтительно от 10 до 30% (объем/объем) и более предпочтительно от 15 до 20% (объем/объем).
Настоящее изобретение также относится к способу увеличения времени удерживания глицериновой пленки биологической поверхностью путем приготовления раствора глицерина и танинов растений, обладающих способностью связываться с молекулами глицерина, и нанесения раствора на биологическую поверхность.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения инфекций кожи и слизистой оболочки, включающему стадию нанесения лекарственного препарата, как описан выше, на пораженный участок.
Настоящее изобретение также относится к способу получения «пленкообразующего» глицерина, включающему смешивание глицерина или раствора полиола с глицерин-связывающими танинами растений. В одном из воплощений танины растений могут быть добавлены в виде порошка или жидкости.
Улучшение пленкообразующих качеств глицерина путем добавления танинов и существенное увеличение в терапевтической эффективности пленкообразующего по сравнению с непленкообразующим глицерином было показано в исследованиях, как описано в примерах и в следующих фигурах:
Краткое описание фигур
Фиг. 1. Измерение растворимости глицерина в чистом виде по сравнению с пленкообразующим глицерином с помощью термогравиметрического анализа (TGA).
Фиг. 2. Продолжительность удерживания пленки «пленкообразующего» глицерина по сравнению с обычным глицерином на диабетические раны.
Фиг. 3. Измерение средней величины тяжести проявления общего симптома псориаза, экземы и дерматита (PED): Эффекты глицерина в чистом виде - контрольная группа.
Фиг. 4. Измерение средней величины тяжести проявления общего симптома псориаза, экземы и дерматита (PED): Эффекты «пленкообразующего» глицерина; группа активного лечения: обработана «пленкообразующим» глицерином VB-DERM, как в примере 5, лекарственный препарат №11 и 51. Результаты показывают, что «пленкообразующий» глицерин полностью удаляет все свободные частицы стимулирующих рост цитокинов, интерлейкинов и интерферонов, и нормализует рост клеток кожи.
Фиг. 5. Улучшение в качестве жизни пациентов с PED, обработанных «пленкообразующим» глицерином по сравнению с обычным глицерином.
Фиг. 6. Эффекты соответствующих методов лечения («пленкообразующий» глицерин по сравнению с обычным глицерином) на общую степень тяжести PED.
Фиг. 7. Общее состояние риносинусита; контрольная группа, обработанная спреем обычного глицерина; группа «пленкообразующего» глицерина, обработанная спреем пленкообразующего глицерина, как в примере 5 - лекарственный препарат №5.
Фиг. 8. Антибактериальная терапия; сравнительная необходимость использования лечения антибиотиками в контрольной группе и в группе «пленкообразующего» глицерина.
Фиг. 9. Эффекты Orosol («пленкообразующего» глицерина) по сравнению с контрольным лечением (глицерин в чистом виде) на воспаление слизистой оболочки.
Осуществление изобретения
Настоящее изобретение относится к составу «пленкообразующего» глицерина для местного применения, включающему глицерин и танины растений. Танины растений обладают способностью связываться с глицериномом, таким образом, что глицерин приобретает пленкообразующие свойства. Данное пленкообразующее свойство приводит к увеличению времени удерживания глицериновой пленки на живой биологической поверхности. В таком виде лекарственный препарат предназначен для применения при лечении инфекций кожи и слизистой оболочки.
Термин «пленкообразующий» глицерин означает раствор глицерина, содержащий определенные, природные или синтетические танины или фракции танинов, которые, при нанесении на полупроницаемые живые биологические мембраны, образуют пленку, которая противостоит оказываемым на нее механическим силам гораздо лучше, чем это делает обычный глицерин. Когда обычный, коммерчески доступный, глицерин наносят на полупроницаемую биологическую мембрану, гипертоническая природа глицерина привлекает гипотонические жидкости из внутренних частей живой ткани, что приводит к быстрому разведению глицерина, потере его осмотической силы и прекращает его действие через 10-15 минут после нанесения. С другой стороны, пленкообразующий глицерин противостоит оказываемому на него давлению вытекающего потока жидкости, и разбавляется медленно, следовательно, сохраняет свою осмотическую силу в течение более длительного периода времени по сравнению с обычным глицерином, то есть от 30-ти минут до нескольких часов в зависимости от места нанесения и давления выходящего потока жидкости.
Глицерин (glycerol), также известный как глицерин (glycerine) или глицерин (glycerin), включает по определению соединения сахарного спирта, содержащие более чем одну гидроксильную группу (ОН), присоединенную к отдельным атомам углерода алифатического скелета. Данная группа включает гликоли, глицерин и пентаэритритол, а также такие продукты как триметилолэтан, триметилолпропан, 1,2,6-гексантриол, сорбитол, инозитол, ксилитол и поли(виниловый спирт). Полиолы могут быть получены из природных источников или могут быть синтезированы. Мы выбрали наиболее широко применяемый полиол, то есть глицерин. Глицерин представляет собой гипертонический вязкий раствор сахарного спирта, который привлекает гипотонические жидкости, присутствующие в более глубоких тканях, лежащих в основе живой биологической поверхности посредством осмоса, в результате чего происходит увлажнение этой поверхности. К сожалению, образующийся таким образом выходящий наружу поток гипотонической жидкости, разбавляет глицерин и прогрессивно уменьшает данный эффект в течение нескольких минут. Экссудация наружу гипотонической жидкости и, как следствие, очищающие эффекты глицерина длятся только в течение периода, равного от 5 до 20 минут, требуя частых нанесений, что не практично. Это причина, почему, несмотря на то, что глицерин представляет собой хороший осмотический агент, его применяют только в качестве увлажнителя, а не как собственно лекарственный препарат для лечения наружных повреждений.
Пленкообразующий глицерин означает вязкий жидкий глицерин, образующий тонкую осмотически активную, полупроницаемую, гибкую, не представляющую собой пластификатор пленку, способную притягивать гипотонические жидкости из живых биологических поверхностей, на которые ее нанесли, и способную лучше сопротивляется дезинтеграции или растворимости в воде по сравнению со стандартным глицерином.
Танины включают природные вяжущие полифенольные соединения, содержащие достаточно гидроксильных и других подходящих групп, таких как карбоксилы, для образования прочных комплексов с белками и другими различными макромолекулами, такими как сахара.
Танины могут быть природного происхождения, такие как танины растений, или синтетические. Будучи сильно разветвленными и крупными молекулами, мономер, димер и полимер танинов имеет больше шансов на связывание с примыкающими сахарами или другими молекулами по сравнению с небольшими и простыми флавонами. Наличие гидроксильных групп на танинах обеспечивает образование стабильных поперечных связей с такими макромолекулами как полиолы, и эта поперечная сшивка помогает улучшить механическую прочность полиольной (глицериновой) пленки. Из-за множественных токсичных эффектов синтетических полимеров по данным литературы, авторы изобретения постулировали, что растительные танины, обладающие сильным сродством по связыванию с белками, но в равной степени с другими макромолекулами, такими как полисахариды, углеводы и сахара, могут, при добавлении к полиолам, улучшать пленкообразующие свойства полиола, например, глицерина. Танины образуют отличный раствор, поскольку: (1) танины представляют собой инертные молекулы и не взаимодействуют с клеточными структурами; (2) танины нетоксичны и не вызывают раздражения при нанесении на живую ткань; (3) танины представляют собой очень большие молекулы и не могут проникнуть в клетки; и (4) танины могут быть включены в глицерин с образованием гомогенного раствора.
В общем, танины подразделяют на две широкие группы: гидролизуемые и конденсированные танины. Как указывает название, гидролизуемые танины быстро гидролизуются под действием кислот или ферментов, и галловые кислоты или эллаговые кислоты представляют собой продукты этого гидролиза. При сухой перегонке, галловая кислота и другие компоненты превращаются в пирогаллол. Конденсированные танины гораздо более устойчивы к гидролизу. Они образованы флавоноидными пигментами. В присутствии минеральных кислот или ферментов они разлагаются в окрашенные в красный цвет флобафены, которые нерастворимы в воде. Проантоцианидины (PCD) представляют собой конденсированные фенольные полимеры, содержащие флаван-3-ольные звенья, связанные между собой С4-С6 или С4-С8 связями. Структурные вариации проантоцианидинов варьируют от димеров и тримеров до более сложных олигомеров и полимеров в зависимости от числа катехиновых связей, гидроксилирования и стереохимии трех хиральных центров (углерод 2, 3 и 4) С-кольца, которые не чувствительны к расщеплению под действием гидролиза. Авторы изобретения заметили, что процианидины (PCD), образованные из от 2 до 5 молекул катехина или эпикатехина, особенно хорошо подходят для макромолекулярного связывания.
В одном из воплощений настоящего изобретения танины растений выбирают из проантоцианидинов или процианидинов (PCD).
В предпочтительном воплощении эти проантоцианидины получают из частей растения или из целого растения, растения, выбираемого из Vaccinium myrtillus, Vaccinium macrocarpon, Vitis vinifera, European elder, Camellia sinensis, Glycine max, Acacia catechu, Fraxinus chinensis, Gingko biloba, Ribes nigrum, Tenacetum parthenium, Salix alba, Salvia officinalis, Rosmarinus officinalis, Opunitia sp., Morus alba, Rubus sp., Quercus sp., Pinus sp., Rheum emodi и их комбинаций.
В другом воплощении проантоцианидины синтезировали вместо того, чтобы получать из растений.
В результате своих исследований авторы изобретения обнаружили (смотри пример 3 - Фармакологические исследования), что определенные PCD или их комбинации обладают очень высокой пленкообразующей способность, это означает, что они увеличивают продолжительность удержания глицериновой пленки от 200 до 300% по сравнению с глицерином в чистом виде. Данные комбинации предпочтительно состоят из: Vaccinium myrtillus (экстракт плодов) + Vaccinium macrocarpon (экстракт плодов); Vitis vinifera (экстракт семян) + European elder (экстракт плодов); Camellia sinensis (экстракт листьев) + V. myrtillus; V. myrtillus + Ε. elder; С. sinensis + V. vinifera + Ε. elder; V. Vinifera + E. elder + Glycine max (экстракт семян); V. macrocarpon + С. sinensis + V. vinifera; и V. macrocarpon + C. sinensis + V. myrtillus + V. vinifera.
В сравнении с этим, было обнаружено, что следующие обогащенные таннином комбинации растительных экстрактов обладают хорошими пленкообразующими качествами, это означает, что они увеличивают продолжительность удержания пленки от 100 до 200% по сравнению с глицерином в чистом виде: Acacia catechu + Fraxinus chinensis (кора и целое растение); F. chinensis + Salvia officinalis + G. biloba; Rosmarinus officinalis + Ribes nigrum; Gingko biloba (корни) + синтетические полимеры.
Кроме того, другая группа была определена как имеющая умеренные пленкообразующие качества, это означает, что они увеличивают продолжительность удерживания пленки от 20 до 99% по сравнению с глицерином в чистом виде: Morus alba (плоды) + Rubus sp.(плоды); Quercus sp. (плоды, кора) + Pinus sp. (кора, плод). Tenacetum parthenium (цветы и листья) + Salix alba (целое растение); Rheum emodi + Opunitia Sp. (плоды) + Pinus sp (кора).
Данные комбинации взаимозаменяемы.
Хорошо известно, что полиолы и полимеры содержат достаточно молекул свободного кислорода для формирования сильных водородных связей с гидроксильной группой фенольных соединений. Множество исследований было проведено с синтетическими или природными, растворимыми в воде или нерастворимыми в воде, очищенными или неочищенными полимерами для исследования биодоступности и усвояемости танинов растений, для получения синтетических полимеров и пластиков, для улучшения вязкости или жесткости материалов или для количественного определения танинов, но применение танинов или полимеров для улучшения пленкообразующих свойств глицерина для местного применения при лечении повреждений кожи или слизистой оболочки никогда не изучали.
Следует понимать, что настоящее изобретение не имеет отношения к применению глицерина в качестве пластификатора или применению глицерина в качестве увлажнителя на коже. Добавление танинов в глицерин не изменяет вязкость глицерина или глицериновой пленки на биологической мембране, но способствует адгезии глицерина на живой биологической мембране.
Цель исследования, проведенного авторами изобретения, заключалась в определении танинов растений, в особенности, процианидиновой (PCD) фракции танинов растений, которые могут связываться с молекулами глицерина с образованием механической устойчивой глицериновой пленки, которая способна оставаться неповрежденной, находясь поверх биологической мембраны, во время экссудации гипотонической жидкости. Цель в том, чтобы внедрить эту оптимально био-адгезивную, осмотически активную, гипертоническую и безопасную пленку в качестве эффективной обработки для очистки повреждения, удаления загрязняющих веществ из повреждения, сохранения повреждения гидратированным, для защиты клеточного матрикса и подготовки благоприятной почвы для роста клеток в нетоксичной, не содержащей химических веществ окружающей среде.
Авторы изобретения определили конкретные глицерин-связывающие танины растений, способные повышать механическую прочность глицериновой пленки и тем самым сохранять пленку неповрежденной над живой клеткой в течение более длительного периода времени по сравнению с глицерином в чистом виде. Эта повышенная продолжительность удержания пленкообразующего глицерина на поврежденной поверхности кожи или на слизистой оболочке эффективно увлажняет и очищает биологическую поверхность, а также удаляет все свободно плавающие загрязняющие вещества, присутствующие на поверхности. Отсутствие загрязнений и чистая и влажная окружающая среда ускоряет заживление поврежденной ткани. Глицериновая пленка в равной степени защищает поврежденную поверхность от внешних агрессий.
Глицерин также применяют в качестве криопротектора при замораживании клеток и тканей при низких температурах (от -70 до -196°С). Гидроксильные группы глицерина взаимодействуют с Н2О и блокируют кристаллообразующие свойства воды. Молекулярная организация Н2О модифицируется, что приводит к уменьшению формирования кристаллов воды во время замораживания и снижает повреждение клеток. Глицерин, в общем, применяют вплоть до концентрации от 5 до 20% наряду с DMSO (1-5%), сывороткой (10-20%) и культуральной средой для замораживания клеток и живых тканей. DMSO делает клеточную мембрану пористой, что защищает клетки от повреждений во время оттаивания, тогда как глицерин защищает мембранные структуры и сохраняет природу внутренних белков. В концентрации свыше 20%, глицерин становится слишком гипертоническим и повреждает клетку вследствие своих осмотических эффектов. К сожалению, выживаемость клеток с данными криопротекторами редко превышает 60%, что ухудшает трансплантацию хранившихся тканей. Не было выявлено, что более высокие концентрации любого из этих ингредиентов повышают выживаемость клеток. Плохая выживаемость клеток связана с тем, что, несмотря на высокие концентрации молекул глицерина, находящихся вокруг живой клеточной мембраны, клеточное обезвоживание во время замораживания высвобождает большое количество молекул Н2О на поверхности мембраны. Эта вода захватывается глицерином, но поскольку глицерин не присутствует в виде пленки, то некоторые молекулы воды кристаллизуются. Кристаллы воды дополнительно увеличивают расстояния между свободными молекулами глицерина и клеточной мембраной, что способствует дальнейшему образованию кристаллов воды и последующему повреждению клеток. Даже после значительных усилий по поиску пленкообразующего криопротектора, способного обеспечить защиту всей клеточной поверхности и улавливать все молекулы воды, диффундирующих из внутренней части клетки, еще не было обнаружено безопасного пленкообразующего криопротектора.
Авторами изобретения было обнаружено, что пленкообразующий глицерин, оставаясь в тесном контакте с клеточной мембраной, может лучше сохранять живые клетки по сравнению с глицерином в чистом виде. Таким образом, вышеописанный лекарственный препарат может быть дополнительно применен для защиты, транспортировки, хранения или замораживания клеток, тканей или органов. В одном из воплощений общая концентрация пленкообразующего глицерина в образце, варьирует от 2 до 50% (объем/объем), предпочтительно, от 10 до 30% (объем/объем) и, в особенности, от 15 до 20% (объем/объем). Пленкообразующий глицерин, следовательно, представляет собой отличный раствор для преодоления этой трудности и для предотвращения повреждения клеток кристаллами воды.
В одном из воплощений настоящего изобретения содержание глицерина в лекарственном препарате находится от 30% до 99,99% (объем/объем). % Глицерина в лекарственном препарате для местного применения может варьировать в зависимости от части организма, на которую нанесен изделие, например, более густое изделие для применения на открытых хронических ранах, менее густое изделие для применения в вагинальной полости или гораздо более разбавленный лекарственный препарат для применения в носовой или ротовой полости. Процентная доля глицерина в лекарственном препарате может варьировать от 30 до 99,99% (объем/объем), например, от 90 до 99% (объем/объем) для вагинального применения, от 70 до 99,9% (объем/объем) для применения на кожных ранах, от 30 и 60% (объем/объем) для применения на чувствительных слизистых оболочках, таких как слизистая оболочка носа.
В другом воплощении состав дополнительно включал активный ингредиент. Активный ингредиент может быть выбран из лекарственного средства, антибиотика, антисептика, питательного вещества, антитела, белка, фактора роста или любого другого вещества, которое необходимо для контакта с поврежденной поверхностью, на которую наносят глицериновую пленку.
Состав может быть помещен в тубы, пластиковые контейнеры, шприцы, ампулы, пульверизаторы, металлические контейнеры, в объемах от 1 и 500 мл в зависимости от типа контейнеров. Пленкообразующий глицерин также может быть включен в хлопковую, полимерную, пластиковую, целлюлозную или другие типы повязок, обычно применяемых для нанесения на раны и повреждения.
Настоящее изобретение также относится к способу увеличения времени удерживания глицериновой пленки на биологической поверхности путем приготовления раствора глицерина и танинов растений, обладающих способностью связываться с молекулами глицерина, и нанесения раствора на биологическую поверхность.
Концентрация обогащенных танином растительных экстрактов в глицерине может варьировать в зависимости от исходной концентрации и композиции танинов, примененной для получения пленкообразующего эффекта.
Авторы изобретения выдвинули следующую гипотезу относительно рабочего механизма лекарственного препарата. Осмотически активный раствор может быть нанесен на биологические поверхности, где плазматические мембраны клеток подвергаются воздействию внешней окружающей среды (кожные повреждения, где кератиноциты кожи были повреждены и лежащие в основе клетки были подвергнуты воздействию, слизистые оболочки, такие как слизистые оболочки горла и ротовой, носовой и вагинальной полостей), с образованием осмотически активной пленки поверх биологической мембраны и созданием выходящего потока гипотонической жидкости. Выходящий поток жидкости должен отделить и отвести загрязнения, такие как мертвые клетки, клеточные мембраны, частицы пыли, бактерии, вирусные частицы, свободно плавающие молекулы белков, таких как протеазы и т.п., что приводит к очистке повреждения и слизистой оболочки. Данный механический способ действия производит антибактериальные, противовирусные, антисептические, очищающие и увлажняющие эффекты, которые необходимы для стимулирования роста клеток и заживления. Для очистки повреждений или для полоскания горла обычно применяют морскую воду, содержащую 3-3,4% NaCl (соль), но это не очень эффективно, поскольку выходящий поток гипотонической жидкости немедленно разбавляет и удаляет осмотическую пленку, ограничивая продолжительность действия физиологического раствора только до нескольких минут. Чем короче продолжительность удержания гипертонической пленки биологической поверхностью, тем меньше эффективность ее очистки.
Глицерин гораздо более вязкий, чем морская вода или 3%-ный солевой раствор и сохраняется на биологической мембране в течение относительно более длительного периода, чем морская вода. Поскольку глицерин представляет собой нетоксичное, не вызывающее раздражения, полностью безопасное и недорогое изделие для местного применения в качестве антисептического, противовирусного, очищающего и увлажняющего средства, он мог бы широко применяться для лечения местных инфекции, очистки ран и содействовать заживлению ран. Но это не так, потому что глицерин также разбавляется выходящим потоком гипотонической жидкости, который он создает благодаря своей очень высокой осмотической активности, и, следовательно, удаляется с поверхности уже через несколько минут после нанесения, что значительно сокращает продолжительность действия глицерина, и не обеспечивает достаточно времени для тщательной очистки поверхности. Это объясняет, почему применение глицерина в чистом виде для очистки слизистой или поврежденных поверхностей вызывает нарекания.
Три гидроксильные группы глицерина делают его легко растворимым в воде за счет образования водородных связей с водой. Разбавленный глицерин немедленно удаляется с током гипотонической жидкости, который постепенно, но быстро (в течение 5-10 минут) снижает осмотический эффект глицерина. Единственное решение для преодоления этой проблемы заключается в повторном многократно нанесении изделия, каждые 10-15 минут, для восстановления осмотически активной пленки, что неудобно для применения на практике.
Следовательно, улучшенный раствор обеспечивает усовершенствованную продолжительность удержания пленки глицерина без изменения осмотических свойств или профиля безопасности изделия для обеспечения эффективного, безопасного и недорогого способа очистки биологических поверхностей.
Поскольку глицерин действует на биологическую поверхность исключительно посредством своих механических свойств, без какого-нибудь биологического, фармакологического, метаболического или иммунологическая взаимодействия с подлежащими живыми биологическими мембранами или клетками, важно, чтобы вещества, которая были выбраны за их способность улучшать пленкообразующие свойства глицерина, были аналогичным или инертными.
Настоящее изобретение также относится к способу лечения инфекций кожи и слизистой оболочки, включающему стадию нанесения лекарственного препарата, как описан выше, на пораженный участок. В настоящей заявке термин кожа относится к коже всех областей тела, также включая, например, очень чувствительную кожу на губах. Лекарственный препарат настоящего изобретения в равной степени может быть применен на коже и на слизистых оболочках, таких как слизистые оболочки ротовой полости, горла, ноздрей, носовой пазух, на поврежденной коже и тканях на поверхности организма, в вагинальной полости и других природных отверстиях организма. Инфекции кожи и слизистой оболочки означают наличие любого нежелательного патогена или материала на поверхности кожи или слизистой оболочки, вмешивающегося в обычные клеточные функции или в процесс заживления.
Настоящее изобретение также относится к способу получения пленкообразующего глицерина, включающему смешивание глицерина или раствора полиола с глицерин-связывающими танинами растений. В одном из воплощений танины растений могут быть добавлены в виде порошка или жидкости.
Настоящее изобретение, кроме того, проиллюстрировано, но без ограничения содержания, следующими примерами.
Примеры
Пример 1. Состав обогащенных танином растительных экстрактов
Исходно, 186 обогащенных танином веществ растительного происхождения выбирали для получения обогащенных проантоцианидином (PCD), высушенных растительных экстрактов.
Обогащенные PCD растительные экстракты получали из различных богатых танинами растительных материалов, таких как плоды, семена, оболочки, мякоть овощей, орехи, кора деревьев и любой другой обогащенный танином растительный материал. Сырье применяли или как получено (влажное), но также могли выполнить предварительную сортировку путем высушивания, разделения и удаления компонентов с низким содержанием танинов.
Обогащенные танином растительные экстракты получали стандартными способами, описанными в литературе (Ajila СМ. Crit Rev Biotechno, 31 (3) 227-249, 2011) и известными специалисту в этой области техники. Коротко, во время начальной фазы, водную смесь твердого растительного материала, содержащего проантоцианидины, получали путем нагревания приблизительно 4 кг твердого растительного материала с 24-40 литрами деионизированной воды (отношение твердого материала к воде было равно от 1:6 до 1:10), необязательно при повышенном давлении (давление 60-100 psi) и при температуре от 180 до 250°С, в течение периода времени, равного от 30 минут до 5 часов, в зависимости от жесткости обрабатываемого растительного материала. После нагревания, жидкий экстракт отделяли от большего дебриса пропусканием смеси через хлопковую марлю для бинтов. Отделенные твердые вещества отбрасывали и собирали жидкость, обогащенную PCD. Затем экстракт высушивали нагреванием (180-200°С) или распылением и применяли в виде обогащенного PCD экстракта для различных экспериментов, а также для включения в глицерин.
Содержание проантоцианидина в экстракте определяли с помощью анализа с кислотой и бутанолом, в соответствии со способом Porter et al. (Porter et al. Phytochemistry, 1986). Коротко, 200 мкг высушенного растительного экстракта разбавляли 300 мкл 70%-ного ацетона и раствор вносили с помощью пипетки в пробирку, размером 100×12 мм. Добавляли 3,0 мл реагента бутанол-HCl (95:5) и 0,1 мл 2%-ной железной кислоты, приготовленной в 2 н HCl. Пробирку перемешивали с помощью вортекса, и затем отверстие пробирка закрывали стеклянным шариком и помещали в блок для нагревания при от 97 до 100°С на 60 минут. Пробирке затем давали возможность остыть, и регистрировали оптическую плотность при 550 нм. Формула для расчета процентной доли конденсированных танинов как эквивалента лейкоантоцианидина имеет следующий вид: (оптическая плотность при 550 нм × 78,26 × коэффициент разбавления)/(% сухого вещества).
Только эти растительные экстракты (42 среди 186 протестированных), имевшие величину Портера свыше 200 и показавшие высокую концентрация PCD, применяли для дальнейшего тестирования. Экстракты не очищали для концентрирования определенного типа танина, поскольку наилучшие результаты получали со смесью PCD, а не с конкретным типом танина. Высушенные растительные экстракты содержали главным образом димеры, тримеры и пентамеры строительных блоков катехина.
Пример 2. Получение «пленкообразующего» глицерина
В соответствии с типом глицериновой пленки, необходимой для местного применения, от 0,1 до 8,0% PCD-содержащего сухого порошка включали в глицерин и тщательно смешивали в течение 6-ти часов при 37°С при перемешивании для получения гомогенного раствора. Глицерин растительного происхождения может быть приобретен у таких поставщиков, как «Interchimie» во Франции. Состав помещали в тубы, пластиковые контейнеры, шприцы, ампулы, пульверизаторы, металлические контейнеры, в объемах от 1 до 500 мл в зависимости от типа контейнеров и желаемого применения.
Пример 3 (а). Фармакологические исследования: Измерение удерживающей способности пленки глицерина в чистом виде по сравнению с пленкой глицерина, содержащего различные танины растений
Эксперименты проводили для исследования эффектов новой глицериновой пленки, содержавшей обогащенные PCD растительные экстракты (пленкообразующий глицерин) в сравнении с глицериновой пленкой без PCD (обычный глицерин) в одинаковых условиях. Цель данного исследования заключалась в выборе таких индивидуальных PCD, или их комбинаций, которые улучшают удержание глицериновой пленки биологической мембраной.
Экспериментальная модель:
Ввиду отсутствия какой-либо определенной in vivo модели для исследования продолжительности удержания пленки на биологической поверхности, применяли in vitro модель многослойного эпидермиса человека для оценки эффектов добавления нецитотоксических концентраций различных обогащенных PCD растительных экстрактов, или по отдельности, или в различных комбинациях, на удержание глицериновой пленки. Эпидермис человека выращивали на проницаемом поликарбонатном фильтре (диаметр 1 см) и сохраняли на губке, пропитанной культуральной средой, его внешняя поверхность оставалась в контакте с воздухом, как в случае in vivo. Посредством капиллярного действия культуральная среда диффундировала через поликарбонатный фильтр и поставляла питание для клеток эпидермиса, чтобы сохранять эти клетки живыми.
Вставка одного или двух дополнительных поликарбонатных фильтров увеличивала расстояние от культуральной среды до клетки; количество имеющейся среды, которая достигала клетки, затем падало и в отсутствие питательных веществ и гидратации, клетки погибали. Гибель клеток может быть измерена с помощью прижизненного окрашивания MTT (Ferrari MJ. J Immunol methods 13 (2), 165-172, 1990). Процентная доля живых клеток пропорциональна продолжительности удержания глицериновой пленки поверхностью эпидермиса.
Тестируемые изделия:
Различные препараты глицерина, содержащие тестируемые изделия (главным образом, обогащенные PCD растительные экстракты), в концентрациях, варьирующих от 0,1 до 5,0%. Растительные экстракты добавляли к пленочной субстанции для исследования их эффектов на способность пленки к клеточной адгезии.
Количество тестируемого изделия, нанесенного на эпидермис: 20 мкл
Способ воздействия:
Препараты глицерина наносили непосредственно на эпидермис в виде тонкого слоя с помощью пипетки (n=6 на концентрацию): эпидермис помещали на два фильтра и тестируемой изделие наносили на поверхность эпидермиса. Фильтры находились на губке, которая была вставлена в чашку Петри, содержавшую соответствующее количество среды для питания клеток. В течение экспериментального периода фильтр с культурой клеток бережно удаляли при 6 часах, 24 часах и 48 часах, и перемешивали в свободной от сыворотки среде в течение 20-секундного периода, обеспечивая отделение изделия от пленки (если пленка или ингредиенты пленки не были хорошо прикреплены к эпидермальной поверхности). Отсутствие осмотической пленки на эпидермисе уменьшает до минимума доставку жидкой культуральной среды клеткам и приводит к гибели клеток. Учитывая исходные результаты, полученные для каждой из тестируемых концентраций изделия в глицерине, концентрацию танинов растений или повышали, или снижали для получения максимальных пленкообразующих эффектов.
Условия воздействия: 37°С, 5% СО2 в течение 72-х часов.
Измерения жизнеспособности клеток:
Окрашивание МТТ и гистологический анализ. Жизнеспособность клеток рассчитывали в баллах следующим образом:
Балл 4: 100% клеток (по сравнению с контролями) с интенсивным синим цветом.
3: Приблизительно 75% живых клеток с темно-синим цветом.
2: Приблизительно 50% живых клеток с умеренным синим цветом.
1: Приблизительно 25% живых клеток со светло-голубым цветом.
0: Нет живых клеток, эпидермис беловатого цвета.
В ходе каждого эксперимента, баллы, полученные для 6 эпидермисов в каждой временной точке, усредняли для определения выживаемости клеток. Средние баллы из 3-х индивидуальных экспериментов затем усредняли для вычисления среднего процента выживаемости клеток в сравнении с клетками, обработанными глицерином в чистом виде.
Контроли:
Положительные контроли: Нет тестируемого изделия, но те же условия проведения испытаний как для тестируемых изделий. В таких условиях около 95-100% клеток погибали в течение 72-х часов.
Контроль на глицерин: Идентично положительным контролям, за исключением того, что глицерин, свободный от какого-либо экстракта PCD, наносили на поверхность культуры. В таких условиях около 60-70% клеток погибали в течение 72-х часов из-за плохой поставки питательных веществ.
Результаты:
% Выживания клеток через 72 часа был следующим:
Положительные контроли: 6,32 (±2,4)%
Глицерин в чистом виде: 23,85 (±4,8)%, видно, что выживание клеток было на 17,53% выше по сравнению с положительными контролями. Это показывает, что глицерин оказывает осмотическое действие, способствующее продолжению питания и увлажнения клеток.
Пленкообразующий глицерин: Если обогащенные PCD растительные экстракты или синтетические полимеры добавляли к глицерину в концентрациях от 0,1 до 5,0%, то это отражалось на жизнеспособности клеток следующим образом:
Очень высокая удерживающая способность глицериновой пленки (от +200 до +300% живых клеток по сравнению с глицерином в чистом виде):
PCD из: (1) только Vaccinium myrtillus и (2) комбинация обогащенных PCD танинами растений Vaccinium myrtillus (экстракт плодов) + Vaccinium macrocarpon (экстракт плодов); Vitis vinifera (экстракт семян) + European elder (экстракт плодов); Camellia sinensis (экстракт листьев) + V. myrtillus; V. myrtillus + Ε. elder; С.sinensis + V. vinifera + Ε. elder; V. Vinifera + E. elder + Glycine max (экстракт семян); V. macrocarpon + С. sinensis + V. vinifera; и V. macrocarpon + C. sinensis + V. myrtillus + V. vinifera.
Высокая удерживающая способность пленки (от +100 до +199% живых клеток по сравнению с глицерином в чистом виде):
PCD из: (1) Acacia catechu (кора и целое растение), Tenacetum parthenium (цветы и листья); Salix alba (целое растение); Salvia officinalis; Rosmarinus officinalis; V. macrocarpon; V. vinifera; C. sinensis; E. elder; Opunitia Sp. (плоды), по отдельности и (2) в комбинации Fraxinus chinensis + Gingko biloba; Fraxinus chinensis + Gingko biloba + Camellia sinensis; V. vinifera + Ribes nigrum.
Средняя удерживающая способность пленки (от +10 до +99% живых клеток по сравнению с глицерином в чистом виде):
Morus alba (плоды); Rubus sp.(плоды); Quercus sp.(плоды, кора), Pinus sp.(кора, плод).
Средняя пленкообразующая активность также была получена с синтетическими полимерами, такими как синтан-содержащие полимеры (пример Blancotan SH2 и Ledosol CRP, которые могут быть приобретены в «Silvateam s.p.a.», Италия) или полимерные смолы (такие как Aritan А7, анионная азотсодержащая полимерная смола, которая может быть приобретена в компании «Arihant Dyechem» в Индии).
Заключение:
Данные результаты подтвердили, что многие различные танины, но, в особенности, катехины от димерных до пентамерных, природные или синтетические, способны производить пленкообразующий глицерин путем связывания с молекулами глицерина и способны усовершенствовать механические свойства глицериновой пленки на биологической поверхности.
Для того чтобы измерить пленкообразующую способность лекарственных препаратов, как получены в примере 2, проводили исследования, показывающие косвенным образом, что пленкообразующая способность глицерина была увеличена.
Пример 3(b). Фармакологические исследования: Измерение растворимости глицерина в чистом виде по сравнению с пленкообразующим глицерином in vitro
Для проверки эффекта добавления танинов на механическую устойчивость глицерина к растворимости в воде, привлеченной посредством его собственной осмотической активности, мы приступили к термогравиметрическому анализу (TGA) глицерина в чистом виде против пленкообразующего глицерина (содержащего 1%-ный обогащенный танином растительный экстракт). На пленку соответствующих испытуемых веществ воздействовали атмосферой с постоянной температурой (30°С) и относительной влажностью (20%) и измеряли увеличение массы во времени. Таким способом, может быть количественно определена растворимость в воде (фиг. 1).
Предварительные результаты показали, что танин снижает растворимость глицерина в воде. Сниженную растворимость предположительно относят за счет танина, занимающего некоторые гидроксильные группы глицерина, которые, следовательно, становятся не доступными для связывания с молекулами воды.
Пример 3(c). Фармакологические исследования: Измерение продолжительности удержания пленки глицерина в чистом виде по сравнению с пленкообразующим глицерином на диабетических язвах
Пленкообразующая способность глицерина in vivo: Эксперименты проводили у пациентов, имевших диабетические язвы, охватывающие площадь поверхности, равную приблизительно 4 (±1,5) см2. 2 мл глицерина (группа 1, n=6 язв) или 2 мл пленкообразующего глицерина (группа 2, n=6 язв) наносили на поверхность раны, и раны держали в вертикальном положении после нанесения. Образцы жидкости раны (100 мкл) собирали с часовыми интервалами в течение 6-часового периода, и измеряли количество глицерина.
Были получены следующие результаты (смотри фиг. 2).
Результаты показали, что в экспериментальных условиях данного исследования, около 92% обычного глицерина было устранено в течение 1-го часа и 100% в течение 2-х часов, по сравнению с только 34%- и 56%-ным снижением для пленкообразующего глицерина. Активность пленкообразующего глицерина сохранялась в течение 6 часов.
Пример 4. Результаты измерений связывания танина - глицерин и получение пленкообразующего глицерина
Как было показано в фармакологическом исследовании в примере 3, среди 42-х обогащенных танином растительных экстрактов, смешанных с глицерином в различных концентрациях или по отдельности или в различных комбинациях, следующие танины растений (PCD) в различной степени продемонстрировали пленкообразующие свойства:
Очень высокая пленкообразующая способность: 6 растительных экстрактов были классифицированы как самые высокоактивные: V. myrtillus, V. macrocarpon, V. vinifera, Ε. elder, С. sinensis и G max, поскольку они увеличивали продолжительность удержания пленки от 200 до 300% по сравнению с глицерином в чистом виде. Глицериновые пленки очень высокого качества получали с: (1) PCD только из Vaccinium myrtillus, а также с комбинациями таких обогащенных PCD танинами растений, как (2) Vaccinium myrtillus (экстракт плодов) + Vaccinium macrocarpon (экстракт плодов); (3) Vitis vinifera (экстракт семян) + European elder (экстракт плодов); (4) Camellia sinensis (экстракт листьев) + V. myrtillus; (5) V. myrtillus + Ε. elder; (6) С. sinensis + V. vinifera + Ε. elder; (7) V. Vinifera + E. elder + Glycine max (экстракт семян); (8) V. macrocarpon + С. sinensis + V. vinifera; и (9) V. macrocarpon + G sinensis + V. myrtillus + V. vinifera.
Высокая пленкообразующая способность: 9 растительных экстрактов были классифицированы как высокоактивные, поскольку они увеличивали продолжительность удержания пленки от 100 до 200% по сравнению с глицерином в чистом виде: Acacia catechu (кора и целое растение), Tenacetum parthenium (цветы и листья); Salix alba (целое растение); Salvia officinalis; Rosmarinus officinalis; Fraxinus chinensis, Gingko biloba; Ribes nigrum (плод), и Opunitia Sp. (плоды) а также синтетические полимеры, такие как Aritan-А7, Ledosol CRP и Blancotan SH2.
Средняя пленкообразующая способность: 4 растительных экстракта были классифицированы как средне активные, поскольку они увеличивали продолжительность удержания пленки от 10 до 99% по сравнению с глицерином в чистом виде: Morus alba (плоды); Rubus sp. (плоды); Quercus sp (плоды, кора), Pinus sp (кора, плод).
Данные результаты показали, что: 1. Танины связываются с глицерином; 2. Некоторые танины растений связываются с молекулой глицерина очень прочно, тогда как другие связывают с меньшей прочностью. Это показывает, что связывание глицерина с танинами специфично; 3. Связывание танинов с глицерином начинается, как только танины добавляют к глицерину; 4. Димеры, тримеры и пентамеры танинов показывают более сильное связывание и пленкообразующий эффект по сравнению с полимерными или большими конденсированными танинами. Это может быть связано с тем, что молекулы танина меньшего размера имеют несколько возможностей для связывания с глицерином. Около 50% связывания PCD-глицерин происходило, когда оба ингредиента смешивали и хранили, и оставшиеся 50%, когда раствор наносили в виде тонкой пленки на поверхность кожи или слизистой. Синтетические полимеры также могут связываться с молекулами глицерина и усовершенствовать продолжительность удержания глицериновой пленки.
Основываясь на этих выводах, пленкообразующий глицерин может быть получен путем смешивания глицерина, или раствора любого другого полиола, со связывающими глицерин растительными PCD.
Пример 5. Примеры лекарственных препаратов для лечения инфекций кожи и слизистой оболочки
Различные препараты пленкообразующего глицерина получали, как детально описано в примере 2. Процентные доли указаны в масс/масс, сухого обогащенного PCD растительного экстракта.
1. Глицерин - 69,22%, экстракт V. macrocarpon - 0,18%, экстракт V. myrtillus - 0,18%; Вспомогательные вещества: Мед - 29,0%, Вода - 1,42%, заполненные в 10 мл тубы для лечения травматических язв ротовой полости.
2. Глицерин - 72,92%, экстракт V. macrocarpon - 0,30%, V. myrtillus экстракт - 0,36%; Вспомогательные вещества: Мед - 12,0%, Вода - 14,42%, заполненные в 20 мл пульверизаторы для лечения воспаления слизистой оболочки ротовой полости.
3. Глицерин - 74,265%, экстракт семян V. vinifera - 0,48%, S. nigra (Ε. elder) экстракт плодов - 0,32%; Вспомогательные вещества: Мед - 12,0%, Вода - 12,935%, заполненные в 30 мл пульверизаторы для нанесения на горло.
4. Глицерин - 73,94%, экстракт семян V. vinifera - 0,48%, S. nigra (Ε. elder) экстракт плодов - 0,32%, Glycine max экстракт семян 0,07; Вспомогательные вещества: Мед - 12,0%, Вода - 13,19%, заполненные в 20 мл пульверизаторы для нанесения на горло у детей.
5. Глицерин - 32,488%, экстракт V. macrocarpon - 0,12%, V. myrtillus экстракт - 0,12%, С. sinensis экстракт - 0,22%, S. nigra (Ε. elder) экстракт плодов - 0,10%; Вспомогательные вещества: Вода - 66,952%), заполненные в 15 мл пластиковые пульверизаторы для лечения риносинусита.
6. Глицерин - 68,66%, экстракт V. myrtillus - 0,18%, экстракт С. sinensis - 0,30%, Вспомогательные вещества: Мед - 29,0%, Вода - 1,76%, Ксантановая камедь 0,1%, заполненные в 50 мл тубы для местного применения на пролежнях.
7. Глицерин - 99,16%), экстракт V. myrtillus - 0,18%), лимонная кислота qsp рН 4,5; Вспомогательные вещества: Вода - 0,66%, заполненные в 10 мл тубы с канюлей для лечения вагинальной сухости и инфекции.
8. Глицерин - 72,06%, экстракт семян V. vinifera - 0,18%. Вспомогательные вещества: Мед 27,0%, Вода - 0,66%. Ксантановая камедь 0,10%, заполненные в 100 мл тубы для местного применения на кожных повреждениях.
9. Глицерин - 76,166%, экстракт С. sinensis - 0,24%, экстракт семян V. vinifera - 0,36%), экстракт плодов S. nigra (Ε. elder) - 0,20%. Вспомогательные вещества: Мед - 20,0%, Вода - 2,934%, Ксантановая камедь 0,10%, заполненные в 6 мл PET тубы для местного применения на участках поражения простого герпеса (губного герпеса).
10. Глицерин - 97,48%), экстракт V. macrocarpon - 0,18%, экстракт плодов S. nigra (Ε. elder) - 0,36%, лимонная кислота qsp рН 4,5; Вспомогательные вещества: Вода - 1,98%, заполненные в 10 мл тубы с канюлей для вагинального применения для лечения генитального герпеса и бактериального вагиноза.
11. Глицерин - 76,42%, экстракт V. macrocarpon - 0,12%, экстракт С. sinensis - 0,48%), экстракт семян V. vinifera - 0,36%; Вспомогательные вещества: Мед - 19,0%, Вода - 3,52%), заполненные в 50 мл тубы для местного применения на участках поражения псориазом, экземой и дерматитом.
12. Сорбитол - 94,7%, экстракт V. macrocarpon - 2,1%, Acacia catechu 3,2%, заполненные в 20 мл тубы для местного применения на варикозных язвах.
13. Глицерин - 90,60%, экстракт V. macrocarpon - 1,30%, Salix alba - 5,0%; Вспомогательные вещества: Вода - 3,10%, заполненные в 50 мл тубы для местного применения на диабетических язвах.
14. Сорбитол - 74,265%), экстракт семян V. vinifera - 0,48%, экстракт плодов S. nigra (Ε. elder) - 0,32%; Вспомогательные вещества: Мед - 12,0%, Вода - 12,935%, заполненные в пластиковые 100 мл контейнеры для местного применения на ожогах кожи.
15. Сорбитол - 73,94%, экстракт семян V. vinifera - 0,48%, экстракт плодов S. nigra (Ε. elder) - 0,32%, экстракт семян Glycine max 0,07; Вспомогательные вещества: Мед - 12,0%, Вода - 13,19%, заполненные в 10 мл шприцы для местного применения на хронических ранах.
16. Сорбитол - 32,488%, экстракт V. macrocarpon - 0,12%, экстракт V. myrtillus - 0,12%, экстракт С. sinensis - 0,22%, экстракт плодов S. nigra (Ε. elder) - 0,10%; Вспомогательные вещества: Вода - 66,952%, заполненные в 50 мл пульверизаторы для нанесения на горло для лечения гриппа.
17. Ксилит - 68,66%, экстракт V. myrtillus - 0,18%, экстракт С. sinensis - 0,30%, Вспомогательные вещества: Мед - 29,0%, Вода - 1,76%, Ксантановая камедь 0,1%, заполненные в 100 мл тубы для лечения хронических сухих язв.
18. Глицерин - 95%, экстракт V. myrtillus - 5,0%, лимонная кислота qsp рН 4,5, заполненные в 4 мл суппозитории для вагинального введения для лечения бактериального вагиноза.
19. Глицерин - 50%, Ксилит - 20%, экстракт семян V. vinifera - 1,0%. Вспомогательные вещества: Мед 28,8%, Ксантановая камедь 0,20%, применяют для пропитки полиэфирных повязок для применения на хронических ранах.
20. 1 г растительного таннинового лекарственного препарата, содержащего 400 мг экстракта V. vinifera, 350 мг V. macrocarpon, 100 мг V. myrtillus и 150 мг порошкообразного рисового крахмала, насыпанного на хлопковую марлю, размером 4×5 см. Первоначально, чистый глицерин наносят на поврежденную поверхность (6 мл на 10 см2 поверхности хронической раны) и раневую поверхность покрывают повязкой, часть, обсыпанную танином, направляют к раневой поверхности.
21. Хлопковую неприлипающую повязку типа марля, размером 5×5 см, пропитывают в растворе, содержащем глицерин (82%), 0,5% растительный экстракт S. nigra (Ε. elder) и 17,5% % мед, и упаковывают в алюминиевые пакеты. Марлю применяют местно непосредственно на поврежденную поверхность.
22. Глицерин - 76,0%, экстракт С. sinensis - 0,5%, экстракт семян V. vinifera -0,5%, экстракт плодов S. nigra (Ε. elder) - 0,5%. Вспомогательные вещества: Мед - 22,5%, замешанные в гидрогель и зафиксированные на полимерной поверхности с перекрестными сшивками (10 г на 10 см2 полимерной поверхности) для местного применения на пролежнях, диабетических язвах и варикозных язвах.
23. Глицерин - 97,48%, экстракт V. macrocarpon - 2,10%, экстракт плодов S. nigra (Ε. elder) - 0,42%, адсорбированные на гибкой нанокомпозитной повязке с оксидом цинка, в качестве ранозаживляющей повязки для хронических пролежней и диабетических язв.
24. Глицерин - 68,66%, Aritan-A7 - 0,18%, Fraxinus chinensis - 0,30%, Вспомогательные вещества: Мед - 29,0%, Вода - 1,76%, Ксантановая камедь 0,1%, заполненные в 50 мл тубы для местного применения на пролежнях.
25. Глицерин - 99,16%, R. nigrum экстракт - 0,18%, лимонная кислота qsp рН 4,5; Вспомогательные вещества: Вода - 0,66%, заполненные в 10 мл тубы с канюлей для лечения вагинальной сухости и инфекции.
26. Глицерин - 72,06%, экстракт G. biloba root - 0,18%, Blancotan SH2 0,20%, Вспомогательные вещества: Мед 27,0%, Вода - 0,46%. Ксантановая камедь 0,10%, заполненные в 100 мл тубы для местного применения на кожных повреждениях.
27. Глицерин 99,5%», Ledosol CRP порошка 0,5%, заполненные в 50 мл баночки для местного применения на участках кожи, пораженных псориазом, экземой и дерматитом.
28. Глицерин 30%, Мед 69,5%, высушенный экстракт Fraxinus chinensis 0,50%, заполненные в 50 мл контейнеры для местного применения на поверхности горла для лечения вирусных инфекций горла и пазух носа.
Пример 6. Эксперименты по криоконсервации; сравнительное исследование действия глицерина в сравнении с пленкообразующим глицерином
Цель данного исследования заключалась в сравнении защитных эффектов глицерина в чистом виде или в сочетании с танинами или полимерами, способными формировать глицериновую пленку на поверхности живой ткани, и в оценке полученных эффектов на выживание клеток.
Примененные живые клетки и ткани:
Первичные культуры сосудистых гладкомышечных клеток человека (SMC), фибробластов кожи, эпителиальных клеток почек крыс, клеточные линии MDBK и MDCK выращивали в 25cm2 пластиковых флаконах для разведения культуры тканей. Клетки диспергировали раствором трипсин-EDTA, промывали средой и получали суспензию клеток, содержавшую 1×107 клеток/мл. Суспензии лимфоцитов крови человека также получали в качестве образцов неприкрепляющихся клеток. Подобным образом, образцы свежей живой кожи человека, собранные в госпиталях, нарезали на кусочки, размером 1 см2, и два кусочка каждого образца кожи подвергали криоконсервации в различных средах как указано ниже.
Четыре среды для замораживания получали в DMEM (Минимальная Основная Среда Дульбекко), содержавшей или: (1) 5% DMSO, 10% FCS и культуральную среду qsp 100 мл; (2) 2% DMSO + 10% сыворотку и культуральная среда qsp 100 мл; (3) глицерин 20%, FCS 10%, 2% DMSO и культуральная среда qsp 100 мл; или (4) глицерин 20%, растительные PCD 1%, FCS 10%, DMSO 2% и культуральная среда qsp 100 мл, названный пленкообразующим глицерином. Среды хранили при от 2° до 8°С вплоть до применения. Следует отметить, что соответствующая среда замораживания зависела от определенной клеточной линии.
Суспензии клеток центрифугировали при приблизительно 100-200×g в течение от 5 до 10 минут и супернатант декантировали, не нарушая клеточные осадки. Клеточные осадки ресуспендировали в холодной среде замораживания до плотности 1×108 клетки на мл. Аликвоты суспензия клеток были распределены во флаконы для криогенного хранения и заморожены в установке с контролируемой скоростью замораживания, снижающей температуру приблизительно на 1°С в минуту вплоть до -70°С. Флаконы с тканью и культурами клеток затем переносили в контейнеры с жидким азотом (-196°С) и хранили в течение 6-месячного периода. Той же методике следовали для кожных трансплантатов.
Для оттаивания, ампулы извлекали и оставляли при комнатной температуре в течение приблизительно 1 минуты и затем помещали в водяную баню при 37°С на 2-3 минут вплоть до полного оттаивания. Ампулы протирали 70%-ным спиртом перед тем, как вскрыть в стерильном окружении. Клетки разводили в 10 мл DMEM, содержавшей 5% FCS, центрифугировали, осаждали, повторно разводили в культуральной среде и число живых клеток определяли окрашиванием трипановым синим и МТТ.
Кожные трансплантаты обрабатывали аналогичным способом за исключением того, что трансплантаты нарезали на 5 срезов, вносили в 25 см2 флаконы для культивирования тканей, содержавшей 15 мл среды клеточного роста с 10% FCS и растили в течение 10-дневного периода. Через 10 дней культивирования, растущие клетки трансплантата диспергировали раствором трипсин-EDTA, получали клеточную суспензию и подсчитывали число живых клеток.
Результаты:
Среднее число живых клеток в клеточной культуре: (1) 5% DMSO, 10% FCS в культуральной среде = 65,2%; (2) 2% DMSO + 10% сыворотка в культуральной среде = 62,6%; (3) 20% глицерин, 10% FCS и 2% DMSO в культуральной среде = 68,4%; и (4) 20% глицерин, содержавший 1% растительных PCD, 10% FCS, 2% DMSO в культуральной среде, названный пленкообразующий глицерин = 91%.
Среднее число живых клеток кожного трансплантата: (1) 5% DMSO, 10% FCS в культуральной среде = 51,1%; (2) 2% DMSO + 10% сыворотка в культуральной среде = 54,9%; (3) 20% глицерин, 10% FCS и 2% DMSO в культуральной среде = 63,3%; и (4) 20% глицерин, 1% растительных PCD из V. macrocarpon (0,5%) и R. Nigrum (0,5%), 10% FCS, 2% DMSO в культуральной среде, названный пленкообразующий глицерин = 83,8%.
Заключение: Пленкообразующий глицерин гораздо более эффективен, по сравнению с глицерином в чистом виде, для криоконсервации индивидуальных диспергированных клеток и тканевых трансплантатов.
Пример 7. Примеры пленкообразующего глицерина для криоконсервации Различные лекарственные препараты получали, как подробно описано в примере 2. Процентные доли указаны в масс/масс, сухого обогащенного PCD растительного экстракта.
1. Глицерин 20%, растительные PCD из V. myrtillus 0,5%, A. catachu 0,4% и S. alba 0,1%; DMSO 5,0%, фетальная бычья сыворотка 20%, культуральная среда qsp 100 мл, примененные для хранения диспергированных живых клеток.
2. Глицерин 20%, растительные PCD 1% (из V. macrocarpon 0,5% и R. nigrum 0,5%), FCS 10%, DMSO 2,0% в культуральной среде qsp 100%.
3. Глицерин 10%, растительные PCD из семян V. vinifera 1,0% и Е. elder 0,5%, DMSO 2,0%, фетальная бычья сыворотка 10%, культуральная среда qsp 100 мл, примененные для хранения кожных трансплантатов перед трансплантацией и транспортировкой.
Пример 8. In vitro осмотические свойства глицерина в чистом виде по сравнению с глицерином, содержащим 1% комбинации растительных PCD как для лекарственного препарата №2 в примере 5 (код - Orosol)
В отсутствие in vivo моделей для имитации осмотической экссудации гипотонической жидкости из слизистой оболочки ротовой полости или вагины, применяли модельную культуру клеток эпидермиса человека, которая содержит обычные эпителиальные клетки человека, выросшие на поликарбонатном фильтре в воздушной/жидкой фазе. В оптимальных условиях, многослойную культуру клеток, эквивалентную поверхности слизистой оболочки, получали на поликарбонатной подложке. Эта подложку помещали на губку в контакте с определенным количеством культуральной среды. Среда диффундировала в губку и в фильтр и снабжала клетки питательными веществами, а также обеспечивала гидратацию клеток. В таких условиях, культура клеток продолжала жить в течение, по меньшей мере, недели.
Для создания экспериментальной модели сухости слизистой оболочки, мы вставляли один или два дополнительных фильтра между клетками и губкой, тем самым уменьшая количество жидкой среды, доступной для клеток. В отсутствие гидратации клетки погибали, и смертность клеток можно было определить с витальным красителем МТТ. Смертность клеток была пропорциональна степени высушивания поверхности культуры.
Если осмотически активный, гипертонический раствор наносили на поверхность эпидермия, подвергаемую высушиванию, то культуральная среда поступала навстречу эпидермису благодаря осмосу и увеличивала количество среды доступной для клеток. Выживание клеток, следовательно, было пропорционально степени осмоса и гидратации клеток.
Целью данного исследования была оценка гидратирующих свойств пленкообразующего глицерина по сравнению с обычным глицерином. Изделие наносили на поверхности нормального (без фильтра), слабо дегидратированного (1 фильтр) или сильно дегидратированного (2 дополнительных фильтра) эпидермиса (20 мкл), и клетки инкубировали при 37°С-5% СО2 в течение одной недели. Каждый эпидермис промывали путем перемешивания культуры в культуральной среде в течение 20 секунд на день 1, 3 и 5, и жизнеспособность клеток измеряли на день 7 с помощью окрашивания МТТ.
Средний балл выживания клеток после 1-недельного культивирования был следующим:
1. Нормально увлажненные культуры (без фильтра): 100%
2. Частично дегидратированные контроли без изделия: 43,11%
3. Сильно дегидратированные культуры без изделия: 11,57%
4. Частично дегидратированные культуры с глицерином: 62,3%
5. Сильно дегидратированного культуры с глицерином: 43,15%
6. Частично дегидратированные культуры с пленкообразующим глицерином: 89,46%
7. Сильно дегидратированные культуры с пленкообразующим глицерином: 77,89%
Заключение: Пленкообразующий глицерин сохранялся на поверхности эпидермиса в течение более длительного периода времени по сравнению с обычным глицерином, с более высокими осмотическими эффектами, и защищал клетки от дегидратации.
Пример 9. Способность пленкообразующего глицерина к in vivo заживлению ран у крыс по сравнению с обычным глицерином
Способы индукции экспериментального участка поражения:
Кожу на спине у крыс выбривали и создавали 3 круговых участка поражения, 0,8 мм в диаметре и в глубину, в подкожной клетчатке с помощью дерматома. По 0,2 мл каждого тестируемого изделия наносили на каждый участок поражения в течение 7-ми последовательных дней. Диаметр участка поражения измеряли каждый день и сравнивали средние величины.
Тестируемое изделие:
Группа 1: Дистиллированная вода; Группа 2: Глицерин в чистом виде; Группа 3: Пленкообразующий глицерин как для примера №6 (по 10 крыс в каждой группе).
Результаты:
Средний размер участка поражения (диаметр/день/участок поражения в ходе 7-ми дней) в группе дистиллированной воды = 3,32 см2; в группе глицерина = 2,95 см2 и в группе пленкообразующего глицерина = 2,03 см2.
Заключение:
Хотя глицерин в чистом виде действительно ускоряет заживление, скорость заживления была намного выше при применении пленкообразующего глицерина.
Стабильность лекарственных препаратов глицерина и танинов:
Исследования проводили для оценки стабильности лекарственных препаратов, приведенных в примерах, в течение 36 месяцев хранения при 30°С±2°С и при 40°С±2°С. Лекарственные препараты были стабильными в течение минимального периода, равного 36 месяцам.
Взаимодействие между содержимым и контейнером:
Приведенные в примерах лекарственные препараты заполняли в пластиковые (РЕ, PET) тубы и алюминиевые контейнеры и содержимое анализировали через равные промежутки времени для оценки любых взаимодействий между содержимым и контейнерами. Проведенные с помощью инфракрасной спектрофотометрии анализы образцов сразу после получения и после 12-ти месяцев хранения при 37°С не показали наличие какого-либо взаимодействия между содержимым и контейнерами.
Стабильность при применении:
Образцы приведенных в примерах композиций исследовали на предмет декомпозиции или загрязнения в течение срока применения. Полученные результаты подтвердили стабильность изделия при применении в течение периода, равного 1-3 месяцам.
Цитотоксичность:
Оценка цитотоксичность пленкообразующего глицерина, проведенная согласно методические рекомендации NF-ISO 10993, показала, что изделие не цитотоксичено с точностью до концентрации 5% в культуральной среде клеток L929.
Повышенная чувствительность:
Данное исследование проводили в соответствии с требованиями Свода международных требований к лабораторным исследованиям (GLP) FDA (21 CFR, Part 58, April 1st, 2005) и Свода международных требований к лабораторным исследованиям OECD, ссылка ENV/MC/CHEM (98) 17, принятая решением Совета от 26 ноября 1997, с помощью примеров лекарственных препаратов №2, 3 и 5.
Изделие вводили с помощью инъекции внутрикожно, а также наносили местно с помощью пластыря непосредственно на выбритую G. кожу свиньи, для оценки местной реакции и гиперчувствительности замедленного типа. Для сравнения, идентичный отрицательный контрольный тест проводили с 0,9%-ным раствором NaCl путем введения раствора с помощью инъекции внутрикожно и путем местного применения. Изделия сенсибилизировали кожу при внутрикожной инъекции, но местное применение не вызывало повышение чувствительности.
Пероральная токсичность in vivo:
Образцы пленкообразующего глицерина, как для примеров №2, 7, 8 и 20, вводили крысам в дозе 5 г/кг массы тела. Исследование проводили согласно нормам GLP. В отсутствие какой-либо аномалии, острая летальная доза была оценена выше 5 г/кг для всех протестированных изделий.
Местное раздражение:
Исследования проводили с помощью примеров композиции тестируемого изделия №2, 7, 9, 10 и 12, как в протоколах для кожи и в in vitro тестов ВСОР по раздражению глаз, опубликованных в официальном издании Французской Республики 21 февраля 1982. Показатель первичного кожного раздражения была ниже 0,50, и изделия были классифицированы как не вызывающие раздражения кожи. Средний показатель прозрачности бычьей роговицы был равен от 10 до 25 для всех изделий и, следовательно, изделия были классифицированы как вызывающие слабое раздражение глаз.
Пример 11. Клиническая эффективность
Различные лекарственные препараты получали как для примеров композиций, приведенных в тексте, и клиническую эффективность композиций оценивали у пациентов, страдавших от патологий кожи или слизистой оболочки. Резюме этих исследований приведены ниже.
Исследование 1: Терапевтическая эффективность глицерина в чистом виде по сравнению с пленкообразующим глицерином (лекарственный препарат №11 по примеру 5, названный VB-DERM) для лечения псориаза, экземы и дерматита.
В течение 6-ти недель проводили одностороннее слепое исследование на 107 пациентах, страдавших от поражения кожи псориазом, экземой и дерматитом (PED), в котором клиническую эффективность композиции как для лекарственного препарата №11, как в примере 5, сравнивали с глицерином в чистом виде для лечения кожи, пораженной из-за псориаза, экземы или дерматита (PED). 56 пациентов были обработаны препаратом пленкообразующего глицерина VB-DERM (группа пленкообразующего глицерина), и 51 пациент глицерином в чистом виде (контрольная группа). Изделие наносили местно, дважды в день в течение 6-ти недель. Участки поражения оценивали по шкале от 0 до 4 на 0, 1,2, 4 и 6 неделю.
На протяжении всего исследования наблюдали высоко положительные результаты в отношении эффективности препарата пленкообразующего глицерина (VB-DERM) на псориаз, экзему и дерматит.
Проанализированные баллы, зарегистрированные с регулярными временными интервалами в течение 6-недельного срока, ясно доказали, что пленкообразующий глицерин гораздо более эффективен для лечения участков поражения PED по сравнению с глицерином в чистом виде (фиг. 3, 4 и 6). Эффективность очистки раны и заживления пленкообразующего глицерина была статистически достоверной (р<0,005) при лечении всех симптомов, связанных с этими заболеваниями: эритемы и кожного зуда, отека, сухости, выделения экссудата, шелушения кожи и образования струпьев и зуда. Качество жизни по оценке следователей и пациентов, прямо со второй недели после начала лечения, также значительно улучшалось (фиг. 5).
Данные результаты показали, что пленкообразующий глицерин сохраняется на поверхности участков поражения PED в течение более длительного периода времени, тем самым сохраняя повреждения очищенными от всех свободных загрязнений (мертвых клеток, клеточного дебриса, протеолитических ферментов, ММР, цитокинов, интерлейкинов, интерферонов, вирусов, бактерий, частиц пыли) и восстанавливая нормальную продукцию клеток кожи. Пленкообразующий глицерин, таким образом, обладает гораздо более высокой активностью по сравнению с непленкообразующим глицерином при лечении кожных заболеваний, включая чрезмерный рост кожи, присутствие загрязняющих веществ в участках поражения, участие многочисленных свободно плавающих загрязнений, таких как мертвые клетки, цитокины, ММР и другие белковые молекулы в месте повреждения. Эти загрязняющие вещества постоянно удаляются из участка поражения, создавая благоприятную почву для нормального роста кожи.
Исследование 2: Терапевтическая эффективность глицерина в чистом виде и пленкообразующего глицерина (композиция как для лекарственного препарата №10 по примеру 5 ("HG-VB)) для лечения генитального герпеса
Открытое, несравнительное, проспективное, многоцентровое, предварительное исследование проводили для оценки эффективности пленкообразующего глицерина (HG-VB) по сравнению с обычным стандартным глицерином, у женщин, страдающих от генитального герпеса и инфекции.
60 женщин, имеющих видимые участки поражения генитальным герпесом, обрабатывали HG-VB (10 мл в день) в течение 14-ти последовательных дней. Изделие вводили ежедневно в вагинальную полость, и симптомы генитального герпеса оценивали перед началом лечения и на день 1 (2 часа), 4, 7 и 14. Мазки из генитальных участков поражения также собирали для оценки количества нагруженных вирусами многоядерных гигантских клеток, применяя тест Цанка. 20 женщин лечили только глицерином в одинаковых клинических условиях.
Результаты: Статистически значимое снижение в вагинальном зуде, покраснении, боли, сухости, выделениях, наличии волдырей и нормализацию вагинального рН наблюдали сразу через 2 часа после 1-го первого нанесения HG-VB по сравнению с лечением одним глицерином. Результаты данного исследования ясно доказали, что пленкообразующий глицерин продолжает дренирование гипотонической жидкости из внутренних частей вагинальной полости в течение периода, равного 6-8 часам и очищает все загрязняющие примеси, по сравнению с глицерином в чистом виде с более короткой продолжительностью (от 0,5 до 1 часа) действия.
Исследование 3: Эффективность глицерина в чистом виде и пленкообразующего глицерина (глицерина в сочетании с обогащенными PCD растительными экстрактами как для лекарственного препарата №9 по примеру 5 (HL-VB)) в устранении свободных вирусных частиц, присутствующие на поверхности участков поражения губного герпеса
Открытое, несравнительное, проспективное, многоцентровое, предварительное исследование проводили на 60 пациентах, имевших открытые участки поражения губным герпесом. 30 пациентов обрабатывали обычным глицерином и 30 с помощью HL-VB путем нанесения нескольких капель изделий, в каждой группе одинаково, дважды в день, в течение максимального периода, равного 14-ти последовательным дням. С участка поражения на губах собирали мазки, измеряли среднюю концентрацию вирусов путем количественного определения числа многоядерных гигантских клеток, инфицированных вирусами в каждом участке поражения, применяя тест Цанка, и определяли среднее количество свободных вирусных частиц в обеих группах.
Среднее количество свободных вирусных частиц было >750, 635(±17,51), 542(±22,35) и 522(±13,50) в группе, обработанной глицерином, по сравнению с 465 (±10,8), 359(±6,35), 226(±10,22) и 0,0 на день 1, 4, 7 и 14, соответственно. Данные результаты показали, что HL-VB, то есть глицерин, содержащий PCD, или пленкообразующий глицерин, проявляет свои эффекты в течение более длительного периода времени, чем глицерин в чистом виде.
Исследование 4: Эффективность глицерина в чистом виде и глицерина в сочетании с обогащенными PCD растительными экстрактами, названного пленкообразующим глицерином (композиция как для лекарственного препарата №5 по примеру 5 (G-PCD)). для разрушения бактериального биомембранного блокирования отверстий пазух носа у пациентов, страдающих риносинуситом
Проводили 21-дневное клиническое исследование по сравнению G-PCD с глицерином в чистом виде в контролируемых условиях у пациентов, страдающих от острых симптомов инфекции придаточной пазухи носа.
Целью данного исследования была оценка эффективности раствора G-PCD (32% глицерина, 1% растительных PCD в воде), как для примера №5, в отношении открытия носовых пазух, по сравнению с глицерином в чистом виде (32% глицерина в воде). Среди 127 пациентов страдающих острыми и хроническими синуситами, для исследования выбирали 109. 58 пациентов обрабатывали G-PCD и 51 пациента глицерином. Изделия вводили с помощью пульверизаторов (3 впрыскивания для каждого лечебного нанесения), 2-3 раз в день в течение максимального периода, равного 21 день.
Исследуемые параметры были следующими: 1. Влияние на заложенность носа и насморк; 2. Влияние на боль при надавливании около поверхности носовой полости; 3. Общее состояние больного по отношению к инфекции синуса; и 4. Влияние на антибактериальную терапию. Результаты, которые регистрировали через 30 минут, 3 дня и 7 дней, показали значительно более выраженное снижение симптомов в группе G-PCD по сравнению с группой глицерина для заложенности носа (-31,02%, -57,23% и -73,79% по сравнению с -20,40%, -19,09% и -30,25%), боли в придаточных пазухах носа (-6,91%, -79,02% и -85,18% по сравнению с -1,69%, -8,36% и -53,36%), и общего состояния при риносинусите (-4,15%, -69,84% и -79,89% по сравнению с -22,56%, +3,52% и -17,62%) (Fig.7). Интенсивность выделений из носа была увеличена на целых 164,79%» в группе G-PCD по сравнению только с 31,71% в группе с глицерином в течение 30-ти минут после первого введения изделия. Данные результаты показали, что G-PCD оказывает очень высокое осмотическое давление по сравнению с глицерином в одинаковых условиях, ведущее к разрушению биопленки и открытию носовых пазух. Только 21% пациентов в группе G-PCD потребовалось лечение антибиотиками в течение в среднем 7,41 дней по сравнению с 40% в группе с глицерином в течение 10,5 дней (фиг. 8).
Данные результаты ясно показывают, что пленкообразующий глицерин сохраняется на поверхности слизистой оболочки носа в течение более длительного периода времени по сравнению с раствором стандартного глицерина.
Исследование 5: Сравнительные пленкоформирующие и осмотические свойства глицерина в чистом виде по сравнению с глицерином, содержащим 1% растительных PCD (композиция пленкообразующего глицерина как для лекарственного препарата №2 по примеру 5 (Orosol)) на участках поражения, возникших в результате воспаления слизистой оболочки ротовой полости
Индуцированные химиотерапией и лучевой терапии участки воспаления слизистой оболочки ротовой полости демонстрируют сильно поврежденную слизистую оболочку полости рта, с инфицированием и присутствием токсичных химических веществ в участке поражения. Это вызывает сильную боль, ощущение жжения и затруднение при еде. Среди всех 69 пациентов, включенных в исследование, 48 обрабатывали раствором Orosol и 21 глицерином в виде спрея. Изделие наносили 4-5 раз в день в течение 28 дней. Степень воспаления слизистой оболочки в целом, интенсивность боли и ощущение жжения, образование новых язв и влияние на нарушение приема пищи оценивали перед лечением, через 30 минут после первого нанесения изделия и на день 1, 2, 3, 4, 7, 14, 21 и 28. Статистически значимое различие в заживлении воспаления слизистой оболочки наблюдали в группе Orosol по сравнению с группой глицерина (фиг. 9). Продолжительность активности Orosol была примерно в 3 раз больше по сравнению с глицерином в чистом виде в контрольной группе, с пропорциональным увеличением в эффектах заживления. Пленкообразующий глицерин притягивает гипотоническую жидкость в течение гораздо более длительного периода времени, очищает участок поражения и помогает стимулировать восстановление.
Результаты данных 5 клинических исследований доказали, что:
1. Глицерин, содержащий растительные PCD, формирует долговременную высоко осмотическую пленку на поврежденных поверхностях и слизистой оболочке по сравнению с глицерином в чистом виде.
2. Очищающие эффекты на поврежденную поверхность непосредственно пропорциональны продолжительности удержания осмотической глицериновой пленки на повреждении.
3. Осмотическая экссудация гипотонической жидкости устраняет все свободно плавающие загрязняющие вещества, независимо от природы загрязняющего вещества, благодаря не фармакологическим, а механическим свойствам осмотически активной пленки.
4. PCD-содержащий пленкообразующий глицерин безопасен и не вызывает раздражения.
Claims (11)
1. Состав местного применения для лечения инфекций кожи и слизистой оболочки, включающий глицерин в количестве от 30 до 99,99% об./об. и проантоцианидины растений, в котором проантоцианидины растений связываются с глицерином и придают глицерину пленкообразующее свойство.
2. Состав по п. 1, в котором проантоцианидины получены из частей растения или целого растения, растения, выбираемого из Vaccinium myrtillus, Vaccinium macrocarpon, Vitis vinifera, European elder, Camellia sinensis, Glycine max, Acacia catechu, Fraxinus chinensis, Gingko biloba, Ribes nigrum, Tenacetum parthenium, Salix alba, Salvia officinalis, Rosmarinus officinalis, Opunitia sp., Morus alba, Rubus sp., Quercus sp, Pinus sp., Rheum emodi и их комбинаций.
3. Состав по п. 1, в котором проантоцианидины получены из частей растения или целого растения, растения, выбираемого из Vaccinium myrtillus, Vaccinium macrocarpon, Vitis vinifera, European elder, Camellia sinensis, Glycine max и их комбинаций.
4. Состав по п. 1, в котором проантоцианидины синтезированы.
5. Состав по пп. 1-3, в котором содержание глицерина равно от 30 до 99,99% объем/объем.
6. Состав по п. 5, дополнительно включающий активный ингредиент.
7. Состав по п. 6, в котором активный ингредиент выбран из лекарственного средства, антибиотика, антисептика, питательного вещества, антитела, фактора роста или белка.
8. Способ увеличения времени удержания глицериновой пленки на биологической поверхности путем приготовления раствора глицерина и танинов растений, обладающих способностью связываться с молекулами глицерина, в котором концентрация глицерина составляет от 30 до 99,99% об./об., и нанесения раствора на биологическую поверхность.
9. Способ лечения инфекций кожи и слизистой оболочки, включающий стадию нанесения состава по любому из пп. 1-7 на пораженный участок.
10. Способ получения состава по п. 1, включающий смешивание глицерина или раствора полиола с глицерин-связывающими танинами растений.
11. Способ по п. 10, в котором танины растений добавляют в виде порошка или жидкости.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
PCT/EP2013/061835 WO2014194966A1 (en) | 2013-06-07 | 2013-06-07 | Composition for topical application comprising glycerol and tannins |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2015156267A RU2015156267A (ru) | 2017-07-13 |
RU2640020C2 true RU2640020C2 (ru) | 2017-12-25 |
Family
ID=48652017
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015156267A RU2640020C2 (ru) | 2013-06-07 | 2013-06-07 | Композиция для местного применения, содержащая глицерин и танин |
Country Status (15)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9597298B2 (ru) |
EP (1) | EP3003380B1 (ru) |
JP (1) | JP2016520626A (ru) |
KR (1) | KR20160018648A (ru) |
CN (1) | CN105377300A (ru) |
AU (1) | AU2013391738B2 (ru) |
BR (1) | BR112015030543B8 (ru) |
CA (1) | CA2913489C (ru) |
ES (1) | ES2917425T3 (ru) |
HK (1) | HK1222538A1 (ru) |
IL (1) | IL242707B (ru) |
MX (1) | MX2015016585A (ru) |
RU (1) | RU2640020C2 (ru) |
WO (1) | WO2014194966A1 (ru) |
ZA (1) | ZA201508581B (ru) |
Families Citing this family (16)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US10342891B2 (en) * | 2013-09-19 | 2019-07-09 | Medline Industries, Inc. | Wound dressing containing saccharide and collagen |
EP3256561A1 (en) * | 2015-02-09 | 2017-12-20 | The Procter and Gamble Company | Cleaning and/or treatment compositions |
EP3522705A4 (en) * | 2016-10-04 | 2020-08-12 | Membrane Protective Technologies, Inc. | SYSTEMS AND PROCESSES OF NATURALLY ORIGINAL CRYOPROTECTOR AGENTS INTENDED FOR CELL CONSERVATION |
CN110769841A (zh) | 2017-06-13 | 2020-02-07 | 玫琳凯有限公司 | 化妆品组合物及其用于使皮肤紧致的方法 |
CN112218616A (zh) | 2018-03-23 | 2021-01-12 | 玫琳凯有限公司 | 局部用组合物和方法 |
JP6844857B2 (ja) * | 2018-05-11 | 2021-03-17 | 株式会社アカシアの樹 | アカシア属樹皮由来物を含有する皮膚保湿用組成物 |
CA3131585A1 (en) * | 2019-03-29 | 2020-10-08 | Jean-Luc Herbeaux | Combined preparation comprising an anthocyanin composition and an antiviral agent |
EP4072513A1 (en) | 2019-12-10 | 2022-10-19 | Mary Kay, Inc. | Herbal cosmetic composition for treating skin |
CN113797126A (zh) | 2020-06-16 | 2021-12-17 | 玫琳凯有限公司 | 化妆品组合物 |
EP4210666B1 (en) | 2020-09-08 | 2024-06-26 | Vitrobio Sas | Dual acting polymers in an osmotic film for topical application to treat inflammatory diseases and cytokine release syndrome |
FR3117362B1 (fr) * | 2020-12-15 | 2024-04-19 | Oreal | Procédé de revêtement des matières kératiniques avec un agent de revêtement formé par liaisons hydrogène d’un polyphénol avec un composé non-ionique polyoxyalkyléné, monoet/ ou polyglycérolé |
FR3134986A1 (fr) * | 2022-04-28 | 2023-11-03 | L'oreal | Composition de maquillage comprenant un polyphénol, un ester de polyglycérol, au moins une matière colorante, un mono-alcool et une teneur limitée en eau, et procédé la mettant en œuvre |
FR3134970B1 (fr) * | 2022-04-28 | 2024-03-15 | Oreal | Kit de maquillage des sourcils et de la peau autour des sourcils comprenant une composition anhydre filmogène et une composition de maquillage et procédé de maquillage à 3 couches |
FR3134985A1 (fr) * | 2022-04-28 | 2023-11-03 | L'oreal | Composition de maquillage comprenant un polyphénol, un composé hydrocarboné ou siliconé polyoxyéthyléné et/ou polyoxypropyléné, un monoalcool et une teneur limitée en eau, et procédé la mettant en œuvre |
WO2023208802A1 (en) * | 2022-04-28 | 2023-11-02 | L'oreal | Makeup processes using a polyphenol and at least one polyglycerol compound, and compositions for performing the process |
KR102517602B1 (ko) * | 2022-10-31 | 2023-04-04 | 한국 한의학 연구원 | 포도나무 줄기 및 유래성분을 함유하는 항바이러스 조성물 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2287324C1 (ru) * | 2005-04-29 | 2006-11-20 | Тамази Владимирович Баззаев | Мазь для лечения ожоговых ран |
US20080213300A1 (en) * | 2005-11-01 | 2008-09-04 | Juice Beauty | Compositions for Juice-Based Treatment Serums |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3923984A (en) | 1974-02-11 | 1975-12-02 | Atha Beatrice Z | Shelf stable multi-use composition, preparation and use |
FR2768342B3 (fr) | 1997-09-12 | 1999-12-03 | Jean Louis Masson | Creme curative aux proprietes sclero-retractiles et fibrosantes sur les hemorroides |
PT1194136E (pt) | 1999-06-08 | 2004-07-30 | Naturveda | Composicao nao solida para aplicacao local compreendendo glicerol e extracto de alchemilla vulgaris |
JP2003238435A (ja) | 2001-12-12 | 2003-08-27 | Dai Ichi Seiyaku Co Ltd | テストステロン5α−レダクターゼ阻害剤 |
JP2004123622A (ja) * | 2002-10-03 | 2004-04-22 | Toyo Shinyaku:Kk | 血流改善外用剤 |
DE20310234U1 (de) | 2003-02-18 | 2003-09-18 | Schmitt, Martin, Dr., 55543 Bad Kreuznach | Dermale Zubereitungen |
DE10358747A1 (de) * | 2003-12-12 | 2005-07-07 | Lts Lohmann Therapie-Systeme Ag | Darreichungsform basierend auf vernetzten hydrophilen Polymeren |
CN102316850A (zh) * | 2009-02-11 | 2012-01-11 | 海格兰德公司 | 一种用于戒烟的口腔吸收尼古丁组合物 |
WO2011024049A2 (en) * | 2009-08-26 | 2011-03-03 | Glenmark Pharmaceuticals Ltd | Method for producing proanthocyanidin polymer compositions for pharmaceutical formulations |
US20110123700A1 (en) * | 2009-11-25 | 2011-05-26 | Peththawadu Pasan Thijee | Instant liquid tea concentrate |
WO2012065651A1 (en) * | 2010-11-19 | 2012-05-24 | Vitrobio | A synergistic composition of plant extracts for treating skin diseases involving abnormal cell growth |
-
2013
- 2013-06-07 CA CA2913489A patent/CA2913489C/en active Active
- 2013-06-07 CN CN201380077898.6A patent/CN105377300A/zh active Pending
- 2013-06-07 BR BR112015030543A patent/BR112015030543B8/pt active IP Right Grant
- 2013-06-07 MX MX2015016585A patent/MX2015016585A/es active IP Right Grant
- 2013-06-07 WO PCT/EP2013/061835 patent/WO2014194966A1/en active Application Filing
- 2013-06-07 US US14/896,006 patent/US9597298B2/en active Active
- 2013-06-07 KR KR1020167000004A patent/KR20160018648A/ko not_active Application Discontinuation
- 2013-06-07 ES ES13729653T patent/ES2917425T3/es active Active
- 2013-06-07 JP JP2016517176A patent/JP2016520626A/ja active Pending
- 2013-06-07 AU AU2013391738A patent/AU2013391738B2/en not_active Ceased
- 2013-06-07 RU RU2015156267A patent/RU2640020C2/ru active
- 2013-06-07 EP EP13729653.9A patent/EP3003380B1/en active Active
-
2015
- 2015-11-20 ZA ZA2015/08581A patent/ZA201508581B/en unknown
- 2015-11-22 IL IL242707A patent/IL242707B/en active IP Right Grant
-
2016
- 2016-09-07 HK HK16110650.2A patent/HK1222538A1/zh unknown
-
2017
- 2017-02-07 US US15/426,287 patent/US10335364B2/en active Active
Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2287324C1 (ru) * | 2005-04-29 | 2006-11-20 | Тамази Владимирович Баззаев | Мазь для лечения ожоговых ран |
US20080213300A1 (en) * | 2005-11-01 | 2008-09-04 | Juice Beauty | Compositions for Juice-Based Treatment Serums |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Дубильные вещества в медицине, их свойства в растениях. Перечень данных [он-лайн] 10.09.2012 [Найдено 26.10.2016]; найдено из Интернет: URL: http://www.ecolora.su/118-dubilnye-veshchestva.html. * |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US10335364B2 (en) | 2019-07-02 |
EP3003380B1 (en) | 2022-03-16 |
US20170151172A1 (en) | 2017-06-01 |
BR112015030543B1 (pt) | 2022-05-03 |
JP2016520626A (ja) | 2016-07-14 |
BR112015030543B8 (pt) | 2022-05-24 |
MX2015016585A (es) | 2016-07-26 |
ZA201508581B (en) | 2017-01-25 |
WO2014194966A1 (en) | 2014-12-11 |
CA2913489A1 (en) | 2014-12-11 |
KR20160018648A (ko) | 2016-02-17 |
US9597298B2 (en) | 2017-03-21 |
ES2917425T3 (es) | 2022-07-08 |
EP3003380A1 (en) | 2016-04-13 |
BR112015030543A2 (pt) | 2017-07-25 |
AU2013391738B2 (en) | 2019-03-14 |
CA2913489C (en) | 2019-04-30 |
IL242707B (en) | 2019-08-29 |
RU2015156267A (ru) | 2017-07-13 |
AU2013391738A1 (en) | 2015-12-17 |
CN105377300A (zh) | 2016-03-02 |
US20160120824A1 (en) | 2016-05-05 |
HK1222538A1 (zh) | 2017-07-07 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2640020C2 (ru) | Композиция для местного применения, содержащая глицерин и танин | |
CN107185031B (zh) | 一种具有生物活性的医用敷料及其制备方法 | |
WO2010045969A1 (en) | New synergic association for the treatment of deep skin or mucosa injuries | |
AU2011322734B2 (en) | Compositions for the treatment of peripheral ulcers of various origins | |
Yang et al. | Research progress on therapeutic effect and mechanism of propolis on wound healing | |
ES2850277A2 (es) | Composiciones de administración farmacéutica y usos de las mismas | |
CN105709273B (zh) | 一种含聚乙二醇的液体医用敷料 | |
RU2699362C2 (ru) | Композиция на основе наночастиц диоксида церия и полисахаридов бурых водорослей для лечения ран | |
CN104474536A (zh) | 仙鹤草鲜药治疗创伤伤口制剂 | |
JP6538218B2 (ja) | グリセロールとタンニンを含む局所適用のための組成物 | |
Abdou et al. | Quercetin Extracted from Trifolium Alexandrinum Enhances wound healing in 1 Streptozotocin-induced Diabetic rats through Antioxidant and Anti-inflammatory effects | |
Cui et al. | A carrier-free, injectable, and self-assembling hydrogel based on carvacrol and glycyrrhizin exhibits high antibacterial activity and enhances healing of MRSA-infected wounds | |
CN112206281A (zh) | 一种抗感染修复创面的药物组合物及其制备方法与应用 | |
RU2329822C1 (ru) | Антисептическое, противовоспалительное, болеутоляющее средство | |
Sukweenadhi et al. | Wound healing effectiveness test of dermal patch formulated with green synthesized silver nanoparticles from Plantago major L. extract | |
Sifour et al. | Burn healing activity of aqueous extract of Atractylis gummifera (L) | |
Atifah et al. | Potency of Turmeric Extract (Curcuma domestica Val.) with Virgin Coconut Oil (VCO) Against Incision Wound Healing | |
Dumitru et al. | Bee-Derived Products: Chemical Composition and Applications in Skin Tissue Engineering. Pharmaceutics 2022, 14, 750 | |
BR102016030105A2 (pt) | gel da casaca da musa sapientum verde a 10% como cicatrizante de lesões teciduais | |
CN107847539A (zh) | 中草药制剂及其应用 | |
CN102397298A (zh) | 细胞生长调控因子f的外用制剂及制取方法 |