RU2638530C2 - ПРОИЗВОДНЫЕ 5-АМИНОИЗОКСАЗОЛА - КОНФОРМАЦИОННО-ЖЕСТКИЕ АНАЛОГИ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents
ПРОИЗВОДНЫЕ 5-АМИНОИЗОКСАЗОЛА - КОНФОРМАЦИОННО-ЖЕСТКИЕ АНАЛОГИ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2638530C2 RU2638530C2 RU2016107212A RU2016107212A RU2638530C2 RU 2638530 C2 RU2638530 C2 RU 2638530C2 RU 2016107212 A RU2016107212 A RU 2016107212A RU 2016107212 A RU2016107212 A RU 2016107212A RU 2638530 C2 RU2638530 C2 RU 2638530C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- fold excess
- solution
- chemoselective
- excess
- Prior art date
Links
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 23
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 4
- IAXWZYXUKABJAN-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-5-amine Chemical class NC1=CC=NO1 IAXWZYXUKABJAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 33
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 27
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 14
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- SVEBDQQHQGORSX-UHFFFAOYSA-N NC1=CC(=NO1)P(O)(=O)O Chemical compound NC1=CC(=NO1)P(O)(=O)O SVEBDQQHQGORSX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N Zinc Chemical compound [Zn] HCHKCACWOHOZIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 9
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 claims abstract description 9
- 229910052725 zinc Inorganic materials 0.000 claims abstract description 9
- 239000011701 zinc Substances 0.000 claims abstract description 9
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 8
- JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L sodium dithionite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])=O JVBXVOWTABLYPX-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims abstract description 8
- CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl iodide Chemical compound C[Si](C)(C)I CSRZQMIRAZTJOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 8
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N Tetranitromethane Chemical compound [O-][N+](=O)C([N+]([O-])=O)([N+]([O-])=O)[N+]([O-])=O NYTOUQBROMCLBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 7
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 claims abstract description 7
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims abstract description 6
- ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N dinitrogen pentaoxide Chemical class [O-][N+](=O)O[N+]([O-])=O ZWWCURLKEXEFQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 claims abstract description 5
- 230000001066 destructive effect Effects 0.000 claims abstract description 4
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 16
- -1 amino ester Chemical class 0.000 claims description 12
- 229910021626 Tin(II) chloride Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 claims description 6
- 235000011150 stannous chloride Nutrition 0.000 claims description 6
- AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L tin(II) chloride (anhydrous) Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Sn+2] AXZWODMDQAVCJE-UHFFFAOYSA-L 0.000 claims description 6
- DREPONDJUKIQLX-UHFFFAOYSA-N 1-[ethenyl(ethoxy)phosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(C=C)OCC DREPONDJUKIQLX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract description 12
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 abstract 4
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N o-amino-hydroxylamine Chemical class NON SBOJXQVPLKSXOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- IDNUEBSJWINEMI-UHFFFAOYSA-N ethyl nitrate Chemical compound CCO[N+]([O-])=O IDNUEBSJWINEMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-N vinylphosphonic acid Chemical compound OP(O)(=O)C=C ZTWTYVWXUKTLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 20
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- XDDDRFAOBOUIGS-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1,2-oxazole-3-carboxylic acid Chemical class NC1=CC(C(O)=O)=NO1 XDDDRFAOBOUIGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 12
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 11
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 11
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 10
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 10
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 10
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 9
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-3-amine Chemical compound NC=1C=CON=1 RHFWLPWDOYJEAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical class [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 5
- 150000001336 alkenes Chemical group 0.000 description 5
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 5
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 5
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CEWPPLMOZYUFJH-UHFFFAOYSA-N [O-][N+](=O)C1=CC=NO1 Chemical compound [O-][N+](=O)C1=CC=NO1 CEWPPLMOZYUFJH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 4
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 4
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N isoxazole Chemical compound C=1C=NOC=1 CTAPFRYPJLPFDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VTZGHDGNBBTSLL-UHFFFAOYSA-N NC1(NOC=C1)C(=O)O Chemical group NC1(NOC=C1)C(=O)O VTZGHDGNBBTSLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N diisopropylamine Chemical compound CC(C)NC(C)C UAOMVDZJSHZZME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 102000006639 indoleamine 2,3-dioxygenase Human genes 0.000 description 3
- 108020004201 indoleamine 2,3-dioxygenase Proteins 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- PIZUCVXKXACZLL-UHFFFAOYSA-N 3-cyano-2-methoxyprop-2-enoic acid Chemical compound COC(C(O)=O)=CC#N PIZUCVXKXACZLL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WJLYIEJTNDUTNU-UHFFFAOYSA-N 3-diethoxyphosphoryl-1,2-oxazol-5-amine Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C=1C=C(N)ON=1 WJLYIEJTNDUTNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NPIUQGVXNWVIPV-UHFFFAOYSA-N 3-diethoxyphosphoryl-5-nitro-1,2-oxazole Chemical compound CCO[P+]([O-])(OCC)c1cc(on1)[N+]([O-])=O NPIUQGVXNWVIPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPPJTVVFFWPAIQ-UHFFFAOYSA-N C(C)(C)(C)OC(=O)C1=NOC(=C1)[N+](=O)[O-] Chemical compound C(C)(C)(C)OC(=O)C1=NOC(=C1)[N+](=O)[O-] FPPJTVVFFWPAIQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 2
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 2
- VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N Hydroxyurea Chemical compound NC(=O)NO VSNHCAURESNICA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 125000004177 diethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 238000007074 heterocyclization reaction Methods 0.000 description 2
- 229960001330 hydroxycarbamide Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 150000002545 isoxazoles Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- ASPWUCLSRISGIM-UHFFFAOYSA-N methyl 5-amino-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C(N)ON=1 ASPWUCLSRISGIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ALZGDNKOHYRWBP-UHFFFAOYSA-N methyl 5-nitro-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound COC(=O)C=1C=C([N+]([O-])=O)ON=1 ALZGDNKOHYRWBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000012258 stirred mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- AYCAVDPJEYNCAU-UHFFFAOYSA-N tert-butyl 5-amino-1,2-oxazole-3-carboxylate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)C=1C=C(N)ON=1 AYCAVDPJEYNCAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 2
- OYNWFDBANWIYDA-UHFFFAOYSA-N 1,2-oxazol-5-ylmethanamine Chemical class NCC1=CC=NO1 OYNWFDBANWIYDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKCJTSHOKDLADL-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C1(N)CC1 WKCJTSHOKDLADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 2-(2-methoxy-5-methylphenyl)ethanamine Chemical compound COC1=CC=C(C)C=C1CCN SMZOUWXMTYCWNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 2-Propenoic acid Natural products OC(=O)C=C NIXOWILDQLNWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAILQIYSFDJSRR-UHFFFAOYSA-N 2-nitrospiro[2.2]pentane-2-carboxylic acid Chemical class [N+](=O)([O-])C1(CC11CC1)C(=O)O SAILQIYSFDJSRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QJVYRYDARHKQAF-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethyl-2-methylidenebutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)C(=C)C(O)=O QJVYRYDARHKQAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003477 4 aminobutyric acid receptor stimulating agent Substances 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- ZXRVKCBLGJOCEE-UHFFFAOYSA-N Gaboxadol Chemical compound C1NCCC2=C1ONC2=O ZXRVKCBLGJOCEE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N Methacrylic acid Chemical compound CC(=C)C(O)=O CERQOIWHTDAKMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BCXBKOQDEOJNRH-UHFFFAOYSA-N NOP(O)=O Chemical class NOP(O)=O BCXBKOQDEOJNRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001270 agonistic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 125000006615 aromatic heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 150000001735 carboxylic acids Chemical class 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N diethyl oxalate Chemical compound CCOC(=O)C(=O)OCC WYACBZDAHNBPPB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N diethyl phosphonate Chemical compound CCOP(=O)OCC MJUJXFBTEFXVKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940043279 diisopropylamine Drugs 0.000 description 1
- 125000000118 dimethyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N ethyl n-ethoxycarbonylcarbamate Chemical compound CCOC(=O)NC(=O)OCC PQVSTLUFSYVLTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229950004346 gaboxadol Drugs 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M lithium hydroxide monohydrate Substances [Li+].O.[OH-] GLXDVVHUTZTUQK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 229940040692 lithium hydroxide monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 1
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 1
- BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N oxolane;hydrate Chemical compound O.C1CCOC1 BSCHIACBONPEOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000002574 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Human genes 0.000 description 1
- 108010068338 p38 Mitogen-Activated Protein Kinases Proteins 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L phosphoramidate Chemical compound NP([O-])([O-])=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N pyrimidin-2-ol Chemical class OC1=NC=CC=N1 VTGOHKSTWXHQJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 239000012312 sodium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910000104 sodium hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000005017 substituted alkenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N tributylamine Chemical compound CCCCN(CCCC)CCCC IMFACGCPASFAPR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D261/14—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
- C07F9/6527—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07F9/653—Five-membered rings
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к 5-аминоизоксазол-3-фосфоновой кислоте общей формулы 1, которая является конформационно-жестким аналогом γ-аминомасляной кислоты (ГАМК). Способ получения 5-аминоизоксазол-3-фосфоновой кислоты осуществляют путем добавления к диэтиловому эфиру винилфосфоновой кислоты 1,5-2,5-кратного избытка диизопропилэтиламина и 1,5-3-кратного избытка тетранитрометана. Затем образующиеся нитроэфиры восстанавливают неразрушающей изоксазольный фрагмент хемоселективной системой, содержащей 2-20-кратный по отношению к нитроэфиру избыток восстановителя, с последующим гидролизом полученных аминоэфиров. В качестве хемоселективной системы используют 30-40 мас.% суспензию цинка в уксусной кислоте, содержащую 5-15-кратный избыток цинка по отношению к нитроэфиру. Также в качестве хемоселективной системы используют 30-50 мас.% раствор хлорида олова (II) в 96 об.% водном этаноле, содержащий 5-20-кратный избыток хлорида олова (II) по отношению к нитроэфиру, или используют 2-10 мас.% раствор дитионита натрия в 30-70 об.% водном метаноле, содержащий 2-10-кратный избыток дитионита натрия по отношению к нитроэфиру. Гидролиз аминоэфиров проводят 3-10-кратным избытком триметилсилилиодида с дальнейшей обработкой полученной смеси 75 об.% раствором пропиленоксида в метаноле, содержащим 20-40-кратный избыток пропиленоксида по отношению к аминоэфиру. Технический результат – 5-аминоизоксазол-3-фосфоновая кислота, которая является конформационно-жестким аналогом γ-аминомасляной кислоты (ГАМК). 2 н. и 4 з.п. ф-лы, 4 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к новым аминокислотам ряда изоксазола, содержащим аминогруппу в 5-м положении гетероцикла, карбоксильную группу (или группу биоизостерную карбоксильной, в частности, фосфонатную) в 3-ом положении изоксазольного фрагмента и являющимся в силу своего строения конформационно-жесткими аналогами γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), а также к способу их получения. Подобное расположение фармакофорных групп относительно конформационно-жесткого фрагмента позволяет зафиксировать новые конформации ГАМК, что может иметь перспективу с точки зрения поиска соединений с улучшенной селективностью по отношению к биомишеням ГАМК.
Уровень техники
ГАМК является важнейшим тормозным нейромедиатором центральной нервной системы (ЦНС) человека и млекопитающих; принимает участие в нейромедиаторных и метаболических процессах в мозге, играя ведущую роль в патогенезе тревоги, судорог и многих других патологических состояний ЦНС [Н. 
. The rise of new GABA pharmacology. // Neuropharmacology, 2011, Vol. 60, №7-8, P. 1042-1049].
Интерес к синтезу конформационно-жестких (конформационно-ограниченных) аналогов ГАМК обусловлен тем, что соединения данной группы могут обладать высокой селективностью по отношению к отдельным биомишеням ГАМК. Создание конформационно-жестких аналогов природных физиологически-активных веществ (ФАВ) на основе соединений, содержащих ароматический гетероциклический фрагмент, является современным приемом медицинской химии по созданию селективных синтетических ФАВ [Giomi, D.; Cordero, F.M.; Machetti, F. In Comprehensive Heterocyclic Chemistry; Katritzky, A.R.; Ramsden, C.A.; Scriven, E.F.V.; Taylor, R.J.K, Eds.; Elsevier: Oxford, 2008; Vol. 4, 365]. Важную роль здесь играют изоксазолсодержащие соединения, поскольку они обладают разнообразной физиологической активностью, в частности, 5-аминометилизоксазолы проявляют высокую агонистическую активность по отношению к ГАМК-рецепторам [P. Krogsgaard-Larsen, G.A. Johnston, D. Lodge, D.R. Curtis. A new class of GABA agonist. Nature, 1977, Vol. 268, P. 53-55; K.A Wafford, B. Ebert. Gaboxadol - a new awakening in sleep // Cur. Opin. Pharm. 2006, Vol. 6, P. 30-36].
Наиболее близкой к предлагаемому по технической сущности является 3-аминоизоксазолкарбоновая кислота 2 [A.P. Combs, В.М. Glass, R.B. Sparks, E.W. Yue. N-Hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase. Patent WO 2008/036653, 2008], содержащая изоксазольный фрагмент, синтез которой основан на реакции гетероциклизации метилового или этилового эфира 3-циано-2-метоксиакриловой кислоты 3 с гидроксимочевиной под действием металлического натрия с последующим кипячением образующегося метилового или этилового эфира 3-амино-5-метоксиизоксазололинкарбоновой кислоты 4 с концентрированной HCl [F. Lepage, В. Hublot, P.S. Adolphe. Preparation de derives de 3-aminoisoxazole et nouveaux 3-aminoisoxazoles intermediaries. Patent FR 2750425, 1998]. Образующийся в результате этих реакций этиловый эфир 3-аминоизоксазолкарбоновой кислоты 5 был подвергнут гидролизу гидроксидом лития в смеси растворителей ацетонитрил-вода [A.P. Combs, В.М. Glass, R.B. Sparks, E.W. Yue. N-Hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase. Patent WO 2008/036653, 2008]. Исходный эфир 3 был получен реакцией конденсации диметил- или диэтилоксалата с ацетонитрилом под действием гидрида натрия [F. Lepage, В. Hublot, P.S. Adolphe. Preparation de derives de 3-aminoisoxazole et nouveaux 3-aminoisoxazoles intermediaries. Patent FR 2750425, 1998].
Существенным недостатком известного способа получения 3-аминоизоксазолкарбоновой кислоты 2, изложенного в работах [A.P. Combs, В.М. Glass, R.B. Sparks, E.W. Yue. N-Hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase. [Patent WO 2008/036653, 2008; F. Lepage, B. Hublot, P.S. Adolphe. Preparation de derives de 3-aminoisoxazole et nouveaux 3-aminoisoxazoles intermediaries. Patent FR 2750425, 1998], является невозможность варьирования строения синтезируемой аминокислоты 2, т.е. указанным методом, например, нельзя получить аминокислоты, в которых аминогруппа была бы расположена в 5-ом положении гетероцикла, а карбоксильная группа - в 3-ом положении изоксазольного фрагмента, хотя аминокислоты с таким расположением фармакофорных групп перспективны с точки зрения поиска соединений с улучшенной селективностью по отношению к биомишеням ГАМК.
Таким образом из анализа источников информации следует, что в настоящее время отсутствуют методы синтеза 5-аминоизоксазолкарбоновых кислот.
Другим недостатком известного метода синтеза изоксазолсодержащих аминокислот 2 является невозможность использования предложенных в работах подходов для получения биоизостерных (в частности, фосфоновых) конформационно-жестких аналогов ГАМК, т.к. используемое на стадии гетероциклизации взаимодействие метилового или этилового эфира 3-циано-2-метоксиакриловой кислоты 3 с гидроксимочевиной делает дальнейшее введение в получаемый гетероциклический фрагмент группы, биоизостерной карбоксильной (в частности, фосфонатной группы), принципиально невозможной при сохранении в структуре свободной аминогруппы.
На основании изучения источников информации можно сделать вывод о том, что в настоящее время отсутствуют методы синтеза биоизостерных (в частности фосфоновых) конформационно-жестких аналогов ГАМК, содержащих изоксазольный фрагмент.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является получение новых производных 5-аминоизоксазола - конформационно-жестких аналогов γ-аминомасляной кислоты и разработка способов их получения.
Поставленная задача достигается получением изоксазолсодержащей аминокислоты общей формулы 1
где Z=СО2Н (формула 1а) и Z=РО3Н2 (формула 1b).
Также поставленная задача решается способом получения новых 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты (1а) и 5-аминоизоксазол-3-фосфоновой кислоты (1b), заключающимся в том, что замещенные сложноэфирной группой алкены обрабатываются 1,5-2,5-кратным избытком диизопропиламином и 1,5-3-кратным избытком тетранитрометана, образующиеся при этом нитроэфиры восстанавливаются не разрушающей изоксазольный фрагмент хемоселективной системой [Glatthar R., Hintermann S., Vranesic I-T., Fused Pyrimidinone Compounds as MGLUR Ligands. WO 2008/107418 2008; Yashin N.V., Averina E.B., Grishin Y.K., Kuznetsova T.S., Zefirov N.S. Reduction of 1-Nitrospiro[2.2]pentanecarboxylates: Convenient Synthesis of Novel Polyspirocyclic Cyclopropane Amino Acids. Synthesis 2006, 279-284], содержащей 2-20-кратный по отношению к нитроэфиру избыток восстановителя, с последующим гидролизом полученных аминоэфиров. Для получения производных 5-аминоизоксазола при Z=СО2Н в качестве замещенных сложноэфирной группой алкенов используют метиловый или трет-бутиловый эфиры акриловой кислоты, а для получения производных 5-аминоизоксазола при Z=РО3Н2 в качестве замещенного сложноэфирной группой алкена используют диэтиловый эфир винилфосфоновой кислоты. При этом способ включает использование в качестве хемо-селективных систем для восстановления нитроэфиров 30-40% (по массе) суспензию цинка в уксусной кислоте, содержащую 5-15-кратный избыток цинка (восстановителя) по отношению к нитроэфиру, 30-50% мас. суспензию хлорида олова (II) в 96% об. водном этаноле, содержащую 5-20-кратный избыток хлорида олова (II) по отношению к нитроэфиру, 2-10% маc. раствор дитионита натрия в 30-70% об. водном метаноле, содержащий 2-10-кратный избыток дитионита натрия по отношению к нитроэфиру, а также использование 1-3% мас. раствора моногидрата гидроксида лития в смеси взятых в соотношении 3:1 тетрагидрофурана и воды, содержащего 5-10-кратный избыток гидроксида лития по отношению к аминоэфиру, или 30-65% мас. раствора уксусной кислоты, содержащего 50-100-кратный избыток уксусной кислоты по отношению к аминоэфиру в условиях микроволнового содействия для гидролиза аминоэфиров карбоновых кислот (Z=СО2Н) и 3-10-кратного избытка триметилсилилиодида с дальнейшей обработкой полученной смеси 75% об. раствором пропиленоксида в метаноле, содержащим 20-40 кратный избыток пропиленоксида по отношению к аминоэфиру для гидролиза аминоэфиров фосфоновых кислот (Z=PO3H2).
Техническим результатом изобретения является получение новых аминокислот, содержащих фрагмент 5-аминоизоксазола и изоксазолфосфоновый фрагмент - биоизостерных конформационно-жестких аналогов ГАМК. Полученные изоксазолсодержащие аминокислоты представляют собой конформационно-жесткие аналоги γ-аминомасляной кислоты, где фармакофорные группы (карбокси- и фосфонатная группа в 3-ем положении и аминогруппа в 5-ом положении) жестко закреплены относительно изоксазольного фрагмента. Получение соединений с ограниченной конформационной подвижностью может иметь хорошую перспективу с точки зрения поиска соединений с улучшенной селективностью по отношению к биомишеням ГАМК. В отличие от ациклических аналогов полученные аминокислоты имеют фиксированные конформации, что может обеспечить оптимальное связывание данных соединений с рецепторами ГАМК.
Осуществление изобретения
Все используемые реагенты являются коммерчески доступными, все процедуры, если не оговорено особо, осуществляли при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть в диапазоне от 18 до 25°С; выпаривание растворителя осуществляли с использованием роторного испарителя, при пониженном давлении при температуре бани примерно 50°С; контроль за ходом реакции осуществляли при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ), и время реакции указано только для иллюстрации; структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждали, по меньшей мере, одним из следующих методов: ТСХ (пластины для ТСХ с предварительно нанесенным силикагелем 60 F254 Merck), масс-спектрометрия или ядерный магнитный резонанс (ЯМР). Выход продукта приведен только для иллюстрации. Колоночную флэш-хроматографию осуществляли, используя Merck силикагель 60 (230-400 меш ASTM). Масс-спектры высокого разрешения (HRMS) положительных ионов зарегистрирован на спектрометре Jeol GCMate II при энергии ионизации 70 eV. Спектры ЯМР регистрировали на приборах Bruker Avance-400 (рабочая частота 400.1 и 100.6 МГц для 1Н и 13С, соответственно) и Agilent 400-MR (рабочая частота 400.0 и 100.6 МГц для 1Н и 13С, соответственно), используя дейтерированный хлороформ (99,8% D) или метанол (99,8% D) или вода (99,9% D) в качестве растворителя, если не указано иное, относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта, миллионных долях (м.д.); обычные используемые сокращения следующие: с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет, м - мультиплет, шир. - широкий и так далее. Химические символы имеют свои обычные значения: мкм (микрометр(ы)), мкл (микролитр(микролитры)), мкг (микрограмм(микрограммы)), М (моль(моли) на литр), л (литр(литры)), мл (миллилитр(миллилитры)), г (грамм(граммы)), мг (миллиграмм(миллиграммы)), моль(моли), ммоль (миллимоль(миллимоли)). Термин «гидролиз» означает химическую реакцию сложных эфиров с водой или иным(и) реагентом(ами) с образованием соответствующей кислоты [Laufer S., Margutti S., Fritz M. Substituted Isoxazoles as Potent Inhibitors of p38 MAP Kinase. Chem. Med. Chem. 2006, 197-207; Hao J., Reinhard M., Henry S., Seest E., Belvo M., Monn J. Simple conversion of fully protected amino to zwitterions. Tetrahedron Lett. 2012, 53, 1433-1434; Fadel A. A Useful Synthesis of 1-Aminocyclopropanephosphonic Acid from Cyclopropanone Acetal. J. Org. Chem. 1999, 64, 4953-4955].
Способ получения производных 5-аминоизоксазола в общем виде представляет собой 3-стадийный синтез, где на первой стадии в результате взаимодействия 10-20% диоксанового раствора тетранитрометана, взятого в 1.5-3-кратном избытке по отношению к замещенному сложноэфирной группой алкену, при охлаждении до (-5)-5°С по каплям добавляют третичный амин, взятый в 1.5-2.5-кратном избытке по отношению к замещенному сложноэфирной группой алкену. Полученную смесь перемешивают при охлаждении 3-10 мин, после чего добавляют замещенный сложноэфирной группой алкен. Затем охлаждение убирают и реакционную смесь продолжают перемешивать при комнатной температуре в течение 15-40 часов. Далее растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток выдерживают при 50±5°С при 1±0.5 мм рт.ст. в течение 1-3 часов. Полученный нитроэфир используют в следующей стадии без дополнительной очистки. В качестве третичных аминов могут быть использованы диизопропилэтиламин, триэтиламин, трибутиламин, пиридин.
На второй стадии синтеза интенсивно перемешивают смесь полученного нитроэфира и не разрушающей изоксазольный фрагмент хемоселективной системы, содержащей 2-20-кратный избыток восстановителя по отношению к нитроэфиру, в атмосфере аргона при температуре (-10)-0°С. В качестве восстановителя используют системы: 30-40 мас. % суспензию цинка в уксусной кислоте, 30-50% мас. раствор хлорида олова (II) в 96% об. водном этаноле или 2-10% мас. раствор дитионита натрия в 30-70% об. водном метаноле. Реакционную смесь перемешивают в течение 4-6 ч, затем, при необходимости, смесь фильтруют через бумажный фильтр, растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток растворяют в 15-30 мл хлороформа и промывают насыщенным раствором гидрокарбоната натрия до достижения pH 7-8. Водный раствор несколько раз экстрагируют хлороформом, полученный экстракт высушивают над MgSO4, растворитель отгоняют при пониженном давлении, остаток очищают фильтрованием через слой силикагеля. В результате реакции получают аминоэфир, который подвергают реакции гидролиза (3-я стадия). Спектр ЯМР полученного производного 5-аминоизоксазола регистрируют на приборах Bruker Avance-400 или Agilent 400-MR.
Соотношение компонентов указанные в избытках, подразумевают мольное соотношение компонентов по отношению друг к другу.
Приведенные примеры конкретного осуществления изобретения приведены для предоставления специалистам в данной области техники полного описания проведения и применения анализа по изобретению, и подразумевают, что приведенные примеры не ограничивают предполагаемый авторами изобретения объем изобретения.
Пример 1. Получение 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты (1а)
Метиловый эфир 5-нитроизоксазол-3-карбоновой кислоты (6)
К раствору 0.30 мл (2.5 ммоль) тетранитрометана в 2 мл диоксана при охлаждении до 0°С добавили по каплям 0.26 г (2.0 ммоль) диизопропилэтиламина. Полученную смесь перемешивали при охлаждении 5 мин, после чего добавили 0.086 г (1.0 ммоль) метилового эфира акриловой кислоты. Затем охлаждение убрали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель отогнали при пониженном давлении, остаток выдержали при 50°С при 1 мм рт.ст. в течение 2 часов, получили 0.15 г (87%) нитроэфира 6, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Спектр 1Н ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 4.05 (с, 3Н, СН3), 7.41 (с, 1H, СН).
Метиловый эфир 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты (7)
К интенсивно перемешиваемой смеси 80 мг (0.47 ммоль) 5-нитроизоксазола 6 и 0.6 мл (10.2 ммоль) уксусной кислоты в 4 мл изопропилового спирта в атмосфере аргона при температуре (-10)-0°С быстро прибавили 296 мг (4.7 ммоль) цинка. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем отфильтровали через бумажный фильтр, растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток растворяли в 20 мл хлороформа и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (до pH 8). Водный раствор экстрагировали СНСЬ (3×10 мл), экстракт сушили над MgSO4, растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток очищали фильтрованием через 5 мл силикагеля (элюент СНСЬ). Получили 55 мг (82%) аминоэфира 7.
Спектр 1Н ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 3.93 (с, 3Н, СН3), 4.63 (уш.с, 2H, NH2), 5.55 (с, 1H, СН). Спектр 13С ЯМР (CD3OD/CDCl3, δ, м.д.): 52.4 (СН3), 79.4 (СН), 156.8 (С), 161.1 (С), 171.1 (С). HRMS (ESI, m/z) рассчитано для C5H7N2O3 + [М+Н]+, 143.0457; найдено, 143.0452.
5-Аминоизоксазол-3-карбоновая кислота (1а)
К раствору 50 мг (0.35 ммоль) аминоэфира 7 в 12 мл смеси ТГФ-вода (3:1) добавили одной порцией 145 мг (3.5 ммоль) LiOH⋅Н2О. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 5 ч, органический слой отделяли. В водный слой добавляли 0.2N раствор HCl до pH 5. Растворитель отгоняли при пониженном давлении. Получили 32 мг (71%) аминокислоты 1а.
Спектр 1Н ЯМР (D2O, δ м.д.): 5.39 (с, 1Н, СН). Спектр 13С ЯМР (D2O, δ м.д.): 80.4 (СН), 162.3 (С), 167.2 (С=O), 171.1 (CNH2).
Пример 2. Получение 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты (1а)
Трет-Бутиловый эфир 5-нитроизоксазол-3-карбоновой кислоты (8) К раствору 0.30 мл (2.5 ммоль) тетранитрометана в 2 мл диоксана при охлаждении до 0°С добавили по каплям 0.26 г (2.0 ммоль) диизопропилэтиламина. Полученную смесь дополнительно перемешивали при охлаждении 5 мин, после чего добавили 0.128 г (1.0 ммоль) трет-бутилового эфира акриловой кислоты. Затем охлаждение убрали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель отогнали при пониженном давлении, остаток выдержали при 50°С при 1 мм рт.ст. в течение 2 часов, получили 0.180 г (84%) нитроэфира 8, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Спектр 1Н ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 1.65 (с, 9Н, 3СН3), 7.34 (с, 1Н, СН).
Трет-Бутиловый эфир 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты (9)
К интенсивно перемешиваемой смеси 100 мг (0.47 ммоль) 5-нитроизоксазола 8 и 0.6 мл (10.2 ммоль) уксусной кислоты в 4 мл изопропилового спирта в атмосфере аргона при температуре (-10)-0°С быстро прибавили 296 мг (4.7 ммоль) цинка. Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч, затем отфильтровали через бумажный фильтр, растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток растворяли в 20 мл хлороформа и промывали насыщенным раствором гидрокарбоната натрия (до pH 8). Водный раствор экстрагировали CHCl3 (3×10 мл), экстракт сушили над MgSO4, растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток очищали фильтрованием через 5 мл силикагеля (элюент СНСl3). Получили 75 мг (87%) аминоэфира 9.
Спектр 1H ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 1.59 (с, 9Н, 3СН3), 4.55 (уш.с, 2Н, NH2), 5.48 (с, 1Н, СН). Спектр 13С ЯМР (CDCl3, δ, м.д.): 28.0 (3×СН3), 80.7 (СН), 83.2 (С), 158.8 (С), 159.5 (С), 169.4 (С). HRMS (ESI, m/z) рассчитано для C8H13N2O3 + [М+Н]+, 185.0926; найдено, 185.0921.
5-Аминоизоксазол-3-карбоновая кислота (1а)
К раствору 50 мг (0.27 ммоль) аминоэфира 9 в смеси 1.4 мл уксусной кислоты и 2.6 мл воды нагревали до 160°С в бытовой микроволновой печи в течение 3 мин. Реакционную смесь охлади до комнатной температуры, растворитель удаляли, остаток сушили в вакууме. Получили 17 мг (49%) аминокислоты 1а.
Спектр 1Н ЯМР (D2O, δ м.д.): 5.39 (с, 1H, СН). Спектр 13С ЯМР (D2O, δ м.д.): 80.4 (СН), 162.3 (С), 167.2 (С=O), 171.1 (CNH2).
Пример 3. Получение 5-аминоизоксазол-3-фосфоновой кислоты (1b)
Диэтиловый эфир 5-нитроизоксазол-3-фосфоновой кислоты (10)
К раствору 0.30 мл (2.5 ммоль) тетранитрометана в 2 мл диоксана при охлаждении до 0°С добавили по каплям 0.26 г (2.0 ммоль) диизопропилэтиламина. Полученную смесь дополнительно перемешивали при охлаждении 5 мин, после чего добавили 0.164 г (1.0 ммоль) диэтилового эфира фосфоновой кислоты. Затем охлаждение убрали и перемешивали реакционную смесь при комнатной температуре в течение 20 часов. Растворитель отогнали при пониженном давлении, остаток выдержали при 50°С при 1 мм рт.ст. в течение 2 часов, получили 0.22 г (88%) нитроэфира 10, который использовали в следующей стадии без дополнительной очистки.
Спектр 1Н ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 1.40 (т, 3J=7.2 Гц, 6Н, 2СН3), 4.26-4.35 (м, 4Н, 2СН2), 7.26 (с, 1H, СН). Спектр 31P ЯМР (CDCl3, δ м.д.); -0.10.
Диэтиловый эфир 5-аминоизоксазол-3-фосфоновой кислоты (11)
К раствору 150 мг (0.6 ммоль) 5-нитроизоксазола 10 в 2 мл этанола при перемешивании постепенно прибавили 1.134 г (6 ммоль) хлорида олова (II). Реакционную смесь перемешивали в течение 4 ч. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, остаток растворяли в 15 мл хлороформа и нейтрализовали насыщенным водным раствором гидрокарбоната натрия (до pH 7-8). Водный раствор экстрагировали CHCl3 (3×20 мл), объединенный органический экстракт сушили над MgSO4, растворитель отгоняли при пониженном давлении. Остаток очищали фильтрованием через 5 мл силикагеля (элюент CHCl3). Получили 120 мг (91%) аминоэфира 11.
Спектр 1Н ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 1.37 (т, 3J=7,1 Гц, 6Н, 2СН3), 4.19-4.27 (м, 4Н, 2СН2), 4.94 (уш.с, 2Н, NH2), 5.41 (с, 1Н, СН). Спектр 13С ЯМР (CDCl3, δ, м.д.): 16.2 (2СН3), 63.5 (2СН2), 82.1 (СН), 156.6 (С), 169.9 (С). Спектр 31Р ЯМР (CDCl3, δ м.д.): 5.47. HRMS (ESI, m/z) рассчитано для C7H14N2O4P+ [М+Н]+, 221.0691; найдено, 221.0694.
5-Аминоизоксазол-3-фосфоновая кислота (1b)
В раствор 60 мг (0.28 ммоль) аминофосфоната 11 в атмосфере аргона добавили по каплям 336 мг (1.68 ммоль) триметилсилилиодида. Реакционную смесь перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре. Растворитель отгоняли при пониженном давлении, к остатку добавили 1.0 мл метанола и 3.0 мл пропиленоксида. Реакционную смесь охладили до 0-5°С. Выпавший осадок отфильтровали и промыли холодным метанолом (3×1 мл).
Выход 8 мг (17%) аминокислоты 1b.
Спектр 1Н ЯМР (D2O, δ м.д.): 5.50 (с, 1H, СН). Спектр 13С ЯМР (D2O, δ м.д.): 78.1 (СН), 164.5 (С), 172.6 (CNH2). Спектр 31Р ЯМР (D2O, δ м.д.): 15.22.
Пример 4. Получение 5-аминоизоксазол-3-карбоновой кислоты (1а) проводят аналогично примеру 1, при этом для восстановления 5-нитроизоксазола 6 используют 3-кратный избыток дитионита натрия в виде 5% раствора в метаноле.
Claims (7)
1. 5-Аминоизоксазол-3-фосфоновая кислота общей формулы 1
2. Способ получения 5-аминоизоксазол-3-фосфоновой кислоты по п. 1, характеризующийся тем, что к диэтиловому эфиру винилфосфоновой кислоты добавляют 1,5-2,5-кратный избыток диизопропилэтиламина и 1,5-3-кратный избыток тетранитрометана, образующиеся при этом нитроэфиры восстанавливают неразрушающей изоксазольный фрагмент хемоселективной системой, содержащей 2-20-кратный по отношению к нитроэфиру избыток восстановителя, с последующим гидролизом полученных аминоэфиров.
3. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве хемоселективной системы используют 30-40 мас.% суспензию цинка в уксусной кислоте, содержащую 5-15-кратный избыток цинка по отношению к нитроэфиру.
4. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве хемоселективной системы используют 30-50 мас.% раствор хлорида олова (II) в 96 об.% водном этаноле, содержащий 5-20-кратный избыток хлорида олова (II) по отношению к нитроэфиру.
5. Способ по п. 2, отличающийся тем, что в качестве хемоселективной системы используют 2-10 мас.% раствор дитионита натрия в 30-70 об.% водном метаноле, содержащий 2-10-кратный избыток дитионита натрия по отношению к нитроэфиру.
6. Способ по п. 2, заключающийся в том, что гидролиз аминоэфиров проводят 3-10-кратным избытком триметилсилилиодида с дальнейшей обработкой полученной смеси 75 об.% раствором пропиленоксида в метаноле, содержащим 20-40-кратный избыток пропиленоксида по отношению к аминоэфиру.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016107212A RU2638530C2 (ru) | 2016-02-29 | 2016-02-29 | ПРОИЗВОДНЫЕ 5-АМИНОИЗОКСАЗОЛА - КОНФОРМАЦИОННО-ЖЕСТКИЕ АНАЛОГИ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016107212A RU2638530C2 (ru) | 2016-02-29 | 2016-02-29 | ПРОИЗВОДНЫЕ 5-АМИНОИЗОКСАЗОЛА - КОНФОРМАЦИОННО-ЖЕСТКИЕ АНАЛОГИ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2016107212A RU2016107212A (ru) | 2017-09-01 |
| RU2638530C2 true RU2638530C2 (ru) | 2017-12-14 |
Family
ID=59798542
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016107212A RU2638530C2 (ru) | 2016-02-29 | 2016-02-29 | ПРОИЗВОДНЫЕ 5-АМИНОИЗОКСАЗОЛА - КОНФОРМАЦИОННО-ЖЕСТКИЕ АНАЛОГИ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2638530C2 (ru) |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU385418A3 (ru) * | 1970-06-26 | 1973-05-29 | ||
| EP0043024A1 (de) * | 1980-07-02 | 1982-01-06 | Hüls Troisdorf Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 5-Aminoisoxazolen |
| FR2750425A1 (fr) * | 1996-07-01 | 1998-01-02 | Novapharme | Preparation de derives de 3-amino-isoxazole et nouveaux 3-amino-isoxazoles intermediaires |
| WO2008036653A2 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| WO2008107418A1 (en) * | 2007-03-05 | 2008-09-12 | Novartis Ag | Fused pyrimidinone compounds as mglur ligands |
-
2016
- 2016-02-29 RU RU2016107212A patent/RU2638530C2/ru active
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SU385418A3 (ru) * | 1970-06-26 | 1973-05-29 | ||
| EP0043024A1 (de) * | 1980-07-02 | 1982-01-06 | Hüls Troisdorf Aktiengesellschaft | Verfahren zur Herstellung von 5-Aminoisoxazolen |
| FR2750425A1 (fr) * | 1996-07-01 | 1998-01-02 | Novapharme | Preparation de derives de 3-amino-isoxazole et nouveaux 3-amino-isoxazoles intermediaires |
| WO2008036653A2 (en) * | 2006-09-19 | 2008-03-27 | Incyte Corporation | N-hydroxyamidinoheterocycles as modulators of indoleamine 2,3-dioxygenase |
| WO2008107418A1 (en) * | 2007-03-05 | 2008-09-12 | Novartis Ag | Fused pyrimidinone compounds as mglur ligands |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| База данных REGISTRY [онлайн] * |
| База данных REGISTRY [онлайн] RN 1367940-06-4, 15.04.2012 найдено в STN. * |
| найдено в STN. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2016107212A (ru) | 2017-09-01 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4227649B2 (ja) | Ｃｃｉ−７７９の位置選択的合成 | |
| RU2447072C2 (ru) | Способ получения n-(1,3,5-дитиазинан-5-ил)-изоникотинамида и n-(2,4,6-триметил-1,3,5-дитиазинан-5-ил)-изоникотинамида | |
| RU2627698C2 (ru) | Натриевая соль (2s, 5r)-6-бензилокси-7-оксо-1,6-диаза-бицикло[3.2.1]октан-2-карбоновой кислоты и ее получение | |
| EP3424899B1 (en) | Sacubitril intermediate and preparation method thereof | |
| EP0678514A1 (de) | 3,5-Disubstituierte Tetrahydrofuran-2-one | |
| MX2007010338A (es) | Derivado de isoxazolina y nuevo proceso para prepararlo. | |
| CZ2014502A3 (cs) | Nová forma sofosbuviru a způsob její přípravy | |
| AU2021276066A1 (en) | Process of preparing butyl-(5S)-5-({2-(4-(butoxycarbonyl)phenyl)ethyl}(2-(2-{(3-chloro-4'-(trifluoromethyl)(biphenyl)-4-yl)methoxy}phenyl)ethyl)amino)-5,6,7,8-tetrahydroquinoline-2-carboxylate | |
| KR101018983B1 (ko) | 콤브레타스타틴의 제조방법 및 중간체 | |
| RU2638530C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 5-АМИНОИЗОКСАЗОЛА - КОНФОРМАЦИОННО-ЖЕСТКИЕ АНАЛОГИ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| AU2021314375A1 (en) | Method for large-scale synthesis of tetrodotoxin | |
| RU2658837C1 (ru) | Способ получения 5-аминоизоксазолкарбоновой кислоты | |
| JP2022517993A (ja) | アナンダミド化合物 | |
| Song et al. | Synthesis and Herbicidal Activity of α‐Hydroxy Phosphonate Derivatives Containing Pyrimidine Moiety | |
| TWI314932B (en) | New synthesis of a camptothecin subunit | |
| JP2008531487A5 (ru) | ||
| EP2528906A2 (en) | Process for the preparation of temsirolimus and its intermediates | |
| RU2620379C2 (ru) | СПОСОБ ПОЛУЧЕНИЯ ПРОИЗВОДНЫХ 2-ФЕНИЛ[1,2,4]ТРИАЗОЛО[1,5-а]ПИРИДИНА | |
| Kanishi et al. | Synthesis of macrocyclic (nnn)(1, 3, 5) cyclophane polylactones. | |
| RU2629357C1 (ru) | СПИРО[2.3]ГЕКСАНОВЫЕ АМИНОКИСЛОТЫ - КОНФОРМАЦИОННО-ЖЕСТКИЕ АНАЛОГИ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ - И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| RU2659404C1 (ru) | Способ получения 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-карбоновой кислоты | |
| JP3157262B2 (ja) | 新規オキサゾリジノン誘導体 | |
| JP4059667B2 (ja) | スルフォスチン及びその類縁体の製造中間体の製造方法 | |
| CN116789559A (zh) | 一种曲霉明a及其类似物的合成方法 | |
| EP0564658A1 (en) | 2- (2,3-dicarboxycyclopropyl) glycine and a process for its preparation. |