RU2629357C1 - СПИРО[2.3]ГЕКСАНОВЫЕ АМИНОКИСЛОТЫ - КОНФОРМАЦИОННО-ЖЕСТКИЕ АНАЛОГИ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ - И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents
СПИРО[2.3]ГЕКСАНОВЫЕ АМИНОКИСЛОТЫ - КОНФОРМАЦИОННО-ЖЕСТКИЕ АНАЛОГИ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ - И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2629357C1 RU2629357C1 RU2016107211A RU2016107211A RU2629357C1 RU 2629357 C1 RU2629357 C1 RU 2629357C1 RU 2016107211 A RU2016107211 A RU 2016107211A RU 2016107211 A RU2016107211 A RU 2016107211A RU 2629357 C1 RU2629357 C1 RU 2629357C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- hexane
- spiro
- acid
- fold excess
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 18
- -1 Spiro[2,3]hexane amino acids Chemical class 0.000 title claims description 23
- 229940124277 aminobutyric acid Drugs 0.000 title 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 65
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 49
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 27
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 claims description 27
- DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N Tert-Butanol Chemical compound CC(C)(C)O DKGAVHZHDRPRBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 15
- PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N Sodium azide Chemical compound [Na+].[N-]=[N+]=[N-] PXIPVTKHYLBLMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 13
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 claims description 12
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 claims description 11
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000009471 action Effects 0.000 claims description 8
- 239000012634 fragment Substances 0.000 claims description 8
- GJWAEWLHSDGBGG-UHFFFAOYSA-N hexylphosphonic acid Chemical compound CCCCCCP(O)(O)=O GJWAEWLHSDGBGG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- NNKLICLIBKMDOY-UHFFFAOYSA-N 3-methylidenecyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1CC(=C)C1 NNKLICLIBKMDOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N [(3r,4s,5r,6s)-4,5,6-triacetyloxyoxan-3-yl] acetate Chemical compound CC(=O)O[C@@H]1CO[C@@H](OC(C)=O)[C@H](OC(C)=O)[C@H]1OC(C)=O MJOQJPYNENPSSS-XQHKEYJVSA-N 0.000 claims description 7
- 238000006969 Curtius rearrangement reaction Methods 0.000 claims description 5
- YANMCYKPHDQAIV-UHFFFAOYSA-N C(C)OP(=O)(OCC)C1CC11CC(C1)C(=O)O Chemical compound C(C)OP(=O)(OCC)C1CC11CC(C1)C(=O)O YANMCYKPHDQAIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- CXBUFWZDURFUHB-UHFFFAOYSA-N COC(=O)C1CC2(CC2P(=O)(OCC)OCC)C1 Chemical compound COC(=O)C1CC2(CC2P(=O)(OCC)OCC)C1 CXBUFWZDURFUHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N bromo(trimethyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)Br IYYIVELXUANFED-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 claims description 3
- 230000009466 transformation Effects 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 claims description 2
- DNMUFNHRHSGVDO-UHFFFAOYSA-N (2-diethoxyphosphorylspiro[2.3]hexan-5-yl)carbamic acid Chemical compound C(C)OP(=O)(OCC)C1CC11CC(C1)NC(O)=O DNMUFNHRHSGVDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- JXXQAFXHAWCZQY-UHFFFAOYSA-N ethanol;lead Chemical compound [Pb].CCO JXXQAFXHAWCZQY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 230000005012 migration Effects 0.000 claims 1
- 238000013508 migration Methods 0.000 claims 1
- BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N gamma-aminobutyric acid Chemical compound NCCCC(O)=O BTCSSZJGUNDROE-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 23
- 229960003692 gamma aminobutyric acid Drugs 0.000 abstract description 12
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 6
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 5
- OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N (+/-)-DABA Natural products NCCC(N)C(O)=O OGNSCSPNOLGXSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- GRQUINFYSFSFRH-UHFFFAOYSA-N (5-aminospiro[2.3]hexan-2-yl)phosphonic acid Chemical compound NC1CC2(CC2P(O)(=O)O)C1 GRQUINFYSFSFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000506 psychotropic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000013256 coordination polymer Substances 0.000 description 34
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 29
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 28
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 26
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 24
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 22
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 18
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- 125000003003 spiro group Chemical group 0.000 description 16
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 12
- 238000007792 addition Methods 0.000 description 10
- GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N clomifene Chemical compound C1=CC(OCCN(CC)CC)=CC=C1C(\C=1C=CC=CC=1)=C(\Cl)C1=CC=CC=C1 GKIRPKYJQBWNGO-OCEACIFDSA-N 0.000 description 10
- 238000000039 preparative column chromatography Methods 0.000 description 10
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 10
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 8
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 6
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 6
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 6
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 6
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 6
- OSWTXCSCDKIANQ-UHFFFAOYSA-N methyl 3-methylidenecyclobutane-1-carboxylate Chemical compound COC(=O)C1CC(=C)C1 OSWTXCSCDKIANQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FYGUBWKMMCWIKB-UHFFFAOYSA-N spiro[2.3]hexane Chemical group C1CC11CCC1 FYGUBWKMMCWIKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N ethyl diazoacetate Chemical compound CCOC(=O)C=[N+]=[N-] YVPJCJLMRRTDMQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- QIRVGKYPAOQVNP-UHFFFAOYSA-N methylidenecyclobutane Chemical class C=C1CCC1 QIRVGKYPAOQVNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- ANUFAWHRSIJTHW-UHFFFAOYSA-N 2-methylheptanedioic acid Chemical compound OC(=O)C(C)CCCCC(O)=O ANUFAWHRSIJTHW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 2-methylhexanoic acid Chemical compound CCCCC(C)C(O)=O CVKMFSAVYPAZTQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N methanol-d1 Chemical compound [2H]OC OKKJLVBELUTLKV-VMNATFBRSA-N 0.000 description 4
- FUIHNRAZVMHKIS-UHFFFAOYSA-N n-cyclopropylcyclopropanamine;hydrochloride Chemical compound Cl.C1CC1NC1CC1 FUIHNRAZVMHKIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 4
- 229910001392 phosphorus oxide Inorganic materials 0.000 description 4
- VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N tetraphosphorus hexaoxide Chemical compound O1P(O2)OP3OP1OP2O3 VSAISIQCTGDGPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 4
- LURGPIIPDMTGBZ-UHFFFAOYSA-N 2-diazonio-1-ethoxy-2-nitroethenolate Chemical compound CCOC(=O)C(=[N+]=[N-])[N+]([O-])=O LURGPIIPDMTGBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ZIUJCJRJCYZVPM-UHFFFAOYSA-N 5-aminospiro[2.3]hexane-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(N)CC11C(C(O)=O)C1 ZIUJCJRJCYZVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 3
- 238000005888 cyclopropanation reaction Methods 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)=O MNWFXJYAOYHMED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004255 ion exchange chromatography Methods 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- RAGCLFCMUUOWKL-UHFFFAOYSA-N tert-butyl N-(2-diethoxyphosphorylspiro[2.3]hexan-5-yl)carbamate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NC1CC2(CC2P(=O)(OCC)OCC)C1)=O RAGCLFCMUUOWKL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- NIOUPZZEDGIWIT-UHFFFAOYSA-N 1-[[(z)-diazomethyl]-ethoxyphosphoryl]oxyethane Chemical compound CCOP(=O)(OCC)C=[N+]=[N-] NIOUPZZEDGIWIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N Deuterated methanol Chemical compound [2H]OC([2H])([2H])[2H] OKKJLVBELUTLKV-MZCSYVLQSA-N 0.000 description 2
- ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N Phosphorous acid Chemical group OP(O)=O ABLZXFCXXLZCGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 150000001930 cyclobutanes Chemical class 0.000 description 2
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 2
- NFEVKXPKXWTREW-UHFFFAOYSA-N ethyl 5-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]spiro[2.3]hexane-2-carboxylate Chemical compound C(C)(C)(C)OC(NC1CC2(CC2C(=O)OCC)C1)=O NFEVKXPKXWTREW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 2
- LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N haloperidol Chemical compound C1CC(O)(C=2C=CC(Cl)=CC=2)CCN1CCCC(=O)C1=CC=C(F)C=C1 LNEPOXFFQSENCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 2
- 230000004060 metabolic process Effects 0.000 description 2
- 239000002858 neurotransmitter agent Substances 0.000 description 2
- UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M phosphonate Chemical group [O-]P(=O)=O UEZVMMHDMIWARA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- AZFAXOZJHHMHSD-UHFFFAOYSA-N (3-methylidenecyclobutyl)carbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1CC(=C)C1 AZFAXOZJHHMHSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WKCJTSHOKDLADL-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropylphosphonic acid Chemical compound OP(=O)(O)C1(N)CC1 WKCJTSHOKDLADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IDHHSXMRNXRQSW-UHFFFAOYSA-N 1-methyl-3-methylidenecyclobutane-1-carboxylic acid Chemical compound OC(=O)C1(C)CC(=C)C1 IDHHSXMRNXRQSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 2-Oxazolidone Chemical class O=C1NCCO1 IZXIZTKNFFYFOF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001307241 Althaea Species 0.000 description 1
- 235000006576 Althaea officinalis Nutrition 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- MTCJVIQKHPZXLU-UHFFFAOYSA-N CCCCCCP(OCC)(OCC)=O.Cl Chemical compound CCCCCCP(OCC)(OCC)=O.Cl MTCJVIQKHPZXLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N Carbamic acid Chemical class NC(O)=O KXDHJXZQYSOELW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LZAJGUKKYBDZLR-UHFFFAOYSA-N Cl.C(CCCCC)P(O)(O)=O Chemical compound Cl.C(CCCCC)P(O)(O)=O LZAJGUKKYBDZLR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010010904 Convulsion Diseases 0.000 description 1
- LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N Cyclopropane Chemical compound C1CC1 LVZWSLJZHVFIQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- 102000005915 GABA Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010005551 GABA Receptors Proteins 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N Heavy water Chemical compound [2H]O[2H] XLYOFNOQVPJJNP-ZSJDYOACSA-N 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N OC(=O)C=[N+]=[N-] Chemical compound OC(=O)C=[N+]=[N-] BXEFQPCKQSTMKA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N acetaldehyde Diethyl Acetal Natural products CCOC(C)OCC DHKHKXVYLBGOIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 125000002015 acyclic group Chemical group 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N ammonia Natural products N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 238000006352 cycloaddition reaction Methods 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006114 decarboxylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N dihydroxy(oxo)silane Chemical compound O[Si](O)=O IJKVHSBPTUYDLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003210 dopamine receptor blocking agent Substances 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N ethanol;hydrate Chemical compound O.CCO IDGUHHHQCWSQLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZJMQHPXNJBHJLT-UHFFFAOYSA-N ethyl heptanoate;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCC(=O)OCC ZJMQHPXNJBHJLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 1
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 1
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 1
- 229960003878 haloperidol Drugs 0.000 description 1
- GZWIRHPWUOSRCO-UHFFFAOYSA-N heptanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.CCCCCCC(O)=O GZWIRHPWUOSRCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000003456 ion exchange resin Substances 0.000 description 1
- 229920003303 ion-exchange polymer Polymers 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 235000001035 marshmallow Nutrition 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N phosphoramidic acid Chemical compound NP(O)(O)=O PTMHPRAIXMAOOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 150000003217 pyrazoles Chemical class 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 1
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 1
- SNXLWVHULKWWHJ-UHFFFAOYSA-N spiro[2.3]hexan-5-amine Chemical group C1C(N)CC11CC1 SNXLWVHULKWWHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- UKVCZCZNTKQCCW-UHFFFAOYSA-N tert-butyl n-(3-methylidenecyclobutyl)carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)NC1CC(=C)C1 UKVCZCZNTKQCCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N tetramethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C CZDYPVPMEAXLPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C227/00—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C227/14—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof
- C07C227/18—Preparation of compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton from compounds containing already amino and carboxyl groups or derivatives thereof by reactions involving amino or carboxyl groups, e.g. hydrolysis of esters or amides, by formation of halides, salts or esters
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
- C07F9/02—Phosphorus compounds
- C07F9/28—Phosphorus compounds with one or more P—C bonds
- C07F9/38—Phosphonic acids [RP(=O)(OH)2]; Thiophosphonic acids ; [RP(=X1)(X2H)2(X1, X2 are each independently O, S or Se)]
Abstract
Изобретение относится к 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-фосфоновой кислоте указанной ниже формулы, которая является конформационно-жестким аналогом γ-аминомасляной кислоты и обладает психотропным действием. Изобретение относится также к способу получения 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-фосфоновой кислоты. 2 н.п. ф-лы, 2 пр.
Description
Область техники
Изобретение относится к новым спиро[2.3]гексановым аминокислотам, содержащим аминогруппу в 5-ом положении, карбоксильную группу (или группу биоизостерную карбоксильной, в частности фосфонатную) в 1-ом положении спиро[2.3]гексанового фрагмента и являющимся в силу своего строения конформационно-жесткими аналогами γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), а также к способам их получения.
Уровень техники
ГАМК (формула 1) является важнейшим тормозным нейромедиатором центральной нервной системы (ЦНС) человека и млекопитающих; принимает участие в нейромедиаторных и метаболических процессах в мозге, играя ведущую роль в патогенезе тревоги, судорог и многих других патологических состояний ЦНС [
. The rise of new GABA pharmacology. // Neuropharmacology, 2011, Vol. 60, №7-8, P. 1042-1049].
Интерес к синтезу конформационно-жестких (конформационно-ограниченных) аналогов ГАМК обусловлен тем, что соединения данной группы могут обладать высокой селективностью по отношению к отдельным биомишеням ГАМК. Создание конформационно-жестких аналогов природных физиологически-активных веществ (ФАВ) на основе соединений, содержащих малые и средние циклы или их спирокомбинацию, является современным приемом медицинской химии по созданию селективных синтетических ФАВ [F.E. Boyer, J.V.N. V. Prasad, A.L. Choy, L. Chupak, M.R. Dermyer, Q. Ding, M.D. Huband, W. Jiao, T. Kaneko, V. Khlebnikov, J.-Y. Kim, M.S. Lall, S.N. Maiti, K. Romero, X. Wu. Synthesis and SAR of novel conformationally-restricted oxazolidinones possessing Gram-positive and fastidious Gram-negative antibacterial activity. Part 1: Substituted pyrazoles // Bioorg. Med. Chem. Lett., 2007, Vol. 17, №16, P. 4694-4698]. Важную роль здесь играют аминокислоты, содержащие циклопропановый фрагмент, поскольку они обладают разнообразной физиологической активностью и выполняют важные функции в живых организмах. Циклопропановые аминокислоты входят в состав высокоэффективных фармацевтических препаратов, играют важную роль в изучении процессов метаболизма и механизмов действия ферментов. Встроенные в пептидные последовательности, они изменяют структуру белка и, как следствие, биологические свойства. Это связано с тем, что наличие в молекуле трехчленного кольца ограничивает вращение вокруг С-С связи. Заместители оказываются жестко закрепленными в пространстве, но при этом, в отличие от непредельных аминокислот, сохраняют асимметрические центры [К. Yamaguchi, Y. Kazuta, К. Hirano, S. Yamada, A. Matsuda, S. Shuto. Synthesis of 1-arylpiperazyl-2-phenylcyclopropanes designed as antidopaminergic agents: Cyclopropane-based conformationally restricted analogs of haloperidol // Bioorg. Med. Chem., 2008, Vol. 16, №19, P. 8875-8881].
Наиболее близкими к предлагаемому по технической сущности являются аналоги ГАМК - 1-аминоспиро[2.3]гексан-1,5-дикарбоновая кислота (2а) [N.V. Yashin, Е.В. Averina, T.S. Kuznetsova, N.S. Zefirov. Catalytic cyclopropanation of methylenecyclobutanes using ethylnitrodiazoacetate. Synthesis of sprirohexane amino acids // Tetrahedron Lett., 2003, Vol. 44, №45, P. 8241-8244] и 1-аминоспиро[2.3]гексан-5-карбоновая кислота (2b) [Патент RU 2468000 C2, H.B. Яшин, A.B. Чемагин, T.C. Кузнецова, H.C. Зефиров. Спироциклические циклопропановые аминокислоты - аналоги гамма-аминомасляной кислоты с ограниченной конформационной подвижностью и фармацевтические композиции на основе их. Дата публикации заявки 27.11.2012, Бюл. №33], содержащие спиро[2.3]гексановые фрагменты. Структурные формулы соединений 2а, 2b приведены ниже (2).
Синтез аминокислот 2а, b основан на реакции [1+2]-циклоприсоединения этил(нитро)диазоацетата к метиловому эфиру (3-метилен)циклобутанкарбоновой кислоты, протекающей с образованием 1-этил-5-метил-1-нитроспиро[2.3]гексан-1,5-дикарбоксилата (3) (схема 3) [N.V. Yashin, Е.В. Averina, T.S. Kuznetsova, N.S. Zefirov. Catalytic cyclopropanation of methylenecyclobutanes using ethylnitrodiazoacetate. Synthesis of sprirohexane amino acids // Tetrahedron Lett., 2003, Vol. 44, №45, P. 8241-8244]. Дальнейшее восстановление нитрогруппы аддукта 3 (формула 3) с последующим гидролизом сложноэфирных групп позволяет получить аминокислоту 2а. Проведение для аддукта 3 реакций селективного гидролиза и декарбоксилирования карбоксильного фрагмента у атома углерода, связанного с нитро-группой, восстановления нитрогруппы и гидролиза второй сложноэфирной группы приводит к образованию аминокислоты 2b [Патент RU 2468000].
Существенным недостатком спиро[2.3]гексановых аминокислот 2а, b является структурная ограниченность предложенных в работах соединений исключительно аминокарбоновыми кислотами. При этом введение в структуру полициклических циклопропановых аминокислот вместо карбоксильной группы группировки биоизостерной ей, например, фосфоновой, позволило бы получить выход к другим перспективным соединениям с возможно большей активностью и селективностью по отношению к биомишеням ГАМК, что обусловлено иной химической природой и размерами фосфонатного фрагмента по сравнению с карбоксильным.
Другим недостатком известного метода синтеза спиро[2.3]гексановых аминокислот 2а, b является невозможность использования предложенных в работах подходов для получения биоизостерных (в частности, фосфоновых) конформационно-жестких аналогов ГАМК, т.к. используемая на первой стадии синтеза реакция присоединения нитродиазоуксусного эфира к метиловому эфиру (3-метилен)циклобутанкарбоновой кислоты делает дальнейшее введение в получаемый спироциклический аддукт группы биоизостерной карбоксильной (в частности, фосфонатной группы) принципиально невозможной при сохранении в структуре свободной аминогруппы. На основании изучения источников информации можно сделать вывод о том, что в настоящее время отсутствуют методы синтеза биоизостерных (в частности, фосфоновых) конформационно-жестких аналогов ГАМК, содержащих спиро[2.3]гексановый фрагмент.
К недостаткам известных способов получения спиро[2.3]гексановых аминокислот 2а, b, изложенных в работах, также следует отнести невозможность получения на их основе 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-овых кислот, т.е. аминокислот со структурой, в которой амино-группа расположена в 5-ом положении, а карбоксильная группа - в 1-ом положении спиро[2.3]гексанового фрагмента. Подобное расположение фармакофорных групп относительно базового конформационно-жесткого фрагмента позволяет зафиксировать новые конформации ГАМК, что может иметь хорошую перспективу с точки зрения поиска соединений с улучшенной селективностью по отношению к биомишеням ГАМК. Из анализа источников информации следует, что в настоящее время отсутствуют методы синтеза 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-овых кислот.
Раскрытие изобретения
Задачей настоящего изобретения является получение новых спиро[2.3]гексановых аминокислот, являющихся конформационно-жесткими аналогами γ-аминомасляной кислоты (ГАМК), а также разработка способов их получения.
Поставленная задача достигается получением спиро[2.3]гексановой аминокислоты общей формулы:
где Z=CO2H (формула 1а) и Z=PO3H2 (формула 1b).
Также поставленная задача решается способом получения новой 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-карбоновой кислоты (1а)
который заключается в том, что в 3-(метилен)циклобутанкарбоновой кислоте с использованием модифицированной реакции Курциуса [S.I. Kozhushkov, A.F. Khlebnikov, R.R. Kostikov, D.S. Yufit, A. de Meijere. Scalable synthesis of (1-cyclopropyl)cyclopropylamine hydrochloride // Beilstein J. Org. Chem. 2011. 7. P. 1003 -1006] производится трансформация карбоксильной группы в аминогруппу, защищенную Вос-фрагментом, далее осуществляется взаимодействие диазоуксусного эфира и трет-бутилового эфира N-(3-метиленциклобутил)карбаминовой кислоты, взятых в соотношении 1:1.2-2, в присутствии 1-10 мольных % тетраацетата диродия с образованием трет-бутилового эфира N-[1-(этоксикарбонил)спиро[2.3]гекс-5-ил]карбаминовой кислоты, последовательное удаление Вос-группы [S.I. Kozhushkov, A.F. Khlebnikov, R.R. Kostikov, D.S. Yufit, A. de Meijere. Scalable synthesis of (1-cyclopropyl)cyclopropylamine hydrochloride // Beilstein J. Org. Chem. 2011. 7. P. 1003 -1006] которого под действием 3-6N раствора хлороводорода в диэтиловом эфире и гидролиз [N.V. Yashin, Е.В. Averina, T.S. Kuznetsova, N.S. Zefirov. Catalytic cyclopropanation of methylenecyclobutanes using ethylnitrodiazoacetate. Synthesis of sprirohexane amino acids // Tetrahedron Lett., 2003, Vol. 44, №45, P. 8241-8244] под действием 2-5-кратного избытка 1N водного раствора гидроксида натрия приводят к получению 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-карбоновой кислоты. При этом способ включает трансформацию карбоксильной группы в аминогруппу, которая осуществляется в результате реакции 3-(метилен)циклобутанкарбоновой кислоты, этилхлорформиата и триэтиламина, взятых в соотношении 1:1-1.5:1, с последующим взаимодействием с 1.1-1.7-кратным избытком азида натрия и более чем 10-кратным избытком трет-бутанола.
Поставленная задача также решается способом получения новой 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-фосфоновой кислоты (1b)
который заключается в том, что осуществляется взаимодействие метилового эфира 3-(метилен)циклобутанкарбоновой кислоты и диазофосфонового эфира, взятых в соотношении 5:0.5-2, в присутствии 1-10 мольных % тетраацетата диродия, в полученном метиловом эфире 1-(диэтоксифосфорил)спиро[2.3]гексан-5-карбоновой кислоты проводят гидролиз метоксикарбонильной группы под действием 3-10-кратного избытка 1N раствора соляной кислоты и далее с использованием модифицированной реакции Курциуса [S.I. Kozhushkov, A.F. Khlebnikov, R.R. Kostikov, D.S. Yufit, A. de Meijere. Scalable synthesis of (l-cyclopropyl)cyclopropylamine hydrochloride // Beilstein J. Org. Chem. 2011. 7. P. 1003-1006] производится трансформация карбоксильной группы в аминогруппу, защищенную Вос-фрагментом, с образованием трет-бутилового эфира N-[1-(диэтоксифосфорил)спиро[2.3]гекс-5-ил]карбаминовой кислоты, последовательное удаление Вос-группы [S.I. Kozhushkov, A.F. Khlebnikov, R.R. Kostikov, D.S. Yufit, A. de Meijere. Scalable synthesis of (l-cyclopropyl)cyclopropylamine hydrochloride // Beilstein J. Org. Chem. 2011. 7. P. 1003-1006] которого под действием более чем 50-кратного избытка 3-6 N раствора хлороводорода в диэтиловом эфире и расщепление диэтоксифосфорильной группы [A. Fadel. A useful synthesis of 1-aminocyclopropanephosphonic acid from cyclopropanone acetal // J. Org. Chem. 1999. V. 64. №13. P. 4953-4955] под действием 3-7-кратного избытка триметилсилилбромида в дихлорметане с последующей обработкой полученной смеси более чем 50-кратным избытком 72% об. раствора пропиленоксида в 96% об. водном этаноле приводят к получению 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-фосфоновой кислоты. При этом способ может включать трансформациию карбоксильной группы в аминогруппу, которая осуществляется в результате реакции метилового эфира 1-(диэтоксифосфорил)спиро[2.3]гексан-5-карбоновой кислоты, этилхлорформиата и триэтиламина, взятых в соотношении 1:1-2:1, с последующим взаимодействием с 1.5-2.0-кратным избытком азида натрия и более чем 10-кратным избытком трет-бутанола.
Техническим результатом предлагаемого технического решения является получение аминокислот, содержащих 5-аминоспиро[2.3]гексановый фрагмент и спиро[2.3]гексанфосфоновый фрагмент - биоизостерных конформационно-жестких аналогов ГАМК, а также расширение круга спирановых аминокислот, представляющих интерес в качестве конформационно-жестких аналогов ГАМК.
Полученные спиро[2.3]гексановые аминокислоты представляют собой конформационно-жесткие аналоги γ-аминомасляной кислоты, где фармакофорные группы (карбокси- и фосфонатная группа в 1-ом положении и аминогруппа в 5-ом положении) жестко закреплены относительно спирогексанового фрагмента. Получение соединений с ограниченной конформационной подвижностью может иметь хорошую перспективу с точки зрения поиска соединений с улучшенной селективностью по отношению к биомишеням ГАМК. В отличие от ациклических аналогов полученные аминокислоты имеют фиксированные конформации, что может обеспечить оптимальное связывание данных соединений с рецепторами ГАМК.
Предложенная схема получения аминокислоты 1а приведена ниже (4).
Предложенная схема получения аминокислоты 1b приведена ниже (5).
Осуществление изобретения
3-Метиленциклобутанкарбоновую кислоту [Н.N. Cripps, J.К. Williams, W.Н. Sharkey. Chemistry of cyclobutanes. I. Synthesis of methylenecyclobutanes. // Journal of American Chemical Society, 1959, Vol. 81, №11, P. 2723-2728], метиловый эфир 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты [Н.N. Cripps, J.К. Williams, W. H. Sharkey. Chemistry of cyclobutanes. I. Synthesis of methylenecyclobutanes. // Journal of American Chemical Society, 1959, Vol. 81, №11, P. 2723-2728], диэтиловый эфир (диазо)метилфосфоновой кислоты [D. Seyferth, R.S. Marmor, P. Hilbert. Some reactions of dimethylphosphono-substituted diazoalkanes. (MeO)2P(O)CR transfer to olefins and 1,3-dipolar additions of (MeO)2P(O)C(N2)R // Journal of Organic Chemistry, 1971. Vol. 36. №10. P. 1379-1386] и этиловый эфир диазоуксусной кислоты [Л. Титце, Т. Айхер, Препоративная органическая химия, Москва "Мир", 1999, С. 274] получали по известным методикам. Остальные реагенты являются коммерчески доступными, все процедуры, если не оговорено особо, осуществляли при комнатной температуре или температуре окружающей среды, то есть в диапазоне от 18 до 25°С; выпаривание растворителя осуществляли с использованием роторного испарителя, при пониженном давлении с температурой бани 50-60°С; контроль за ходом реакции осуществляли при помощи тонкослойной хроматографии (ТСХ), время реакции указано только для иллюстрации; структуру и чистоту всех выделенных соединений подтверждали, по меньшей мере, одним из следующих методов: ТСХ (пластины для ТСХ с предварительно нанесенным силикагелем 60 F254 Merck), масс-спектрометрия, элементный анализ или ядерный магнитный резонанс (ЯМР). Выход продукта приведен только для иллюстрации. Колоночную флэш-хроматографию осуществляли, используя Merck силикагель 60 (230-400 меш ASTM). Для ионообменной хроматографии использовали ионообменную смолу "Dowex 50WX8-100" (Sigma-Aldrich Со Ltd). Масс-спектры высокого разрешения (HRMS) положительных ионов зарегистрирован на спектрометре Jeol GCMate II при энергии ионизации 70 eV. Данные ЯМР определяли при 400 МГц (Bruker Avance-400 спектрометр), используя дейтерированный хлороформ (99,8% D), или дейтерированный метанол (99,8% D), или дейтерированную воду (99,9% D) в качестве растворителя, если не указано иное, относительно тетраметилсилана (TMS) в качестве внутреннего стандарта, миллионных долях (м.д.); обычные используемые сокращения следующие: с - синглет, д - дублет, т - триплет, кв - квартет, м - мультиплет, шир. - широкий и так далее. Химические символы имеют свои обычные значения: мкм (микрометр(ы)), мкл (микролитр(микролитры)), мкг (микрограмм(микрограммы)), М (моль(моли) на литр), л (литр(литры)), мл (миллилитр(миллилитры)), г (грамм(граммы)), мг (миллиграмм(миллиграммы)), моль(моли), ммоль(миллимоль(миллимоли)). Термин «гидролиз» означает химическую реакцию сложных эфиров с водой или иным(и) реагентом(ами) с образованием соответствующей кислоты.
Способ получения 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-карбоновой кислоты, заключается в проведении четырехстадийного синтеза. На первой стадии синтеза в трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником, термометром, магнитной мешалкой и предварительно заполненную аргоном, вносят 3-5% раствор 3-(метилен)циклобутанкарбоновой кислоты в ацетоне, затем по каплям при интенсивном перемешивании при температуре -5±3°С вносят триэтиламин. После 10±2 мин перемешивания при той же температуре в реакционную смесь вносят этилхлорформиат. Компоненты - 3-(метилен)циклобутанкарбоновая кислота, этилхлорформиат и триэтиламин взяты в соотношении 1:1-1.5:1. Смесь перемешивают в течение 2±0.5 ч при той же температуре. Затем прибавляют 23-27% водный раствор азида натрия при 0±3°С, взятого в 1.1-1.7-кратном избытке по отношению к 3-(метилен)циклобутанкарбоновой кислоте, полученную смесь перемешивают еще 1.5-0.5 часа при той же температуре. После окончания перемешивания в реакционную смесь приливают ледяную воду (100±10 мл), экстрагируют порциями сначала холодного диэтилового эфира (3×15 мл), затем дихлорметаном (3×15 мл). Экстрагенты берут в объеме, не превышающем 0.5 объема прибавленной воды, органические вытяжки сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении, к остатку прибавляют небольшое количество трет-бутанола, затем полученную смесь по каплям прибавляют к кипящему трет-бутанолу, взятому более чем 10-кратным избытком трет-бутанола по отношению к 3-(метилен)циклобутанкарбоновой кислоте и перемешивают. По окончании перемешивания растворитель упаривают при пониженном давлении. Продукт в индивидуальном состоянии выделяют методом препаративной колоночной хроматографии. На этой стадии синтеза, в ходе модифицированной реакции Курциуса производится трансформация карбоксильной группы в аминогруппу, защищенную Вос-фрагментом.
Далее в двухгорлую колбу, снабженную обратным холодильником и предварительно заполненную аргоном, вносят 3-5% раствор полученного алкена в дихлорметане и 1-10 мольных % тетраацетата диродия. Далее к полученной смеси при кипячении и интенсивном перемешивании прибавляют в течение 1±0.25 ч этилового эфира диазоуксусной кислоты (скорость прибавления 5±0.5 ммоль/ч), эфир берется в соотношении 1:1.2-2 по отношению к полученному на 1 стадии алкену. После окончания прибавления этилового эфира диазоуксусной кислоты реакционную смесь перемешивают при кипячении еще 1±0.25 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Продукт выделяют методом препаративной колоночной хроматографии.
Далее осуществляют последовательное удаление Вос-группы, для этого в колбу вносят 2-5% раствор полученного амида в диэтиловом эфире. К смеси при интенсивном перемешивании при 0±3°С приливают одной порцией 3-6N раствор хлороводорода в диэтиловом эфире. Реакционную смесь перемешивают при 0±5°С в течение 4-5 ч, а затем еще 18-25 часов при комнатной температуре. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток сушат в вакууме над оксидом фосфора (V).
На заключительной стадии проводят гидролиз под действием водного раствора гидроксида натрия, для этого в одногорлую колбу вносят полученный этиловый эфир 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-карбоновой кислоты гидрохлорид и 1N водного раствора NaOH, взятый в 2-5-кратном избытке. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48±3 ч. После окончания химической реакции растворитель упаривают при пониженном давлении. К полученному твердому остатку прибавляют 2-кратный избыток 1N раствора HCl по отношению к этиловому эфиру 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-карбоновой кислоты гидрохлориду. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученную 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-карбоновую кислоту выделяют методом ионообменной хроматографии.
Способ получения 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-фосфоновой кислоты заключается в проведении 5-стадийного синтеза, где на первой стадии в двухгорлую колбу, снабженную обратным холодильником и предварительно заполненную аргоном, вносят 15-20% раствор метилового эфира 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты в дихлорметане и 1-10 мольных % тетраацетата диродия и перемешивают. К полученной смеси при кипячении и интенсивном перемешивании в течение 1±0.1 ч прибавляют диэтиловый эфир (диазо)метилфосфоновой кислоты, взятый в соотношении 5:0.5-2 по отношению к метиловому эфиру 3-(метилен)циклобутанкарбоновой кислоты (скорость прибавления ~1 ммоль/ч). После окончания прибавления реакционную смесь перемешивают при кипячении еще 2±0.25 ч. Растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный эфир выделяют в индивидуальном состоянии методом препаративной колоночной хроматографии.
Далее в полученном метиловом эфире 1-(диэтоксифосфорил)спиро[2.3]гексан-5-карбоновой кислоты проводят гидролиз метоксикарбонильной группы, для этого в колбу вносят полученный эфир и 3-10-кратный избыток 1N раствора HCl. Смесь перемешивают в течение 2±0.5 ч при комнатной температуре. По окончании перемешивания растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученную кислоту выделяют в индивидуальном состоянии методом препаративной колоночной хроматографии.
Далее с использованием модифицированной реакции Курциуса производят трансформацию карбоксильной группы в аминогруппу, защищенную Вос-фрагментом, для этого в трехгорлую колбу, снабженную обратным холодильником, термометром, магнитной мешалкой и предварительно заполненную аргоном, вносят 1-5% раствора 1-(диэтоксифосфорил)спиро[2.3]гексан-5-карбоновой кислоты в ацетоне, затем по каплям при интенсивном перемешивании при температуре -5±3°С вносят триэтиламин. После 10-15 мин перемешивания при той же температуре в реакционную смесь вносят этилхлорформиат. Компоненты - 1-(диэтоксифосфорил)спиро[2.3]гексан-5-карбоновая кислота, этилхлорформиат и триэтиламин взяты в соотношении 1-1:1-2:1. Смесь перемешивают в течение 2-4 ч при температуре -5±2°С. Затем прибавляют 1.5-2.0-кратный избыток водного раствора азида натрия при 0±5°С и полученную смесь перемешивают еще 1.5±0.5 часа при той же температуре. После окончания перемешивания в реакционную смесь прибавляют ледяную воду (30 мл), экстрагируют порциями сначала холодного диэтилового эфира (3×5 мл), затем дихлорметаном (3×5 мл). Экстрагенты берут в объеме, не превышающем 0.5 объема прибавленной воды, органические вытяжки сушат над безводным сульфатом магния. Растворитель упаривают при пониженном давлении, к остатку прибавляют небольшое количество трет-бутанола, затем полученную смесь по каплям прибавляют к кипящему трет-бутанолу, взятому более чем 10-кратным избытком трет-бутанола по отношению к 1-(диэтоксифосфорил)спиро[2.3]гексан-5-карбоновой кислоте, и перемешивают. По окончании перемешивания растворитель упаривают при пониженном давлении. Полученный амид выделяют методом препаративной колоночной хроматографии.
Далее последовательно удаляют Вос-группу трет-бутилового эфира N-[1-(диэтоксифосфорил)спиро[2.3]гекс-5-ил]карбаминовой кислоты, для этого в колбу вносят 1-5% раствор полученного амида в диэтиловом эфире, к раствору при интенсивном перемешивании при 0±5°С прибавляют одной порцией более чем 50-кратный избыток 3-6N раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. Реакционную смесь перемешивают при 0±5°С в течение 4-5 ч, а затем еще 15-30 часов при комнатной температуре. Растворитель упаривают при пониженном давлении, остаток сушат в вакууме над оксидом фосфора (V).
На заключительной стадии проводят расщепление диэтоксифосфорильной группы, для этого в колбу, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой, вносят 5-10% раствор диэтилового эфира 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-фосфоновой кислоты гидрохлорида в дихлорметане, затем к смеси при интенсивном перемешивании по каплям прибавляют 3-7-кратный избыток 20-30% раствора триметилсилилбромида в дихлорметане. Реакционную смесь кипятят 7-8 ч, растворитель удаляют при пониженном давлении. Полученную смесь обрабатывают более чем 50-кратным избытком 72% раствора пропиленоксида в 96% об. водном этаноле. Выпавшую в осадок 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-фосфоновую кислоту отфильтровывают и перекристаллизовывают из этанола.
Соотношение компонентов, указанных в избытках, подразумевает мольное соотношение компонентов по отношению друг к другу.
Представленные ниже примеры конкретного осуществления изобретения приведены для предоставления специалистам в данной области техники полного описания проведения и применения анализа по изобретению, но не ограничивают предполагаемый авторами изобретения объем изобретения.
Пример 1. Получение 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-карбоновой кислоты (1а).
трет-Бутиловый эфир N-[3-метиленциклобутил]карбаминовой кислоты (4).
В трехгорлую колбу емкостью 10 мл, снабженную обратным холодильником, термометром, магнитной мешалкой и предварительно заполненную аргоном, внесли 215 мг (1.91 ммоль) 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты и 6 мл ацетона, затем по каплям при интенсивном перемешивании при (-5°С) внесли 192 мг (1.91 ммоль) триэтиламина. После 10 мин перемешивания при той же температуре в реакционную смесь внесли 263 мг (2.43 ммоль) этилхлорформиата. Смесь перемешивали в течение 2 ч при (-5°С). Затем прибавили раствор 165 мг (2.54 ммоль) азида натрия в 0.5 мл воды при 0°С и перемешивали смесь еще 1.5 часа при той же температуре. После окончания перемешивания в реакционную смесь прибавили 100 мл ледяной воды, проэкстрагировали холодным диэтиловым эфиром (3×15 мл), затем дихлорметаном (3×15 мл) и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упарили при пониженном давлении, к остатку прибавили 3 мл трет-бутанола. Полученную смесь по каплям прибавили к 20 мл кипящего трет-бутанола. По окончании перемешивания растворитель упарили при пониженном давлении. Продукт в виде белых кристаллов был выделен в индивидуальном состоянии методом препаративной колоночной хроматографии (Rf=0.65, элюент этилацетат/петролейный эфир = 1:2). Выход 315 мг (90%), т.п.л. 62°С.
ЯМР 1H (CDCl3, δ, м.д.): 1.42 с (9H, 3×СН3), 2.50-2.62 м (2H, су-Bu-СН2), 2.92-3.09 м (2H, су-Bu-CH2), 4.09-4.18 м (1H, су-Bu-СН), 4.79-4.82 м (2H, СН2), 4.92 уш. с (1H, -NH-). ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.): 29.36 (3СН3), 40.71 (су-Bu-СН2), 41.70 (су-Bu-СН), 79.28 (С), 106.95 (СН2), 142.26 (cy-Bu-CH), 155.11 (С=O). HRMS (ESI, mlz) рассчитано для C10H17NO2 [M+Na]+, 206.1151; найдено 206.1150.
трет-Бутиловый эфир N-[1-(этоксикарбонил)спиро[2.3]гекс-5-ил]карбаминовой кислоты (5).
В двухгорлую колбу емкостью 25 мл, снабженную обратным холодильником и предварительно заполненную аргоном, внесли 270 мг (1.47 ммоль) алкена 4, 6 мл дихлорметана и 22 мг (0.05 ммоль, 5 мольных %) тетраацетата диродия. К полученной смеси при кипячении и интенсивном перемешивании прибавили в течение 1 ч 112 мг (0.98 ммоль) этилового эфира диазоуксусной кислоты (скорость прибавления 5 ммоль/ч). После окончания прибавления этилового эфира диазоуксусной кислоты реакционную смесь перемешивали при кипячении еще 1 ч. Растворитель упарили при пониженном давлении. Продукт в виде бесцветного масла был выделен в индивидуальном состоянии методом препаративной колоночной хроматографии (Rf=0.1, элюент этилацетат/петролейный эфир = 1:5). Выход 90 мг (34%), смесь двух изомеров в соотношении А/В = 4:5.
ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.) для смеси двух изомеров: 0.94 дд (2J=4.8 Гц, 3J=8.4 Гц, 1H, СН2 су-Pr) - для изомера А, 1.01 дд (2J=4.5 Гц, 3J=8.5 Гц, 1Н, СН2 су-Pr) - для изомера В, 1.10 дд (2J=4.8 Гц, 3J=5.5 Гц, 1Н, СН2, су-Pr) - для изомера А, 1.19 дд (2J=4.5 Гц, 3J=5.3 Гц 1Н, СН2, су-Pr) - для изомера В, 1.21 т (3J=7.1 Гц, 3Н, OCH2CH3) - для изомера В, 1.22 т (3J=7.2 Гц, 3Н, OCH2CH3) - для изомера А, 1.40 с (9Н+9Н, 3×СН3), 1.55 дд (2J=5.5 Гц, 3J=8.4 Гц, 1Н, СН, су-Pr) - для изомера А, 1.59 дд (2J=5.3 Гц, 3J=8.5 Гц, 1H, СН, су-Pr) - для изомера В, 2.00-2.58 м (4Н + 4Н, СН2, су-Bu-СН2), 4.06 к (3J=7.1 Гц, 2Н, ОСН2СН3) - для изомера А, 4.08 к (3J=7.1 Гц, 2Н, OCH2CH3) - для изомера В, 4.17-4.30 м (1Н + 1Н, су-Bu-СН), 4.76 уш. с.(1Н, -NH-) - для изомера В, 4.82 уш. с. (1Н, -NH-) - для изомера А. ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.) для смеси двух диастереомеров: 14.36 (1JCH=127 Гц, OCH2CH3+OCH2CH3), 18.44 (1JCH=164 Гц, су-Pr-СН2), 20.51 (1JCH=163 Гц, су-Pr-СН2), 23.49 (7JCH=168 Гц, су-Pr-СН), 24.63 (1JCH=167 Гц, су-Pr-СН), 24.07 (Сспиро), 25.03 (Сспиро), 28.37 (1JCH=127 Гц, 3СН3+3СН3), 35.59 (1JCH=142 Гц, су-Bu-CH2), 37.39 (1JCH=142 Гц, су-Bu-CH2), 39.20 (1JCH=142 Гц, су-Bu-CH2), 39.33 (1JCH=142 Гц, су-Bu-CH2), 41.76 (1JCH=142 Гц, су-Bu-СН), 42.19 (1JCH=142 Гц, су-Bu-СН), 60.22 (1JCH=145 Гц, OCH2CH3), 60.28 (1JCH=145 Гц, OCH2CH3), 155.01 (2×С), 172.51 (-NH-C=O), 172.61 (-NH-C=O). HRMS (ESI, mlz) рассчитано для C14H23NO4 [M+Na]+, 292.1516; найдено, 292.1519.
Этилового эфира 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-карбоновой кислоты гидрохлорид (6).
В колбу емкостью 10 мл внесли 40 мг (0.148 ммоль) амида 5 в 2 мл диэтилового эфира. К смеси при интенсивном перемешивании при 0°С прибавили одной порцией 9 мл 5N раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч, а затем еще 20 часов при комнатной температуре. Растворитель упарили при пониженном давлении, остаток сушили в вакууме над оксидом фосфора (V). Стеклообразная масса. Выход 23 мг (74%), смесь двух изомеров в соотношении А/В=2:3. ЯМР 1Н (MeOD, δ, м.д.) для смеси двух изомеров: 1.02-1.32 м (1Н+1Н, су-Pr), 1.22 т (3Н+3Н, 3J=7 Гц, ОСН2СН 3+OCH2CH3), 1.55-1.79 м (1Н+1Н, су-Pr), 2.20-2.90 м (4Н+4Н, су-Bu), 3.88-4.31 м (3Н+3Н, ОСН 2СН3+су-Bu-СН), 8.57 уш. с (3Н+3Н, NH3). ЯМР 13С (MeOH-d, δ, м.д.) для смеси двух диастереомеров: 14.30 (1JCH=127 Гц, OCH2CH3+OCH2CH3), 18.84 (1JCH=164 Гц, су-Pr-CH2), 20.17 (1JCH=163 Гц, су-Pr-СН2), 22.97 (1JCH=168 Гц, су-Pr-CH), 23.80 (Сспиро), 24.25 (1JCH=167 Гц, су-Pr-CH), 24.77 (Сспиро), 32.63 (су-Bu-CH2), 34.49 (су-Bu-CH2), 35.55 (су-Bu-CH2), 35.78 (су-Bu-CH2), 42.02 (су-Bu-СН), 42.42 (су-Bu-СН), 60.46 (1JCH=145 Гц, OCH2+OCH2CH3), 172.16 (С=O), 172.24 (С=O). HRMS (ESI, mlz) рассчитано для C9H16NO2 [М]+, 170.1179; найдено 170.1176.
5-Аминоспиро[2.3]гексан-1-карбоновая кислота (1а).
В одногорлую колбу емкостью 10 мл внесли 23 мг (0.11 ммоль) гидрохлорида 6 и 0.33 мл 1N водного раствора NaOH. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 48 ч. После окончания химической реакции растворитель упарили при пониженном давлении. К твердому остатку прибавили 0.22 мл 1N раствора HCl. Растворитель упарили при пониженном давлении. Аминокислота 1а была выделена методом ионообменной хроматографии (Dowex 50, элюент - 0.9 М водный раствор аммиака). Стеклообразная масса. Выход 10 мг (51%), смесь двух изомеров А/В=2:3. ЯМР 1H (MeOD, δ, м.д.) для смеси двух изомеров: 0.67 дд (2J=4.6 Гц, 3J=8.2 Гц, 1H, CH2 су-Pr) - для изомера А, 0.73 дд (2J=4.1 Гц, 3J=8.1 Гц, 1Н, CH су-Pr) - для изомера В, 0.94 дд (2J=4.6 Гц, 3J=5.6 Гц, 1Н, CH2, су-Pr) - для изомера А, 1.03 дд (2J=4.1 Гц, 3J=5.5 Гц 1Н, CH2, су-Pr) - для изомера В, 1.41 дд (2J=5.5 Гц, 3J=8.1 Гц, 1Н, СН, су-Pr) - для изомера В, 1.44 дд (2J=5.6 Гц, 3J=8.2 Гц, 1Н, СН, су-Pr) - для изомера А, 1.91-2.52 м (4Н+4Н, CH2, су-Bu-CH2), 3.47-3.61 м (1Н+1Н, су-Bu-СН). ЯМР 13С (MeOD, δ, м.д.) для изомера А: 16.58 (су-Pr-CH2), 21.17 (Сспиро), 39.13 (су-Bu-CH2), 41.16 (су-Bu-CH2), 43.55 (су-Bu-СН), 179.95 (СООН). ЯМР 13С (MeOD, δ, м.д.) для изомера В: 18.35 (су-Pr-CH2), 21.75 (Ccnupo), 27.07 (су-Pr-СН), 28.42 (су-Pr-СН), 37.68 (су-Bu-CH2), 41.22 (су-Bu-CH2), 43.85 (су-Bu-СН), 179.57 (СООН).
Пример 2. Получение 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-фосфоновой кислоты (1b).
Метиловый эфир 1-(диэтоксифосфорил)спиро[2.3]гексан-5-карбоновой кислоты (7).
В двухгорлую колбу емкостью 10 мл, снабженную обратным холодильником и предварительно заполненную аргоном, внесли 725 мг (5.75 ммоль) метилового эфира 3-метиленциклобутанкарбоновой кислоты, 3 мл дихлорметана и 25 мг (0.058 ммоль, 5 мол. %) тетраацетата диродия. К полученной смеси при кипячении и интенсивном перемешивании прибавили в течение 1 ч 204 мг (1.15 ммоль) диэтилового эфира (диазо)метилфосфоновой кислоты (скорость прибавления ~1 ммоль/ч). После окончания прибавления реакционную смесь перемешивали при кипячении еще 2 ч. Растворитель упарили при пониженном давлении. Эфир 7 в виде бесцветного масла был выделен в индивидуальном состоянии методом препаративной колоночной хроматографии (Rf=0.4, элюент этилацетат/петролейный эфир = 1:1). Выход 152 мг (48%), смесь двух изомеров в соотношении 1:1.
ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.) для смеси двух изомеров: 0.82-0.86 м (1Н+1Н, су-Pr), 1.03-1.14 м (2Н+2Н, су-Pr), 1.33-1.38 м (6Н+6Н, 2×OCH2CH 3), 2.40-2.84 м (4Н+4Н, су-Bu-CH2), 3.26-3.31 м (1Н+1Н, су-Bu-СН), 3.71 с (3Н+3Н, ОСН3), 4.07-4.15 м (4Н+4Н, 2×ОСН2СН3). ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.) для смеси двух диастереомеров: 14.5 (1JCP=192 Гц, су-Pr-СН) 15.5 (1JCP=192 Гц, су-Pr-СН), 16.0 (2JCP=5 Гц су-Pr-CH2), 16.1 (2×OCH2CH3), 16.7 (2JCP=5 Гц, су-Pr-CH2), 21.9 (2JCP=5 Гц, Сспиро), 22.5 (2JCP=5 Гц, Сспиро), 30.8 (3JCP=5 Гц, су-Bu-CH2), 32.0 (3JCP=5 Гц, су-Bu-CH2), 33.2 (3JCP=5 Hz, су-Bu-CH2), 33.3 (3JCP=5 Гц, су-Bu-CH2), 33.4 (су-Bu-СН), 33.3 (су-Bu-СН), 51.4 (2×ОСН3), 61.2 (2×OCH2CH3+2×OCH2CH3), 175.1 (СОО), 175.2 (СОО). ЯМР 31Р (CDCl3, δ, м.д.): 28.05, 28.06. Вычислено для C12H21O5P (%):. С 52.17, Н 7.66. Найдено, %. С 51.88, Н 7.62.
1-(Диэтоксифосфорил)спиро[2.3]гексан-5-карбоновая кислота (8).
В колбу емкостью 25 мл внесли 144 мг (0.52 ммоль) эфира 7 и 2.7 мл 1N раствора HCl. Смесь перемешивали в течение 2 ч при комнатной температуре. По окончании перемешивания растворитель упарили при пониженном давлении. Кислота 8 в виде бесцветного масла была выделена в индивидуальном состоянии методом препаративной колоночной хроматографии (Rf=0.25, элюент этилацетат). Выход 130 мг (95%), смесь двух изомеров в соотношении 1:1.
ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.) для смеси двух изомеров: 0.76-0.85 м (1Н+1Н, су-Pr), 0.92-1.07 м (1Н+1Н, су-Pr), 1.10-1.21 м (1Н+1Н, су-Pr), 1.24-1.34 м (6Н+6Н, 2×OCH2CH3), 2.12-2.21 м (1H, су-Bu-CH2), 2.30-2.40 м (1Н+1Н, су-Bu-CH2), 2.42-2.52 м (1Н+1Н, су-Bu-CH2), 2.58-2.65 м (1Н, су-Bu-CH2), 2.67-2.84 м (1Н+1Н, су-Bu-CH2), 3.15-3.30 м (1Н+1Н, cy-Bu-CH), 4.00-4.15 м (4H+4H, 2×OCH 2CH3), 8.56 уш. с (1Н+1Н, СООН). ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.) для смеси двух диастереомеров: 14.6 (1JCP=192 Гц, су-Pr-СН) 15.6 (1JCP=192 Гц, су-Pr-СН), 16.3 (2×ОСН2СН3+2×ОСН2СН3), 16.6 (2JCP=5 Гц су-Pr-СН2), 17.0 (2JCP=5 Гц, су-Pr-СН2), 22.2 (2JCP=5 Гц, Сспиро), 22.8 (2JCP=5 Гц, Сспиро), 31.1 (3Jcp=5 Гц, су-Bu-CH2), 32.2 (3JCp=5 Гц, су-Bu-CH2), 33.4 (3JCP=5 Гц, су-Bu-CH2), 33.5 (3Jcp=5.48 Гц, су-Bu-CH2), 33.7 (су-Bu-СН), 33.8 (су-Bu-СН), 61.8 (2×ОСН2СН3), 61.9 (2×OCH2CH), 178.2 (СООН), 178.7 (СООН). ЯМР 31Р (CDCl3, δ, м.д.) для смеси двух диастереомеров: 28.5, 28.6. HRMS (ESI, mlz) рассчитано для C11H19PO5 [М+Н]+, 263.1043; найдено 263.1045.
трет-Бутиловый эфир N-[1-(диэтоксифосфорил)спиро[2.3]гекс-5-ил]карбаминовой кислоты (9).
В трехгорлую колбу емкостью 10 мл, снабженную обратным холодильником, термометром, магнитной мешалкой и предварительно заполненную аргоном, внесли 120 мг (0.46 ммоль) кислоты 8 и 3 мл ацетона, затем по каплям при интенсивном перемешивании при (-5°С) внесли 46 мг (0.46 ммоль) триэтиламина. После 10 мин перемешивания при той же температуре в реакционную смесь внесли 85 мг (0.79 ммоль) этилхлорформиата. Смесь перемешивали в течение 2 ч при (-5°С). Затем прибавили раствор 53 мг (0.82 ммоль) азида натрия в 0.3 мл воды при 0°С и перемешивали смесь еще 1.5 часа при той же температуре. После окончания перемешивания в реакционную смесь прибавили 30 мл ледяной воды, проэкстрагировали холодным диэтиловым эфиром (3×5 мл), затем дихлорметаном (3×5 мл) и высушили над безводным сульфатом магния. Растворитель упарили при пониженном давлении, к остатку прибавили 0.9 мл трет-бутанола. Полученную смесь по каплям прибавили к 7.5 мл кипящего трет-бутанола. По окончании перемешивания растворитель упарили при пониженном давлении. Амид 9 в виде бесцветного масла был выделен в индивидуальном состоянии методом препаративной колоночной хроматографии (Rf=0.2, элюент этилацетат/петролейный эфир = 1:4). Выход 61 мг (40%), смесь двух изомеров в соотношении 1:1.
Диэтиловый эфир 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-фосфоновой кислоты гидрохлорид (10).
В колбу емкостью 10 мл внесли 50 мг (0.149 ммоль) амида 9 в 2 мл диэтилового эфира. К смеси при интенсивном перемешивании при 0°С прибавили одной порцией 9 мл 5N раствора хлороводорода в диэтиловом эфире. Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 4 ч, а затем еще 20 часов при комнатной температуре. Растворитель упарили при пониженном давлении, остаток сушили в вакууме над оксидом фосфора (V). Стеклообразная масса. Выход 35 мг (87%), смесь двух изомеров в соотношении А/В = 1:1.
ЯМР 1Н (CDCl3, δ, м.д.) для смеси двух диастереомеров: 0.83-1.00 м (1Н+1Н, су-Pr), 1.05-1.20 м (2Н+2Н, су-Pr), 1.25-1.35 м (6Н+6Н, 2×ОСН2СН 3), 2.20-2.60 м (2Н+2Н, су-Bu-CH2), 2.65-2.85 (2Н+2Н, су-Bu-CH2) 2.90-3.05 м (1Н+1Н, су-Bu-СН), 3.95-4.20 м (4Н+4Н, 2×OCH2CH3), 8.70 уш. с (3Н+3Н, NH3). ЯМР 13С (CDCl3, δ, м.д.) для смеси двух диастереомеров: 13.1 (1JCP=192 Гц, су-Pr-СН), 14.9 (1JCP=192 Гц, су-Pr-СН), 15.5 (2Jcp=5 Гц, су-Pr-CH2), 16.4 (2×OCH2CH3+2×OCH2 CH3), 16.7 (2JCP=5 Гц, су-Pr-CH2), 20.5 (2JCP=5 Гц, Сспиро), 20.9 (2JCP=5 Гц, Сспиро), 32.9 (су-Bu-CH2), 33.0 (3JCP=5 Hz, су-Bu-CH2), 34.8 (3JCP=5 Hz, су-Bu-CH2), 35.9 (3JCP=5 Гц, су-Bu-CH2), 42.4 (2×су-Bu-СН), 61.9 (2×OCH2CH3+2×OCH2CH3). ЯМР 31Р (CDCl3, δ, м.д.) для смеси двух диастереомеров: 27.2, 27.9. HRMS (ESI, mlz) рассчитано для C10H20NO3P [М+Н]+, 234.1254; найдено 234.1263.
5-Аминоспиро[2.3]гексан-1-фосфоновая кислота (1b).
В колбу емкостью 10 мл, снабженную обратным холодильником и магнитной мешалкой, внесли 32 мг (0.12 ммоль) гидрохлорида 10 в 0.4 мл дихлорметана, затем к смеси при интенсивном перемешивании по каплям прибавили раствор 91.8 мг (0.6 ммоль) триметилсилилбромида в 0.24 мл дихлорметана. Реакционную смесь кипятили 7-8 ч, растворитель удалили при пониженном давлении. Остаток растворили в 2 мл 96% об. водного этанола, после чего при перемешивании прибавили 5 мл пропиленоксида. Выпавшую в осадок аминофосфоновую кислоту 1b отфильтровали и перекристаллизовали из этанола. Белые кристаллы, т.пл.=293°С. Выход 18 мг (87%), смесь двух изомеров в соотношении А/В=1:1.
ЯМР 1Н (D2O, δ, м.д.) для смеси двух изомеров: 0.84-0.98 м (2Н+2Н, су-Pr), 0.99-1.10 м (1Н+1Н, су-Pr), 2.28-2.57 м (3Н+2Н, су-Bu-CH2), 2.66-2.76 м (1H, су-Bu-CH2), 3.84-4.00 м (1Н+1Н, су-Bu-СН) (сигналы протонов NH2-группы и ОН-групп не наблюдаются). ЯМР 13С (D2O, δ, м.д.) для смеси двух диастереомеров: 14.7 (1JCP=185 Гц, су-Pr-СН), 15.1 (2JCP=5 Гц, су-Pr-CH2), 15.7 (2JCP=5 Гц, су-Pr-CH2), 15.8 (JJCP=185 Гц, су-Pr-СН), 19.2 (2JCP=5 Гц, Сспиро), 19.9 (2JCP=5 Гц, Сспиро), 32.1 (су-Bu-CH2), 33.6 (3JCP=5 Hz, cy-Bu-CH2), 34.8 (3JCP=5 Hz, cy-Bu-CH2), 35.1 (3JCP=5 Гц, cy-Bu-CH2), 41.7 (cy-Bu-CH), 42.0 (cy-Bu-CH). ЯМР 31P (D2O, δ, м.д.) для смеси двух диастереомеров: 26.6, 26.7. Вычислено для C6H12NO13P (%): С, 40.68; Н, 6.83; N, 7.91. Найдено: С, 40.60; Н, 6.99; N, 7.68.
Claims (3)
1. 5-Аминоспиро[2.3]гексан-1-фосфоновая кислота формулы
2. Способ получения 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-фосфоновой кислоты, заключающийся в том, что осуществляют взаимодействие метилового эфира 3-(метилен)циклобутанкарбоновой кислоты и диазофосфонового эфира, взятых в соотношении 5:0.5-2, в присутствии 1-10 мол.% тетраацетата диродия, в полученном метиловом эфире 1-(диэтоксифосфорил)спиро[2.3]гексан-5-карбоновой кислоты проводят гидролиз метоксикарбонильной группы под действием 3-10-кратного избытка 1 N раствора соляной кислоты и далее с использованием модифицированной реакции Курциуса производят трансформацию карбоксильной группы в аминогруппу, защищенную Вос-фрагментом, с образованием трет-бутилового эфира N-[1-(диэтоксифосфорил)спиро[2.3]гекс-5-ил]карбаминовой кислоты, последовательное удаление Вос-группы которого под действием более чем 50-кратного избытка 3-6 N раствора хлороводорода в диэтиловом эфире и расщепление диэтоксифосфорильной группы под действием 3-7-кратного избытка триметилсилилбромида в дихлорметане с последующей обработкой полученной смеси более чем 50-кратным избытком 72%-ного раствора пропиленоксида в 96 об.% водном этаноле приводят к получению 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-фосфоновой кислоты, при этом трансформацию карбоксильной группы в аминогруппу осуществляют в результате реакции 1-(диэтоксифосфорил)спиро[2.3]гексан-5-карбоновой кислоты, этилхлорформиата и триэтиламина, взятых в соотношении 1:1-2:1, с последующим взаимодействием с 1.5-2.0-кратным избытком азида натрия и более чем 10-кратным избытком трет-бутанола.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016107211A RU2629357C1 (ru) | 2016-02-29 | 2016-02-29 | СПИРО[2.3]ГЕКСАНОВЫЕ АМИНОКИСЛОТЫ - КОНФОРМАЦИОННО-ЖЕСТКИЕ АНАЛОГИ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ - И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2016107211A RU2629357C1 (ru) | 2016-02-29 | 2016-02-29 | СПИРО[2.3]ГЕКСАНОВЫЕ АМИНОКИСЛОТЫ - КОНФОРМАЦИОННО-ЖЕСТКИЕ АНАЛОГИ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ - И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Related Child Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2017118967A Division RU2659404C1 (ru) | 2017-05-31 | 2017-05-31 | Способ получения 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-карбоновой кислоты |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2629357C1 true RU2629357C1 (ru) | 2017-08-29 |
Family
ID=59797749
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2016107211A RU2629357C1 (ru) | 2016-02-29 | 2016-02-29 | СПИРО[2.3]ГЕКСАНОВЫЕ АМИНОКИСЛОТЫ - КОНФОРМАЦИОННО-ЖЕСТКИЕ АНАЛОГИ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ - И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2629357C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2468000C2 (ru) * | 2011-03-03 | 2012-11-27 | Запольский Максим Эдуардович | Спироциклические циклопропановые аминокислоты - аналоги гамма-аминомасляной кислоты, с ограниченной конформационной подвижностью и фармацевтические композиции на их основе |
-
2016
- 2016-02-29 RU RU2016107211A patent/RU2629357C1/ru active
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2468000C2 (ru) * | 2011-03-03 | 2012-11-27 | Запольский Максим Эдуардович | Спироциклические циклопропановые аминокислоты - аналоги гамма-аминомасляной кислоты, с ограниченной конформационной подвижностью и фармацевтические композиции на их основе |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| S.I. KOZHUSHKOV ET AL., Scalable synthesis of (1-cyclopropyl)cyclopropylamine hydrochloride, BEILSTEIN J. ORG. CHEM., 2011, 7, 1003-1006. J. WEINSTOCK, A Modified Curtius Reaction, J. ORG. CHEM., 1961, 26, 3511. * |
| База данных Pubchem [онлайн] NCBI; номер CID 82594230 (20.10.2014). База данных Pubchem [онлайн] NCBI; номер CID 96732998 (11.12.2015). База данных Pubchem [онлайн] NCBI; номер CID 96732999 (11.12.2015). * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SU795465A3 (ru) | Способ получени 4-(полиалкокси-фЕНил)-2-пиРРОлидОНОВ | |
| US11370739B2 (en) | Sacubitril intermediate and preparation method thereof | |
| JP5683273B2 (ja) | 光学活性カルボン酸の製造方法 | |
| CA3120235A1 (en) | C10-cyclic substituted 13-membered macrolides and uses thereof | |
| CA3120148A1 (en) | C10-alkylene substituted 13-membered macrolides and uses thereof | |
| RU2659404C1 (ru) | Способ получения 5-аминоспиро[2.3]гексан-1-карбоновой кислоты | |
| RU2629357C1 (ru) | СПИРО[2.3]ГЕКСАНОВЫЕ АМИНОКИСЛОТЫ - КОНФОРМАЦИОННО-ЖЕСТКИЕ АНАЛОГИ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ - И СПОСОБЫ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| Vassiliou et al. | Three component Kabachnik-Fields condensation leading to substituted aminomethane-P-hydroxymethylphosphonic acids as a tool for screening of bacterial urease inhibitors | |
| Paraskar et al. | A novel Cu (OTf) 2 mediated three component high yield synthesis of α-aminophosphonates | |
| EP3710592B1 (en) | Microbiological process for the preparation of amides | |
| Szabó et al. | Synthesis of α‐aminophosphinates by the hydrophosphinylation of imines | |
| EP0382114A2 (de) | Phosphinesterhaltige N-Acyl-2-aminosäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und N-Acyl-2-aminosäurenitrile als Vorprodukte | |
| Han et al. | Synthesis and fungicidal activity of O‐alkyl O‐aryl O‐2‐(stearamido) ethyl phosphates | |
| EP2441749B1 (en) | Nitro group-containing ether compound and method for producing same | |
| US7235688B1 (en) | Process for preparing histone deacetylase inhibitors and intermediates thereof | |
| Rodríguez-Alvarado et al. | Design, organocatalytic synthesis, and bioactivity evaluation of enantiopure fluorinated LpxC inhibitors | |
| RU2638530C2 (ru) | ПРОИЗВОДНЫЕ 5-АМИНОИЗОКСАЗОЛА - КОНФОРМАЦИОННО-ЖЕСТКИЕ АНАЛОГИ γ-АМИНОМАСЛЯНОЙ КИСЛОТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| KR20060060020A (ko) | 1-카바모일사이클로알킬카복실산 화합물, 이의 제조방법 및이의 용도 | |
| WO2019079706A1 (en) | ANTIBIOTICS BASED ON AMINOGLYCOSIDE | |
| WO2005051891A1 (es) | Utilización de derivados de ciclopropenilesfingosina para la elaboración de una composición farmacéutica moduladora de la actividad de ceramidasa, y sus aplicaciones | |
| Tripathi et al. | Synthesis and Antitubercular Evaluation of Diverse Glycosylated Ureas from D-Glucose | |
| Ohata et al. | Synthesis and Biological Activity of Enantiomeric Pairs of 5-(Alk-2-enyl) thiolactomycin and 5-[(E)-Cycloalk-2-enylidenemethyl] thiolactomycin Congeners | |
| RU2658837C1 (ru) | Способ получения 5-аминоизоксазолкарбоновой кислоты | |
| KR100576740B1 (ko) | 스핑고신 전구체 화합물, 그 제조방법 및 이를 이용한 스핑고신 | |
| JP3726996B2 (ja) | サイトキサゾンの合成方法 |