RU2613490C2 - Composition based on r(-)-praziquantel for treating and preventing helminthiasis in warm-blooded animals - Google Patents
Composition based on r(-)-praziquantel for treating and preventing helminthiasis in warm-blooded animals Download PDFInfo
- Publication number
- RU2613490C2 RU2613490C2 RU2015102303A RU2015102303A RU2613490C2 RU 2613490 C2 RU2613490 C2 RU 2613490C2 RU 2015102303 A RU2015102303 A RU 2015102303A RU 2015102303 A RU2015102303 A RU 2015102303A RU 2613490 C2 RU2613490 C2 RU 2613490C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- praziquantel
- animals
- composition
- cyclodextrin
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/498—Pyrazines or piperazines ortho- and peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinoxaline, phenazine
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области фармацевтики и может быть использовано для лечения и профилактики гельминтозов у теплокровных, включая сельскохозяйственных и домашних животных, в частности кошек и собак. Предлагается композиция, содержащая комбинацию активного энантиомера празиквантела (R-празиквантела, R-PZQ) с пирантелом (пирантела памоатом) в качестве активного начала, циклодекстрин, воду и растительное масло, нейтральные наполнители, вкусовые и другие вспомогательные добавки, в частности добавки с гепатопротекторным и восстанавливающим микрофлору ЖКТ действием. Заявляемый антигельминтный препарат предназначается для перорального применения в виде водно-масляной суспензии, вносимой с помощью дозатора.The invention relates to the field of pharmaceuticals and can be used for the treatment and prevention of helminthiases in warm-blooded animals, including farm and domestic animals, in particular cats and dogs. A composition is provided comprising a combination of the active enantiomer of praziquantel (R-praziquantel, R-PZQ) with a pyrantel (pyrantel pamoatom) as an active principle, cyclodextrin, water and vegetable oil, neutral excipients, flavoring and other auxiliary additives, in particular hepatoprotective and restorative microflora of the gastrointestinal tract action. The inventive anthelmintic drug is intended for oral use in the form of a water-oil suspension, made using a dispenser.
Гельминтозы - заболевания, возникающие вследствие паразитирования в животном организме гельминтов и сопровождающиеся тяжелыми клиническими симптомами. Жизнедеятельность гельминтов в организме хозяина имеет следствием различные патологии желудочно-кишечного тракта, являющиеся результатом как механических повреждений кишечника, так и различных нарушений обменных процессов, возникающих вследствие выделения гельминтами в процессе их жизнедеятельности токсичных для организма хозяина продуктов обмена. Присутствие в организме животного гельминтов, которые являются чужеродными для него объектами, может приводить к развитию выраженных аллергических реакций, а также повышает вероятность возникновения инфекционных заболеваний как в результате прямого внесения гельминтами патогенной микрофлоры, так и в силу снижения иммунитета хозяина, зараженного гельминтами.Helminthiasis is a disease that occurs due to parasitization of helminths in the animal body and is accompanied by severe clinical symptoms. Vital activity of helminths in the host organism results in various pathologies of the gastrointestinal tract, which are the result of both mechanical damage to the intestine and various metabolic disturbances arising from the release by the helminths of metabolic products toxic to the host organism during their life activity. The presence of helminths in the animal’s body, which are objects alien to it, can lead to the development of severe allergic reactions, and also increases the likelihood of infectious diseases as a result of direct application of pathogenic microflora by helminths, and due to a decrease in the immunity of the host infected with helminths.
Развитие техники, сопровождающееся открытием новых природных антигельминтиков и расширением возможностей органического синтеза новых химических соединений с антигельминтными свойствами, а также веществ, выполняющих роль целевых добавок, с одной стороны открывает новые возможности для совершенствования медикаментозной базы в области борьбы с гельминтозами, а с другой - является основанием для предъявления повышенных требований к их качеству. Современный антигельминтик должен обладать широким спектром действия, высокой эффективностью, пролонгированным действием, максимальной токсичностью для паразита при минимально возможном уровне токсичности для организма хозяина, иметь форму, обеспечивающую поступление в организм животного необходимой терапевтической дозы активного агента и удобство применения, а в случае оральных препаратов - приемлемый для потребления вкус.The development of technology, accompanied by the discovery of new natural anthelmintics and the expansion of the possibilities of organic synthesis of new chemical compounds with anthelmintic properties, as well as substances that play the role of targeted additives, on the one hand opens up new opportunities for improving the drug base in the field of helminth infections, and on the other it is the basis for the presentation of increased requirements for their quality. A modern anthelmintic should have a wide spectrum of action, high efficiency, prolonged action, maximum toxicity for the parasite at the lowest possible level of toxicity for the host organism, have a form that provides the necessary therapeutic dose of the active agent to the animal and is easy to use, and in the case of oral preparations - palatable taste.
В связи с этим, представляется очевидной актуальность задачи, связанной с продолжением разработки и внедрением новых препаратов для лечения и профилактики гельминтозов у теплокровных животных, которые отвечали бы указанной совокупности современных требований к их качеству.In this regard, the urgency of the task associated with the continued development and introduction of new drugs for the treatment and prevention of helminthiases in warm-blooded animals that would meet the specified set of modern requirements for their quality seems obvious.
Уровень техникиState of the art
Сегодня фармацевтическая промышленность предлагает множество лекарственных средств для лечения животных, зараженных гельминтами, которые в качестве активного начала используют различные по своей природе и механизму действия химические соединения, в частности такие, как празиквантел, фенбендазол (профенбендазол), оксантел, бензимидазолы и их производные, пирантел и его соли, нитросканат, макролиды (макроциклические лактоны), соли пиперазина и другие.Today, the pharmaceutical industry offers many medicines for treating animals infected with helminths, which use chemical compounds of various nature and mechanism of action, such as praziquantel, fenbendazole (profenbendazole), oxantel, benzimidazoles and their derivatives, pyrantel and its salts, nitroscanate, macrolides (macrocyclic lactones), piperazine salts and others.
Одним из наиболее часто используемых активных компонентов антигельминтных составов является празиквантел (2-(циклогексилкарбонил)-1,2,3,6,7,11b-гексагидро-4Н-пиразино[2,1-а] изохинолин-4-он). Празиквантел (ПР) известен как высоко эффективное антигельминтное средство, механизм действия которого состоит в повышении проницаемости мембран клеток гельминтов для ионов кальция, вызывающем генерализованное сокращение мускулатуры паразита, переходящее в стойкий паралич с последующей гибелью гельминта. После приема внутрь соединение быстро и полно всасывается из ЖКТ, в крови связывается с белками плазмы на 80%, далее подвергается биотрансформации в печени с образованием неактивных моно- и полигидроксилированных метаболитов. Время полужизни в организме составляет 0,8-1,5 ч (для празиквантела) и 4-6 ч (для метаболитов); выведение (80% - в виде метаболитов) осуществляется преимущественно почками и в небольшом количестве - с фекалиями. Празиквантел эффективен при лечении трематодозов (клонорхоза, метагонимоза, описторхоза, парагонимоза, фасциолеза, фасциолопсидоза, шистосомоза), цестодозов (гименолепидоза, дифиллоботриоза, тениаринхоза, тениоза), цистицеркоза и нейроцистицеркоза. По результатам многочисленных исследований празиквантел признается сравнительно малотоксичным препаратом (терапевтический индекс равен 40), не обладающим эмбриотропным и мутагенным свойствами и не влияющим на постнатальное развитие.One of the most commonly used active components of anthelmintic compositions is praziquantel (2- (cyclohexylcarbonyl) -1,2,3,6,7,11b-hexahydro-4H-pyrazino [2,1-a] isoquinolin-4-one). Praziquantel (PR) is known as a highly effective anthelmintic agent, the mechanism of action of which is to increase the permeability of helminth cell membranes for calcium ions, causing a generalized contraction of the muscles of the parasite, which turns into permanent paralysis with subsequent death of the helminth. After oral administration, the compound is rapidly and completely absorbed from the digestive tract, in the blood it binds to plasma proteins by 80%, then it undergoes biotransformation in the liver with the formation of inactive mono- and polyhydroxylated metabolites. The half-life in the body is 0.8-1.5 hours (for praziquantel) and 4-6 hours (for metabolites); excretion (80% - in the form of metabolites) is carried out mainly by the kidneys and in a small amount - with feces. Praziquantel is effective in the treatment of trematodoses (clonorchiasis, metahonymosis, opisthorchiasis, paragonimiasis, fascioliasis, fasciolopsidosis, schistosomiasis), cestodoses (hymenolepidosis, diphyllobothriasis, teniarinhosis, teniosis), cysticercosis and neurocyi. According to the results of numerous studies, praziquantel is recognized as a relatively low-toxic drug (therapeutic index is 40), which does not have embriotropic and mutagenic properties and does not affect postnatal development.
Однако при всех неоспоримых достоинствах празиквантела, он имеет ряд недостатков, к которым относят: а) отсутствие необходимой активности в отношении класса круглых червей (нематод), б) низкую растворимость в воде и, соответственно, не оптимальную биодоступность для организма в составе жидких композиций; и в) резко выраженный горький вкус, являющийся существенным препятствием при создании препаратов для орального приема, и особенно жидких форм, предназначенных для кошек и собак.However, with all the indisputable advantages of praziquantel, it has several disadvantages, which include: a) the lack of necessary activity with respect to the class of roundworms (nematodes), b) low solubility in water and, accordingly, not optimal bioavailability for the body in liquid compositions; and c) a pronounced bitter taste, which is a significant obstacle to the creation of preparations for oral administration, and especially liquid forms intended for cats and dogs.
Вопрос расширения спектра действия антигельминтных композиций с празиквантелом достаточно успешно решается путем комбинирования его с различными агентами, обладающими высокой активностью в отношении нематод.The question of expanding the spectrum of action of anthelmintic compositions with praziquantel is quite successfully solved by combining it with various agents with high activity against nematodes.
Для решения проблемы повышения водорастворимости и биодоступности празиквантела в последние годы успешно используются циклодекстрины, которые представляют собой циклические олигосахариды, содержащие 6 (α-циклодекстрин), 7 (β-циклодекстрин) или 8 (γ-циклодекстрин) глюкопиранозных единиц. Структурная организация молекулы циклодекстрина такова, что в ней различаются гидрофильная внешняя часть, которая повышает водорастворимость и способность соединения проникать в клетки организма, и гидрофобная внутренняя часть, которая образует полость. В водной среде гидрофобные участки многих молекул способны занимать гидрофобную полость циклодекстрина, образуя т.н. «соединения включения» (клатратные комплексы). Сегодня экпериментально подтверждено, что использование циклодекстринов и их производных во многих случаях существенно повышает водорастворимость и биодоступность многих лекарственных препаратов. При этом установлено, что указанный феномен достигается не только в результате образования «клатратов», но и за счет других типов взаимодействия между циклодекстринами и некоторыми слабо растворимыми в воде субстанциями, входящими в состав композиций и при этом не образующих с ЦД истинных комплексов (см., например, WO 2010008995, 21.01.2010).To solve the problem of increasing the water solubility and bioavailability of praziquantel, cyclodextrins, which are cyclic oligosaccharides containing 6 (α-cyclodextrin), 7 (β-cyclodextrin) or 8 (γ-cyclodextrin) glucopyranose units, have been successfully used in recent years. The structural organization of the cyclodextrin molecule is such that it distinguishes between the hydrophilic external part, which increases the water solubility and the ability of the compound to penetrate the cells of the body, and the hydrophobic internal part, which forms the cavity. In the aquatic environment, the hydrophobic regions of many molecules are able to occupy the hydrophobic cavity of cyclodextrin, forming the so-called “Inclusion compounds” (clathrate complexes). Today it is experimentally confirmed that the use of cyclodextrins and their derivatives in many cases significantly increases the water solubility and bioavailability of many drugs. It has been established that this phenomenon is achieved not only as a result of the formation of “clathrates,” but also due to other types of interaction between cyclodextrins and some substances that are poorly soluble in water and which are part of the compositions and do not form true complexes with CD (see e.g. WO 2010008995, 01/21/2010).
Празиквантел известен специалистам как типичное соединение, формирующее с ЦД классические клатратные комплексы (Becket G. et al., Int J Pharm. 1999 Mar 1; 179(1):65-71; de Jesus MB. et al., J Pharm Biomed Anal. 2006 Jun 16; 41(4):1428-32: Maragos S. et al., AAPS PharmSciTech. 2009; 10(4):1444-51). Это свойство ПР сегодня используется для повышения его растворимости и биодоступности в составе водных антигельминтных композиций (de Jesus et al., J Drug Target. 2010 Jan; 18(1):21-26; CN 1557318 (A), 29.12.2004), оно также лежит в основе снижения концентрации празиквантела в лекарственных препаратах без изменения терапевтической активности последних, что в целом позволяет говорить о повышении эффективности лекарственного средства. Кроме того, сообщается, что комплексообразование между ЦД и ПР имеет результатом, по меньшей мере, частичное улучшение (подавление горького) вкуса.Praziquantel is known to those skilled in the art as a typical compound that forms classical clathrate complexes with CD (Becket G. et al., Int J Pharm. 1999 Mar 1; 179 (1): 65-71; de Jesus MB. Et al., J Pharm Biomed Anal 2006 Jun 16; 41 (4): 1428-32: Maragos S. et al., AAPS PharmSciTech. 2009; 10 (4): 1444-51). This property of PR is used today to increase its solubility and bioavailability in aqueous anthelmintic compositions (de Jesus et al., J Drug Target. 2010 Jan; 18 (1): 21-26; CN 1557318 (A), 12/29/2004), it also underlies the reduction in the concentration of praziquantel in drugs without changing the therapeutic activity of the latter, which generally allows us to talk about increasing the effectiveness of the drug. In addition, it is reported that complexation between CD and PR results in at least partial improvement (suppression of bitter) taste.
Однако на сегодняшний день известны лишь единичные примеры разработок, которые связаны с составами, включающими комбинации празиквантела с противонематодными агентами, и при этом представленными в форме водных суспензий благодаря введению в систему с циклодекстрином (CN 1232253 (С), 21.12.2005; WO 2009062939 (А1), 22.05.2009).However, to date, only a few examples of developments are known that are related to compositions that include combinations of praziquantel with anti-nematode agents, and in the form of aqueous suspensions due to the introduction of cyclodextrin into the system (CN 1232253 (C), 12/21/2005; WO 2009062939 ( A1), 05.22.2009).
В частности, в международной заявке WO 2009062939 (22.05.2009), поданной фирмой Novartis AG, описано противогельминтное средство в виде водной суспензии, антипаразитарный эффект которого определяется использованием в качестве активного начала комбинации празиквантела с макроциклическим лактоном, в частности оксимом мибельмицина, ивермектином и др., где растворимость ПР в воде определяется наличием в данном составе циклодекстрина β-циклодекстрина). Дополнительно предлагаемый состав может содержать до 10% наполнителей (предпочтительно поливинилпирролидон и/или микрокристаллическую целлюлозу и/или ксантановую камедь), включаемых в значительных количествах для получения пастообразного состояния продукта (с плотностью до 1,15), и при необходимости - другие используемые в ветеринарии ингредиенты, в частности хумектанты, стабилизаторы, диспергирующие агенты и вкусовые добавки. Предложенный состав позиционируется авторами как эффективное антигельминтное средство с широким спектром действия. В качестве основных преимуществ данного состава авторы отмечают удобство применения (в основном как результат стабильной пастообразной консистенции) и приемлемый для животных вкус (благодаря отсутствию «растекаемости» препарата в ротовой полости и частичной маскировке горечи связыванием с ЦД), которые обеспечивают возможность доставки в организм необходимой терапевтической дозы основных компонентов, что особенно важно при лечении в домашних условиях таких животных, как кошки и собаки.In particular, in international application WO 2009062939 (May 22, 2009) filed by Novartis AG, an anthelmintic agent is described in the form of an aqueous suspension, the antiparasitic effect of which is determined by the use of a combination of praziquantel with macrocyclic lactone, in particular mibelmicin oxime, ivermectin, etc. ., where the solubility of PR in water is determined by the presence in this composition of cyclodextrin β-cyclodextrin). Additionally, the proposed composition may contain up to 10% fillers (preferably polyvinylpyrrolidone and / or microcrystalline cellulose and / or xanthan gum), included in significant quantities to obtain a pasty state of the product (with a density of up to 1.15), and, if necessary, others used in veterinary medicine ingredients, in particular humectants, stabilizers, dispersants and flavoring agents. The proposed composition is positioned by the authors as an effective anthelmintic agent with a wide spectrum of action. As the main advantages of this composition, the authors note the convenience of use (mainly as a result of a stable pasty consistency) and an acceptable taste for animals (due to the absence of “spreadability” of the drug in the oral cavity and partial masking of bitterness by binding to CD), which provide the necessary delivery to the body therapeutic dose of the main components, which is especially important in the treatment at home of animals such as cats and dogs.
Однако следует отметить, что раскрытая в WO 2009062939 композиция, которая может рассматриваться как ближайший аналог настоящего изобретения, имеет ряд существенных недостатков.However, it should be noted that the composition disclosed in WO 2009062939, which can be considered as the closest analogue of the present invention, has several significant drawbacks.
Во-первых, предлагаемая разработка не использует особенностей химических свойств празиквантела и преимуществ ЦД-системы, позволяющих существенно уменьшить терапевтически эффективную дозу действующего вещества (ДВ). Фактически прототип раскрывает результаты применения предлагаемого состава, исходя из традиционно используемой в большинстве препаратов дозы празиквантела - 5 мг/кг веса животного.Firstly, the proposed development does not use the chemical properties of praziquantel and the advantages of the CD system, which can significantly reduce the therapeutically effective dose of the active substance (DV). In fact, the prototype reveals the results of using the proposed composition, based on the dose of praziquantel traditionally used in most drugs - 5 mg / kg of animal weight.
Во-вторых, в составе композиции предлагается использовать в качестве второго (кроме празиквантела) антигельминтика макроциклический лактон, в частности ивермектин или оксим мильбемицина (в дозе порядка 1-2 мг/кг), сведения о токсичности которых носят весьма противоречивый характер. Большинство исследователей, по меньшей мере, сходится во мнении, что токсичность этих соединений существенно зависит от вида обрабатываемого животного и от вида заболевания. Так, хорошо известно, что ивермектин ограниченно применим для собак, т.к. у некоторых пород (колли, шелти, австралийская и старая английская овчарки, а также их помеси) он вызывает тяжелые побочные эффекты, являясь нейротоксичным для них даже при однократном применением в дозе 0,1-0,5 мг/кг. Кроме того, сравнительно недавно в литературе появились также сообщения, что и у некоторых других видов животных применение ивермектина может иметь неблагоприятные отдаленные последствия (Семеряк Е.В. Патоморфологические признаки токсичности и отдаленные эффекты действия ивермектина на организм животных, канд. Диссертация, Омск, 2009). Что касается мильбемицина, то хотя он признан остро токсичным только для рыб и других гидробионтов, а для большинства теплокровных - малотоксичным соединением, тем не менее, дегельминтизации препаратами с этим лактоном согласно прилагаемым инструкциям не подлежат собаки породы колли, мелкие породы собак (до 5 кг) и щенки до 2-3-недельного возраста. По мнению некоторых специалистов, из-за достаточно высокой и при этом трудно просчитываемой опасности побочных явлений лечение кошек и особенно собак ивермектином и/или мибельмицином желательно начинать в условиях стационара или назначать эти препараты совместно с гамавитом, понижающим их токсичность.Secondly, as part of the composition, it is proposed to use macrocyclic lactone, in particular ivermectin or milbemycin oxime (at a dose of about 1-2 mg / kg), the toxicity of which is very contradictory, as the second (except praziquantel) anthelmintic. Most researchers, at least, agree that the toxicity of these compounds depends significantly on the type of animal being treated and on the type of disease. So, it is well known that ivermectin is limitedly applicable to dogs, because in some breeds (collie, sheltie, Australian and old English shepherd dogs, as well as their crosses), it causes severe side effects, being neurotoxic to them even with a single dose of 0.1-0.5 mg / kg. In addition, relatively recently, there have also been reports in the literature that the use of ivermectin in some other animal species can have adverse long-term effects (Semeriak E.V. Pathomorphological signs of toxicity and the long-term effects of ivermectin on the animal organism, Cand. Dissertation, Omsk, 2009 ) As for milbemycin, although it is recognized as acutely toxic only to fish and other aquatic organisms, and for the majority of warm-blooded animals, as a low-toxic compound, nevertheless, collie dogs, small dog breeds (up to 5 kg) are not subject to deworming with drugs with this lactone according to the attached instructions ) and puppies up to 2-3 weeks of age. According to some experts, because of the rather high and difficult to calculate risk of side effects, it is advisable to start treating cats and especially dogs with ivermectin and / or mibelmicin in a hospital setting or prescribe these drugs together with gamavit, which reduces their toxicity.
В-третьих, из представленных в прототипе результатов по исследованию индивидуального ответа животных на дозу предлагаемой пасты следует, что легко потребляли ее лишь немногим более ¼ животных (28%), тогда как почти треть кошек, использованных в эксперименте, потребляли средство либо крайне неохотно (24%), либо вовсе оказывались (5%) от него (см. табл. 5 на стр. 16 прототипа). Это означает, что задача улучшения потребляемости животными, если и была решена, то лишь частично, причиной чего может быть сохранение присущего празиквантелу горького вкуса.Thirdly, from the results of the study on the individual response of animals to the dose of the proposed paste presented in the prototype, it follows that only a little more than лишь animals (28%) easily consumed it, while almost a third of the cats used in the experiment consumed the drug either extremely reluctantly ( 24%), or even turned out to be (5%) of it (see tab. 5 on page 16 of the prototype). This means that the task of improving animal consumption is, if it has been solved, only partially, the reason for which may be the preservation of the bitter taste inherent in praziquantel.
В-четвертых, данный препарат мало пригоден для лечения котят и щенков, а также старых или ослабленных животных, не только в силу возможных побочных эффектов (см. выше), но и по причине отсутствия в нем необходимых в этих случаях вспомогательных добавок с гепатопротекторным эффектом и способностью восстанавливать утраченную после обработки антигельминтиками полезную микрофлору.Fourth, this drug is not very suitable for treating kittens and puppies, as well as old or weakened animals, not only due to possible side effects (see above), but also because of the lack of auxiliary additives with hepatoprotective effect necessary in these cases and the ability to restore useful microflora lost after treatment with anthelmintics.
При создании настоящего изобретения ставилась задача получения эффективной антигельминтной композиции широкого спектра действия в отношении уничтожаемых паразитов, включающей комплекс празиквантела с циклодекстрином и второй основной (противонематодный) агент, которая была бы лишена недостатков ближайшего аналога и характеризовалась большей, чем в прототипе, эффективностью, безопасностью, отсутствием горького вкуса и расширением круга хозяев за счет включения в него котят и щенков, мелких животных, а также возрастных и/или ослабленных особей.When creating the present invention, the task was to obtain an effective anthelmintic composition with a wide spectrum of activity against annihilated parasites, including a complex of praziquantel with cyclodextrin and a second main (anti-nematode) agent, which would be devoid of the shortcomings of the closest analogue and would have greater efficacy, safety than in the prototype, lack of bitter taste and expansion of the host range due to the inclusion of kittens and puppies, small animals, as well as age and / or weakened ny individuals.
Раскрытие изобретения.Disclosure of the invention.
Достижение поставленной при создании настоящего изобретения цели предполагало решение следующих конкретных задач:Achieving the goal when creating the present invention, the goal was to solve the following specific problems:
а) использование особенностей химической структуры празиквантела и возможностей циклодекстриновой системы для снижения эффективной дозы ДВ;a) the use of the features of the chemical structure of praziquantel and the capabilities of the cyclodextrin system to reduce the effective dose of DV;
б) поиск возможностей для полного устранения горького вкуса антигельминтика и улучшения его потребления животными;b) the search for opportunities to completely eliminate the bitter taste of anthelmintic and improve its consumption by animals;
в) подбор и включение в состав композиции полностью безопасного для всех видов теплокровных соединения, которое не уступало бы макроциклическим лактонам в плане эффективности противо-нематодного действия;c) selection and inclusion in the composition of the composition completely safe for all types of warm-blooded compounds, which would not be inferior to macrocyclic lactones in terms of the effectiveness of anti-nematode action;
б) поиск возможностей для полного устранения горького вкуса антигельминтика и улучшения его потребления животными;b) the search for opportunities to completely eliminate the bitter taste of anthelmintic and improve its consumption by animals;
г) при необходимости - введение вспомогательных добавок, обеспечивающих дополнительную возможность расширения круга хозяев, который включал бы возрастных и/или ослабленных животных.d) if necessary, the introduction of auxiliary additives that provide an additional opportunity to expand the circle of hosts, which would include age-related and / or weakened animals.
Первое. Основным достижением при создании нового препарата следует считать решение задачи снижения терапевтически эффективной дозы ДВ путем применения в нем активного энантиомера празиквантела (R(-)-празиквантела, Ievo-празиквантела, R-PZQ) вместо традиционно применяемой в антигельминтных препаратах коммерческой субстанции, представляющей рацемическую смесь его оптических изомеров ((rac)-празиквантел). Несмотря на то, что факт существования празиквантела в виде рацемической смеси установлен достаточно давно, только в последние годы он привлек пристальное внимание фармацевтов и медиков, особенно педиатров. Это связано с тем, что в целом ряде недавних разработок были определены особые свойства одного из двух оптических изомеров празиквантела - R-энантиомера, который, как выяснилось, определяет основную часть противопаразитарной активности рацемической смеси, тогда как второй компонент (S(+)-празиквантел), являясь по существу «балластом» в плане активности, в основном ответственен за горький вкус рацемата (Meyer Т. et al., PLoS Negl. Trop. Dis., 2009, 3, №1, e357; Olliaro P. et al., J. Antimicrob. Chemother., 2014, 69(4), 863-870). Открытие этого факта позволило многим авторам рассматривать R-празиквантел как один из наилучших кандидатов для лечения гельминтозов, и особенно шистозоматоза, который широко распространен в некоторых африканских странах, причем у детей раннего возраста, лекарства для которых заведомо предполагают использование малых доз активного компонента с приемлемым вкусом. Несмотря на повышенный интерес исследователей к R-празиквантелу, на сегодняшний день нами не найдено публикаций, касающихся реальных предложений с конкретными составами противогельминтных средств, для которых показана возможность применения для лечения животных. Отчасти это может объясняться тем, что коммерческий препарат R-празиквантела пока недостаточно широко представлен на рынке и является весьма дорогостоящим.The first one. The main achievement in creating a new drug should be considered to solve the problem of reducing the therapeutically effective dose of DV by using the active enantiomer of praziquantel (R (-) - praziquantel, Ievo-praziquantel, R-PZQ) instead of the commercial substance traditionally used in anthelmintic drugs, which is a racemic mixture its optical isomers ((rac) praziquantel). Despite the fact that the existence of praziquantel in the form of a racemic mixture has been established for a long time, only in recent years has it attracted the close attention of pharmacists and physicians, especially pediatricians. This is due to the fact that in a number of recent developments the specific properties of one of the two optical isomers of praziquantel, the R-enantiomer, which, as it turned out, determines the bulk of the antiparasitic activity of the racemic mixture, were determined, while the second component (S (+) is praziquantel ), being essentially a “ballast” in terms of activity, is mainly responsible for the bitter taste of the racemate (Meyer T. et al., PLoS Negl. Trop. Dis., 2009, 3, No. 1, e357; Olliaro P. et al. , J. Antimicrob. Chemother., 2014, 69 (4), 863-870). The discovery of this fact allowed many authors to consider R-praziquantel as one of the best candidates for the treatment of helminthiases, and especially schistosomiasis, which is widespread in some African countries, and in young children, the drugs for which obviously use small doses of the active component with an acceptable taste . Despite the increased interest of researchers in R-praziquantel, to date, we have not found publications regarding real proposals with specific formulations of anthelmintic agents, for which the possibility of use for treating animals has been shown. This may partly be explained by the fact that the commercial preparation R-praziquantel is not yet widely available on the market and is very expensive.
R-празиквантел, используемый в настоящем изобретении, был получен нами самостоятельно по методу, описанному Woelfle М. et al. в PLoS, 2011, v. 5, №9, е1260 с некоторыми модификациями.R-praziquantel used in the present invention was obtained by us independently according to the method described by Woelfle M. et al. in PLoS, 2011, v. 5, No. 9, e1260 with some modifications.
Полученный энантиомер празиквантела при смешивании с бета-циклодекстрином и водой образовывал комплекс, аналогичный тому, который наблюдается для рацемата.The resulting enantiomer of praziquantel, when mixed with beta-cyclodextrin and water, formed a complex similar to that observed for the racemate.
Существенно, что применение в качестве активного компонента R(-)-празиквантела, благодаря показанной нами возможности уменьшить в среднем в 2-5 раз (до 1,0-2,5 мг/кг) терапевтическую дозу ДВ за счет удаления малоактивного S-дистомера, позволило решить не только задачу повышения эффективности антигельминтика, но и существенно повысить показатель потребления лекарственного средства животными (см. пример 6) в результате значительного снижения горького вкуса, за который ответственен, главным образом, неактивный изомер.It is significant that the use of R (-) - praziquantel as the active component, due to our ability to reduce the therapeutic dose of DV by an average of 2-5 times (to 1.0-2.5 mg / kg) by removing the inactive S-distomer , allowed us to solve not only the problem of increasing the effectiveness of anthelmintics, but also significantly increase the indicator of drug consumption by animals (see Example 6) as a result of a significant decrease in the bitter taste, for which the inactive isomer is mainly responsible.
Второе. По результатам проведенного анализа литературы и собственных экспериментальных исследований было установлено, что наилучшим кандидатом на роль второго основного компонента композиции, сочетающим в себе все необходимые качества, в этом случае является пирантел (пирантела памоат).The second one. According to the results of the analysis of the literature and our own experimental studies, it was found that the best candidate for the role of the second main component of the composition, combining all the necessary qualities, in this case is a pyrantel (pyrantela pamoat).
Пирантел - нетоксичное для организма хозяина соединение, эффективно действующее на нематод в ранней фазе их развития и на зрелые формы паразитов, он обладает широким спектром действия в рамках класса нематод: активен в отношении Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Trichostrongylos orientalis, Trichostrongylos colubriformis; практически не абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и характеризуется пролонгированным действием в организме хозяина. Благодаря низкой токсичности, высокой переносимости и отсутствию неприятного вкуса допускает многократное (повторное) применение обработки, которое проходит без неблагоприятных последствий для организма. (Справочник Машковского on-line, Д.А. Авданина и др., Российский ветеринарный журнал, №1, 2006 г., с. 46-47; http://www.micro-plus.ru/publ53.htm, Санин А.В., Выбор антгельминтных средств и основы дегельминтизации).Pyrantel is a non-toxic compound for the host organism that acts effectively on nematodes in the early phase of their development and on mature forms of parasites; it has a wide spectrum of action within the class of nematodes: active against Enterobius vermicularis, Ascaris lumbricoides, Ancylostoma duodenale, Necator americanus, Trichostrongylos orientalis Trichostrongylos colubriformis; practically not absorbed in the gastrointestinal tract and is characterized by a prolonged action in the host body. Due to its low toxicity, high tolerance and the absence of an unpleasant taste, it allows multiple (repeated) application of the treatment, which takes place without adverse effects on the body. (Mashkovsky’s Handbook on-line, D.A. Avdanina et al., Russian Veterinary Journal, No. 1, 2006, pp. 46-47; http://www.micro-plus.ru/publ53.htm, Sanin A.V., Choice of anthelmintic agents and the basis of deworming).
Пирантел в комбинации с празиквантелом достаточно активно используется в ветеринарной практике. Известные препараты на основе такой комбинации («Празител» (СКиФФ, Россия), «Празицид» (Апи-Сан, Россия), «Дронтал» (Bayer, Германия), «Прател» (Lek Pharmaceuticals, Словения), и др.) демонстрируют широкий спектр действия, низкую токсичность для хозяина и при этом высокую эффективность в отношении паразитов. Более того, существует мнение, что два названных ингредиента демонстрируют синергетический эффект, который позволяет использовать их в более низких концентрациях, чем при раздельном применении.Pyrantel in combination with praziquantel is quite actively used in veterinary practice. Known drugs based on such a combination (Prazitel (SKiFF, Russia), Prazidid (Api-San, Russia), Drontal (Bayer, Germany), Pratel (Lek Pharmaceuticals, Slovenia), etc.) demonstrate a wide spectrum of action, low toxicity to the host and at the same time high efficiency against parasites. Moreover, it is believed that the two named ingredients demonstrate a synergistic effect that allows them to be used in lower concentrations than when used separately.
Следует, однако, отметить, что использование пирантела, обычно выпускаемого и используемого в форме памоата (реже эмбоната), в жидких антигельминтных композициях обычно сопровождается введением в их состав токсичных органических растворителей таких, как диметилсульфоксид или диметилформамид, поскольку пирантел памоат практически не растворим в воде, а также в большинстве спиртов. Из соображений обеспечения безопасности препарата для животных нами было сознательно исключено применение любых токсичных растворителей. Что касается исследования «взаимоотношений» пирантела с ЦД и возможности повышения его растворимости в воде путем введения в систему с циклодекстрином, то в уровне техники такая информация отсутствует.However, it should be noted that the use of pyrantel, usually produced and used in the form of pamoate (rarely embonate), in liquid anthelmintic compositions is usually accompanied by the introduction of toxic organic solvents such as dimethyl sulfoxide or dimethylformamide, since pyrantel pamoate is practically insoluble in water as well as in most alcohols. For reasons of ensuring the safety of the drug for animals, we deliberately excluded the use of any toxic solvents. As for the study of the “relationship” of pyrantel with CD and the possibility of increasing its solubility in water by introducing it into a system with cyclodextrin, such information is not available in the prior art.
Вопрос о поведении пирантела в циклодекстриновой системе был исследован нами опытным путем. При этом было установлено, что при использовании пирантела в форме памоата растворимость его в воде меняется в присутствии ЦД незначительно. Однако нами впервые было показано, что в случае перевода этой обычно используемой коммерческой субстанции собственно в основание пирантела (например, в результате проведения реакции с бикарбонатом натрия) может быть достигнуто практически полное растворение пирантела в водно-циклодекстриновой системе. Это позволяет при необходимости дополнительно снижать концентрации данного соединения в препарате, хотя следует иметь в виду, что предварительное получение пирантела из памоата в виде отдельной стадии усложняет и удорожает процесс получения лекарственного препарата, а высокие концентрации бикарбоната, введенного непосредственно в состав препарата, ухудшают его органолептические свойства.The question of the behavior of the pyrantel in the cyclodextrin system was investigated by us empirically. It was found that when using a pyrantel in the form of pamoate, its solubility in water changes slightly in the presence of CD. However, we showed for the first time that in the case of the transfer of this commonly used commercial substance to the pyrantel base itself (for example, as a result of the reaction with sodium bicarbonate), almost complete dissolution of the pyrantel in a water-cyclodextrin system can be achieved. This allows, if necessary, to further reduce the concentration of this compound in the preparation, although it should be borne in mind that the preliminary preparation of pyrantel from pamoate as a separate stage complicates and increases the cost of the drug preparation process, and high concentrations of bicarbonate introduced directly into the preparation worsen its organoleptic properties.
Вместе с тем, при определении нами эффективной терапевтической дозы для предлагаемой композиции в опытах на кошках и собаках было показано (см. пример 4), что биодоступность пирантела памоата в предлагаемом составе, не содержащем никаких органических растворителей, тем не менее, является достаточной для использования его в зоне самых низких из известных эффективных доз (10-15 мг/1 кг веса животного). Тот факт, что при изучении стабильности суспензии ни в одном случае не обнаруживалось отделения фракции, содержащей преимущественно пирантела памоат (см. пример 2) позволяет предположить, что с высокой степенью вероятности имеет место, по меньшей мере, частичная адсорбция его на комплексе празиквантел-ЦД.However, when we determined the effective therapeutic dose for the proposed composition in experiments on cats and dogs, it was shown (see example 4) that the bioavailability of the pyrantel pamoate in the proposed composition that does not contain any organic solvents, however, is sufficient for use it in the zone of the lowest known effective doses (10-15 mg / 1 kg of animal weight). The fact that, in the study of the stability of the suspension, in no case was it possible to separate the fraction containing predominantly pyrantel pamoate (see Example 2) suggests that with a high degree of probability there is at least partial adsorption of it on the praziquantel-CD complex .
Третье. Вопрос об улучшении потребления животными лекарства решался не только за счет устранения горького вкуса в результате применения R-энантиомера празиквантела, но и в направлении поддержания вязкости суспензии, необходимой для того, чтобы предотвратить растекание лекарства в ротовой полости и сократить площадь его контакта со вкусовыми рецепторами. Для этого в нашем случае, в отличие от ближайшего аналога, где применялись высокие концентрации (до 10%) наполнителей, было использовано растительное масло (предпочтительно тыквенное или соевое), которое, помимо проявления им свойств мягкого слабительного, часто обладает прямым антигельминтным действием (тыквенное масло используется для избавления от круглых и ленточных гельминтов, соевое в комбинации с силимарином - для лечения описторхозов). Приемлемое содержание масла варьировало от 22 до 4% в зависимости от общего содержания базовых компонентов (см. составы в примере 2).The third. The question of improving animal consumption of the drug was solved not only by eliminating the bitter taste as a result of the use of the praziquantel R-enantiomer, but also in the direction of maintaining the viscosity of the suspension necessary to prevent the drug from spreading in the oral cavity and reduce the area of its contact with taste receptors. For this, in our case, in contrast to the closest analogue, where high concentrations (up to 10%) of fillers were used, vegetable oil (preferably pumpkin or soybean) was used, which, in addition to exhibiting the properties of a mild laxative, often has a direct anthelmintic effect (pumpkin oil is used to get rid of round and ribbon helminths, soy in combination with silymarin - for the treatment of opisthorchiasis). The acceptable oil content ranged from 22 to 4% depending on the total content of the base components (see the compositions in example 2).
Четвертое. Известно, что проводимая обработка хозяина антигельминтиком, как правило, сопровождается нарушением нормального баланса микрофлоры в ЖКТ, а повторные процедуры могут неблагоприятным образом отразиться на состоянии печени, что особенно важно при проведении лечения пациентов детского и пожилого возраста. С целью исключения или максимально быстрого восстановления указанных последствий обработки антигельминтиком в конкретных вариантах предлагаемой суспензии дополнительно использовали добавки с гепатопротекторным и восстанавливающим микрофлору ЖКТ действием, предпочтительно инулин и/или экстракт расторопши (с 80% силимарина).Fourth. It is known that the treatment of the host with an anthelmintic, as a rule, is accompanied by a violation of the normal balance of microflora in the gastrointestinal tract, and repeated procedures can adversely affect the state of the liver, which is especially important when treating patients of childhood and old age. In order to eliminate or recover as quickly as possible the indicated consequences of anthelmintic treatment in specific variants of the suspension, we additionally used additives with hepatoprotective and microflora-restoring gastrointestinal tract effects, preferably inulin and / or milk thistle extract (with 80% silymarin).
Предлагаемая композиция для лечения и профилактики гельминтозов теплокровных животных характеризуется следующим составом компонентов в мас.%:The proposed composition for the treatment and prevention of helminthiases of warm-blooded animals is characterized by the following composition of components in wt.%:
В качестве наполнителей могут быть использованы поливинилпирролидон, аэросил, МКЦ и др., в число вспомогательных добавок могут входить стабилизаторы, диспергирующие агенты, вкусовые добавки, традиционно применяемые в данной области.As fillers, polyvinylpyrrolidone, aerosil, MCC, etc. can be used; auxiliary additives may include stabilizers, dispersants, flavoring agents traditionally used in this field.
Таким образом, сущность настоящего изобретения состоит в создании новой антигельминтной композиции в форме суспензии, содержащей комбинацию активного энантиомера празиквантела (R(-)- празиквантела) с пирантела памоатом в качестве активного начала, бета-циклодекстрин, водно-масляную смесь, нейтральные наполнители и другие используемые в ветеринарии вспомогательные ингредиенты, при определенном соотношении компонентов. Предлагаемая антигельминтная водно-масляная суспензия характеризуется широким спектром антигельминтного действия, стабильностью при хранении, удобством в применении, приемлемыми для животных консистенцией и вкусом и отличается от ближайшего аналога более высокой эффективностью, практически полным отсутствием горького вкуса и улучшением показателей потребления животными (основные технические результаты), расширением круга хозяев за счет включения в него любых (без ограничения) пород собак, котят и щенков, а также возрастных и/или ослабленных животных (дополнительный технический результат).Thus, the essence of the present invention is to create a new anthelmintic composition in the form of a suspension containing a combination of the active enantiomer of praziquantel (R (-) - praziquantel) with pyrantel pamoate as an active principle, beta-cyclodextrin, water-oil mixture, neutral fillers and others auxiliary ingredients used in veterinary medicine, with a certain ratio of components. The proposed anthelmintic water-oil suspension is characterized by a wide spectrum of anthelmintic action, storage stability, ease of use, consistency and taste acceptable for animals and differs from the closest analogue in higher efficiency, almost complete absence of bitter taste and improved consumption of animals (main technical results) , by expanding the range of owners due to the inclusion in it of any (without limitation) breeds of dogs, kittens and puppies, as well as age and / or wasps ablennyh animals (additional technical result).
Принимая во внимание, что все вышеперечисленные преимущества заявляемой композиции, а также то, что все соединения, входящие в предлагаемые составы, используются не только в ветеринарии, но и в фармацевтике, и являются безопасными для человека, есть все основания полагать, что данный лекарственный препарат после необходимых дополнительных испытаний и соответствующей доработки лекарственной формы может быть использован также и в медицинской практике.Considering that all of the above advantages of the claimed composition, as well as the fact that all compounds included in the proposed compositions are used not only in veterinary medicine, but also in pharmaceuticals, and are safe for humans, there is every reason to believe that this drug after the necessary additional tests and the corresponding refinement of the dosage form can also be used in medical practice.
Осуществление изобретения.The implementation of the invention.
Осуществление изобретения с достижением технического результата подтверждается нижеследующими конкретными примерами, которые не должны рассматриваться как ограничивающие его объем.The implementation of the invention with the achievement of the technical result is confirmed by the following specific examples, which should not be construed as limiting its scope.
R(-) - празиквантел был получен по методу, описанному Woelfle М. et al. в PLoS, 2011, v. 5, №9, е1260 с некоторыми модификациями. Очищенная субстанция представляла собой белый кристаллический порошок с Тплав.=109-111°С, характеризующийся высокой гигроскопичностью, растворимостью в большинстве органических растворителей и низкой растворимостью в воде.R (-) - praziquantel was obtained according to the method described by Woelfle M. et al. in PLoS, 2011, v. 5, No. 9, e1260 with some modifications. The purified substance was a white crystalline powder with Tplav. = 109-111 ° C, characterized by high hygroscopicity, solubility in most organic solvents and low solubility in water.
Пример 1. Способ приготовления суспензии.Example 1. A method of preparing a suspension.
В сосуд заливают воду, нагревают ее до температуры 55°С и прибавляют сухую смесь, состоящую из расчетных количеств R-празиквантела и бета-циклодекстрина, перемешивают компоненты при поддержании указанной температуры до полного их растворения. После охлаждения смеси до комнатной температуры образуется осадок комплекса R-празиквантела с циклодекстрином. К суспензии комплекса в воде при постоянном перемешивании последовательно добавляют водорастворимые компоненты (такие, как лимонная кислота, аспасвит, при необходимости - экстракт расторопши и инулин) и продолжают перемешивание еще 5 минут после их растворения. Затем вводят масло, пирантел и наполнители (например, твин, аэросил и др.). Полученный полный состав перемешивают в течение 30-40 минут.Water is poured into the vessel, it is heated to a temperature of 55 ° C and a dry mixture is added, consisting of the calculated amounts of R-praziquantel and beta-cyclodextrin, the components are mixed while maintaining the indicated temperature until they are completely dissolved. After cooling the mixture to room temperature, a precipitate of the complex of R-praziquantel with cyclodextrin is formed. To a suspension of the complex in water with constant stirring, water-soluble components (such as citric acid, aspasvit, if necessary, milk thistle extract and inulin) are successively added and stirring is continued for another 5 minutes after they are dissolved. Then, oil, pyrantel and fillers are introduced (for example, tween, aerosil, etc.). The resulting complete composition is stirred for 30-40 minutes.
Пример 2. Способ определения стабильности препарата при его хранении.Example 2. A method for determining the stability of the drug during storage.
Оценку стабильности препарата проводили по двум направлениям: визуально - на седиментационную устойчивость суспензии и методами количественного анализа - на сохранение концентрации ДВ в составе композиции.Evaluation of the stability of the drug was carried out in two directions: visually - on the sedimentation stability of the suspension and methods of quantitative analysis - on maintaining the concentration of DV in the composition.
Для определения седиментационной устойчивости суспензии полученный состав помещали в стеклянный флакон и хранили при комнатной температуре, через определенные промежутки времени (примерно 12 часов) визуально оценивая степень расслоения суспензии в обоих случаях. При этом было установлено, что первые признаки расслоения препарата отмечаются не ранее, чем через 10-14 дней от начала хранения.To determine the sedimentation stability of the suspension, the resulting composition was placed in a glass vial and stored at room temperature, at certain intervals (approximately 12 hours), visually assessing the degree of separation of the suspension in both cases. It was found that the first signs of stratification of the drug are noted no earlier than 10-14 days from the start of storage.
Количественный анализ проводился в отношении концентрации празиквантела и пирантела до и после хранения препарата при 5°С и 30°С в течение 6 месяцев. Содержание ДВ в препаратах определяли методом ВЭЖХ. В результате проведенных исследований было установлено, что в пределах указанного периода времени сколько-нибудь существенных изменений в содержании ДВ не наблюдалось вне зависимости от температуры хранения.Quantitative analysis was carried out in relation to the concentration of praziquantel and pyrantel before and after storage of the drug at 5 ° C and 30 ° C for 6 months. The DV content in the preparations was determined by HPLC. As a result of the studies, it was found that within the specified time period no significant changes in the content of the active ingredient were observed regardless of the storage temperature.
Пример 3. Составы с различным содержанием ДВ.Example 3. Compositions with different content of DV.
Способом, описанным в примере 1, были получены водно-масляные антигельминтные суспензии следующих составов:The method described in example 1, were obtained water-oil anthelmintic suspensions of the following compositions:
Состав №1Composition No. 1
Состав №2Composition No. 2
Состав №3Composition No. 3
Составы №1-№3 ориентированы на использование их в объеме (дозировке) 1 мл/1 кг или 1 мл/2 кг.Compositions No. 1-No. 3 are focused on their use in a volume (dosage) of 1 ml / 1 kg or 1 ml / 2 kg.
С целью удобства использования и обеспечения разумного объема вводимого животному препарата композиция может готовиться так, чтобы содержать в 1 мл большее количество эффективных доз ДВ. Такие концентрированные составы содержат значительные количества циклодекстрина и пирантела и нуждаются в увеличении содержания воды, что может быть без ущерба для свойств препарата, в частности для сохранения активности и достаточной вязкости, достигнуто путем снижения содержания масла до 4-5%, а также наполнителей и добавок до минимального значения, соответствующего примерно 1,2%. Ниже приведены 3 состава, рассчитанные на применение в дозировке 1 мл/5 кг массы животного, которые особенно удобно использовать при лечении собак средних и крупных пород.For the convenience of use and to ensure a reasonable amount of the drug administered to the animal, the composition can be prepared so as to contain in 1 ml more effective doses of DV. Such concentrated formulations contain significant amounts of cyclodextrin and pyrantel and need to increase the water content, which can be achieved without reducing the oil content to 4-5%, as well as fillers and additives, without affecting the properties of the drug, in particular to maintain activity and sufficient viscosity to a minimum value corresponding to about 1.2%. Below are 3 formulations designed for use in a dosage of 1 ml / 5 kg of animal weight, which are especially convenient for treating dogs of medium and large breeds.
Состав №4Composition No. 4
Состав №5Composition No. 5
Состав №6Composition No. 6
Пример 4. Мониторинг терапевтически эффективных доз ДВExample 4. Monitoring therapeutically effective doses of DV
Оценка эффективности действия исследуемых составов с различными дозами ДВ проводилась на кошках и собаках, содержащихся в приюте для бездомных животных.The effectiveness of the studied formulations with different doses of DV was evaluated on cats and dogs kept in a shelter for homeless animals.
Предлагаемые составы задавали животным однократно из полимерного шприца в ротовую полость до утреннего кормления. Специальной диеты при дегельминтизации не назначали. Животных в опыт подбирали после предварительных копроскопических исследований, в ходе которых пробы фекалий исследовали методом флотации с использованием в качестве флотационной жидкости раствора сульфата цинка и проводили подсчет количества яиц гельминтов в грамме фекалий животных с помощью счетной камеры ВИГИС до и через 10 дней после дегельминтизации. Все полученные данные подвергались статистической обработке.The proposed compositions were given to animals once from a polymer syringe into the oral cavity before morning feeding. A special diet for deworming was not prescribed. Animals were selected for the experiment after preliminary coproscopic studies, during which feces samples were studied by flotation using a solution of zinc sulfate as flotation fluid and the number of helminth eggs in grams of animal feces was counted using a VIGIS counting chamber before and 10 days after deworming. All data obtained were subjected to statistical processing.
Для дегельминтизации кошкам задавали составы №1-№3 в дозе 1 мл/2 кг массы тела животного; собакам - составы №4-№6 в дозе 1 мл/5 кг веса.For deworming, cats were given formulations No. 1-No. 3 at a dose of 1 ml / 2 kg of animal body weight; dogs - compositions No. 4-No. 6 at a dose of 1 ml / 5 kg of weight.
Кошки.Cats
а) Для титрации терапевтической дозы R-празиквантела при лечении дипилидиоза в опыт отобрали 15 кошек разных пород, спонтанно инвазированных Dipylidium caninum, и разделили их на 3 группы, где 1-я группа кошек получала состав №1, 2-я группа - состав №2, 3-я группа - состав №3, приготовленных согласно примеру 3.a) For the titration of the therapeutic dose of R-praziquantel in the treatment of dipyldiosis, 15 cats of different breeds spontaneously infested with Dipylidium caninum were selected and divided into 3 groups, where the 1st group of cats received composition No. 1, group 2 - composition No. 2, 3rd group - composition No. 3, prepared according to example 3.
Результаты исследований представлены в таблице 1. Из приведенных данных следует, что все животные, получавшие титруемые составы, полностью освободились от дипилидиумов. Исходя из полученных результатов, можно заключить, что все испытанные дозы R-празиквантела, в том числе и минимальная из них (1,0 мг/кг, состав №3), обеспечивают 100%-ную интенсэффективность при дипилидиозе. Титруемые составы не вызывали у животных признаков токсикоза или других побочных действий после обработки.The research results are presented in table 1. From the above data it follows that all animals treated with titratable compositions were completely freed from dipyridiums. Based on the results obtained, it can be concluded that all the tested doses of R-praziquantel, including the minimum of them (1.0 mg / kg, composition No. 3), provide 100% intensity in case of dipylidiosis. The titrated formulations did not cause signs of toxicosis or other side effects after treatment in animals.
б) Для установления эффективной терапевтической дозы пирантела памоата при лечении токсокароза в опыт было отобрано 15 кошек разных пород, спонтанно инвазированных Toxocara cati, которые были разделены на 3 группы для испытания каждого из составов №1-№3.b) To establish an effective therapeutic dose of pyrantel pamoate in the treatment of toxocariasis, 15 cats of different breeds spontaneously infested with Toxocara cati were selected in the experiment, which were divided into 3 groups for testing each of the compositions No. 1-No. 3.
Полученные результаты (таблица 2) показывают, что все животные, получавшие титруемые составы, полностью освободились от токсокар. Из этого следует, что при токсокарозе кошек пирантел памоат в дозе от 10 до 30 мг/кг демонстрирует одинаковую 100%-ную интенсэффективность. Признаков токсикоза или других побочных действий после обработки ни у одного животного не наблюдалось.The results obtained (table 2) show that all animals treated with titratable compositions were completely freed from toxocar. From this it follows that in cats with toxocariasis, pyrantel pamoate at a dose of 10 to 30 mg / kg shows the same 100% intensity. There were no signs of toxicosis or other side effects after treatment in any animal.
в) При оценке эффективности терапевтической дозы пирантела памоата в лечении токсаскариоза использовали 12 кошек разных пород, спонтанно инвазированных Toxascaris leonina (3 группы по 4 животных).c) When evaluating the effectiveness of the therapeutic dose of pyrantel pamoate in the treatment of toxascariasis, 12 cats of different breeds spontaneously infested with Toxascaris leonina were used (3 groups of 4 animals).
Из данных, приведенных в таблице 3, следует, что все животные во всех трех опытных группах полностью освободились от токсаскарисов. Исходя из полученных результатов, дозировка пирантела памоата в интервале 10-30 мг/кг показывает одинаковую (100%-ную) интенсэффективность при токсаскариозе кошек. Титруемые составы не вызывали у животных признаков токсикоза или других побочных эффектов после обработки.From the data shown in table 3, it follows that all animals in all three experimental groups were completely freed from toxaskaris. Based on the results obtained, the dosage of pyrantel pamoate in the range of 10-30 mg / kg shows the same (100%) intensity in case of toxascariosis in cats. The titrated formulations did not cause signs of toxicosis or other side effects after treatment in animals.
СобакиDogs
а) Для установления эффективной терапевтической дозы R-празиквантела при лечении эхинококкоза в опыт было отобрано 15 собак различных пород, спонтанно инвазированных Echinococcus spp., которые были разделены на 3 группы для испытания составов №4-№6.a) To establish an effective therapeutic dose of R-praziquantel in the treatment of echinococcosis, 15 dogs of various breeds spontaneously invaded by Echinococcus spp. were selected in the experiment, which were divided into 3 groups for testing compositions No. 4-No. 6.
В таблице 4 представлены полученные результаты, из которых следует, что все животные, получавшие титруемые составы, полностью освободились от эхинококков. Как и в испытаниях, проведенных на кошках, минимальная дозировка R-празиквантела (1,0 мг/кг, состав №6) показала 100%-ную эффективность в уничтожении цестод. Признаков токсикоза или других побочных эффектов после обработки тестируемыми препаратами ни у одного животного не наблюдали.Table 4 presents the results obtained, from which it follows that all animals receiving titratable compositions were completely freed from echinococcus. As in tests conducted on cats, the minimum dosage of R-praziquantel (1.0 mg / kg, composition No. 6) showed 100% efficiency in the destruction of cestodes. Signs of toxicosis or other side effects after treatment with the test drugs were not observed in any animal.
б) Для оценки терапевтической эффективности дозы пирантела памоата при лечении токсокароза в опыт отобрали 18 собак разных пород, спонтанно инвазированных Тохосага canis (3 группы по 6 животных).b) To evaluate the therapeutic efficacy of the dose of pyrantel pamoate in the treatment of toxocariasis, 18 dogs of different breeds spontaneously infested with Toxosaga canis were selected in the experiment (3 groups of 6 animals).
Полученные результаты представлены в таблице 5. Очевидно, что все животные, получавшие титруемые составы, полностью освободились от токсокар. Исходя из полученных результатов, можно заключить, что пирантела памоат в дозе 10-30 мг/кг демонстрирует 100%-ную интенсэффективность при токсокарозе собак. Титруемые составы не вызывали у животных признаков токсикоза или других неблагоприятных эффектов.The results obtained are presented in table 5. It is obvious that all animals treated with titratable compositions were completely freed from toxocar. Based on the results obtained, it can be concluded that pyrantela pamoate at a dose of 10-30 mg / kg demonstrates 100% intensity in dogs with toxocariasis. The titrated formulations did not cause signs of toxicosis or other adverse effects in animals.
в) Для установления терапевтически эффективной дозы пирантела памоата при лечении токсаскариоза использовали 15 собак разных пород, спонтанно инвазированных Toxascaris leonina (3 группы по 5 животных).c) To establish a therapeutically effective dose of pyrantel pamoate in the treatment of toxascariasis, 15 dogs of different breeds spontaneously invaded by Toxascaris leonina (3 groups of 5 animals each) were used.
В таблице 6 представлены полученные результаты, которые показывают, что все животные, получавшие титруемые составы, полностью освободились от токсаскарисов. Из этого следует, что при токсаскариозе собак дозировка пирантела памоата в интервале 10-30 мг/кг демонстрирует 100%-ную интенсэффективность. Титруемые составы не вызывали у животных признаков токсикоза или других побочных действий после обработки.Table 6 presents the results obtained, which show that all animals treated with titratable compositions were completely freed from toxaskaris. From this it follows that with dogs toxascariasis, the dosage of the pyrantel pamoate in the range of 10-30 mg / kg demonstrates 100% intensity. The titrated formulations did not cause signs of toxicosis or other side effects after treatment in animals.
На основании проведенных исследований было сделано заключение, что: а) минимальной терапевтически эффективной дозой R-празиквантела, обеспечивающей в составе предлагаемых композиций 100%-ное освобождение животных от инвазии цестодами, является доза 1,0 мг/кг массы животного; б) для пирантела памоата полная дегельминтизация в отношении нематод достигается, начиная с дозы 10 мг/кг.Based on the studies, it was concluded that: a) the minimum therapeutically effective dose of R-praziquantel, which provides 100% release of animals from cestode invasion in the compositions, is a dose of 1.0 mg / kg of animal weight; b) for the pyrantel pamoate, complete deworming against nematodes is achieved starting with a dose of 10 mg / kg.
Пример 5. Клинические исследования лечебного эффекта и их результаты.Example 5. Clinical studies of the therapeutic effect and their results.
Клинические испытания предлагаемых в настоящем изобретении антигельминтных композиций проводили на базе трех ветеринарных клиник г.Москвы.Clinical trials of the anthelmintic compositions proposed in the present invention were carried out on the basis of three veterinary clinics in Moscow.
При этом исследования и оценку результатов в целом осуществляли согласно схеме, описанной в примере 4, за исключением того, что а) в каждый опыт включали от 30 до 50 животных с установленным ветеринарными врачами диагнозом; б) оценку эффективности лечения проводили в сравнении с препаратом по прототипу (WO 2009062939, пример 1), который готовили с учетом применения в объеме 1 мл/2 кг веса (аналогично составам №№1-3) или 1 мл/5 кг веса (аналогично составам №№4-6), где доза празиквантела (рацемата) составляет 2,5 мг/1 кг веса животного (контроль 1, К-1); в) формировали дополнительную контрольную группу животных (контроль 2, К-2), которым вместо антигельминтика вводили соответствующий объем физраствора; г) дополнительно проводили исследования по индивидуальному потреблению («поедаемости») препаратов животными (кошками).In this case, research and evaluation of the results as a whole was carried out according to the scheme described in example 4, except that a) each experiment included from 30 to 50 animals with a diagnosis established by veterinarians; b) the evaluation of the effectiveness of treatment was carried out in comparison with the preparation of the prototype (WO 2009062939, example 1), which was prepared taking into account the use of 1 ml / 2 kg of weight (similar to compositions No. 1-3) or 1 ml / 5 kg of weight ( similar to formulations No. 4-6), where the dose of praziquantel (racemate) is 2.5 mg / 1 kg of animal weight (control 1, K-1); C) formed an additional control group of animals (control 2, K-2), which instead of the anthelmintic was introduced the appropriate volume of saline; d) additionally conducted studies on individual consumption ("eatability") of drugs by animals (cats).
В таблице 7 представлены результаты исследования эффективности действия составов №№1-3 у кошек с диагнозами дипилидиоз, токсокароз и токсаскариоз.Table 7 presents the results of a study of the effectiveness of formulations No. 1-3 in cats with diagnoses of dipyldiosis, toxocariasis and toxascariasis.
В таблице 8 приводятся результаты лечения составами №№4-6 собак с эхинококкозом, токсокарозом и токсаскариозом.Table 8 shows the results of treatment with compositions No. 4-6 of dogs with echinococcosis, toxocariasis and toxascariasis.
Анализ результатов клинических исследований, как в случае лечения кошек, так и в случае лечения собак, убедительно свидетельствует о том, что снижение рекомендуемой авторами дозы препарата-прототипа (в расчете на празиквантел 5 мг/кг веса) в 2 раза (до 2,5 мг/кг) приводит к резкому падению цестоцидной активности, что практически делает нецелесообразным его применение при инвазировании животных плоскими гельминтами.An analysis of the results of clinical studies, both in the case of treatment of cats and in the case of treatment of dogs, convincingly indicates that the reduction in the dose of the prototype drug recommended by the authors (based on praziquantel 5 mg / kg weight) is 2 times (up to 2.5 mg / kg) leads to a sharp drop in cestocidal activity, which practically makes it impractical to use it when invading animals with flat helminths.
В случае предлагаемой нами композиции даже при 5-кратном уменьшении дозы ДВ по сравнению с используемой в прототипе (до 1,0 мг/кг празиквантела в составах №3 и №6) препарат обеспечивает 100%-ное избавление животных от инвазирования как круглыми, так и плоскими гельминтами.In the case of our composition, even with a 5-fold reduction in the dose of DV compared with that used in the prototype (up to 1.0 mg / kg praziquantel in formulations 3 and 6), the drug provides 100% elimination of animals from invasion both round and round. and flat helminths.
Пример 6. Оценка (индивидуального) потребления препарата животными.Example 6. Assessment of (individual) consumption of the drug by animals.
Для определения потребления животными предлагаемых антигельминтных композиций в ходе клинических испытаний (см. пример 5) дополнительно вели наблюдение за поведением кошек (30) во время и после введения им состава №1 (в дозе, содержавшей 2,5 мг празиквантела (R-энантиомера) на кг веса животного) с записью показателей, позволяющих оценить вкусовые качества препарата. Для этого, во-первых, использовали шкалу (в баллах), в соответствии с которой 1 балл означает невозможность применения, 2 балла - затрудненное применение, 3 балла - применение при умеренном сопротивлении, 4 балла - легкое (беспрепятственное) применение, а во-вторых, показатель наличия обильного слюноотделения после введения лекарственного средства.To determine the animals' consumption of the proposed anthelmintic compositions during clinical trials (see Example 5), cats were also monitored (30) during and after administration of composition No. 1 (at a dose containing 2.5 mg of praziquantel (R-enantiomer) per kg of animal weight) with a record of indicators to assess the taste of the drug. To do this, firstly, we used a scale (in points), according to which 1 point means impossibility of use, 2 points means difficult use, 3 points mean use with moderate resistance, 4 points mean easy (unhindered) use, and secondly, an indicator of the presence of excessive salivation after administration of the drug.
В этом исследовании использовали в качестве контроля 30 клинически здоровых кошек, получавших контрольный препарат по прототипу, который был составлен согласно примеру 1 в WO 2009062939, исходя из введения его животному в объеме 1 мл/2 кг (аналогично составу №1) и рекомендуемой авторами дозы празиквантела 5 мг на кг веса, поскольку, как показали результаты наших исследований (см. пример 5), снижение дозировки для препарата-прототипа не представляется возможным из-за существенного уменьшения его цестодоцидной активности. Результаты испытания по определению потребления кошками антигельминтной композиции в сравнении с прототипом представлены в таблице 9.In this study, 30 clinically healthy cats were used as a control, receiving the control drug according to the prototype, which was made according to example 1 in WO 2009062939, based on the introduction of it to the animal in a volume of 1 ml / 2 kg (similar to composition No. 1) and the dose recommended by the authors praziquantel 5 mg per kg of body weight, because, as shown by the results of our studies (see example 5), a dosage reduction for the prototype drug is not possible due to a significant decrease in its cestodocidal activity. The results of the test to determine the consumption of cats anthelmintic composition in comparison with the prototype are presented in table 9.
На основании результатов наблюдения за потреблением кошками композиции по изобретению и композиции по прототипу можно заключить, что новый препарат демонстрирует существенно лучшие показатели, чем известный. Основной причиной доказанного экспериментальным путем улучшения вкусовых качеств предлагаемой композиции следует считать замену рацемата празиквантела R-энантиомером, которая позволила в два-пять раз по сравнению с прототипом снизить дозировку препарата (при сохраненном уровне цестодоцидной активности), а также исключить из состава наиболее горькую составляющую рацемической смеси - S(+)-празиквантел.Based on the results of monitoring the consumption by cats of the composition of the invention and the composition of the prototype, we can conclude that the new drug shows significantly better performance than the known one. The main reason proved experimentally by improving the taste of the proposed composition should be considered the replacement of the racemate of praziquantel with the R-enantiomer, which allowed two to five times lower dosage compared to the prototype (while maintaining the level of cestodocidal activity), and also to exclude from the composition the most bitter component of the racemic mixtures - S (+) - praziquantel.
Claims (7)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015102303A RU2613490C2 (en) | 2015-01-27 | 2015-01-27 | Composition based on r(-)-praziquantel for treating and preventing helminthiasis in warm-blooded animals |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015102303A RU2613490C2 (en) | 2015-01-27 | 2015-01-27 | Composition based on r(-)-praziquantel for treating and preventing helminthiasis in warm-blooded animals |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015102303A RU2015102303A (en) | 2016-08-20 |
| RU2613490C2 true RU2613490C2 (en) | 2017-03-16 |
Family
ID=56694730
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015102303A RU2613490C2 (en) | 2015-01-27 | 2015-01-27 | Composition based on r(-)-praziquantel for treating and preventing helminthiasis in warm-blooded animals |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2613490C2 (en) |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2681649C1 (en) * | 2017-12-27 | 2019-03-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук | Composition on the basis of the praziquantel for the treatment of opisthorchosis |
| RU2703296C1 (en) * | 2018-10-11 | 2019-10-16 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Agent for preventing opisthorchiasis infection |
| RU2722272C1 (en) * | 2019-04-30 | 2020-05-28 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" | Agent for treating and preventing nematodosis and cestodiasis in small domestic animals |
| RU2782929C1 (en) * | 2022-01-20 | 2022-11-07 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" | Complex antiparasitic agent for animal protection |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN109432440B (en) * | 2018-11-30 | 2022-04-26 | 佛山科学技术学院 | Praziquantel hydroxypropyl cyclodextrin inclusion compound and preparation method and application thereof |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200422058A (en) * | 2003-03-10 | 2004-11-01 | Rohm & Haas | Anthelmintic resinates and a method for their preparation |
| US20080293645A1 (en) * | 2007-05-25 | 2008-11-27 | Schneider Lawrence F | Antiparasitic combination and method for treating domestic animals |
| WO2009062939A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Novartis Ag | Anthelmintic paste comprising praziquantel, a macrolide lactone, cyclodextrin and a thickener |
| RU2010135899A (en) * | 2010-08-31 | 2012-03-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческое предприятие "Астрафарм" (RU) | COMPREHENSIVE ANTI-PARASITIC COMPOSITION |
-
2015
- 2015-01-27 RU RU2015102303A patent/RU2613490C2/en active
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| TW200422058A (en) * | 2003-03-10 | 2004-11-01 | Rohm & Haas | Anthelmintic resinates and a method for their preparation |
| US20080293645A1 (en) * | 2007-05-25 | 2008-11-27 | Schneider Lawrence F | Antiparasitic combination and method for treating domestic animals |
| WO2009062939A1 (en) * | 2007-11-15 | 2009-05-22 | Novartis Ag | Anthelmintic paste comprising praziquantel, a macrolide lactone, cyclodextrin and a thickener |
| RU2010135899A (en) * | 2010-08-31 | 2012-03-20 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческое предприятие "Астрафарм" (RU) | COMPREHENSIVE ANTI-PARASITIC COMPOSITION |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Празиквантел (Praziquantel) РЛС, М., РЛС-2008, 2007, стр. 725. Пирантел (Pyrantel) РЛС, М., РЛС-2008, 2007, стр. 709. * |
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2681649C1 (en) * | 2017-12-27 | 2019-03-12 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки Институт химии твердого тела и механохимии Сибирского отделения Российской академии наук | Composition on the basis of the praziquantel for the treatment of opisthorchosis |
| RU2703296C1 (en) * | 2018-10-11 | 2019-10-16 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Сибирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации | Agent for preventing opisthorchiasis infection |
| RU2722272C1 (en) * | 2019-04-30 | 2020-05-28 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-производственная компания "СКиФФ" | Agent for treating and preventing nematodosis and cestodiasis in small domestic animals |
| RU2782929C1 (en) * | 2022-01-20 | 2022-11-07 | Общество с ограниченной ответственностью "Научно-внедренческий центр Агроветзащита" | Complex antiparasitic agent for animal protection |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2015102303A (en) | 2016-08-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2613490C2 (en) | Composition based on r(-)-praziquantel for treating and preventing helminthiasis in warm-blooded animals | |
| JP5319691B2 (en) | Anthelmintic paste containing praziquantel, macrolide lactone, cyclodextrin and thickening agent | |
| KR101563308B1 (en) | Inclusion complexes of pinocembrin with cyclodextrin or its derivatives | |
| KR20130014534A (en) | Use of meloxicam for the long-term treatment of kidney disorders in cats | |
| KR20200051771A (en) | Resiniferatoxin formulation | |
| BRPI0619620B1 (en) | oral veterinary composition and use thereof | |
| US20070197469A1 (en) | Fluoroquinolone carboxylic acid salt compositions | |
| BRPI0312814B1 (en) | Levamisole / avermectins or the like in pyrrolidone solvent | |
| BRPI0712561B1 (en) | USE OF 3-OXO-3,4-DIHYDRO-2-PYRAZINECARBOXAMIDE | |
| BRPI0721154A2 (en) | PILL FORMULATION | |
| US20090264535A1 (en) | Liquid drug formulation | |
| JP2019076007A (en) | Pet supplement, drinking water for pet, pet food, food additive for pet, in-blood urea nitrogen increase depressor for pet and pharmaceutical composition for pet, and method for suppressing increase of in-blood urea nitrogen of pet | |
| CN115581695B (en) | Application of dimetanidazole in preparing medicine for treating diarrhea of cats, and dimetanidazole preparation for treating diarrhea of cats | |
| KR20210107038A (en) | Oral Formulation of Branaflam | |
| JP6120834B2 (en) | Antiparasitic compositions comprising macrocyclic lactones and levamisole, and methods of treating parasitic infections | |
| RU2681214C1 (en) | Method of obtaining agent for the treatment of solid-hoofed animals with parasitosis | |
| EP0990441A1 (en) | A drug for treating diabetic nephrosis | |
| US10426840B2 (en) | Oil suspension of metronidazole | |
| RU2722272C1 (en) | Agent for treating and preventing nematodosis and cestodiasis in small domestic animals | |
| CN1454888A (en) | Rapid-dissoved ambroxol salt and preparing method thereof | |
| WO2024132080A1 (en) | Liquid pharmaceutical composition containing flecainide and process for the preparaton thereof | |
| JP2005015417A (en) | Antifatigue composition | |
| BR102022009562A2 (en) | LIQUID COMPOSITION AND ITS USE, TREATMENT METHOD AND KIT | |
| RU2237478C2 (en) | Antimicrobial pharmaceutical composition | |
| Clark | Drugs Used for Appetite Stimulation in Dogs & Cats |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| QB4A | Licence on use of patent |
Free format text: LICENCE Effective date: 20170705 |
|
| PD4A | Correction of name of patent owner | ||
| TC4A | Altering the group of invention authors |
Effective date: 20180824 |