RU2612970C1 - Method for 1-benzyl-4-propioanilido-4-piperidinecarbonitrile preparation - Google Patents
Method for 1-benzyl-4-propioanilido-4-piperidinecarbonitrile preparation Download PDFInfo
- Publication number
- RU2612970C1 RU2612970C1 RU2015142286A RU2015142286A RU2612970C1 RU 2612970 C1 RU2612970 C1 RU 2612970C1 RU 2015142286 A RU2015142286 A RU 2015142286A RU 2015142286 A RU2015142286 A RU 2015142286A RU 2612970 C1 RU2612970 C1 RU 2612970C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- piperidinecarbonitrile
- benzyl
- propioanilido
- preparation
- triethylamine
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к исследованиям в области медицины, биологии и химии, в частности к оптимизации способов получения агонистов опиатных рецепторов, одним из которых является 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрил, использующийся в качестве полупродукта при получении высокоэффективных анальгетиков.The invention relates to research in the field of medicine, biology and chemistry, in particular to the optimization of methods for producing opiate receptor agonists, one of which is 1-benzyl-4-propioanilido-4-piperidinecarbonitrile, which is used as an intermediate in the preparation of highly effective analgesics.
Основными направлениями проводимых в настоящее время исследований в синтезе новых соединений является совершенствование методов получения различных подтипов соединений, воздействующих на опиатные рецепторы.The main directions of ongoing research in the synthesis of new compounds is the improvement of methods for producing various subtypes of compounds that act on opiate receptors.
В этих условиях приобретает актуальность проведение исследований по оптимизации методов синтеза соединений ряда пиперидинов как основных полупродуктов при получении агонистов k-рецепторов.Under these conditions, studies on the optimization of the synthesis of compounds of a number of piperidines as main intermediates in the preparation of k-receptor agonists are becoming relevant.
Одним из таких соединений является 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрил.One such compound is 1-benzyl-4-propioanilido-4-piperidinecarbonitrile.
Известно, что получение данного соединения включает взаимодействие 1-бензил-4-анилино-4-пиперидинкарбонитрила с хлорангидридом пропионовой кислоты в присутствии триэтиламина в качестве акцептора образующегося в результате реакции хлороводорода (URL: http://www.patents.com/us-4791120.html). Выход целевого вещества составляет не более 66% (фигура 1).The preparation of this compound is known to involve the interaction of 1-benzyl-4-anilino-4-piperidinecarbonitrile with propionic acid chloride in the presence of triethylamine as an acceptor of the resulting hydrogen chloride reaction (URL: http://www.patents.com/us-4791120 .html). The yield of the target substance is not more than 66% (figure 1).
Сложности указанного способа заключаются в том, что возникает необходимость промывки хлороформенного слоя водой для удаления органической соли - хлоргидрата триэтиламина, в связи с этим идут потери основного вещества (2). Кроме того, после добавления в реакцию хлорангидрида пропионовой кислоты возникает индукционный период, завершающийся резким самопроизвольным нагреванием смеси вследствие разрыва ковалентных связей.The difficulty of this method lies in the fact that it becomes necessary to rinse the chloroform layer with water to remove the organic salt triethylamine hydrochloride, in connection with this there is a loss of the main substance (2). In addition, after the addition of propionic acid chloride to the reaction, an induction period occurs, ending with a sharp spontaneous heating of the mixture due to the breaking of covalent bonds.
Эмпирическим путем был получен 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрил (2) способом, отличающимся от существующего тем, что хлорангидрид пропионовой кислоты (3) и триэтиламин (4) не участвуют в реакции синтеза целевого карбонитрила. Эти соединения взаимодействуют в отдельной склянке с образованием хлоргидрата триэтиламина (5) и кетена (6) (фигура 2).Empirically, 1-benzyl-4-propioanilido-4-piperidinecarbonitrile (2) was obtained in a manner different from the existing one in that the propionic acid chloride (3) and triethylamine (4) did not participate in the synthesis of the desired carbonitrile. These compounds interact in a separate bottle to form triethylamine hydrochloride (5) and ketene (6) (Figure 2).
Именно активный газообразный кетен (6) с tкип.=26°C в дальнейшем барботировали в хлороформенный раствор 1-бензил-4-анилино-4-пиперидинкарбонитрила (1) и образовывался целевой амид (фигура 3). Выход 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила (2) составил 84%.It is the active gaseous ketene (6) with t bales. = 26 ° C was further bubbled into a chloroform solution of 1-benzyl-4-anilino-4-piperidinecarbonitrile (1) and the target amide was formed (figure 3). The yield of 1-benzyl-4-propioanilido-4-piperidinecarbonitrile (2) was 84%.
Таким образом, удалось получить целевое соединение способом, преимущества которого состоят, во-первых, в отсутствии необходимости промывки хлороформенного слоя после реакции водой для удаления хлоргидрата триэтиламина, что существенно снижает потери основного вещества. Во-вторых, образующийся кетен полностью поступает в реакционную смесь, причем в чистом виде, что также увеличивает выход соединения. В-третьих, избавляемся от индукционного периода, так как не происходит разрыва связи С-Сl. В-четвертых, примеси, существующие в триэтиламине и хлорангидриде пропионовой кислоты, не поступают в реакцию с 1-бензил-4-анилино-4-пиперидинкарбонитрилом в связи с наличием отдельной емкости для них, что также увеличивает выход целевого вещества, а кроме этого позволяет использовать триэтиламин и хлорангидрид пропионовой кислоты без их предварительной очистки.Thus, it was possible to obtain the target compound in a manner whose advantages are, firstly, in the absence of the need to wash the chloroform layer after the reaction with water to remove triethylamine hydrochloride, which significantly reduces the loss of the main substance. Secondly, the ketene formed completely enters the reaction mixture, and in a pure form, which also increases the yield of the compound. Thirdly, we get rid of the induction period, since there is no breaking of the С-Сl bond. Fourth, the impurities existing in triethylamine and propionic acid chloride do not react with 1-benzyl-4-anilino-4-piperidinecarbonitrile due to the presence of a separate container for them, which also increases the yield of the target substance, and in addition allows use triethylamine and propionic acid chloride without prior purification.
Получение исходного соединения (1) осуществляли по методике, разработанной авторами патента URL: http://www.patents.com/us-4791120.html. Остальные стадии описаны в следующих методиках.The preparation of the starting compound (1) was carried out according to the method developed by the authors of the patent URL: http://www.patents.com/us-4791120.html. The remaining stages are described in the following methods.
Синтез кетена (6)Ketene Synthesis (6)
Трехгорлую колбу емкостью 500 мл снабжают магнитной мешалкой (якорь с тефлоновым покрытием), отводной трубкой, термометром, капельной воронкой емкостью 250 мл. В колбу помещают 278 мл (2 моль) соединения (4), в капельную воронку 86,8 мл (2 моль) соединения (3). При интенсивном перемешивании при температуре 30°С прибавляют по каплям соединение (3) к соединению (4). Образующийся кетен поступает через отводную трубку в следующую реакцию. Выход соединения (6) составляет 97%. Масс-спектр, m/z (Iотн): 377 (14), 279 (35), 187 (91), 91 (100).A three-necked flask with a capacity of 500 ml is equipped with a magnetic stirrer (an anchor with a Teflon coating), a bypass tube, a thermometer, a dropping funnel with a capacity of 250 ml. 278 ml (2 mol) of compound (4) are placed in a flask; 86.8 ml (2 mol) of compound (3) are added to a dropping funnel. With vigorous stirring at a temperature of 30 ° C, compound (3) is added dropwise to compound (4). The resulting ketene enters the next reaction through a branch pipe. The yield of compound (6) is 97%. Mass spectrum, m / z ( Irel ): 377 (14), 279 (35), 187 (91), 91 (100).
Синтез 1-бензил-4-пропиоанилидо-4-пиперидинкарбонитрила (2)Synthesis of 1-benzyl-4-propioanilido-4-piperidinecarbonitrile (2)
Трехгорлую колбу емкостью 1000 мл снабжают магнитной мешалкой, обратным холодильником с осушителем, термометром, барботером. В колбу добавляют 200 г соединения (1), 350 мл хлороформа. При слабом перемешивании при комнатной температуре через раствор барботируют кетен в течение 30 минут, периодически меняя осушитель на обратном холодильнике. Фильтрат упаривают. Получают 215 г (84%) соединения (2). Масс-спектр, m/z (Iотн): 405 (12), 384 (11), 261 (41), 91 (100).A 1000 ml three-necked flask is equipped with a magnetic stirrer, a reflux condenser with a dehumidifier, a thermometer, and a bubbler. 200 g of compound (1), 350 ml of chloroform are added to the flask. With gentle stirring at room temperature, ketene is bubbled through the solution for 30 minutes, periodically changing the desiccant in the reflux condenser. The filtrate was evaporated. 215 g (84%) of compound (2) are obtained. Mass spectrum, m / z ( Irel ): 405 (12), 384 (11), 261 (41), 91 (100).
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015142286A RU2612970C1 (en) | 2015-10-05 | 2015-10-05 | Method for 1-benzyl-4-propioanilido-4-piperidinecarbonitrile preparation |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015142286A RU2612970C1 (en) | 2015-10-05 | 2015-10-05 | Method for 1-benzyl-4-propioanilido-4-piperidinecarbonitrile preparation |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2612970C1 true RU2612970C1 (en) | 2017-03-14 |
Family
ID=58458431
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015142286A RU2612970C1 (en) | 2015-10-05 | 2015-10-05 | Method for 1-benzyl-4-propioanilido-4-piperidinecarbonitrile preparation |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2612970C1 (en) |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4791120A (en) * | 1987-12-31 | 1988-12-13 | The Boc Group, Inc. | 4-heteropentacyclic-4-[N-(phenyl)amino] piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
EP1559428A1 (en) * | 2002-11-06 | 2005-08-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Receptor regulator |
EA019192B1 (en) * | 2006-01-27 | 2014-01-30 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
-
2015
- 2015-10-05 RU RU2015142286A patent/RU2612970C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4791120A (en) * | 1987-12-31 | 1988-12-13 | The Boc Group, Inc. | 4-heteropentacyclic-4-[N-(phenyl)amino] piperidine derivatives and pharmaceutical compositions and method employing such compounds |
EP1559428A1 (en) * | 2002-11-06 | 2005-08-03 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Receptor regulator |
EA019192B1 (en) * | 2006-01-27 | 2014-01-30 | Бристол-Маерс Сквибб Компани | Piperidinyl derivatives as modulators of chemokine receptor activity |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
Jilek, Jiri; Rajsner, Mirolsav; Valenta, Vladimir; Borovicka, Milos; Holubek, Jiri; Ryska, Miroslav; Svatek, Emil; Metys, Jan; Protiva, Miroslav, "Synthesis of piperidine derivatives as potential analgesic agents." Collection of Czechoslovak Chemical Communications, 55(7), 1828-53 (English) 1990.DOI: 10.1135/cccc19901828. * |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
KR102312721B1 (en) | Benzo[b]thiophene compounds as STING agonists | |
Kulkarni et al. | Isonicotinamide self-association: the link between solvent and polymorph nucleation | |
JP2013534536A5 (en) | ||
EA201200117A1 (en) | METHOD OF OBTAINING WATER SUSPENSION OF ORGANIC PESTICIDE COMPOUND | |
CN107056699A (en) | A kind of preparation method of high-purity Cisatracurium besylate | |
JP2012510485A5 (en) | ||
JP2017532377A5 (en) | ||
RU2612970C1 (en) | Method for 1-benzyl-4-propioanilido-4-piperidinecarbonitrile preparation | |
CA3088000A1 (en) | Saturated-ring-fused dihydropyrimidinone or dihydrotriazinone compounds and pharmaceutical use thereof | |
DK142765B (en) | Process for the preparation of optically active esters of chrysanthemic acid. | |
CN105541834A (en) | A synthetic method of 2-phenyl-imidazo[1,2-a]pyridine compounds | |
RU2605604C1 (en) | Method of producing 2,2,3,3,4,4,5,5-octafluoropentylethylcarbonate | |
EA202190170A1 (en) | METHOD FOR OBTAINING BROMODOMEN INHIBITOR | |
Enders et al. | Asymmetric nucleophilic glyoxylation through a metalated alpha-aminonitrile derivative in Michael additions to nitroalkenes. | |
RU2011136204A (en) | METHOD FOR PRODUCING LOW-MOLECULAR PECTIN | |
RU2515498C1 (en) | Method of producing 1-(adamantyl-1)-pyridinium bromide | |
RU2547262C2 (en) | Method of obtaining 2',4,4'-trinitrobenzanilide from 2,4-dinitroaniline and 4-nitro-benzoylchloride | |
CN104926704A (en) | Nitrogen heterocyclic propane compound and preparation method thereof | |
RU2012158069A (en) | METHOD FOR PRODUCING CRYSTALLINE ANHYDRIDIC GLUCOSE | |
RU2263656C1 (en) | Method for preparing 1,3-dichloropropanol-2 | |
CN102816104A (en) | 3-cyanoindole compound synthesis method | |
RU2473546C2 (en) | Method of producing 2-(3-phenoxy phenyl-substituted)benzoxazoles | |
RU2459815C1 (en) | Method of producing 1-cyclohexene-1,2-dicarboxylic acid derivatives | |
RU2400480C1 (en) | 4(5)-(2-hetaryl) and 4(5)-(2-hetaryl)-2-(2'-hetaryl)-imidazole synthesis method | |
CN102702027B (en) | Synthesis method of N-aryl hydroxylamine acid |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20171006 |