RU2609857C1 - Использование композиции, состоящей из катионного пептида LTP и молекул РНК против респираторных вирусов - Google Patents
Использование композиции, состоящей из катионного пептида LTP и молекул РНК против респираторных вирусов Download PDFInfo
- Publication number
- RU2609857C1 RU2609857C1 RU2015147049A RU2015147049A RU2609857C1 RU 2609857 C1 RU2609857 C1 RU 2609857C1 RU 2015147049 A RU2015147049 A RU 2015147049A RU 2015147049 A RU2015147049 A RU 2015147049A RU 2609857 C1 RU2609857 C1 RU 2609857C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peptide
- ltp
- composition
- cationic
- respiratory viruses
- Prior art date
Links
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7088—Compounds having three or more nucleosides or nucleotides
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
Landscapes
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области медицины, а именно к иммунологии, и может быть использовано для получения композиции для лечения респираторных вирусных инфекций. Композиция, обладающая выраженным противовирусным эффектом по отношению к респираторным вирусам, содержит катионный дендримерный пептид LTP с формулой (Arg)8(Lys)4(Lys)2Lys-Ala-Cys-NH2 и молекулы siRNA представленные последовательностями SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 3. Использование в данной композиции катионного пептида LTP и молекул миРНК (малых интерферирующих РНК) позволяет создать малотоксичную композицию, обладающую выраженной противовирусной активностью. 1 пр., 1 ил., 3 табл.
Description
Изобретение относится к области медицины и может быть использовано для лечения респираторных вирусных инфекций.
Введение
Предпосылками изобретения явилось следующее. Эпидемиологические исследования распространенности вирусных инфекций позволяют утверждать, что среди всех вирусных патогенов именно респираторные вирусы (грипп, респираторно-синцитиальный вирус, риновирусы и т.д.) являются самыми распространенными (более 90% от всех случаев инфекционных заболеваний). 23 мая 2005 года Всемирная ассамблея здравоохранения внесла поправки в «Международные медико-санитарные правила», где в первую группу наиболее опасных вирусных патогенов наравне с оспой и полиомиелитом включили и респираторные вирусы, вызывающие грипп и тяжелый острый респираторный синдром (ТОРС) или (SARS). Стоит отдельно отметить, что респираторные вирусы (вирус гриппа, РСВ и риновирусы) приводят к осложнениям у пациентов с уже существующей воспалительной патологией легких, такой как бронхиальная астма, что выражается в учащении приступов заболевания [Liu et al., 2012].
На сегодняшний день насчитывается более 60-ти противовирусных препаратов, одобренных FDA (Food and Drug Administration) в США для применения у человека. Однако практически все из них направлены против таких патогенов как ВИЧ-1, Гепатит В и С, герпес и цитомегаловирус [De Clerq, 2008]. Несмотря на десятилетия изучения респираторных вирусных инфекций к настоящему моменту не существует эффективных, безопасных и при этом доступных средств лечения и профилактики. Вакцинопрофилактика гриппа считается наиболее эффективным способом снижения заболеваемости и смертности. Однако эффективность противогриппозных вакцин составляет 70-80% среди взрослых людей, а в группе риска (младенцы, пожилые люди, беременные женщины и иммунокомпрометированные пациенты) уровень защиты составляет лишь 30-40%. Если для профилактики гриппа используются в основном вакцины, то для лечения применяют химиопрепараты: ремантадин «Flumadine», амантадин «Symmetrel», занамивир «Relenza» и озельтамивир «Tamiflu», а также средства на основе интерферонов (бетаферон, гриппферон, виферон и т.д.) или их индукторов (арбидол, амиксин, кагоцел и др.). Однако первые из них имеют множество побочных эффектов и дорогостоящи, а вторые эффективны лишь в первые 1-2 дня после появления симптомов заболевания.
Для РСВ также отсутствуют эффективные и широкодоступные лечебно-профилактические средства. Попытки создать профилактическую вакцину оказались неудачными, поэтому в настоящее время для лечения РСВ-инфекции применяется только виразол (рибавирин), однако он вызывает многочисленные побочные эффекты. Существует опыт применения средств против РСВ на основе нейтрализующих антител IGIV (Respigam), palivizumab (Synagis), MEDI-524 (Numab). Клинические испытания данных препаратов продолжаются, но их применение будет ограничено из-за высокой стоимости.
Невозможность создания эффективных вакцин для респираторных вирусов объясняется их высокой изменчивостью, которая приводит к появлению новых штаммов, в отношении которых оказываются неэффективными ранее созданные вакцины и препараты. Все это приводит к значительным экономическим затратам на разработку и тестирование новых лекарственных средств. В связи с изменчивостью вирусов и возникновением у них резистентности крайне актуальным является создание доступных противовирусных препаратов с широким спектром действия.
Поиск новых противовирусных агентов широкого спектра действия привел к появлению нового класса противовирусных препаратов, основанных на пептидах. Многочисленные исследования продемонстрировали противовирусную активность ряда природных пептидов (дефензинов и кателицидинов). Они подавляют широкий спектр вирусов включая ВИЧ-1, вирус гриппа, респираторный синцитиальный вирус, вирус герпеса и т.д. В итоге, на сегодняшний день существует около 15 пептидсодержащих противовирусных препаратов, проходящих клинические испытания [Thakur et al., 2012].
Один из известных примеров пептидных противовирусных препаратов это 36-членный пептид Т20 (Enfuvirtide), являющийся ингибитором слияния (фьюжн) ВИЧ-1 с клеткой. Фактически, пептид имитирует фрагмент трансмембранного белка ВИЧ-1 gp41 - так называемый HR2-участок, и препятствует правильному связыванию участков HR1 с HR2, необходимому для слияния вириона с клеткой. Данный препарат является первым клинически одобренным пептидным фьюж-ингибитором [Kilby et al., 1998]. Существует ряд модификаций Т20, включая пегилированые и гликозилированые производные с улучшенной фармакокинетикой [Veronese et al., 2005]. В результате многолетних исследований противовирусных пептидов сформировалась их большая коллекция с разной функциональной направленностью и архитектурой [Thakur et al., 2012].
Получение природных пептидов или их рекомбинантных аналогов является дорогостоящим, что ограничивает их широкое применение в медицинской практике. В связи с этим для снижения себестоимости и увеличения доступности пептидов ряд исследовательских коллективов предлагает создавать более короткие синтетические аналоги. Искусственный синтез полноразмерных природных пептидов дорог, однако экспериментально показано, что укороченные природные пептиды (до размера 13-14 аминокислот) также проявляют выраженную противовирусную активность [Doss et al., 2012].
Таким образом, будущее развитие пептидной противовирусной технологии связано с созданием более коротких синтетических аналогов, которые будут наиболее дешевыми в производстве.
Проведенные патентные исследования показали наличие ряда охранных документов в области использования пептидных соединений против вирусных патогенов, в том числе и респираторных вирусов. Запатентованные пептидные композиции в основном представлены аналогами природных пептидов, например дефензинов, или линейными синтетическими пептидами. В заявленном изобретении в качестве противовирусного агента выступает композиция, состоящая из синтетического не линейного, а разветвленного (дендримерного) пептида LTP и молекул миРНК. Таким образом, прямых аналогов заявляемого изобретения, представляющего собой композицию, состоящую из катионного дендримерного пептида - LTP и двух молекул миРНК, не выявлено.
Задачей предлагаемого изобретения является создание малотоксичного средства для лечения респираторных вирусных инфекций. Техническим результатом предлагаемого изобретения является создание малотоксичной композиции, состоящей из дендримерного катионного пептида LTP и молекул миРНК (малых интерферирующих РНК), обладающей противовирусной активностью. Для этого композиция, обладающая выраженным противовирусным эффектом по отношению к респираторным вирусам, содержит катионный дендримерный пептид LTP с формулой (Arg)8(Lys)4(Lys)2Lys-Ala-Cys-NH2 и молекулы siRNA представленные последовательностями SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 3.
Краткое описание чертежей
Фиг. 1 - использование комплекса, состоящего из катионного пептида LTP и молекул РНК, против респираторных вирусов.
Описание изобретения
Композиция содержит катионный дендримерный пептид LTP с формулой (Arg)8(Lys)4(Lys)2Lys-Ala-Cys-NH2 и молекулы siRNA, представленные последовательностями SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 3 (табл. 1) в соотношении 25:1 по массе. Композиция является малотоксичной, ее LD50=325 мг/кг при исследовании на мышах.
Изобретение поясняется чертежом, где на фиг. 1 представлена диаграмма, демонстрирующая изменение (в процентах) количества погибших животных (мышей (СВА×C57Bl/6)F1), которые внутрибрюшинно получали композицию «siIL4-89-153/LTP» в дозе 0,1 мг/кг/день в течение 10 дней с последующим заражением мышей вирусом гриппа штамм PR8.
Противовирусная активность заявленной композиции в отношении респираторных вирусов характеризуется примером 1.
Пример 1
Композицию разводили физиологическим раствором (ФР) и вводили мышам внутрибрюшинно в дозе 0,1 мг/кг в течение 10 дней. Объем введения - 500 мкл на мышь. Исследования противовирусной активности проведены на мышах гибридах (СВА×C57Bl/6)F1, самцах, возраста 2-2,5 месяца, массой 20-22 г. Дизайн исследования представлен в таблице 2.
Через 3 суток после окончания введения препарата мышей заражали вирусом гриппа PR8 (адаптированный штамм, вирулентный для мышей) в дозе, вызывающей при данных условиях опыта летальный эффект у 30% животных.
Наблюдение за животными проводили в течение 10 дней от момента заражения; регистрировали изменение массы тела и гибель животных. Подсчитывали процент выживших мышей.
Математическую обработку результатов проводили с помощью компьютерной программы Microsoft Excel. Для анализа результатов исследования использовали прикладной программный пакет Statistika (версия 6.0). Достоверность различий исследуемых параметров оценивали с помощью непараметрического аналога критерия Стьюдента - критерия Манна-Уитни.
Анализ динамики гибели животных (фиг. 1) показал наличие противовирусного эффекта от введения композиции курсом 10 раз по 0.1 мг/кг (суммарная доза 1 мг/кг), поскольку происходила защита экспериментальных животных от гибели, вызванной действием вируса.
За время наблюдения после заражения падение массы тела выживших животных составила 10-20%, что свидетельствует о слабовыраженном течении инфекционного процесса (табл. 3).
Таким образом, в исследованиях по оценке неспецифической резистентности мышей к инфекции установлено, что курсовое введение исследуемой композиции в суммарной дозе 1 мг/кг и 5 мг/кг приводит к защитному действию, что выражается в снижении гибели животных.
Перечень последовательностей
<110> ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России
<120> Использование композиции, состоящей из катионного пептида LTP и молекул РНК, против респираторных вирусов
<160> NUMBER OF SEQ ID NOS: 4
<210> SEQ ID NO 1
<211> 21
<212> RNA
<213> Human
<400> SEQUENCE 1
<210> SEQ ID NO 2
<211> 21
<212> RNA
<213> Human
<400> SEQUENCE 2
<210> SEQ ID NO 3
<211> 21
<212> RNA
<213> Human
<400> SEQUENCE 3
<210> SEQ ID NO 4
<211> 21
<212> RNA
<213> Human
<400> SEQUENCE 4
Claims (1)
- Композиция, обладающая выраженным противовирусным эффектом по отношению к респираторным вирусам, содержащая катионный дендримерный пептид LTP с формулой (Arg)8(Lys)4(Lys)2Lys-Ala-Cys-NH2 и молекулы siRNA, представленные последовательностями SEQ ID NO: 1 и SEQ ID NO: 3.
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015147049A RU2609857C1 (ru) | 2015-11-02 | 2015-11-02 | Использование композиции, состоящей из катионного пептида LTP и молекул РНК против респираторных вирусов |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2015147049A RU2609857C1 (ru) | 2015-11-02 | 2015-11-02 | Использование композиции, состоящей из катионного пептида LTP и молекул РНК против респираторных вирусов |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2609857C1 true RU2609857C1 (ru) | 2017-02-06 |
Family
ID=58457802
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2015147049A RU2609857C1 (ru) | 2015-11-02 | 2015-11-02 | Использование композиции, состоящей из катионного пептида LTP и молекул РНК против респираторных вирусов |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2609857C1 (ru) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2710895C1 (ru) * | 2018-11-21 | 2020-01-14 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства России (ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России) | Композиция, подавляющая экспрессию генов интерлейкина-4 и интерлейкина-13, для терапии аллергического ринита |
RU2771605C2 (ru) * | 2020-10-26 | 2022-05-06 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства России (ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России) | Пептиды для внутриклеточной доставки нуклеиновых кислот |
RU2810986C2 (ru) * | 2022-04-28 | 2024-01-09 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства (ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России) | Катионный разветвленный пептид для ингибирования респираторных вирусов |
Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007142792A2 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-13 | Cal Poly Pomona Foundation, Inc. | Potent inhibition of influenza virus by specifically designed short interfering rna |
CN103667285A (zh) * | 2012-09-12 | 2014-03-26 | 广州呼吸疾病研究所 | 可防治流感的siRNA及其药物组合物、医药用途 |
RU2563989C1 (ru) * | 2014-11-20 | 2015-09-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства России (ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России) | Композиция для подавления экспрессии гена цитокина интерлейкина-4 |
-
2015
- 2015-11-02 RU RU2015147049A patent/RU2609857C1/ru active
Patent Citations (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2007142792A2 (en) * | 2006-06-02 | 2007-12-13 | Cal Poly Pomona Foundation, Inc. | Potent inhibition of influenza virus by specifically designed short interfering rna |
CN103667285A (zh) * | 2012-09-12 | 2014-03-26 | 广州呼吸疾病研究所 | 可防治流感的siRNA及其药物组合物、医药用途 |
RU2563989C1 (ru) * | 2014-11-20 | 2015-09-27 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства России (ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России) | Композиция для подавления экспрессии гена цитокина интерлейкина-4 |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
GE Q. et al. Inhibition of influenza virus production in virus-infected mice by RNA interference // Proc Natl Acad Sci U S A., 2004, Jun 8;101(23):8676-81. * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2710895C1 (ru) * | 2018-11-21 | 2020-01-14 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства России (ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России) | Композиция, подавляющая экспрессию генов интерлейкина-4 и интерлейкина-13, для терапии аллергического ринита |
RU2771605C2 (ru) * | 2020-10-26 | 2022-05-06 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства России (ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России) | Пептиды для внутриклеточной доставки нуклеиновых кислот |
RU2810986C2 (ru) * | 2022-04-28 | 2024-01-09 | Федеральное государственное бюджетное учреждение "Государственный научный центр "Институт иммунологии" Федерального медико-биологического агентства (ФГБУ "ГНЦ Институт иммунологии" ФМБА России) | Катионный разветвленный пептид для ингибирования респираторных вирусов |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
RU2769317C2 (ru) | Способы лечения гриппа | |
KR102265798B1 (ko) | 코로나 바이러스에 연관된 감염의 치료를 위한 항바이러스 조성물 | |
Park et al. | Aronia melanocarpa and its components demonstrate antiviral activity against influenza viruses | |
Farooq et al. | Natural and synthetic drugs as potential treatment for coronavirus disease 2019 (COVID-2019) | |
R Strayer et al. | Sensitivity of SARS/MERS CoV to interferons and other drugs based on achievable serum concentrations in humans | |
AU2006210753B2 (en) | Method and use of interferon compositions for the treatment of avian influenza | |
WO2010151495A2 (en) | Materials and methods for treating and preventing viral infections | |
RU2609857C1 (ru) | Использование композиции, состоящей из катионного пептида LTP и молекул РНК против респираторных вирусов | |
CN111163792A (zh) | 用于治疗病毒感染的肽 | |
JP6721419B2 (ja) | エズリン由来ペプチド、およびその医薬組成物 | |
JP6910043B2 (ja) | ヘマグルチニン結合ペプチド、および、これを含むインフルエンザウイルス感染症の予防・治療薬 | |
RU2597150C2 (ru) | Противовирусное соединение множественного действия, его состав и способ лечения вирусных заболеваний | |
JP2018070571A (ja) | 免疫誘導剤 | |
Michalski et al. | Review of studies on SARS-CoV-2 infection inhibitors | |
US11517611B2 (en) | Methods of treating viral infection with a composition comprising IL-18 and IL-22 | |
Tonk et al. | Compelling Evidence for the Activity of Antiviral Peptides against SARS-CoV-2. Viruses 2021, 13, 912 | |
RU2642312C1 (ru) | Способ профилактики и лечения опасных нейровирусных инфекций | |
WO2016169571A1 (en) | Pharmaceutical product for treatment & prophylaxis of viral/ microbial infection | |
US11642396B2 (en) | Method of reducing antigenic drift or reassortment of viruses in a host animal using α interferon | |
Simeonova et al. | Susceptibility to neuraminidase inhibitors and M2 blockers of some seasonal influenza strains isolated in Bulgaria 2004–2007 | |
EP2900268A1 (en) | Passive immunisation against influenza, in particular h5n1 | |
Snell | Pandemic Influenza—Prevention and Treatment: Past, Present and Future | |
Thomsen et al. | Protective Immune Responses in Animals Vaccinnted With the FHN Subunit Vaccine for Control of Human Parnlnfiuenza-3 Virus. RJ Brideau, NL Oien | |
Pambuk | New HIV Vaccine with Gene Alteration | |
WO2012047132A1 (ru) | Интерферониндуцирующее средство для лечения острых респираторных вирусных инфекций (орви) |