RU2582272C2

RU2582272C2 - Фармацевтическая композиция для парентерального введения в форме суспензии с длительным высвобождением в низкой и очень низкой дозе при гормональной терапии климактерического синдрома

Info

Publication number: RU2582272C2
Application number: RU2012126501/15A
Authority: RU
Inventors: Урибе Хуан Анхелес; ВИЛЬБЁФ Джон Клод САВУАР
Original assignee: Течсфере, С.А.Де К.В.
Priority date: 2009-12-15
Filing date: 2010-12-14
Publication date: 2016-04-20
Also published as: CL2012001516A1; ZA201203992B; KR20120114269A; IL220422A0; SI2520301T1; SG181723A1; CA2781999A1; KR101758407B1; RS56142B1; IL220422A; CY1119169T1; PE20130015A1; EP2520301A2; DK2520301T3; HRP20170962T1; MA33808B1; ECSP12011934A; AU2010330982A1; CN102655867B; BR112012013823B1

Abstract

Изобретение относится к медицине и представляет собой фармацевтическую композицию с замедленным высвобождением для парентерального введения один раз в месяц. Композиция предназначена для заместительной гормональной терапии у млекопитающих женского пола и содержит эстрадиол в количестве от 0,25 мг до 1,0 мг в форме микрочастиц, где микрочастицы включают эстрадиол и холестерин; прогестерон в количестве 15 мг или от 20 мг до 75 мг в форме микрочастиц; поверхностно-активный агент; изоосмотический агент; агент, увеличивающий вязкость; консервант и водный наполнитель. рН композиции составляет от 4 до 7. Микрочастицы имеют размер от 1 до 100 микрометров, и при их получении действующие вещества расплавляют, распыляют, замораживают и кристаллизуют с получением стабильных форм действующих веществ. Изобретение заключается также в применении композиции для лечения симптомов и дискомфорта, связанных с климактерическим синдромом у женщин с маткой. 4 н. и 12 з.п. ф-лы, 5 пр., 9 табл., 3 ил.

Description

ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Фармацевтическая композиция для парентерального введения в форме суспензии с длительным высвобождением в низкой и очень низкой дозе для терапевтического применения в гормональной терапии климактерического синдрома.

ПРЕДШЕСТВУЮЩИЙ УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ

Климактерический синдром, или менопауза, представляет собой физиологическое событие, происходящее в конце репродуктивного периода у женщин; во всех географических областях он наступает у всех женщин, достигающих среднего возраста. В 1990 г. это составило 10% всего населения планеты (мужчин и женщин) (5-8% в экономически слаборазвитых странах и почти 15% в промышленно развитых странах, Hill, К. 1996. The demography of menopause. Maturitas. Vol.23, No.2: 113-127). В период между 1990 г. и 2000 г. каждый год менопауза наступала у приблизительно 24,5 миллионов женщин, в одном Китае этот показатель составлял почти 5 миллионов в год. В 2020 г. это число увеличится вдвое, при этом половину женщин, входящих в менопаузу, составят женщины из стран Азии. В Европе и Соединенных Штатах средний возраст наступления менопаузы составляет 50 лет (Ginsberg, J. 1991. What determines the age at the menopause? Br. Med. J. Vol.302, No. 6788:1288-1289), в то время как в Индии и на Филиппинах средний возраст наступления менопаузы составляет 44 года (Goodman, M.J., et at. 1985. Menarche, pregnancy, birth spacing and menopause among the Agta women foragers of Cagayan province, Luzon, the Philippines. Ann. Hum. Biol. Vol.12, No. 2: 169-177; Sharma, V.K., & Saxena, M.S. 1987. Climacteric symptoms: A study in the Indian context. Maturitas. Vol.3, No. 1:11-20), в Объединенных Арабских Эмиратах этот возраст составляет 48 лет (Rizk, D.E., et al. 1998. The age and symptomatology of natural menopause among United Arab Emirates women. Maturitas Vol.29, No.3:197-202), также как в Турции, Израиле и большей части Азии, Мексике, Нигерии и Гане (Khwak, К.Т. 1992, Epidemiology of the menopause, Br. Med. Bull. Vol.48:249-261). Менопаузу определяют как стойкое прекращение менструаций ввиду утраты фолликулярной функции яичников; с ней связано множество симптомов различной частоты и тяжести, включая вазомоторные симптомы, приливы крови, ночную потливость, сухость во влагалище, плохое настроение, раздражительность, тревогу, депрессию, бессонницу, головные боли, расстройства мочеиспускания, боль в суставах и усталость (Ringa, V. 2000. Menopause and treatments. Quality of life research. Vol.9:695-707). Менопауза соответствует последнему менструальному периоду, что обусловлено утратой активности яичников, и ее определяют при аменорее продолжительностью 12 месяцев (Malacara, J.M. 2003. Menopausia: Nuevas evidencias, nuevos enigmas. Rev. Endocrinol у Nutr. Abr. - Jun. Vol.11, No.2:61-72). Это происходит только у людей, хотя у некоторых млекопитающих, таких как львы или павианы, происходит снижение функции яичников (Packer, С., et al. 1998. Reproductive cessation in female animals. Nature. Vol.392:807-811).

В лечении симптомов и дискомфорта, связанных с климактерическим синдромом, применяли заместительную гормональную терапию, тем не менее, была установлена корреляция между таким лечением и развитием некоторых форм рака (Zarate А., & Hernández Valencia, M. 2002. Terapia de reemplazo hormonal en mujeres menopausicas tratadas рог cancer mamario. Rev Med. IMSS Vol.40, No. 5:369-371; Coppola, Francisco, et al. 2004. La terapia hormonal en la post-menopausia у las promesas incumplidas. Rev. Med. Uruguay. Vol.20, No. 2:130-135; Schairer, С., et al. 2000, Menopausal estrogen ad estrogen-progestin replacement therapy and breast cancer risk. JAMA. Vol.283, No.4:485-491), в то же время было показано, что эффективность других способов лечения значительно ниже. Задача эффективного соединения или композиции для указанных целей состоит в установлении равновесия между эстрадиолом (молекулой, оказывающей эффективное воздействие на матку, стимулируя продолжение ее функционирования, тем не менее, он приводит к повышению риска развития рака матки) и молекулы, оказывающей на матку защитное действие, такой как прогестерон (тем не менее, он, по-видимому, увеличивает вероятность развития рака молочной железы), по этой причине авторы изобретения пришли к мысли о применении низких и очень низких доз при заместительной терапии.

Низкие и очень низкие дозы эстрогенов. В современной медицинской литературе этот термин включает любой продукт, изготовленный из эстрогена, природного или синтетического, содержащий половину или меньше половины количества, обычно используемого для заместительной гормональной терапии при пероральном или трансдермальном введении в климактерическом или постменопаузальном периоде, при этом очень низкая доза эквивалентна одной четверти стандартной дозы, то есть 1,0 мг эстрадиола и 20,0 мг прогестерона для низкой дозы и от 0,25 до 0,50 мг эстрадиола и 15,0 мг прогестерона для очень низкой дозы (Velasco-Murillo V. 2006. Estrogenos a dosis bajas y estrogenos de sintesis. Opciones para el remplazo hormonal en el climaterio. Rev Med Inst Мех Seguro Soc 2007; Vol.45, No. 4:381-387. Carranza Lira, S. 2008. Dosis baja de terapia hormonal durante el climaterio. Ginecol. Obstet. Мех. Vol.76, No. 5:267-274). Дозы гормонов, составляющие 1 мг эстрадиола и 20 мг прогестерона или 0,5 мг эстрадиола и 15 мг прогестерона для ежемесячного внутримышечного введения, предложенные в данном изобретении, соответствуют критериям низких доз для применения в заместительной гормональной терапии климактерического синдрома для гормонов обоих типов. Преимущества лечения низкими дозами эстрогенов очевидны из результатов, приведенных в Таблице 1 ниже.

Таблица 1
Эффективность и побочные эффекты стандартных и низких доз эстрогенов
	Стандартная доза	Низкая доза
Эффективность
Коррекция вазомоторных расстройств	от 80 до 90%	от 60 до 70%
Время достижения максимальной эффективности	4 недели	от 8 до 12 недель
Ремиссия вагинальной атрофии	благоприятный эффект	благоприятный эффект

Увеличение минеральной плотности костей	благоприятный эффект	благоприятный эффект
Побочные эффекты
Частота нерегулярных кровотечений	23%	12%
Частота кровянистых выделений	44%	22%
Частота гиперплазии эндометрия при монотерапии эстрогеном	27,3%	3,2%

(Velasco-Murillo V.2006. Op.Cit.)

Существует несколько возможностей лечения и разрешения этой проблемы, например, в патенте США №3733407 раскрыт способ проведения заместительной гормональной терапии для облегчения или предотвращения симптомов менопаузы, недостаток которого состоит в том, что пациенты прекращают лечение из-за необходимости ежедневного введения.

В патенте США №4425339 раскрыт способ лечения для облегчения симптомов менопаузы путем введения эстрогена и прогестерона в четырехфазной последовательности на протяжении периода продолжительностью 100 дней, недостаток которого состоит в том, что он способствует отказу от лечения.

В патенте США №4900734 раскрыты фармацевтические соединения, содержащие эстрадиол и прогестерон для перорального введения, вводимые в одной капсуле; эстрадиол представлен в растворе для введения, содержащем суспензию микронизированного прогестерона.

В патенте США №4945103 раскрыт способ лечения женщин с предменструальным синдромом путем введения мелатонина и прогестагена, недостатком которого является необходимость ежедневного введения, что способствует отказу от лечения.

В патенте США №5514382 раскрыта минеральная и витаминная добавка для ежедневного приема, содержащая витамин А, β-каротин, никотиновую кислоту, рибофлавин, пантотеновую кислоту, пиридоксин, биотин, аминобензойную кислоту, инозит, йод, железо, магний, марганец, молибден, селен, цинк и биофлавоноиды, для облегчения симптомов менопаузы; ее необходимо вводить ежедневно, при этом недостаток состоит в том, что это способствует отказу от лечения.

Задачей данного изобретения является предложение эффективного фармацевтического соединения или композиции для терапевтического применения в гормональной терапии у женщин с маткой для уменьшения симптомов и дискомфорта, связанных с климактерическим синдромом.

В задачу данного изобретения также входит предложение эффективной фармацевтической композиции для терапевтического применения в гормональной терапии у женщин с маткой при лечении симптомов, связанных с климактерическим синдромом, и для уменьшения дискомфорта, связанного с климактерическим синдромом.

В задачу данного изобретения также входит предложение эффективной фармацевтической композиции для гормональной терапии у женщин с маткой для лечения климактерического синдрома лекарственной формой, обеспечивающей приверженность пациентов к лечению, например, с ежемесячным введением в случае чрескожного применения.

Кроме того, в задачу данного изобретения входит предложение эффективной фармацевтической композиции для гормональной терапии у женщин с маткой при лечении симптомов и дискомфорта, связанных с климактерическим синдромом, в низкой дозе для минимизации риска возникновения побочных эффектов, таких как рак молочной железы.

В задачу данного изобретения также входит предложение эффективной фармацевтической композиции для гормональной терапии у женщин с маткой при лечении симптомов и дискомфорта, связанных с климактерическим синдромом, в очень низких дозах для минимизации риска нежелательных эффектов, таких как рак молочной железы.

Дополнительно в задачу данного изобретения входит предложение фармацевтического соединения или композиции, которые могут быть применены парентерально, то есть внутримышечным или подкожным способом введения.

КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ

На Фиг.1 представлен график, на котором показана оценка частоты приливов крови в месяц на протяжении периода продолжительностью шесть месяцев.

На Фиг.2 представлен относительный график изменения частоты приливов крови на протяжении 6 месяцев анализа (сильные приливы крови).

На Фиг.3 представлен график, относящийся к изменению частоты приливов крови на протяжении 6 месяцев анализа (умеренные приливы крови).

ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ

Настоящее изобретение состоит из фармацевтического соединения или композиции для парентерального введения, которые могут быть введены внутримышечно, в форме суспензии с длительным высвобождением, содержащих взвешенные частицы эстрадиола и прогестерона, для заместительной гормональной терапии у млекопитающих женского пола в низких и очень низких дозах. Композиция содержит частицы эстрадиола размером от 5 до 100 микрометров, частицы прогестерона размером от 5 до 100 микрометров, поверхностно-активный агент, изоосмотический агент, агент, увеличивающий вязкость, и один или более чем один консервант.

Для смачивания гидрофобных частиц эстрадиола и прогестерона может быть выбран любой поверхностно-активный агент, способный изменять поверхностное натяжение.

Изоосмотический агент может быть выбран, только если он обладает способностью обеспечивать такую же изотоничность, как у клеток.

Агент, увеличивающий вязкость, может быть выбран, только если он способен изменять вязкость наполнителя таким образом, который позволяет суспендировать и ресуспендировать частицы.

Консервант может быть выбран, только если он способен подавлять рост микробов.

Агент для коррекции рН может быть выбран, только если он уравновешивает рН соединения в физиологических условиях.

Фармацевтическое соединение может быть введено путем инъекции, после чего на протяжении месяца происходит его длительное высвобождение, позволяющее вводить соединение один раз в месяц.

Соединение получают с применением микрочастиц, таких как микрочастицы, полученные согласно патенту США 2005/0025827, однако в данном случае это представляет собой терапию с введением один раз в месяц с использованием соединения для инъекций, где размер частиц эстрадиола и стабильных частиц прогестерона составляет от 5 до 100 микрометров.

Далее пояснительным образом, но без ограничения, авторы изобретения приводят несколько примеров, сфокусированных на изготовлении продукта; предложен способ получения частиц эстрадиола и прогестерона для композиции, а также описано получение соединений для инъекций.

ПРИМЕРЫ ПОЛУЧЕНИЯ ЧАСТИЦ ЭСТРАДИОЛА И ПРОГЕСТЕРОНА

Получение частиц эстрадиола

Эстрадиол расплавляют и распыляют центрифугированием в распылителе с затвердеванием при температуре от 165 до 190°С. С использованием того же оборудования образованные микрокапли замораживают при температуре от -20 до -5°С.

Полученные твердые частицы подвергают кристаллизации в соответствии со способом, описанным в заявке на патент США 2005/0025827, с получением стабильных форм из этого действующего вещества.

Затем проводят сортировку полученных твердых частиц по их размеру через ультразвуковое сито, рассматривая как подходящие те частицы, размер которых составляет от 1 до 100 микрометров.

Частицы, полученные на предыдущей стадии, стерилизуют этиленоксидом.

Получение частиц прогестерона

Прогестерон расплавляют и распыляют центрифугированием в распылителе с затвердеванием при температуре от 130 до 170°С. С использованием того же оборудования образованные микрокапли замораживают при температуре от 60 до -20°С.

Проводят сортировку полученных твердых частиц по их размеру через ультразвуковое сито, рассматривая как подходящие те частицы, размер которых составляет от 1 до 100 микрометров

Затем интересующие частицы подвергают кристаллизации в термостате при температуре от 50 до 105°С с получением стабильных форм этого действующего вещества.

Для получения конечного продукта эти стабильные частицы эстрадиола и прогестерона смешивают с поверхностно-активным агентом, изоосмотическим агентом и консервантом предпочтительным способом, описанным в последующих примерах.

Используемые компоненты могут представлять собой следующее.

Поверхностно-активный агент	полисорбат 20, полисорбат 80, диоктилсульфосукцинат натрия, полиоксиэтиленовое касторовое масло
Изоосмотический агент	хлорид натрия, лактоза, трегалоза, маннит, глицерин, сахароза
Агент, увеличивающий вязкость	карбоксиметилцеллюлоза натрия, полиэтиленгликоль 300, полиэтиленгликоль 400, полиэтиленгликоль 3350
Консервант	метилпарабен, пропилпарабен, фенол, тиомерсал, м-крезол, хлорбутанол, хлорид бензалкония, бензиловый спирт, 2-феноксиэтанол
Агент для коррекции рН	соляная кислота, фосфорная кислота, гидроксид натрия, серная кислота

ПРИМЕРЫ ИЗГОТОВЛЕНИЯ КОМПОЗИЦИЙ, СОДЕРЖАЩИХ ЭСТРАДИОЛ И ПРОГЕСТЕРОН

Пример 1

Шприц с порошком

0,25 мг стерильных частиц эстрадиола и 1,50 мг стерильных частиц прогестерона, полученных в соответствии с описанным выше способом, смешивают в асептических условиях в V-образном смесителе с получением гомогенной смеси. Полученный продукт помещают в шприцы в асептических условиях с использованием устройства для заполнения шприцев.

Водный наполнитель

Водный наполнитель получают из следующих компонентов.

Компонент	Состав единичной дозы
Метилпарабен	0,69 мг
Пропилпарабен	0,08 мг

Манит	24,00 мг
Карбоксиметилцеллюлоза натрия	0,38 мг
Полисорбат 80	0,10 мг
Вода для инъекций	0,50 мл
Соляная кислота, 1,0 н	для коррекции рН при необходимости

Все исходные вещества фармацевтического сорта

Парабены растворяют в воде для инъекций при нагревании и в том же растворе растворяют маннит и карбоксиметилцеллюлозу натрия.

Полисорбат растворяют отдельно в воде для инъекций и оба раствора смешивают.

рН раствора корректируют до значения от 5,0 до 6,5. Этот раствор стерилизуют фильтрацией и заполняют им флакон в асептических условиях с использованием предназначенного для этой цели устройства.

Продукт, дисперсионный порошок, состоит из шприца с порошком и флакона с наполнителем. Эти компоненты смешивают с получением одного продукта во время его введения.

Получают стабильную форму, то есть соединение для инъекций, внутримышечных или подкожных, в одной дозе, сохраняющей свои физические, физико-химические и микробиологические свойства на протяжении по меньшей мере двух лет без влияния на терапевтические эффекты.

Пример 2

Шприц с порошком: 0,50 мг стерильных частиц эстрадиола и 15,0 мг стерильных частиц прогестерона, полученных в соответствии с описанным выше способом, смешивают в асептических условиях в V-образном смесителе с получением гомогенной смеси. Полученный продукт помещают в шприцы в асептических условиях с использованием устройства для заполнения шприцев.

Водный наполнитель

Используют следующие компоненты.

Компонент	Состав единичной дозы
Метилпарабен	0,69 мг
Пропилпарабен	0,08 мг
Маннит	24,00 мг
Карбоксиметилцеллюлоза натрия	0,38 мг

Полисорбат 80	0,10 мг
Вода для инъекций	0,50 мл
Соляная кислота, 1,0 н	для коррекции рН при необходимости

Получают стабильную форму, то есть, соединение для инъекций, внутримышечных или подкожных, в одной дозе, сохраняющей свои физические, физико-химические и микробиологические свойства на протяжении по меньшей мере двух лет без влияния на терапевтические эффекты.

Пример 3

Шприц с порошком

1,00 мг стерильных частиц эстрадиола и 20,0 мг стерильных частиц прогестерона, полученных в соответствии с описанным выше способом, смешивают в асептических условиях в V-образном смесителе с получением гомогенной смеси. Полученный продукт помещают в шприцы в асептических условиях с использованием устройства для заполнения шприцев.

Водный наполнитель

Используют следующие компоненты.

Компонент	Состав единичной дозы
Метилпарабен	1,37 мг
Пропилпарабен	0,15 мг
Маннит	48,00 мг
Карбоксиметилцеллюлоза натрия	0,75 мг
Полисорбат 80	0,20 мг

Вода для инъекций	1,0 мл
Соляная кислота, 1,0 н	для коррекции рН при необходимости

Пример 4

Шприц с порошком

0,25 мг стерильных частиц эстрадиола и 15,0 мг стерильных частиц прогестерона, полученных в соответствии с описанным выше способом, смешивают в асептических условиях в V-образном смесителе с получением гомогенной смеси. Полученный продукт помещают в шприцы в асептических условиях с использованием устройства для заполнения шприцев.

Водный наполнитель

Используют следующие компоненты.

Компонент	Состав единичной дозы
Полиэтиленгликоль 400	200 мг
Полисорбат 80	2,41 мг
Маннит	16,0 мг
Вода для инъекций	1,0 мл
Соляная кислота, 1,0 н	для коррекции рН при необходимости

Полиэтиленгликоль, маннит и полисорбат растворяют в воде для инъекций.

Пример 5

Шприц с порошком

Используют следующие компоненты.

Компонент	Состав единичной дозы
Полиэтиленгликоль 3350	28,9 мг
Полисорбат 80	2,41 мг
Маннит	8,68 мг
Вода для инъекций	1,0 мл
Соляная кислота, 1,0 н	для коррекции рН при необходимости

КЛИНИЧЕСКИЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Эффективность

Клиническое исследование по оценке эффективности и безопасности проводили у 103 женщин в пери- и постменопаузальном периоде с вазомоторными и вульвовагинальными симптомами при введении трех различных доз суспензии микросфер эстрадиола: холестерина/прогестерона, вводимых каждые 30 дней±3 дня на протяжении 6 последовательных месяцев:

0,5 мг эстрадиола/15 мг прогестерона;

1,0 мг эстрадиола/20 мг прогестерона;

1,0 мг эстрадиола/30 мг прогестерона.

Результаты по эффективности и безопасности представлены ниже.

Эффект на вазомоторные симптомы

Эффективность трех уровней доз эстрадиола (Е2)/прогестерона (Р4):0,5 мг Е2/15 мг Р4, 1 мг Е2/20 мг Р4, 1 мг Е2/30 мг Р4, вводимых каждые 30 дней±3 дня, в облегчении вазомоторных симптомов в отношении их частоты и интенсивности (умеренной и выраженной) у женщин в пери- и постменопаузальном периоде в возрасте от 40 до 65 лет оценивали в исследовании продолжительностью 6 месяцев (n=103). Три оцениваемых уровня доз представлены не были, среди них, статистически значимые различия в уменьшении количества приливов крови при третьем и шестом введениях *, ** (р>0,05).

Таблица 2
Количество, среднее значение и процент уменьшения общего количества приливов крови при различных типах лечения и вводимых дозах
Тип лечения	Анализ	Оценки (ежемесячные)							р-значение
Тип лечения	Анализ	Исходно	1	2	3*	4	5	6**	р-значение
А	n	38	38	38	37	35	34	34	р<0,05
0,5 мг	Среднее	165,84	104,68	60,34	49,11	39,97	39,29	27,09
Е2/15 мг	(DE)	(112,95)	(72,91)	(55,78)	(47,89)	(54,16)	(48,22)	(41,27)
Р₄	Процент снижения	0%	37%	64%	70%	76%	76%	84%	-
Б	n	29	27	26	25	24	24	24	р<0,05
1,0 мг	Среднее	174,76	102,93	50,73	23,36	27,46	23,42	18,54
Е₂/20 мг	(DE)	(221,31)	(114,72)	(51,77)	(23,98)	(50,20)	(58,72)	(40,32)
Р₄	Процент снижения	0%	41%	71%	87%	84%	87%	89%	-
В	n	36	33	32	29	26	26	26	р<0,05
1,0 мг	Среднее	220,19	124,33	67,28	39,21	32,88	21,00	16,23
E₂/30 мг	(DE)	(222,52)	(105,03)	(70,13)	(42,17)	(49,17)	(34,24)	(24,04)
Р₄	Процент снижения	0%	44%	69%	82%	85%	90%	93%	-

Критерий Фридмана (р≤0,05)

*р=0,056 при сравнении трех групп при введении 3 дозы

**р=0,478 при сравнении трех групп при введении 6 дозы

При оценке интенсивности приливов крови на 6 месяце было продемонстрировано статистически значимое снижение (р<0,05) при трех уровнях доз. При оценке на 3 месяце снижение умеренных приливов крови было больше при лечении Б (1,0 мг Е2/20 мг Р4) при сравнении с лечением А и В (0,5 мг Е2/15 мг Р4 и 1,0 мг Е2/30 мг Р4, соответственно) (р≤0,05).

В конце исследования в трех группах лечения не было значимых различий относительно степени снижения.

Таблица 3
Изменение интенсивности приливов крови при исходной, промежуточной и конечной оценке при каждом типе лечения
Тяжесть приливов крови	Лечение
	А				Б				В
	Исходная оценка n=38	Промежуточная оценка n=37	Конечная оценка n=34	р-значение	Исходная оценка n=29	Промежуточная оценка n=25	Конечная оценка n=24	р-значение	Исходная оценка n=36	Промежуточная оценка n=29	Конечная оценка n=26	р-значение
Незначительная				р<0,05				р<0,05				р<0,05
Среднее	73,0	25,9	15,8		78,8	18,7	13,7		108,6	24,2	12,1
(DE)	(65,3)	(29,0)	(27,0)		(131,9)	(20,7)	(33,3)		(118,2)	(29,7)	(22,2)
Умеренная				р<0,05				р<0,05				р<0,05
Среднее	69,5	18,5	10,2		64,6	3,9	4,0		54,4	12,6	4,0
(DE)	(110,9)	(24,1)	(26,7)		(72,8)	(6,8)	(9,2)		(78,4)	(22,8)	(9,0)
Тяжелые приливы крови				р<0,05				р<0,05				р<0,05
Среднее	23,3	4,7	1,2		31,4	0,7	0,9		57,3	2,4	0,1
(DE)	(50,3)	(12,2)	(4,1)		(62,8)	(3,6)	(3,7)		(107,1)	(8,7)	(0,4)

Исходная оценка (-1 месяц), промежуточная оценка (3 месяц) и конечная оценка (6 месяц); критерий Фридмана (р≤0,05)

Эффект на вульвовагинальные симптомы

Вульвовагинальные симптомы значительно уменьшались во всех трех группах (р<0,05).

Дизурия исчезала в группе 1 мг эстрадиола/30 мг прогестерона (Р4), хотя это не было статистически значимо в группе 1 мг эстрадиола (Е2)/20 мг прогестерона, возможно, из-за того, что в этой группе изначально частота дизурии была ниже, чем в группах А и В.

В группе Б (1,0 мг Е2/20 мг Р4) была значительно снижена диспареуния (Р<0,05).

Доля волонтеров с посткоитальным кровотечением исходно была незначительной по сравнению с другими вульвовагинальными симптомами и полностью исчезла во всех трех группах лечения.

Таблица 4
Изменения симптомов вульвовагинальной атрофии
Симптомы и признаки	Лечение
	(А)				(Б)				(В)
	0,5 мг Е₂ и 15 мг Р₄				1,0 мг Е₂ и 20 мг Р₄				1,0 мг Е₂ и 30 мг Р₄
	Исходная оценка n=38%	Промежуточная оценка n=37%	Конечная оценка n=34%	р-значение	Исходная оценка n=29%	Промежуточная оценка n=25%	Конечная оценка n=24%	р-значение	Исходная оценка n=36%	Промежуточная оценка n=29%	Конечная оценка n=26%	р-значение
Сухость во влагалище	50,0	24,3	17,6	р<0,05	58,6	12,0	8,3	р<0,05	36,1	31,0	23,1	р>0,05
Вульвовагинальное раздражение и зуд	42,1	24,3	14,7	р<0,05	37,9	16,0	4,2	р<0,05	30,6	13,8	15,4	р<0,05
Дизурия	28,9	2,7	2,9	р<0,05	10,3	4,0	0,0	р<0,05	19,4	10,3	0,0	р<0,05
Диспареуния	18,4	5,4	2,9	р>0,05	17,2	4,0	0,0	р<0,05	8,3	0,0	3,8	р>0,05
Посткоитальное кровотечение	2,6	2,7	0,0	р>0,05	6,9	,0,0	0,0	р>0,05	5,6	0,0	0,0	р>0,05

Исходная оценка: -1 месяц; промежуточная оценка: 3 месяц; конечная оценка: 6 месяц; критерий Кочрена (р≤0,05)

Качество жизни

Оценку качества жизни проводили по шкале Utian. Результаты представлены в Таблице 5.

Таблица 5
Оценка качества жизни (шкала Utian)
Сфера	Среднее контрольное значение	Лечение
		(А)				(Б)					(В)
		0,5 мг Е₂ и 15 мг Р₄				1,0 мг Е₂ и 20 мг Р₄					1,0 мг Е₂ и 30 мг Р₄
		Исходная оценка	Промежуточная оценка	Конечная оценка	р	Исходная оценка	Промежуточная оценка		Конечная оценка	р	Исходная оценка	Промежуточная оценка	Конечная оценка	Р
Профессиональная	25				0,001					0,481				0,003
Среднее		26,1	30,7	29,7		28,0	29,5		29,8		22,6	27,7	28,5
(SD)		(8,0)	(5,5)	(7,0)		(8,0)	(6,1)		(5,6)		(9,6)	(6,0)	(5,6)
Медицинская	21				0,671					0,471				0,674
Среднее		21,3	22,9	23,1		22,0	23,3	22,7			21,8	22,0	21,6
(SD)		(5,4)	(4,4)	(4,0)		(5,1)	(4,8)	(4,2)			(6,1)	(4,3)	(3,1)
Эмоциональ-	20				0,031					0,004				0,104

ная
Среднее		18,2	17,6	17,0		19,3	18,6	17,1		20,2	18,2	18,2
(SD)		(4,7)	(3,7)	(3,3)		(4,3)	(3,7)	(4,1)		(5,2)	4,2	(4,3)
Половая	8				0,434				0,330				0,198
Среднее		9,6	10,7	10,4		9,4	10,2	10,5		9,1	10,5	10,4
(SD)		(3,5)	(2,4)	(2,3)		(3,6)	(3,1)	(2,7)		(2,9)	(2,1)	(2,6)
Всего	74				0,175				0,867				0,070
Среднее		75,0	81,8	80,0		78,6	81,6	80,1		73,7	78,3	78,6
(SD)		(16,8)	(10,3)	(11,9)		(12,2)	(10,5)	(11,1)		(17,7)	(9,9)	(10,1)

Было продемонстрировано значительное улучшение качества жизни участников (р<0,05) (по шкале Utian) в профессиональной (лечение А и В) и эмоциональной (лечение А и Б) сферах, в медицинской и половой сферах значимого улучшения продемонстрировано не было (р>0,05).

БЕЗОПАСНОСТЬ

При мониторинговом обследовании на 6 месяце, проводимом у 103 женщин в пери- и постменопаузальном периоде (с интактной маткой), которым каждые 30 дней±3 дня проводили внутримышечные инъекции водной суспензии микросфер эстрадиола/прогестерона, безопасность относительно эндометрия оценивали с использованием следующих параметров: толщины эндометрия, определенной при эндовагинальном ультразвуковом исследовании, и биопсии эндометрия.

Результат ультразвуковых исследований

Исходная толщина эндометрия в перименопаузальной группе составила 5,4 мм, и соответствующий показатель в конце исследования составил 4,9 мм. В постменопаузальной группе исходная толщина эндометрия составила 3,4 мм, и соответствующий показатель в конце исследования составил 3,0 мм.

Результат биопсии эндометрия

Всего было проведено 55 биопсий эндометрия, среди которых через 6 месяцев непрерывного лечения не было ни одного гистологического заключения о гиперплазии эндометрия.

Результаты такой оценки приведены в Таблице 6.

Таблица 6
Частота гиперплазии эндометрия через 6 месяцев лечения.
Популяция, начавшая получать лечение (ITT-популяция)
Характеристики	(А)	(Б)	(В)
Характеристики	0,5 мг Е2/15 мг Р₄ n=38	1,0 мг Е2/20 мг Р4 n=29	1,0 мг Е2/30 mg P4 n=36
Число волонтеров, у которых к 6 месяцу была проведена биопсия	22	15	18
Число (%) волонтеров с гиперплазией эндометрия на 6 месяце	0,0	0,0	0,0

Эффект на маточные кровотечения или кровянистые выделения

Эффекты суспензии микросфер эстрадиола/прогестерона для инъекций на маточные кровотечения или кровянистые выделения регистрировали в течение 6 последовательных месяцев в дневниках пациентов и сообщали о них на запланированных визитах. Результаты показаны в Таблицах 7 и 8.

У 58 женщин в перименопаузальном периоде количество дней с кровотечениями/кровянистыми выделениями сохранялось на исходном уровне без изменений на протяжении шести циклов лечения при всех трех дозах.

Таблица 7
Среднее количество дней с кровянистыми выделениями/кровотечениями при каждой оценке для разных типов лечения у женщин в перименопаузальном периоде
Переменные	Анализ	Оценка (месяц)
Переменные	Анализ	Исходно и в начале лечения	1	2	3	4	5	6
Лечение А n=22
Кровянистые выделения	n	9	11	11	10	10	9	8
	среднее число дней	3,0	3,2	5,1	3,3	2,5	2,7	2,1
	(min-max)	(1,0-6,0)	(2,0-5,0)	(2,0-18,0)	(1,0-9,0)	(1,0-4,0)	(1,0-4,0)	(1,0-4,0)
Кровотечение	n	8	11	12	12	10	6	9

	среднее число дней	3,4	4,1	3,9	4,0	3,8	3,2	4,0
	(min-max)	(1,0-5,0)	(1,0-8,0)	(1,0-10,0)	(2,0-7,0)	(3,0-7,0)	(1,0-5,0)	(3,0-7,0)
Лечение Б n=15
Кровянистые выделения	n	8	11	11	7	11	9	9
	среднее число дней	3,6	4,4	3,4	4,3	3,1	3,1	2,6
	(min-max)	(2,0-8,0)	(2,0-13,0)	(2,0-5,0)	(2,0-12,0)	(2,0-6,0)	(2,0-5,0)	(1,0-4,0)
Кровотечение	n	8	11	9	8	10	9	11
	среднее число дней	3,0	3,5	2,9	3,3	2,9	3,0	3,8
	(min-max)	(1,0-5,0)	(1,0-7,0)	(1,0-5,0)	(2,0-4,0)	(1,0-4,0)	(1,0-7,0)	(1,0-9,0)
Лечение В n=21
Кровянистые выделения	n	7	10	11	9	9	10	10
	среднее число дней	4,9	4,5	4,2	5,6	5,2	5,3	4,0
	(min-max)	(3,0-6,0)	(1,0-14,0)	(1,0-9,0)	(1,0-14,0)	(1,0-9,0)	(1,0-21,0)	(1,0-11,0)
Кровотечение	n	7	8	8	7	10	7	8
	среднее число дней	3,4	3,8	3,9	3,9	3,7	2,6	2,9
	(min-max)	(1,0-5,0)	(2,0-7,0)	(3,0-7,0)	(2,0-7,0)	(1,0-6,0)	(1,0-4,0)	(1,0-7,0)

mm - минимальное значение, max - максимальное значение

Из 45 женщин в постменопаузальном периоде доля женщин с эпизодами кровянистых выделений/кровотечений была наибольшей в группе, получавшей лечение 1 мг эстрадиола/30 мг прогестерона (6 из 15 женщин) при их продолжительности 15 дней.

Таблица 8
Среднее количество дней с кровянистыми выделениями/кровотечениями при каждой оценке для разных типов лечения у женщин в постменопаузальном периоде
Переменные		Анализ		Оценка(месяц)
				Исходно и в начале лечения		1		2		3		4		5	6
Лечение А n=16
Кровянистые выделения		n		1		1		-		1		-		-	1
		среднее число дней		2,0		1,0		-		2,0		-		-	3,0
		(min-max)		(2,0)		(1,0)		-		(2,0)		-		-	(3,0)
Кровотечение		n		-		-		-		1		-		-	1
		среднее число дней		-		-		-		4,0		-		-	1,0
		(min-max)		-		-		-		(4,0)		-		-	(1,0)
Лечение Б n=14
Кровянистые выделения		n		1		-		1		3		2		3	1
		среднее число дней		5,0		-		3,0		2,3		3,5		2,3	5,0
		(min-max)		(5,0)		-		(3,0)		(1,0-5,0)		(1,0-6,0)		(1,0-4,0)	(5,0)
Кровотечение		n		-		-		1		1		-		1	-
		среднее число дней		-		-		4,0		1,0		-		2,0	-
		(min-max)		-		-		(4,0)		(1,0)		-		(2,0)	-
Лечение В n=15
Кровянистые выделения		n		-		2		3		6		4		5	6
		среднее число дней		-		2,5		2,0		4,8		3,0		3,6	3,2
		(min-max)		-		(2,0-3,0)		(1,0-3,0)		(3,0-6,0)		(2,0-4,0)		(2,0-5,0)	(1,0-9,0)
Кровотечение		n		-		-		2		2		2		2	6
		среднее		-		-		3,5		1,0		3,0		3,0	2,2
	число дней
	(min-max)		-		-		(2,0-5,0)		(1,0)		(2,0-4,0)		(3,0)		(1,0-4,0)

Местная и системная безопасность

Для трех исследованных типов лечения была показана очень хорошая местная и системная переносимость после проведения 545 ежемесячных инъекций. Нежелательные явления, которые наблюдали очень часто (≥10%) и часто (≥10%, <10%), показаны в Таблице 9.

Местная переносимость. Боль в месте инъекции была явлением, классифицированным как очень частое, и воспаление в месте инъекции наблюдали как частое явление при трех исследованных типах лечения.

Что касается системных нежелательных явлений, то на протяжении исследования головная боль и масталгия были явлениями, которые наблюдали очень часто; раздражительность, слабость, тревогу и снижение остроты зрения наблюдали как частые явления.

Таблица 9
Побочные эффекты, классифицированные как очень частые и частые
Поражаемая система	Явления	Очень частые (≥10%)			Частые (≥1%; <10%)
Поражаемая система	Явления	А n=38	Б n=29	B n=36	А n=38	Б n=29	B n=36
Общие явления	Судороги	--	--	--	□	--	--
Общие явления	Головная боль	□	□	□	--	--	--
Сердечно-сосудистая	Ощущение сердцебиения	--	--	--	--	□	--
	Периферическая сосудистая недостаточность	--	--	--	--	--	□
	Тахикардия	--	--	--	--	□	--
Пищеварительная	Колики в гипогастрии	--	--	--	□	--	--
	Анорексия	--	--	--	--	□	--
	Повышенный аппетит	--	--	--	--	□	--
	Тошнота	--	--	--	--	--	□
Питание и метаболизм	Дислипидемия	--	--	--	□	--	□
Питание и метаболизм	Гиперлипидемия	--	--	--	--	--	□
Опорно-двигательная	Артралгия	--	--	--	□	--	□
	Миалгия	--	--	--	□	--	□
	Боль в костях	--	--	--	--	--	□
Нервная	Депрессия	--	--	--	□	--	--
	Агрессивность	--	--	--	--	--	□
	Беспокойство	--	--	--	--	--	□
	Тревога	--	---	--	--	--	□
	Ночные кошмары	--	--	---	--	--	□
	Бессонница	--	--	--	□	--	□
	Раздражительность	--	--	--	□	□	□
	Слабость	--	--	--	□	□	□
	Нервозность	--	--	--	□	□	□
Дерматологические явления (в месте введения)	Жжение	--	--	--	--	□	□
	Припухлость	--	--	--	□	□	□
	Боль	□	□	□	--	--	--
	Экхимозы	--	--	--	--	--	□
	Уплотнение	--	--	--	--	--	□
	Отек	--	--	--	□	--	--
	Покраснение	--	--	--	--	□	--
Органы чувств	Снижение остроты зрения	--	--	--	□	□	□
Органы чувств	Зрительные расстройства	--	--	--	--	--	□
Мочеполовая	Увеличение толщины эндометрия	--	--	--	□	□	--
	Усиление менструальных кровотечений	--	--	--	--	--	□
	Менструальные боли	--	--	--	--	□	--
	Кистозно-фиброзные изменения молочных желез	--	--	--	□	--	--
	Кистозная дегенерация	--	--	--	--	□	--
	Воспаление в малом тазу	--	□	--	□	--	□
	Масталгия	□	--	□	--	□	--
Задержка воды		--	--	--	□	□	--

ОБЗОР ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ

Эффективность

Результаты показывают, что три исследованных типа лечения были эффективны в уменьшении климактерических симптомов за период продолжительностью приблизительно 1 месяц, при этом указанное уменьшение сохранялось, с тенденцией к дальнейшему снижению, до конца исследования.

Уменьшение вазомоторных симптомов в конце шестого месяца исследования составило:

84% при дозе 0,5 мг Е2/15 мг Р4;

89% при дозе 1 мг Е2/20 мг Р4;

93% при дозе 1 мг Е2/30 мг Р4.

Лечение с использованием 1 мг Е2/20 мг Р4 поддерживало лучшее равновесие эффективности и безопасности по сравнению с двумя другими типами лечения.

Была продемонстрирована тенденция к уменьшению вульвовагинальных симптомов при всех 3 типах лечения, при этом различия были статистически значимыми при лечении с использованием 1 мг Е2/20 мг Р4.

Качество жизни (оцениваемое по шкале UTLAN) у женщин, принимавших участие в исследовании, значительно улучшено (р<0,05) в профессиональной (лечение А и В) и эмоциональной (лечение А и Б) сферах, в медицинской и половой сферах значимого улучшения не было (р>0,05).

Безопасность

Безопасность оценивали, регистрируя эпизоды кровянистых выделений/кровотечений и нежелательные эффекты, отражающие местную и системную переносимость, и изменение состояния эндометрия.

У женщин в перименопаузальном периоде при всех трех типах лечения сохранялся обычный менструальный цикл. Частота эпизодов кровянистых выделений/кровотечений была снижена в группе женщин в постменопаузе, получавших лечение дозой 0,5 мг Е2/15 мг Р4 и 1,0 мг Е2/20 мг Р4 по сравнению с дозой 1,0 мг Е2/30 мг Р4.

Местная и системная переносимость всех 3 типов лечения была приемлемой при оценке в общей сложности 545 внутримышечных введений.

При оценке переносимости наиболее частым симптомом была боль в месте введения: 6,29% при лечении с использованием 1,0 мг Е2/30 мг Р4, 5,26% при лечении с использованием 1,0 мг Е2+20 мг Р4 и 4,1% при лечении с использованием 0,5 мг Е2/15 мг Р4, но ни в одном случае это не было причиной прекращения лечения.

Системные нежелательные явления со стороны определенных систем органов, в общей сложности 8 из 317, составили 2,5% всех отмеченных явлений. С наибольшей частотой регистрировали: на первом месте миалгию (3 из 317=0,95%) в мышцах живота/таза и на втором месте масталгию (2 из 317=0,63%) как наиболее частые явления, связанные с эстрадиолом и прогестероном.

Явлениями, которые привели к прекращению участия в исследовании, были головная боль/зрительные расстройства (4/103 волонтера) и, в одном случае, вероятное обострение венозной недостаточности.

В анализируемой выборке не наблюдали ухудшения состояния эндометрия при лечении. Оценку безопасности относительно эндометрия проводили ультразвуковым исследованием и, в подвыборке, биопсией эндометрия. Результаты ультразвукового исследования продемонстрировали, что средняя толщина эндометрия была меньше 5 мм как у женщин в перименопаузальном периоде, так и у женщин в постменопаузальном периоде, и при биопсиях эндометрия было показано отсутствие гиперплазии.

Гиперплазию не наблюдали через шесть месяцев непрерывного введения при всех трех типах лечения.

Claims

1. Фармацевтическая композиция с замедленным высвобождением для парентерального введения один раз в месяц, предназначенная для заместительной гормональной терапии у млекопитающих женского пола, содержащая:
действующее вещество эстрадиол в количестве от 0,25 мг до 1,0 мг в форме микрочастиц, где микрочастицы включают эстрадиол и холестерин;
действующее вещество прогестерон в количестве 15 мг или от 20 мг до 75 мг в форме микрочастиц;
поверхностно-активный агент;
изоосмотический агент;
агент, увеличивающий вязкость, способный изменить вязкость наполнителя таким образом, чтобы суспендировать и ресуспендировать микрочастицы;
консервант;
водный наполнитель;
при этом значение показателя рН композиции составляет от 4 до 7; и микрочастицы имеют размер от 1 до 100 микрометров, и при их получении действующие вещества расплавляют, распыляют, замораживают и кристаллизуют с получением стабильных форм действующих веществ.

2. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция представляет собой суспензию.

3. Фармацевтическая композиция по п. 1, где композиция находится в фармацевтической форме для парентерального введения.

4. Фармацевтическая композиция по п. 3, представляющая собой фармацевтическую форму для внутримышечного введения.

5. Фармацевтическая композиция по п. 3, представляющая собой фармацевтическую форму для подкожного введения.

6. Фармацевтическая композиция по п. 3, представляющая собой фармацевтическую форму для внутрикожного введения.

7. Фармацевтическая композиция по п. 1, где поверхностно-активный агент выбран из группы, состоящей из: полисорбата 20, полисорбата 80, диоктилсульфосукцината натрия и полиоксиэтиленового касторового масла.

8. Фармацевтическая композиция по п. 1, где изоосмотический агент выбран из группы, состоящей из: хлорида натрия, лактозы, трегалозы, маннита, глицерина и сахарозы.

9. Фармацевтическая композиция по п. 1, где один или более консервантов выбраны из группы, состоящей из: метилпарабена, пропилпарабена, фенола, тиомерсала, м-крезола, хлорбутанола, хлорида бензалкония, бензилового спирта и 2-феноксиэтанола.

10. Фармацевтическая композиция по п. 1, где агент, увеличивающий вязкость, выбран из группы, состоящей из: карбоксиметил целлюлозы натрия, полиэтиленгликоля 300, полиэтиленгликоля 400, полиэтиленгликоля 3350.

11. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая 0,50 мг эстрадиола и 15,0 мг прогестерона.

12. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая 1,0 мг эстрадиола и 20 мг прогестерона.

13. Фармацевтическая композиция по п. 1, содержащая 1,0 мг эстрадиола и 30 мг прогестерона.

14. Применение фармацевтической композиции с замедленным высвобождением по любому из пп. 1-13 для заместительной гормональной терапии у млекопитающих женского пола путем введения один раз в месяц.

15. Применение фармацевтической композиции с замедленным высвобождением по любому из пп. 1-13 в качестве гормональной терапии для ослабления или лечения симптомов и дискомфорта, связанных с климактерическим синдромом у женщин с маткой.

16. Применение фармацевтической композиции с замедленным высвобождением по любому из пп. 1-13 для ослабления или лечения симптомов и дискомфорта, связанных с климактерическим синдромом у женщин с маткой.