RU2572217C2

RU2572217C2 - Pharmaceutical composition in form of naloxone hydrochloride-based nasal spray and method of obtaining thereof

Info

Publication number: RU2572217C2
Application number: RU2013146906/15A
Authority: RU
Inventors: Эдуард Альфитович Бариев; Владимир Дмитриевич Бубело; Елена Викторовна Полковникова; Александр Витальевич Скорняков
Priority date: 2013-10-21
Filing date: 2013-10-21
Publication date: 2015-12-27
Also published as: RU2013146906A

Abstract

FIELD: medicine, pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention relates to the chemical-pharmaceutical industry, namely to obtaining a nasal spray, containing naloxone hydrochloride, and can be used as an antidote in case of severe intoxication with opiods. A pharmaceutical composition in the form of the nasal spray contains naloxone hydrochloride as an active component and auxiliary substances: propylene glycol, macrogol 400, poloxamer 407, citric acid monohydrate and water with a specified ratio of ingredients. A method of obtaining the pharmaceutical composition is also described.

EFFECT: obtained medication provides required quality, its correspondence to SP XII ed and the storage term of more than 2 years.

2 cl, 3 tbl

Description

Изобретение относится к химико-фармацевтической промышленности, а именно к получению спрея назального, содержащего налоксона гидрохлорид, и может быть использовано в качестве антидота при тяжелой интоксикации опиоидами. Интраназальный путь введения наиболее полно отвечает задачам быстрого купирования острого отравления опиоидами, что связано с технической простотой применения спрея, хорошей биодоступностью лекарственных веществ, а также с тем, что данный путь введения перспективен для веществ, которые легко разрушаются при пероральном применении.The invention relates to the pharmaceutical industry, in particular to the preparation of a nasal spray containing naloxone hydrochloride, and can be used as an antidote for severe intoxication with opioids. The intranasal route of administration most fully meets the challenges of quickly stopping acute opioid poisoning, which is associated with the technical ease of use of the spray, good bioavailability of drugs, and the fact that this route of administration is promising for substances that are easily destroyed by oral use.

В настоящее время существует и сохраняется достаточно высокий уровень смертности среди потребителей инъекционных наркотиков, чему способствуют наркотические передозировки, влекущие за собой смертельную опасность. В качестве антидотов при лечении отравлений, вызванных передозировкой наркотических анальгетиков, а также при комплексном лечении наркомании применяют конкурентные антагонисты опиоидов. В медицинской практике используются различные препараты - антагонисты опиатных рецепторов, в т.ч. налоксон (1, 2, 3, 12, 13).Currently, there is a rather high mortality rate among injecting drug users, which is facilitated by drug overdoses that entail a mortal danger. Competitive opioid antagonists are used as antidotes in the treatment of poisoning caused by an overdose of narcotic analgesics, as well as in the complex treatment of drug addiction. In medical practice, various drugs are used - opiate receptor antagonists, including naloxone (1, 2, 3, 12, 13).

В настоящее время налоксон применяется в форме инъекционного раствора для внутривенного и внутримышечного введения. При инъекционном применении налоксон устраняет действие как эндогенных опиоидных пептидов, так и экзогенных опиоидных анальгетиков; при этом налоксон снимает симптомы угнетения дыхания, уменьшает седативное и эйфоризирующее действие, ослабляет гипотензивный эффект, вызванные применением героина и других опиатов. Однако инъекционный путь введения не всегда применим на догоспитальном этапе при необходимости оказания быстрой доврачебной неотложной помощи при острой интоксикации опиоидами и при оказании первой медицинской помощи, он связан с травматизацией пациента, требует соблюдения правил асептики и т.д. То есть инъекционный путь введения налоксона не всегда доступен и технически сложен. Применение налоксона внутрь малоперспективно ввиду его низкой биодоступности и неэффективности при пероральном применении (2, 4, 5, 6, 23, 24).Currently, naloxone is used in the form of an injection solution for intravenous and intramuscular administration. When injected, naloxone eliminates the effects of both endogenous opioid peptides and exogenous opioid analgesics; at the same time, naloxone relieves symptoms of respiratory depression, reduces the sedative and euphoric effects, weakens the hypotensive effect caused by the use of heroin and other opiates. However, the injection route of administration is not always applicable at the prehospital stage if it is necessary to provide quick first aid emergency care for acute opioid intoxication and first aid, it is associated with trauma to the patient, requires compliance with aseptic rules, etc. That is, the injection route of administration of naloxone is not always available and technically difficult. The use of naloxone orally is unpromising due to its low bioavailability and inefficiency for oral administration (2, 4, 5, 6, 23, 24).

Налоксон - (5альфа)-4,5-эпокси-3,14-дигидрокси-17-(2-пропенил) морфинан-6-он используется в виде гидрохлорида. Налоксона гидрохлорид - белый или почти белый порошок, растворим в воде, разбавленных кислотах и концентрированных щелочах, плохо растворим в спирте, практически нерастворим в эфире и хлороформе (7, 8, 9).Naloxone - (5alpha) -4,5-epoxy-3,14-dihydroxy-17- (2-propenyl) morphinan-6-one is used in the form of hydrochloride. Naloxone hydrochloride is a white or almost white powder, soluble in water, dilute acids and concentrated alkalis, sparingly soluble in alcohol, practically insoluble in ether and chloroform (7, 8, 9).

Из уровня техники, помимо инъекционных, известны лекарственные формы составов, содержащих налоксона гидрохлорид и применяемых в лечении наркомании различными способами.In addition to injectable dosage forms of compositions containing naloxone hydrochloride and used in the treatment of drug addiction in various ways are known from the prior art.

Известен способ лечения героиновой наркомании, согласно которому используют налоксона гидрохлорид в виде капель в каждый носовой ход, т.е. в дозе 80-120 мкг 3 раза в сутки в течение всего курса лечения (патент РФ №2344822, 2006 г.).A known method for the treatment of heroin addiction, according to which naloxone hydrochloride is used in the form of drops in each nasal passage, i.e. at a dose of 80-120 mcg 3 times a day for the entire course of treatment (RF patent No. 2344822, 2006).

В международной заявке WO 82/03768, приоритет 1981 г. раскрыты составы назальных гелей и мазей, содержащие налоксон.International application WO 82/03768, 1981 priority, discloses nasal gel and ointment formulations containing naloxone.

Известен подъязычный спрей на основе налоксона гидрохлорида (патент Китая CN 101057830, приоритет 2007 г.), содержащий налоксона гидрохлорид 0,5-10%, ускорители процесса всасывания 0,5-5%, регуляторы осмотического давления 0,1-5%, сгустители 0,5-30%, ароматизаторы 0,01-20%, консерванты 0,01-0,5%, воду 45-95% от массы.Known sublingual spray based on naloxone hydrochloride (Chinese patent CN 101057830, 2007 priority), containing naloxone hydrochloride 0.5-10%, absorption process accelerators 0.5-5%, osmotic pressure regulators 0.1-5%, thickeners 0.5-30%, flavorings 0.01-20%, preservatives 0.01-0.5%, water 45-95% by weight.

Также известен спрей для полости носа и полости рта на основе гидрохлорида налоксона (патент Китая CN 101036651, приоритет 2006 г.). В его состав входят такие вспомогательные вещества, как: абсорбирующие вещества, регуляторы осмотического давления, загустители, антисептические средства, поверхностно-активные соединения.A naloxone hydrochloride spray based on naloxone hydrochloride is also known (China Patent CN 101036651, 2006 Priority). Its composition includes such auxiliary substances as: absorbent substances, osmotic pressure regulators, thickeners, antiseptic agents, surface-active compounds.

Применение подъязычного спрея неудобно для медицинского персонала для быстрого купирования острого отравления опиоидами.The use of a sublingual spray is inconvenient for medical personnel to quickly stop acute poisoning by opioids.

Задачей данного изобретения является получение отечественного препарата для расширения арсенала удобных в применении лекарственных средств на основе налоксона гидрохлорида, применяемых в качестве антидота при тяжелой интоксикации опиоидами.The objective of the invention is to obtain a domestic drug to expand the arsenal of convenient-to-use drugs based on naloxone hydrochloride, used as an antidote for severe intoxication with opioids.

Для решения поставленной задачи предлагается спрей назальный, содержащий активный компонент налоксона гидрохлорид и вспомогательные вещества, в качестве которых используют пропиленгликоль, макрогол 400, полоксамер 407, кислоты лимонной моногидрат и воду, мас.%:To solve this problem, a nasal spray is proposed, containing the active component of naloxone hydrochloride and auxiliary substances, which are used as propylene glycol, macrogol 400, poloxamer 407, citric acid monohydrate and water, wt.%:

налоксона гидрохлоридnaloxone hydrochloride 1,14-1,261.14-1.26 пропиленгликольpropylene glycol 8,0-12,08.0-12.0 макрогол 400macrogol 400 5,0-15,05.0-15.0 полоксамер 407poloxamer 407 0,8-1,20.8-1.2 кислоты лимонной моногидратcitric acid monohydrate 0,01-0,030.01-0.03 вода очищеннаяpurified water остальноеrest

Поставленная задача также решается способом получения раствора налоксона гидрохлорида, заключающимся в том, что в воду очищенную, содержащую кислоты лимонной моногидрат, последовательно загружают пропиленгликоль и макрогол 400, полоксамер 407, налоксона гидрохлорид и после каждой загрузки перемешивают под вакуумом глубиной от минус 0,05 до минус 0,07 МПа, полученный раствор расфасовывают в баллоны, вставляют насос-дозатор и герметизируют баллоны.The problem is also solved by the method of obtaining a solution of naloxone hydrochloride, which consists in the fact that propylene glycol and macrogol 400, poloxamer 407, naloxone hydrochloride are successively loaded into purified water containing citric acid monohydrate and, after each loading, they are mixed under vacuum from -0.05 to minus 0.07 MPa, the resulting solution is packaged in cylinders, a metering pump is inserted and the cylinders are sealed.

Концентрация налоксона гидрохлорида в препарате была выбрана на основании результатов исследований биодоступности при интраназальном введении по сравнению с внутривенным и внутримышечным введением раствора налоксона гидрохлорида для инъекций 0,4 мг/мл. Были исследованы уровни концентрации налоксона в плазме крови кроликов при различных путях введения: внутривенном и внутримышечном для препарата Налоксон для инъекций в дозе 0,6 мг/кг и интраназальном для препарата Налоксон спрей назальный в различных дозах. Профили фармакокинетических кривых налоксона при интраназальном введении аналогичны профилю фармакокинетической кривой при внутримышечном введении. Анализ полученных данных свидетельствует, что фармакокинетика налоксона характеризуется быстрым всасыванием его в кровь с последующей быстрой элиминацией. Абсолютная биодоступность налоксона при интраназальном введении кроликам составляет около 30% (при введении равных доз) и пропорционально возрастает при двукратном увеличении дозы препарата (7, 9, 25).The concentration of naloxone hydrochloride in the preparation was selected based on the results of bioavailability studies with intranasal administration compared with the intravenous and intramuscular injection of a 0.4 mg / ml naloxone hydrochloride solution for injection. Plasma concentrations of naloxone in rabbit blood were studied at various routes of administration: intravenous and intramuscular for the drug Naloxone for injection at a dose of 0.6 mg / kg and intranasal for the drug Naloxone nasal spray in various doses. The profiles of the pharmacokinetic curves of naloxone for intranasal administration are similar to the profile of the pharmacokinetic curve for intramuscular administration. An analysis of the data obtained indicates that the pharmacokinetics of naloxone is characterized by its rapid absorption in the blood followed by rapid elimination. The absolute bioavailability of naloxone when administered intranasally to rabbits is about 30% (with the introduction of equal doses) and increases proportionally with a twofold increase in the dose of the drug (7, 9, 25).

Исходя из результатов фармакокинетических исследований, доза налоксона гидрохлорида при интраназальном введении, эквивалентная 0,4 мг налоксона гидрохлорида при инъекционном введении, рассчитывается следующим образом:Based on the results of pharmacokinetic studies, the dose of naloxone hydrochloride when administered intranasally, equivalent to 0.4 mg of naloxone hydrochloride when injected, is calculated as follows:

где Dн - доза налоксона гидрохлорида при интраназальном введении, мг;where Dн - dose of naloxone hydrochloride with intranasal administration, mg;

Dин - доза налоксона гидрохлорида при инъекционном введении, мг;Din - dose of naloxone hydrochloride when injected, mg;

БД - абсолютная биодоступность налоксона гидрохлорида при интраназальном введении, %.DB - absolute bioavailability of naloxone hydrochloride with intranasal administration,%.

Таким образом, доза налоксона гидрохлорида при интраназальном введении должна составлять 1,2 мг, что соответствует однократному введению 100 мкл 1,2% раствора препарата (две дозы по 50 мкл, по одной дозе в каждую ноздрю).Thus, the dose of naloxone hydrochloride for intranasal administration should be 1.2 mg, which corresponds to a single injection of 100 μl of a 1.2% solution of the drug (two doses of 50 μl, one dose in each nostril).

При выборе вспомогательных веществ необходимо было решить следующие задачи:When choosing excipients, it was necessary to solve the following tasks:

1) включить в состав препарата поверхностно-активное вещество (ПАВ), обеспечивающее хорошее смачивание препаратом слизистой оболочки полости носа и его растекание по слизистой оболочке, чтобы обеспечить максимальную биологическую поверхность для всасывания налоксона гидрохлорида;1) include in the composition of the drug a surface-active substance (SAS), which provides good wetting of the mucous membrane of the nasal cavity and its spreading along the mucous membrane to provide the maximum biological surface for absorption of naloxone hydrochloride;

2) поскольку налоксона гидрохлорид всасывается через слизистую оболочку полости носа посредством пассивной диффузии, необходимо подобрать состав осмотически активных гидрофильных веществ таким образом, чтобы обеспечить максимальную скорость и степень высвобождения налоксона гидрохлорида из препарата в опытах in vitro;2) since naloxone hydrochloride is absorbed through the mucous membrane of the nasal cavity through passive diffusion, it is necessary to select the composition of osmotically active hydrophilic substances in such a way as to ensure the maximum rate and degree of release of naloxone hydrochloride from the drug in vitro;

3) выбрать пределы рН раствора налоксона гидрохлорида и подобрать состав буферных веществ для оптимального рН, обеспечивающего стабильность налоксона гидрохлорида при хранении;3) select the pH limits of the solution of naloxone hydrochloride and select the composition of the buffer substances for the optimum pH, ensuring the stability of naloxone hydrochloride during storage;

4) подобрать состав антимикробных консервантов, обеспечивающих надлежащую эффективность антимикробного консервирующего действия и микробиологическую чистоту препарата в соответствии с требованиями Государственной фармакопеи РФ XII изд. (10, 11).4) to select the composition of antimicrobial preservatives that ensure the proper effectiveness of the antimicrobial preservative effect and the microbiological purity of the drug in accordance with the requirements of the State Pharmacopoeia of the Russian Federation XII ed. (10, 11).

В качестве ПАВ в состав препарата был включен полоксамер 407, представляющий собор блоксополимер оксида этилена и оксида пропилена. В концентрации около 1% полоксамер 407 выполняет свое функциональное назначение - усиливает поверхностно-активные свойства препарата, что должно способствовать хорошему растеканию препарата и хорошему смачиванию им слизистой оболочки полости носа (15).As a surfactant, poloxamer 407 was included in the preparation, which represents the cathedral block copolymer of ethylene oxide and propylene oxide. At a concentration of about 1%, poloxamer 407 fulfills its functional purpose - it enhances the surface-active properties of the drug, which should contribute to good spreading of the drug and its good wetting of the nasal mucosa (15).

Для быстрого и полного всасывания налоксона гидрохлорида препарат должен обладать повышенной осмотической активностью, которая является движущей силой процесса пассивной диффузии через биомембраны. Исходя из современных представлений, местное применение гиперосмолярных препаратов может быть безвредно для тканей, если эти препараты содержат как минимум два гидрофильных компонента: низкомолекулярный, который легко проникает в живые клетки и удерживает в них воду, и высокомолекулярный, который в них не проникает, но абсорбирует внеклеточную воду. Такая комбинация позволяет избежать осмотического шока клеток и местнораздражающего действия, а также способствует быстрому и полному высвобождению и всасыванию лекарственного вещества. Высвобождение является первым этапом всасывания лекарственного вещества в системный кровоток и моделирует прохождение его молекул/ионов через биомембраны. Для обеспечения быстрого и полного высвобождения налоксона гидрохлорида были исследованы комбинации водных растворов различных растворителей в разных соотношениях (28, 29).For fast and complete absorption of naloxone hydrochloride, the drug must have increased osmotic activity, which is the driving force of the process of passive diffusion through biomembranes. Based on modern ideas, the local use of hyperosmolar drugs can be harmless to tissues if these drugs contain at least two hydrophilic components: low molecular weight, which easily penetrates into living cells and retains water in them, and high molecular weight, which does not penetrate into them, but absorbs extracellular water. This combination avoids the osmotic shock of cells and local irritating effect, and also contributes to the rapid and complete release and absorption of the drug substance. Release is the first step in the absorption of a drug substance into the systemic circulation and models the passage of its molecules / ions through biomembranes. To ensure fast and complete release of naloxone hydrochloride, combinations of aqueous solutions of various solvents in different ratios were studied (28, 29).

Составы модельных растворов для исследования высвобождения налоксона гидрохлорида приведены в таблице 1.The compositions of the model solutions for the study of the release of naloxone hydrochloride are shown in table 1.

Высвобождение налоксона гидрохлорида через полупроницаемую мембрану для исследуемых растворов приведено в таблице 2.The release of naloxone hydrochloride through a semipermeable membrane for the test solutions is shown in table 2.

Анализ данных показал, что наименьшая скорость и степень высвобождения налоксона гидрохлорида наблюдается при содержании макрогола 400 20%. Замена 5% макрогола 400 на 5% пропиленгликоля приводит к резкому увеличению скорости высвобождения налоксона гидрохлорида - в течение 3 часов с 6,24% до 62,60%. Замена 10% макрогола 400 на 10% пропиленгликоля приводит к дальнейшему повышению скорости высвобождения налоксона гидрохлорида и степени его высвобождения до 67,66%. При увеличении содержания пропиленгликоля до 15% резко уменьшается скорость высвобождения налоксона гидрохлорида, снижается степень его высвобождения с 67,77% до 38,47% (16,17).Analysis of the data showed that the lowest rate and degree of release of naloxone hydrochloride is observed when the content of macrogol 400 20%. Replacing 5% macrogol 400 with 5% propylene glycol leads to a sharp increase in the rate of release of naloxone hydrochloride - within 3 hours from 6.24% to 62.60%. The replacement of 10% macrogol 400 with 10% propylene glycol leads to a further increase in the rate of release of naloxone hydrochloride and its degree of release to 67.66%. With an increase in the content of propylene glycol to 15%, the release rate of naloxone hydrochloride decreases sharply, the degree of its release decreases from 67.77% to 38.47% (16.17).

Выбранный нами количественный и качественный состав вспомогательных веществ для препарата Налоксон спрей назальный обеспечивает эффективное высвобождение действующего вещества (образцы 4, 5 и 6).The quantitative and qualitative composition of excipients chosen for the drug Naloxone Nasal Spray, which we selected, ensures the effective release of the active substance (samples 4, 5, and 6).

В растворах со щелочной средой налоксона гидрохлорид разлагается с образованием избыточного количества примесей. Во всех инъекционных препаратах установлен нижний предел рН 3,0, а верхний предел варьируется от 4,5 до 6,5 (Британская фармакопея, Фармакопея США). рН разрабатываемого препарата без буферных веществ составляет около 4,5. Поскольку в составе препарата должен присутствовать регулятор рН, установили пределы рН от 3,0 до 4,0. В назальных препаратах часто используют цитратный буфер. Заданное (целевое) значение рН достигается при концентрации лимонной кислоты моногидрата от 0,01% до 0,03% (10, 11, 26, 27).In solutions with alkaline medium naloxone hydrochloride decomposes with the formation of excess impurities. All injectable drugs have a lower pH limit of 3.0, and an upper limit ranges from 4.5 to 6.5 (British Pharmacopoeia, United States Pharmacopoeia). The pH of the developed product without buffering agents is about 4.5. Since the pH regulator must be present in the composition of the preparation, pH limits are established from 3.0 to 4.0. Nasal preparations often use citrate buffer. The specified (target) pH value is achieved at a concentration of citric acid monohydrate from 0.01% to 0.03% (10, 11, 26, 27).

Выбранные пределы рН и регулятор рН (кислоты лимонной моногидрат) обеспечили стабильность налоксона гидрохлорида в препарате на протяжении срока годности препарата.The selected pH limits and pH regulator (citric acid monohydrate) ensured the stability of naloxone hydrochloride in the drug over the shelf life of the drug.

Препарат Налоксон спрей назальный является нестерильным лекарственным средством и по требованиям ГФ РФ XII изд. относится к категории 2. Роль антимикробного консерванта в препарате может выполнять пропиленгликоль, обладающий антимикробным действием. Результаты изучения эффективности антимикробного консервирующего действия препарата Налоксон спрей назальный, дополнительно не содержащего консерванта, показали, что в образцах препарата (образец 4) после инокуляции наблюдается быстрая гибель бактерий и дрожжеподобных грибов (таблица 3).The drug Naloxone nasal spray is a non-sterile drug and according to the requirements of the RF GF XII ed. belongs to category 2. The role of an antimicrobial preservative in the preparation can be performed by propylene glycol having an antimicrobial effect. The results of a study of the effectiveness of the antimicrobial preservative effect of the drug Naloxone nasal spray, which does not additionally contain a preservative, showed that in the samples of the drug (sample 4), after inoculation, a rapid death of bacteria and yeast-like fungi is observed (table 3).

Представленные результаты показывают, что препарат Налоксон спрей назальный обладает высокой эффективностью антимикробного консервирующего действия в отношении бактерий и дрожжеподобных грибов, которая соответствует требованиям ГФ РФ XII изд. Через 14 суток после инокуляции и при последующем высеве жизнеспособные клетки этих тест-микроорганизмов не были обнаружены. В отношении плесневых грибов эффективность антимикробного консервирующего действия препарата Налоксон спрей назальный также соответствует требованиям ГФ РФ XII изд., так как через 14 и 28 суток после инокуляции не наблюдалось увеличения числа жизнеспособных клеток A. niger по сравнению с исходной нагрузкой (21, 22).The presented results show that the drug Naloxone nasal spray has a high antimicrobial preservative effect against bacteria and yeast-like fungi, which meets the requirements of the RF Civil Fund XII ed. 14 days after inoculation and subsequent plating, viable cells of these test microorganisms were not detected. In relation to mold fungi, the antimicrobial preservative effect of the drug Naloxone nasal spray also meets the requirements of the RF State Pharmacopoeia of the 12th ed., Since 14 and 28 days after inoculation there was no increase in the number of viable A. niger cells compared to the initial load (21, 22).

При применении препарата Налоксон спрей назальный капли аэрозольной струи должны осаждаться в полости носа, а не попадать в легкие при вдохе или удаляться из полости носа при выдохе, которые могут сопровождаться впрыскиванием препарата. В связи с этим капли в аэрозольной струе должны иметь размер частиц более 10 мкм. В данном изобретении средний размер частиц в аэрозольной струе составляет 40-50 мкм, при этом количество частиц размером менее 10 мкм составляет 1,35%, а количество частиц размером более 100 мкм составляет 12%.When using the drug Naloxone spray nasal drops of an aerosol stream should be deposited in the nasal cavity, and not get into the lungs when inhaling or removed from the nasal cavity when exhaling, which may be accompanied by injection of the drug. In this regard, droplets in the aerosol stream should have a particle size of more than 10 microns. In this invention, the average particle size in the aerosol jet is 40-50 μm, with the number of particles less than 10 μm in size is 1.35%, and the number of particles larger than 100 μm is 12%.

Исследование биологических свойств препарата было проведено на экспериментальных животных (крысы, кролики) и включало исследование фармакокинетики, специфического действия и общетоксического действия. В качестве препарата сравнения использовали зарегистрированный в РФ препарат Налоксон раствор для инъекций 0,4 мг/мл (АО «Варшавский фармацевтический завод ПОЛЬФА», Польша) при внутривенном и внутримышечном введении (20).A study of the biological properties of the drug was carried out in experimental animals (rats, rabbits) and included a study of pharmacokinetics, specific effects and general toxic effects. As a comparison drug, the drug Naloxone registered in the Russian Federation, 0.4 mg / ml injection (Warsaw Pharmaceutical Plant POLFA JSC, Poland) was used with intravenous and intramuscular injection (20).

Исследованы фармакокинетические свойства, включая биодоступность, препарата Налоксон спрей назальный (ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко) при интраназальном введении.Pharmacokinetic properties, including bioavailability, of the drug Naloxone nasal spray (OAO Moskhimpharmpreparat named after N. A. Semashko) were studied with intranasal administration.

Фармакокинетические исследования проведены в экспериментах на кроликах при однократном введении препаратов налоксона (образцы 4, 5, 6) в дозах: 0,6 мг/кг, 1,2 мг/кг и 1,8 мг/кг - интраназально и 0,6 мг/кг - внутривенно и внутримышечно.Pharmacokinetic studies were carried out in experiments on rabbits with a single injection of naloxone preparations (samples 4, 5, 6) in doses: 0.6 mg / kg, 1.2 mg / kg and 1.8 mg / kg - intranasally and 0.6 mg / kg - intravenously and intramuscularly.

Установлено, что при однократном интраназальном введении кроликам препарата Налоксон спрей назальный наблюдается очень быстрое всасывание налоксона в кровь, сопоставимое с его внутримышечным введением: время достижения максимальной концентрации (T_max) для обоих путей введения составляет 5-10 мин. Независимо от пути введения налоксон характеризуется быстрой элиминацией и коротким временем циркуляции в крови. Абсолютная биодоступность налоксона при интраназальном введении составляет около 30% (при введении в равной дозе) и пропорционально возрастает при двукратном повышении дозы.It was found that with a single intranasal administration to the rabbits of the drug Naloxone nasal spray, a very rapid absorption of naloxone into the blood is observed, comparable to its intramuscular injection: the time to reach the maximum concentration (T _max ) for both routes of administration is 5-10 minutes. Regardless of the route of administration, naloxone is characterized by rapid elimination and short circulation times in the blood. The absolute bioavailability of naloxone when administered intranasally is about 30% (when administered in an equal dose) and increases proportionally with a double dose increase.

Изучена специфическая фармакологическая активность препарата Налоксон спрей назальный (ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко») по устранению фармакологических (седативного, анальгетического) эффектов морфина у крыс.The specific pharmacological activity of the drug Naloxone nasal spray (OAO Moskhimpharmpreparat named after NA Semashko) was studied to eliminate the pharmacological (sedative, analgesic) effects of morphine in rats.

Влияние препаратов на морфин-индуцированную седацию крыс оценивали методом «открытого поля» путем регистрации показателей спонтанной двигательной активности, поведенческих и вегетативных реакций. Установлено, что однократное интраназальное введение препарата Налоксон спрей назальный (образцы 4, 5, 6) и внутримышечное введение препарата Налоксон раствор для инъекций 0,4 мг/мл крысам в дозах 0,2 мг/кг, 1,0 мг/кг и 3,0 мг/кг (по налоксона гидрохлориду) дозозависимо предотвращает морфин-индуцированное угнетение ЦНС, более эффективно восстанавливая нарушенные поведенческие и вегетативные реакции. Ингибирующие эффекты налоксона в дозах 0,2 мг/кг, 1 мг/кг и 3 мг/кг на морфин-индуцированное угнетение интегральной активности ЦНС составили: при интраназальном введении, соответственно, 8,5%, 33,1% и 53,1% при внутримышечном введении - 12,8%, 46,5% и 60,3%. ЭД₅₀ (эффективная доза средняя, вызывающая фармакологический эффект у 50% подопытных животных) препарата Налоксон спрей назальный составила 2,6 (1,3÷3,8) мг/кг, что незначительно уступает ЭД₅₀ налоксона при внутримышечном введении - 2,0 (0,8÷3,2) мг/кг.The effect of drugs on morphine-induced sedation in rats was evaluated using the "open field" method by recording indicators of spontaneous motor activity, behavioral and autonomic reactions. It was found that a single intranasal administration of the drug Naloxone nasal spray (samples 4, 5, 6) and intramuscular administration of the drug Naloxone injection for 0.4 mg / ml rats at doses of 0.2 mg / kg, 1.0 mg / kg and 3 , 0 mg / kg (according to naloxone hydrochloride) dose-dependently prevents morphine-induced depression of the central nervous system, more effectively restoring disturbed behavioral and autonomic reactions. The inhibitory effects of naloxone at doses of 0.2 mg / kg, 1 mg / kg and 3 mg / kg on morphine-induced inhibition of the integral activity of the central nervous system were: with intranasal administration, respectively, 8.5%, 33.1% and 53.1 % with intramuscular injection - 12.8%, 46.5% and 60.3%. ED ₅₀ (effective average dose, causing a pharmacological effect in 50% of experimental animals) of the drug Naloxone nasal spray was 2.6 (1.3 ÷ 3.8) mg / kg, which is slightly inferior to ED ₅₀ naloxone with intramuscular injection - 2.0 (0.8 ÷ 3.2) mg / kg.

В тесте «tail-flick» однократное интраназальное и внутримышечное введение налоксона в тех же дозах дозозависимо уменьшает вплоть до полного устранения анальгетическое действие морфина у крыс. ЭД₅₀ препарата Налоксон спрей назальный составила 2,2 (0,7÷3,8) мг/кг, не имея достоверных различий с ЭД₅₀ раствора налоксона для инъекций - 2,1 (0,1÷4,0) мг/кг. Зависимости «доза-эффект» для назального спрея и инъекционного раствора налоксона характеризуются насыщением в дозах выше 1 мг/кг.In the tail-flick test, a single intranasal and intramuscular administration of naloxone in the same doses dose-dependently reduces the analgesic effect of morphine in rats until it is completely eliminated. ED _{50 of the} drug Naloxone nasal spray was 2.2 (0.7 ÷ 3.8) mg / kg, without significant differences with ED ₅₀ of the naloxone solution for injection - 2.1 (0.1 ÷ 4.0) mg / kg . The dose-response relationships for nasal spray and naloxone injection are characterized by saturation in doses above 1 mg / kg.

Результаты изучения специфической фармакологической активности препарата Налоксон спрей назальный свидетельствуют, что разработанный препарат обладает характерным для налоксона антагонизмом в отношении фармакологических (седативного, анальгетического) эффектов морфина. По количественной выраженности специфических фармакологических эффектов препарат Налоксон спрей назальный в целом соответствует препарату сравнения Налоксон раствор для инъекций 0,4 мг/мл (АО «Варшавский фармацевтический завод ПОЛЬФА», Польша) при несколько более высокой активности препарата для инъекций.The results of studying the specific pharmacological activity of the drug Naloxone nasal spray indicate that the developed drug has antagonism characteristic of naloxone in relation to the pharmacological (sedative, analgesic) effects of morphine. According to the quantitative expression of specific pharmacological effects, the naloxone nasal spray generally corresponds to the comparison drug Naloxone injection for 0.4 mg / ml (Warsaw Pharmaceutical Plant POLFA JSC, Poland) with a slightly higher injection activity.

Также проведена оценка общетоксического действия препарата Налоксон спрей назальный (ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко»).An assessment of the general toxic effect of the drug Naloxone nasal spray (OAO Moskhimpharmpreparat named after NA Semashko ") was also carried out.

Установлено, что острое воздействие препарата Налоксон спрей назальный при назальном применении в дозах 36,6 мг/кг (самцы) и 39,4 (самки) по налоксона гидрохлориду не вызывало гибели крыс, не оказывало токсического влияния на общее состояние и поведение животных, потребление пищи и воды.It was found that the acute effect of the drug Naloxone nasal spray with nasal administration at doses of 36.6 mg / kg (males) and 39.4 (females) for naloxone hydrochloride did not cause death of rats, did not have a toxic effect on the general condition and behavior of animals, consumption food and water.

Изучение субхронической активности показало, что назальное введение в течение 7 суток препарата Налоксон спрей назальный в дозах 3,8 мг/кг и 7,7 мг/кг (самцы), а также 4,2 мг/кг и 8,4 мг/кг (самки) по налоксона гидрохлориду, что составляет приблизительно 1/10 1/5 от дозы, изученной в остром опыте, не оказывало токсического влияния на общее состояние и поведение животных, потребление пищи и воды, функциональные показатели ЦНС, электрофизиологическую активность миокарда, показатели периферической крови, не вызывало патологических сдвигов основных биохимических показателей крови и мочи, характеризующих метаболические процессы в печени и почках.The study of subchronic activity showed that nasal administration of naloxone nasal spray for doses of 3.8 mg / kg and 7.7 mg / kg (males) for 7 days, as well as 4.2 mg / kg and 8.4 mg / kg (females) for naloxone hydrochloride, which is approximately 1/10 1/5 of the dose studied in the acute experiment, did not have a toxic effect on the general condition and behavior of animals, food and water consumption, functional parameters of the central nervous system, electrophysiological activity of the myocardium, peripheral indicators blood, did not cause pathological changes in the main bio nomic indicators of blood and urine tests that characterize the metabolic processes in the liver and kidneys.

На основании результатов патоморфологического исследования установлено, что исследованный препарат не приводит к развитию визуализированных изменений внешнего вида и относительной массы внутренних органов крыс, а также не вызывает морфо-функциональных изменений. Препарат в субхроническом опыте не проявил местнораздражающего действия на слизистую оболочку носа, что подтверждено гистологически (31, 32, 33).Based on the results of the pathomorphological study, it was found that the studied drug does not lead to the development of visualized changes in the appearance and relative mass of the internal organs of rats, and also does not cause morpho-functional changes. In a subchronic experiment, the drug did not show a locally irritating effect on the nasal mucosa, which was histologically confirmed (31, 32, 33).

Таким образом, на этапе доклинических исследований установлено, что при интраназальном применении препарата Налоксон спрей назальный налоксона гидрохлорид быстро всасывается в системный кровоток и оказывает характерные для него виды специфического действия при отсутствии общетоксического и местнораздражающего действия.Thus, at the stage of preclinical studies, it was found that with the intranasal use of the drug Naloxone nasal spray naloxone hydrochloride is rapidly absorbed into the systemic circulation and has characteristic types of specific action in the absence of a general toxic and local irritant effect.

При изучении стабильности препарата Налоксон спрей назальный в процессе хранения при температуре (25±1)°С содержание налоксона гидрохлорида находилось в установленных пределах, что свидетельствует как об отсутствии его разложения, так и об отсутствии сколько-нибудь значительной сорбции этого действующего вещества материалами первичной упаковки (14, 19).When studying the stability of the drug Naloxone nasal spray during storage at a temperature of (25 ± 1) ° С, the content of naloxone hydrochloride was within the established limits, which indicates both the absence of its decomposition and the absence of any significant sorption of this active substance by primary packaging materials (14, 19).

Критическим фактором для стабильности налоксона гидрохлорида является воздействие света, повышенной температуры, кислорода воздуха. Поэтому необходимо избегать воздействия прямых солнечных лучей на субстанцию и раствор, температура раствора и воздуха в помещении не должна превышать 25°С, процесс вести под вакуумом (7, 15, 17, 18, 30).A critical factor for the stability of naloxone hydrochloride is exposure to light, elevated temperature, and oxygen. Therefore, it is necessary to avoid exposure to direct sunlight on the substance and solution, the temperature of the solution and air in the room should not exceed 25 ° C, the process should be carried out under vacuum (7, 15, 17, 18, 30).

Ниже приведен пример осуществления предлагаемого способа получения назального спрея на основе налоксона гидрохлорида.The following is an example implementation of the proposed method for producing a nasal spray based on naloxone hydrochloride.

В вакуумный реактор, снабженной мешалкой, загружают 38,9 литров очищенной воды и 0,01 кг лимонной кислоты моногидрата и перемешивают до полного растворения. Последовательно загружают 5 кг пропиленгликоля и 5 кг макрогола 400, создают вакуум глубиной от минус 0,05 до минус 0,07 МПа и перемешивают мешалкой 5-10 минут до однородности. Загружают 0,5 кг полоксамера 407, создают вакуум глубиной от минус 0,05 до минус 0,07 МПа, перемешивают до полного растворения. Выдерживают раствор без перемешивания 20-40 минут для дегазации. При необходимости в случае пенообразования периодически сбрасывают вакуум для разрушения пены. После дегазации контролируют рН раствора, который должен быть в пределах от 3,0 до 4,5. Загружают 0,6 кг налоксона гидрохлорида, создают вакуум глубиной от минус 0,05 до минус 0,07 МПа, перемешивают мешалкой до полного растворения налоксона гидрохлорида. Значение рН раствора должно быть от 3,0 до 4,0. При необходимости проводят корректировку добавлением кислоты лимонной моногидрата.38.9 liters of purified water and 0.01 kg of citric acid monohydrate are charged into a vacuum reactor equipped with a stirrer and mixed until completely dissolved. 5 kg of propylene glycol and 5 kg of macrogol 400 are sequentially loaded, a vacuum is created with a depth of minus 0.05 to minus 0.07 MPa and mixed with a mixer for 5-10 minutes until uniform. Download 0.5 kg of poloxamer 407, create a vacuum with a depth of minus 0.05 to minus 0.07 MPa, mix until completely dissolved. Withstand the solution without stirring for 20-40 minutes for degassing. If necessary, in case of foaming, the vacuum is periodically released to destroy the foam. After degassing, the pH of the solution is controlled, which should be in the range from 3.0 to 4.5. Download 0.6 kg of naloxone hydrochloride, create a vacuum with a depth of minus 0.05 to minus 0.07 MPa, mix with a stirrer until the naloxone hydrochloride is completely dissolved. The pH of the solution should be from 3.0 to 4.0. If necessary, adjustments are made by adding citric acid monohydrate.

Полученный раствор расфасовывают по 10 г при температуре 20°С в алюминиевые баллоны с внутренним лаковым покрытием, вставляют насосы-дозаторы, герметизируют с помощью закаточной цанги. На каждый насос-дозатор, зафиксированный на баллоне, надевают насадку-распылитель с защитным колпачком, маркируют, упаковывают в пачку.The resulting solution is packaged in 10 g at a temperature of 20 ° C in aluminum cylinders with an internal varnish coating, metering pumps are inserted, sealed with a sealing collet. For each metering pump fixed on the cylinder, put on the nozzle-sprayer with a protective cap, mark, pack it in a pack.

Заявленное соотношение ингредиентов является оптимальным, найдено экспериментально и обеспечивает необходимое качество, его соответствие требованиям ГФ XII и срок годности более двух лет.The claimed ratio of ingredients is optimal, found experimentally and provides the necessary quality, its compliance with the requirements of the Global Fund XII and shelf life of more than two years.

ЛИТЕРАТУРАLITERATURE

1. Софронов А.Г. Клинико-экспериментальное обоснование новых подходов к оказанию психиатрической и токсикологической помощи при злоупотреблении опиатами: Автореф. дис. … д-ра мед. наук. - СПб, 1995. - 41 с. 1. Sofronov A.G. Clinical and experimental justification of new approaches to the provision of psychiatric and toxicological assistance in the abuse of opiates: Abstract. dis. ... Dr. honey. sciences. - St. Petersburg, 1995 .-- 41 p.

2. Традиционные и перспективные сферы применения налоксона в клинической практике (обзор) / Линский И.В., Самойлова Е.С., Первомайский Э.Б., Голощапов В.В. // Український вісник психоневрології. - 2008. - Т. 16, вып.2. - С.111-116.2. Traditional and promising areas of application of naloxone in clinical practice (review) / Linsky IV, Samoilova ES, Pervomaisky EB, Goloshchapov VV // Ukrainian newsletter of neuropsychiatrist. - 2008 .-- T. 16, issue 2. - S.111-116.

3. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005. - С.157.3. Mashkovsky M.D. Medicines - 15th ed., Rev., Rev. and add. - M .: New Wave Publishing House LLC, 2005. - P.157.

4. Schmidt B.L., Gear R.W., Levine J.D. Response of neuropathic trigeminal pain to the combination of low-dose nalbuphine plus naloxone in humans // Neuroscience Letters. - 2003. - Vol.343, №2. - P. 144-146.4. Schmidt B. L., Gear R. W., Levine J. D. Response of neuropathic trigeminal pain to the combination of low-dose nalbuphine plus naloxone in humans // Neuroscience Letters. - 2003. - Vol.343, No. 2. - P. 144-146.

5. Intranasal administration of naloxone by paramedics // Barton E.D., Ramos J., Colwell C. et all. // Prehospital Emergency Care. - 2002. - V. 6, №1. - P. 54-58.5. Intranasal administration of naloxone by paramedics // Barton E.D., Ramos J., Colwell C. et all. // Prehospital Emergency Care. - 2002. - V. 6, No. 1. - P. 54-58.

6. Kelly A.M., Kerr D., Dietze P. et all. Randomised trial of intranasal versus intramuscular naloxone in prehospital treatment for suspected opioid overdose // Medical Journal of Austria. - 2005. - Vol.182, №1. - P. 24-27.6. Kelly A.M., Kerr D., Dietze P. et all. Randomized trial of intranasal versus intramuscular naloxone in prehospital treatment for suspected opioid overdose // Medical Journal of Austria. - 2005. - Vol. 182, No. 1. - P. 24-27.

7. Naloxone Hydrochloride Dihydrate. - European Pharmacopoeia 7.0. - P. 2473.7. Naloxone Hydrochloride Dihydrate. - European Pharmacopoeia 7.0. - P. 2473.

8. Naloxone Hydrochloride Dihydrate. - British Pharmacopoeia 2009. - Volume I & II. - 4 p.8. Naloxone Hydrochloride Dihydrate. - British Pharmacopoeia 2009. - Volume I & II. - 4 p.

9. Naloxone Hydrochloride. - USP 33 - NF 28. - P. 3953.9. Naloxone Hydrochloride. - USP 33 - NF 28. - P. 3953.

10. Naloxone Injection. - British Pharmacopoeia 2009. - Volume III. - 2 p.10. Naloxone Injection. - British Pharmacopoeia 2009. - Volume III. - 2 p.

11. Naloxone Hydrochloride Injection. - USP 33 - NF 28. - P. 3954.11. Naloxone Hydrochloride Injection. - USP 33 - NF 28. - P. 3954.

12. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России / М.: АстраФармСервис, 2010.12. Reference Vidal. Medicines in Russia / M .: AstraFarmServis, 2010.

13. Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств. - internet-version. -http://www.rlsnet.ru13. Register of medicines of Russia: Encyclopedia of medicines. - internet-version. -http: //www.rlsnet.ru

14. Фармацевтический сектор: основы законодательства в Европейском Союзе / Авт.-составители Н.А. Ляпунов, В.А. Усенко, А.Л. Спасокукоцкий, Е.П. Безуглая. - К.: МОРИОН, 2002. - С.7-65.14. The pharmaceutical sector: the foundations of legislation in the European Union / Aut.-compilers N.A. Lyapunov, V.A. Usenko, A.L. Spasokukotsky, E.P. Bezuglaya. - K .: MORION, 2002. - S.7-65.

15. Poloxamers. - European Pharmacopoeia 7.0. - P. 2751.15. Poloxamers. - European Pharmacopoeia 7.0. - P. 2751.

16. Macrogols. - European Pharmacopoeia 7.0. - P. 2402.16. Macrogols. - European Pharmacopoeia 7.0. - P. 2402.

17. Propylene glycol. - European Pharmacopoeia 7.0. - P. 2814.17. Propylene glycol. - European Pharmacopoeia 7.0. - P. 2814.

18. Citric acid monohydrate. - European Pharmacopoeia 7.0. - P. 1706.18. Citric acid monohydrate. - European Pharmacopoeia 7.0. - P. 1706.

19. 2.2.29. Liquid chromatography. - European Pharmacopoeia 7.0. - P. 45.19. 2.2.29. Liquid chromatography. - European Pharmacopoeia 7.0. - P. 45.

20. Методические указания по проведению доклинических исследований фармакокинетики фармакологических веществ и лекарственных средств / Фирсов А.А., Жердев В.П., Барманова Е.Ю. и др. // Руководство по экспериментальному (доклиническому) изучению новых фармакологических веществ / Под общей ред. Р.У. Хабриева. - 2-е изд., перераб. и доп. - М.: ОАО «Издательство «Медицина», 2005. - С.217-229.20. Guidelines for preclinical studies of the pharmacokinetics of pharmacological substances and drugs / Firsov A.A., Zherdev V.P., Barmanova E.Yu. et al. // Guidance on the experimental (preclinical) study of new pharmacological substances / Ed. RU. Khabrieva. - 2nd ed., Revised. and add. - M .: OJSC "Publishing house" Medicine ", 2005. - S.217-229.

21. Efficacy of antimicrobial preservation - 5.1.3. - European Pharmacopoeia 7.0. - P. 505.21. Efficacy of antimicrobial preservation - 5.1.3. - European Pharmacopoeia 7.0. - P. 505.

22. Государственная фармакопея Российской Федерации. - М.: Издательство «Научный центр экспертизы средств медицинского применения», 2008. - 704 с. 22. The State Pharmacopoeia of the Russian Federation. - M.: Publishing House "Scientific Center for Expertise of Medical Applications", 2008. - 704 p.

23. Intranasal naloxone delivery is an alternative to intravenous naloxone for opioid overdoses / Merlin M., Saybolt M., Kapitanyan R. et al // Am. J. Emerg. Med. - 2010. - Vol.28, №3. -P. 296-303.23. Intranasal naloxone delivery is an alternative to intravenous naloxone for opioid overdoses / Merlin M., Saybolt M., Kapitanyan R. et al // Am. J. Emerg. Med. - 2010. - Vol. 28, No. 3. -P. 296-303.

24. Intranasal Naloxone Is a Viable Alternative to Intravenous Naloxone for Prehospital Narcotic Overdose / Robertson Т., Hendey G., Stroh G., Shalit M. // Prehospital Emergency Care. - 2009.-Vol.13, №4. - P. 512-515.24. Intranasal Naloxone Is a Viable Alternative to Intravenous Naloxone for Prehospital Narcotic Overdose / Robertson T., Hendey G., Stroh G., Shalit M. // Prehospital Emergency Care. - 2009.-Vol.13, No. 4. - P. 512-515.

25. НД 42-14673-07. - Налоксона гидрохлорид, субстанция для приготовления стерильных и нестерильных лекарственных форм // Заявитель и производитель фирма «Н.В. Органон» (Нидерланды).25. ND 42-14673-07. - Naloxone hydrochloride, a substance for the preparation of sterile and non-sterile dosage forms // Applicant and manufacturer N.V. Organon ”(Netherlands).

26. Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press. - Sweetman SC (Ed) - Electronic version (2007).26. Martindale: The Complete Drug Reference. London: Pharmaceutical Press. - Sweetman SC (Ed) - Electronic version (2007).

27. НД 42-10711-05. - Налоксон раствор для инъекций 0,4 мг/мл // Заявитель и производитель АО «Варшавский фармацевтический завод ПОЛЬФА» (Польша).27. ND 42-10711-05. - Naloxone solution for injection 0.4 mg / ml // Applicant and manufacturer JSC Warsaw Pharmaceutical Plant POLFA (Poland).

28. Работы ГНЦЛС по созданию, внедрению и стандартизации мягких лекарственных средств и суппозиториев / Н.А. Ляпунов, Е.П. Безуглая, Н.Г. Козлова и др. // Фармаком. - 1999. -№3. - С.61-64.28. The work of the SSCLS on the creation, implementation and standardization of soft drugs and suppositories / N.A. Lyapunov, E.P. Bezuglaya, N.G. Kozlova and others // Farmakom. - 1999.-№3. - S. 61-64.

29. Теория и практика местного лечения гнойных ран / Безуглая Е.П., Белов С.Г., Гунько В.Г. и др. / Под ред. Б.М. Даценко. - К.: Здоров′я, 1995. - 384 с. 29. Theory and practice of local treatment of purulent wounds / Bezuglaya E.P., Belov S.G., Gunko V.G. et al. / Ed. B.M. Datsenko. - K .: Zdorovya, 1995 .-- 384 p.

30. European Pharmacopoeia 7.0.- Nasal Preparations. - P. 719-721.30. European Pharmacopoeia 7.0.- Nasal Preparations. - P. 719-721.

31. Отчет о сравнительном исследовании специфической фармакологической активности препарата Налоксон спрей дозированный назальный 1% (заявитель и производитель ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко) и зарегистрированного препарата Налоксон раствор для инъекций («Варшавский фармацевтический завод Польфа АО», Польша), ГП «Государственный научный центр лекарственных средств и изделий медицинского назначения», Харьков, 2011 г. 31. Report on a comparative study of the specific pharmacological activity of the drug Naloxone spray nasal dosage 1% (applicant and manufacturer OAO Moskhimpharmpreparata named after N.A. Semashko) and the registered drug Naloxone injection for injection (Warsaw Pharmaceutical Plant Polfa AO, Poland) State Enterprise “State Scientific Center of Medicines and Medical Devices”, Kharkov, 2011

32. Отчет о сравнительном исследовании фармакокинетики препарата Налоксон спрей дозированный назальный 1% (заявитель и производитель ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко) и зарегистрированного препарата Налоксон раствор для инъекций («Варшавский фармацевтический завод Польфа АО», Польша), ГП «Государственный научный центр лекарственных средств и изделий медицинского назначения», Харьков, 2011 г. 32. Report on a comparative study of the pharmacokinetics of the drug Naloxone spray dosed nasal 1% (applicant and manufacturer OAO Moskhimpharmpreparata named after N.A. Semashko) and the registered drug Naloxone solution for injection (Warsaw Pharmaceutical Plant Polfa AO, Poland), GP “State Scientific Center of Medicines and Medical Devices”, Kharkov, 2011

33. Отчет о доклиническом исследовании общетоксического действия препарата Налоксон спрей назальный 1% (заявитель и производитель ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко), ГП «Государственный научный центр лекарственных средств и изделий медицинского назначения», Харьков, 2011 г. 33. Report on a preclinical study of the general toxic effect of the drug Naloxone nasal spray 1% (applicant and manufacturer OAO Moskhimpharmpreparaty named after NA Semashko), State Enterprise “State Scientific Center of Medicines and Medical Devices”, Kharkov, 2011

Claims

1. A pharmaceutical composition in the form of a nasal spray for the rapid relief of acute opioid poisoning based on naloxone hydrochloride, characterized in that it further comprises propylene glycol, macrogol 400, poloxamer 407, citric acid monohydrate, purified water, with a ratio of components, wt. %:
naloxone hydrochloride 1.14-1.26 propylene glycol 8-12 macrogol 400 5-15 poloxamer 407 0.8-1.2 citric acid monohydrate 0.01-0.03 purified water rest

2. A method of obtaining a pharmaceutical composition in the form of a nasal spray based on naloxone hydrochloride described in claim 1, characterized in that propylene glycol and macrogol 400, poloxamer 407, naloxone hydrochloride are sequentially loaded into purified water containing citric acid monohydrate and after each loading mix under vacuum from a depth of minus 0.05 to minus 0.07 MPa, the resulting solution is packaged in cylinders, insert the metering pump and seal the cylinders.