RU2611659C1

RU2611659C1 - Pharmaceutical ketorolac-based composition in form of nasal spray and method for preparation thereof

Info

Publication number: RU2611659C1
Application number: RU2015149502A
Authority: RU
Inventors: Владимир Дмитриевич Бубело; Эдуард Альфитович Бариев; Елена Викторовна Полковникова; Александр Витальевич Скорняков; Владимир Викторович Тюркин
Priority date: 2015-11-18
Filing date: 2015-11-18
Publication date: 2017-02-28

Abstract

FIELD: pharmaceutics.

SUBSTANCE: invention relates to pharmaceutical industry and represents a pharmaceutical composition in form of nasal spray, having analgesic and anti-inflammatory activity, characterized by the fact that it comprises tromethamine ketorolac as an active substance and additives: phenoxyethanol as a antimicrobial preserving agent and antiseptic, poloxamer 407 as a humidifier, disodium edetate as a chelating agent, sodium hydroxide and potassium dihydrogen phosphate as a buffer mixture and a pH regulator and water for injections, wherein ingredients of composition are taken in certain ratio, wt%.

EFFECT: invention ensures increased storage life after primary opening up to 20 days, in conditions of a refrigerating chamber, and at room temperature, wider range of nasal sprays, having analgesic and anti-inflammatory activity, as well as storage life of 2 years.

2 cl, 7 tbl

Description

Изобретение относится к фармацевтической промышленности, к назальным спреям на основе нестероидных противовоспалительных средств. Спрей содержит активное вещество кеторолака трометамин и вспомогательные вещества: феноксиэтанол в качестве антимикробного консерванта и антисептика, полоксамер 407 в качестве увлажнителя, динатрия эдетат в качестве хелатирующего агента, натрия гидроксид и калия дигидрофосфат в качестве буферной смеси и регулятора рН. Композиция обладает обезболивающей и противовоспалительной активностью. Разработанный препарат предназначен к многоразовому использованию (40 доз на курс лечения), имеет увеличенный срок хранения после первичного вскрытия до 20 суток, что упрощает использование препарата в полевых условиях.The invention relates to the pharmaceutical industry, to nasal sprays based on non-steroidal anti-inflammatory drugs. The spray contains the active substance Ketorolac tromethamine and excipients: phenoxyethanol as an antimicrobial preservative and antiseptic agent, Poloxamer 407 as a moisturizer, disodium edetate as a chelating agent, sodium hydroxide and potassium dihydrogen phosphate as a buffer mixture and pH regulator. The composition has analgesic and anti-inflammatory activity. The developed drug is intended for repeated use (40 doses per treatment course), has an increased shelf life after initial opening up to 20 days, which simplifies the use of the drug in the field.

Кеторолак является нестероидным противовоспалительным средством (НПВС) и оказывает анальгезирующее, противовоспалительное, жаропонижающее и антиагрегатное действие. По анальгезирующей активности сопоставим с морфином и значительно превосходит другие НПВС. Кеторолак воздействует на циклооксигеназный путь обмена арахидоновой кислоты; ингибирует активность циклооксигеназы (ЦОГ-1 и ЦОГ-2) и угнетает биосинтез простаглантинов - медиаторов боли и воспаления. Кеторолака трометамин не влияет на опиоидные рецепторы, не угнетает дыхания, не вызывает лекарственной зависимости, не обладает седативным и анксиолитическим действием. Применяется при болевом синдроме умеренной и сильной выраженности, в том числе послеоперационном периоде, при травмах, при остеоартрозе, невралгии, онкологических заболеваниях и т.д. [1, 2].Ketorolac is a non-steroidal anti-inflammatory drug (NSAID) and has an analgesic, anti-inflammatory, antipyretic and antiplatelet effect. In terms of analgesic activity, it is comparable to morphine and significantly superior to other NSAIDs. Ketorolac affects the cyclooxygenase metabolism of arachidonic acid; inhibits the activity of cyclooxygenase (COX-1 and COX-2) and inhibits the biosynthesis of prostaglantins - mediators of pain and inflammation. Ketorolac tromethamine does not affect opioid receptors, does not inhibit respiration, does not cause drug dependence, does not have a sedative and anxiolytic effect. It is used for moderate to severe pain syndrome, including the postoperative period, for injuries, for osteoarthritis, neuralgia, cancer, etc. [12].

В РФ кеторолак применяется в различных формах: таблетках, в виде раствора в ампулах для внутривенного и внутримышечного введения, в виде геля для наружного применения и глазных капель [3]. Перспективным является интраназальное применение кеторолака в виде спрея для контролируемого пациентом обезболивания.In Russia, Ketorolac is used in various forms: tablets, in the form of a solution in ampoules for intravenous and intramuscular administration, in the form of a gel for external use and eye drops [3]. Promising is the intranasal use of ketorolac in the form of a spray for patient-controlled analgesia.

По данным литературы, при интраназальном введении (15 мг и 30 мг) кеторолака трометамин быстро и хорошо всасывается (Tmax 0,50-0,75 ч), а период полувыведения составляет примерно от 5 ч до 6 ч; значения, которые подобны тем, что получены при внутримышечном введении. Относительная биодоступность при интраназальном введении по сравнению с внутримышечным введением в тех же дозах составляет примерно от 67% до 75%. Была отмечена дозозависимость при интраназальном введении 15 мг и 30 мг и внутримышечном введении. Таким образом, интраназальное введение кеторолака предлагает терапевтическую альтернативу внутримышечному введению и может обеспечить преимущества в клинических условиях. Интраназальное введение характеризуется более медленной и непрерывной абсорбцией кеторолака трометамина по сравнению с внутримышечным введением, что приводит к более длительному времени циркуляции его в крови [4].According to the literature, with intranasal administration (15 mg and 30 mg) of ketorolac, tromethamine is rapidly and well absorbed (Tmax 0.50-0.75 h), and the half-life is approximately 5 hours to 6 hours; values that are similar to those obtained by intramuscular administration. The relative bioavailability with intranasal administration compared with intramuscular administration in the same doses is from about 67% to 75%. A dose response was noted with intranasal administration of 15 mg and 30 mg and intramuscular administration. Thus, intranasal administration of ketorolac offers a therapeutic alternative to intramuscular administration and may provide clinical benefits. Intranasal administration is characterized by a slower and more continuous absorption of ketorolac tromethamine in comparison with intramuscular administration, which leads to a longer circulation time in the blood [4].

В патентах США US 6333044 и US 7476689 «Therapeutic compositions for intranasal administration which include ketorolac», приоритет от 1991 года, патентообладатель компания RECORDATI СНЕМ PHARM, раскрыт состав назального спрея, где в качестве активного вещества используется кеторолака трометамин в количестве 5-20%, а в качестве вспомогательных веществ используется эдетат динатрия менее 0,1%, нипагин 0,1% и вода для инъекций. В качестве консерванта и антисептика использует нипагин (метил-парабен, метил 4-гидроксибензоат), активно подавляющий рост грамположительных бактерий и менее активен против грамотрицательных бактерий и плесневых грибов.In US patents US 6333044 and US 7476689 "Therapeutic compositions for intranasal administration which include ketorolac", a priority from 1991, the patent holder company RECORDATI CHEM PHARM, disclosed the composition of the nasal spray, where the active substance is used ketorolac tromethamine in an amount of 5-20%, and as excipients disodium edetate less than 0.1%, nipagin 0.1% and water for injection are used. As a preservative and antiseptic, it uses nipagin (methyl paraben, methyl 4-hydroxybenzoate), which actively inhibits the growth of gram-positive bacteria and is less active against gram-negative bacteria and molds.

Недостатком использования нипагина является возможность гидролиза кеторолака трометамина при хранении при рН 7,2 и выше.The disadvantage of using nipagin is the possibility of hydrolysis of ketorolac tromethamine during storage at pH 7.2 and above.

В США назальный спрей на основе кеторолака трометамина 15% выпускается под товарным знаком Sprix^® фирмой Roxro Pharma и используется для облегчения умеренных до умеренно-тяжелых болей, таких как боли после операции или других болезненных процедур. Препарат содержит вспомогательные вещества: эдетат динатрия, одноосновный фосфат калия, гидроокись натрия для создания рН 7,2 и воду для инъекций. Упаковка состоит из 5 флаконов для максимального курса лечения в течение 5 суток. Каждый флакон рассчитан на 8 доз (в течение суток через каждые 6 часов производится одно впрыскивание в каждый носовой проход). Т.к. препарат рассчитан на разовое использование и не является стерильным лекарственным средством, то после впрыскивания первой дозы флакон можно хранить только в течение суток при температуре не более 15°C [5].In the United States, 15% Ketorolac Tromethamine Nasal Spray is marketed under the trademark Sprix ^® by Roxro Pharma and is used to relieve moderate to moderate pain, such as pain after surgery or other painful procedures. The drug contains excipients: disodium edetate, monobasic potassium phosphate, sodium hydroxide to create a pH of 7.2 and water for injection. The package consists of 5 bottles for the maximum course of treatment for 5 days. Each bottle is designed for 8 doses (during the day every 6 hours one injection is made in each nasal passage). Because the drug is designed for single use and is not a sterile drug, after injection of the first dose, the vial can be stored only for a day at a temperature of no more than 15 ° C [5].

Недостатком данного препарата является малый срок хранения после первичного вскрытия.The disadvantage of this drug is the short shelf life after the initial opening.

Задача изобретения заключается в создании стабильной композиции для назального спрея на основе кеторолака улучшенной микробиологической чистоты и предназначенной к многоразовому использованию.The objective of the invention is to create a stable composition for nasal spray based on ketorolac improved microbiological purity and intended for reusable use.

Техническим результатом является создание препарата, выпускаемого в одном баллоне (флаконе), рассчитанном на 40 доз при максимальном курсе лечения 5 дней, с увеличенным сроком хранения после первичного вскрытия до 20 дней, как в условиях холодильной камеры, так и при комнатной температуре.The technical result is the creation of a drug produced in one bottle (vial), designed for 40 doses with a maximum course of treatment of 5 days, with an extended shelf life after initial opening up to 20 days, both in a refrigerator and at room temperature.

Для решения поставленной задачи предлагается фармацевтическая композиция в виде спрея, включающая в качестве активного вещества кеторолака трометамин в терапевтически эффективном количестве и вспомогательные добавки: феноксиэтанол в качестве антимикробного консерванта и антисептика, полоксамер 407 в качестве увлажнителя, динатрия эдетат в качестве хелатирующего агента, натрия гидроксид и калия дигидрофосфат в качестве буферной смеси и регулятора рН, при следующем соотношении ингредиентов, мас. %:To solve this problem, a pharmaceutical composition is proposed in the form of a spray, comprising therapeutically effective amount of ketorolac tromethamine and auxiliary additives: phenoxyethanol as an antimicrobial preservative and antiseptic agent, poloxamer 407 as a moisturizer, disodium edetate as a chelating agent, sodium hydroxide and potassium dihydrogen phosphate as a buffer mixture and pH regulator, in the following ratio of ingredients, wt. %:

Кеторолака трометаминKetorolac Tromethamine 13,5-16,513.5-16.5 ФеноксиэтанолPhenoxyethanol 0,45-0,550.45-0.55 Динатрия эдетатDisodium edetate 0,013-0,0170.013-0.017 Полоксамер 407Poloxamer 407 0,9-1,10.9-1.1 Натрия гидроксидSodium hydroxide 0,01-0,150.01-0.15 Калия фосфат однозамещенныйPotassium phosphate monosubstituted 0,08-0,20.08-0.2 Вода для инъекцийWater for injections остальноеrest

Решение поставленной задачи также достигается способом получения указанной композиции, включающим последовательное растворение в воде для инъекций полоксамера 407, динатрия эдетата и калия дигидрофосфата, поддержания рН раствором гидроксида натрия, добавление кеторолака трометамина, добавление феноксиэтанола и поддержании рН около 7,2, фильтрацию раствора, наполнение баллонов, герметизацию и вакуумирование баллонов.The solution to this problem is also achieved by the method of obtaining the specified composition, including sequential dissolution in water for injection of poloxamer 407, disodium edetate and potassium dihydrogen phosphate, maintaining the pH with sodium hydroxide solution, adding ketorolac tromethamine, adding phenoxyethanol and maintaining the pH at about 7.2, filtering the solution, filling cylinders, sealing and evacuation of cylinders.

Предложенная композиция для назального спрея в качестве хелатирующего агента содержит динатрия эдетат. За счет связывания тяжелых металлов в препарате ЭДТА может стабилизировать кеторолака трометамин.The proposed composition for nasal spray as a chelating agent contains disodium edetate. By binding heavy metals in the preparation, EDTA can stabilize ketorolac tromethamine.

В качестве увлажнителя был выбран полоксамер 407. После проверки раствора с полоксамером 407 и без него было выявлено следующее, что включение 1% полоксамера 407 в состав препарата Кеторолак спрей назальный приводит к усилению его поверхностной активности, именно полоксамер 407 определяет поверхностно-активные свойства препарата. Полоксамер 407 не влияет отрицательно на степень и скорость высвобождения кеторолака трометамина, которые в присутствии полоксамера 407 несколько увеличились.Poloxamer 407 was chosen as a humidifier. After checking the solution with and without poloxamer 407, the following was revealed that the inclusion of 1% poloxamer 407 in the composition of Ketorolac nasal spray enhances its surface activity, it is poloxamer 407 that determines the surface-active properties of the drug. Poloxamer 407 does not adversely affect the degree and rate of release of ketorolac tromethamine, which increased slightly in the presence of Poloxamer 407.

При выборе регуляторов рН было установлено, что рН раствора кеторолака трометамина для инъекций нормируется в пределах от 6,9 до 7,9. рН разрабатываемого препарата без буферных веществ составляет около 6,4-6,5, что меньше нижнего предела, установленного Фармакопеей США [6]. При добавлении натрия гидроксида 0,03% рН находится на нижнем пределе около 6,9, а при концентрации 0,3% - на верхнем пределе около 7,9. Оптимальную величину рН примерно 7,2 обеспечивает 0,06% натрия гидроксида.When choosing pH regulators, it was found that the pH of the solution of ketorolac tromethamine for injection is normalized in the range from 6.9 to 7.9. The pH of the developed drug without buffering substances is about 6.4-6.5, which is less than the lower limit established by the US Pharmacopoeia [6]. With the addition of sodium hydroxide 0.03%, the pH is at the lower limit of about 6.9, and at a concentration of 0.3% - at the upper limit of about 7.9. An optimum pH of about 7.2 is provided by 0.06% sodium hydroxide.

При содержании натрия гидроксида 0,10% рН препарата составляет около 7,35, если к такому раствору добавлять калия дигидрофосфат, то рН понижается. Оптимальная величина рН достигается при концентрации калия дигидрофосфата около 0,10%. При этом натрия гидроксид и калия дигидрофосфат образуют буферную смесь. Поскольку рН растворов кеторолака трометамина может несколько варьироваться, то при необходимости для достижения оптимального рН препарата около 7,2 допускается изменение содержания в 100 г препарата натрия гидроксида в пределах от 0,01 г до 0,15 г, а калия дигидрофосфата - в пределах от 0,20 г до 0,08 г.With a sodium hydroxide content of 0.10%, the pH of the drug is about 7.35; if potassium dihydrogen phosphate is added to such a solution, the pH decreases. The optimum pH value is achieved at a potassium dihydrogen phosphate concentration of about 0.10%. In this case, sodium hydroxide and potassium dihydrogen phosphate form a buffer mixture. Since the pH of the solutions of ketorolac tromethamine can vary somewhat, if necessary, to achieve an optimal pH of the drug of about 7.2, a change in the content of 100 g of sodium hydroxide in the range from 0.01 g to 0.15 g, and potassium dihydrogen phosphate, in the range from 0.20 g to 0.08 g

Препарат «Кеторолак, спрей назальный» является нестерильным лекарственным средством и по требованиям ГФ РФ XII изд. относится к категории 2. Чтобы препарат сохранял требуемый уровень микробиологической чистоты, он должен обладать надлежащей эффективностью антимикробного консервирующего действия. Нестерильные препараты для введения в полость носа по эффективности антимикробных консервантов должны соответствовать критериям оценки, предъявляемым к препаратам категории 2: логарифм снижения числа жизнеспособных клеток бактерий через 14 суток должен составлять не менее 2, а с 14 до 28 сутки число бактерий не должно увеличиваться; число жизнеспособных клеток грибов не должно увеличиваться через 14 и 28 суток по сравнению с исходным уровнем [7].The drug "Ketorolac, nasal spray" is a non-sterile drug and according to the requirements of the RF GF XII ed. belongs to category 2. In order for the drug to maintain the required level of microbiological purity, it must have the proper antimicrobial preservative effect. Non-sterile preparations for administration to the nasal cavity according to the effectiveness of antimicrobial preservatives must meet the evaluation criteria for category 2 drugs: the logarithm of reducing the number of viable bacterial cells after 14 days should be at least 2, and from 14 to 28 days the number of bacteria should not increase; the number of viable fungal cells should not increase after 14 and 28 days compared with the initial level [7].

Была исследована эффективность антимикробного консервирующего действия препарата без дополнительного включения в его состав антимикробных консервантов. Результаты исследования представлены в таблице 1.The effectiveness of the antimicrobial preservative effect of the drug was investigated without additional inclusion of antimicrobial preservatives in its composition. The results of the study are presented in table 1.

В отношении плесневых грибов A. Niger препарат, не содержащий антимикробного консерванта, проявил недостаточную эффективность антимикробного консервирующего действия. В период с 14 суток по 28 сутки число жизнеспособных клеток А. Niger увеличилось, что не соответствует фармакопейным требованиям. В связи с этим были проведены исследования по выбору антимикробного консерванта, который бы обеспечил эффективность антимикробного консервирующего действия в отношении А. Niger. Известно, что соли четвертичных аммониевых соединений нельзя включать в препарат из-за химической несовместимости с кеторолака трометамином. Кислоты при рН около 7,2 не проявляют антимикробного действия. В связи с этим после ряда исследований был выбран феноксиэтанол. Как антимикробный консервант феноксиэтанол используется в вакцинах и различных препаратах для местного применения в концентрациях от 0,5% до 1.0%. Кроме того, в эксперименте был использован фенилэтиленовый спирт в концентрации 0,5% и нипагин в концентрациях 0,1% и 0,2%, который предварительно растворяли в 2,0% и 3,0% пропиленгликоля соответственно.In relation to molds of A. Niger, an antimicrobial-free preparation did not show an antimicrobial preservative effect. In the period from 14 days to 28 days, the number of viable A. Niger cells increased, which does not meet pharmacopoeial requirements. In this regard, studies have been conducted on the selection of an antimicrobial preservative that would ensure the effectiveness of the antimicrobial preservative effect against A. Niger. It is known that salts of quaternary ammonium compounds cannot be included in the preparation due to chemical incompatibility with ketorolac tromethamine. Acids at a pH of about 7.2 do not exhibit antimicrobial activity. In this regard, after a series of studies, phenoxyethanol was selected. As an antimicrobial preservative, phenoxyethanol is used in vaccines and various topical preparations in concentrations from 0.5% to 1.0%. In addition, phenylethylene alcohol at a concentration of 0.5% and nipagin at concentrations of 0.1% and 0.2%, which were previously dissolved in 2.0% and 3.0% propylene glycol, respectively, were used in the experiment.

При использовании нипагина существует риск, что при рН равном примерно 7,2 и выше кеторолак будет гидролизоваться. В эксперименте использовали также образец, в котором 0,5% феноксиэтанола комбинировали с 0,1% нипагина и 2,0% пропиленгликоля. Составы образцов приведены в таблице 2.When using nipagin, there is a risk that at a pH of approximately 7.2 and above, ketorolac will hydrolyze. A sample was also used in the experiment in which 0.5% phenoxyethanol was combined with 0.1% nipagin and 2.0% propylene glycol. The compositions of the samples are shown in table 2.

Образцы №4 и №7, содержащие соответственно 1,0% феноксиэтанола и 0,5% феноксиэтанола, по эффективности антимикробного консервирующего действия в отношении A. Niger соответствовали критерию В Европейской Фармакопеи. Увеличение содержания феноксиэтанола в 2 раза не привело к усилению эффективности антимикробного консервирующего действия (таблица 3).Samples No. 4 and No. 7, respectively containing 1.0% phenoxyethanol and 0.5% phenoxyethanol, according to the effectiveness of the antimicrobial preservative effect against A. Niger met the criterion In the European Pharmacopoeia. A 2-fold increase in the phenoxyethanol content did not lead to an increase in the effectiveness of the antimicrobial preservative effect (Table 3).

По результатам исследований в состав препарата «Кеторолак, спрей назальный» был включен феноксиэтанол в концентрации 0,5%.According to the results of studies, the composition “Ketorolac, nasal spray” included phenoxyethanol at a concentration of 0.5%.

Проведено исследование стабильности полученного раствора кеторолака трометамина в двух вариантах.A study of the stability of the obtained solution of ketorolac tromethamine in two versions.

Вариант 1. Проведено исследование, имитирующее реальное использование препарата при максимальной суточной дозе 126 мг (4 впрыскивания в каждый носовой ход через каждые 6 часов) из баллона, содержащего 40 доз. Испытание проводилось на двух группах баллонов. Первая группа хранилась при комнатной температуре (от 15°C до 25°C), вторая - в условиях холодильной камеры (от 2°C до 8°C). При исходном анализе препарата содержание кеторолака трометамина составляло 152 мг/мл, содержание феноксиэтанола - 4,79 мг/мл. Содержание примесей не обнаружено. Результаты анализа препарата представлены в таблице 4 и 5:Option 1. A study was conducted simulating the actual use of the drug with a maximum daily dose of 126 mg (4 injections in each nasal passage every 6 hours) from a balloon containing 40 doses. The test was conducted on two groups of cylinders. The first group was stored at room temperature (from 15 ° C to 25 ° C), the second - in a refrigerator (from 2 ° C to 8 ° C). In the initial analysis of the drug, the content of ketorolac tromethamine was 152 mg / ml, the phenoxyethanol content was 4.79 mg / ml. No impurities were found. The results of the analysis of the drug are presented in table 4 and 5:

Вариант 2. Проведено исследование, имитирующее реальное использование препарата при минимальной суточной дозе 31,5 мг (2 впрыскивания в каждый носовой ход через каждые 24 часа) из баллона, содержащего 40 доз. Динамика роста примесей, выявленная в испытании в Варианте 1, позволила проводить анализ не каждый день. Первая группа баллонов хранилась при комнатной температуре (от 15°C до 25°C), вторая - в условиях холодильной камеры (от 2°C до 8°C). Результаты анализа препарата представлены в таблицах 6 и 7.Option 2. A study was conducted that simulated the actual use of the drug with a minimum daily dose of 31.5 mg (2 injections in each nasal passage every 24 hours) from a balloon containing 40 doses. The growth dynamics of impurities identified in the test in Option 1, allowed the analysis not every day. The first group of cylinders was stored at room temperature (from 15 ° C to 25 ° C), the second - in a refrigerator (2 ° C to 8 ° C). The results of the analysis of the drug are presented in tables 6 and 7.

При сравнении стабильности количественного содержания кеторолака трометамина в препарате в процессе его использования было выявлено, что препарат после первого вскрытия может храниться до 20 суток, как в условиях холодильной камеры, так и при комнатной температуре.When comparing the stability of the quantitative content of ketorolac tromethamine in the preparation during its use, it was found that the preparation after the first opening can be stored for up to 20 days, both in a refrigerator and at room temperature.

Критическим фактором для стабильности раствора кеторолака трометамина является воздействие света, повышенной температуры и кислорода воздуха. Разработанная технология производства препарата позволяет избежать воздействия на раствор кеторолака трометамина сильно кислой и сильно щелочной среды, а также предусматривает дегазацию при изготовлении нерасфасованной продукции в реакторе и вакуумирование при дозировке ее в баллоны. Ниже представлено краткое описание технологического процесса.A critical factor for the stability of the solution of ketorolac tromethamine is exposure to light, elevated temperature and oxygen. The developed technology for the production of the drug avoids exposure to a solution of ketorolac tromethamine with a strongly acidic and highly alkaline environment, and also provides for degassing in the manufacture of bulk products in the reactor and evacuation when dosing it into containers. The following is a brief description of the process.

В вакуумный реактор, снабженный мешалкой, отмеривают с помощью мерника 8,230 л воды для инъекций. Отвешивают на весах и загружают в реактор 100 г полоксамера 407 (Kolliphor® P 407). Создают вакуум глубиной от минус 0,05 МПа до минус 0,07 МПа, перемешивают смесь до полного растворения. Отвешивают на весах и загружают в реактор 1,5 г динатрия эдетата и 10 г калия дигидрофосфата. Перемешивают до полного растворения. Создают вакуум глубиной от минус 0,05 МПа до минус 0,07 МПа и выдерживают раствор без перемешивания в течение 20-40 мин для дегазации; при необходимости в случае пенообразования периодически сбрасывают вакуум для разрушения пены. Отмеряют 20% от объема приготовленного заранее 10% водного раствора натрия гидроксида (из 10 г натрия гидроксида и 100 мл воды для инъекций) и приливают его в раствор при перемешивании до получения рН от 7,2 до 7,9. Загружают в реактор 1,5 кг кеторолака трометамина. Создают вакуум глубиной от минус 0,05 МПа до минус 0,07 МПа, включают мешалку и перемешивают смесь до полного растворения кеторолака трометамина. Загружают в реактор 50 г феноксиэтанола. Создают вакуум глубиной от минус 0,05 МПа до минус 0,07 МПа, включают мешалку и перемешивают смесь в течение 10-15 мин до полного растворения феноксиэтанола. Из мерной колбы в вакуумный реактор загружают частями оставшееся количество 10% водного раствора натрия гидроксида. Значение рН должно быть около 7,2. Раствор в реакторе хранят под вакуумом глубиной от минус 0,05 МПа до минус 0,07 МПа при температуре от 15°C до 20°C.In a vacuum reactor equipped with a stirrer, 8.230 liters of water for injection are measured using a measuring device. Weigh on the balance and load into the reactor 100 g of Poloxamer 407 (Kolliphor® P 407). Create a vacuum with a depth of from minus 0.05 MPa to minus 0.07 MPa, mix the mixture until completely dissolved. Weigh on the balance and load into the reactor 1.5 g of disodium edetate and 10 g of potassium dihydrogen phosphate. Stir until completely dissolved. Create a vacuum with a depth of from minus 0.05 MPa to minus 0.07 MPa and incubate the solution without stirring for 20-40 minutes for degassing; if necessary, in case of foaming, the vacuum is periodically released to destroy the foam. Measure 20% of the volume of a 10% aqueous solution of sodium hydroxide prepared in advance (from 10 g of sodium hydroxide and 100 ml of water for injection) and pour it into the solution with stirring until a pH of 7.2 to 7.9 is obtained. 1.5 kg of ketorolac tromethamine are loaded into the reactor. Create a vacuum with a depth of minus 0.05 MPa to minus 0.07 MPa, turn on the stirrer and mix the mixture until the ketorolac tromethamine is completely dissolved. 50 g of phenoxyethanol are charged to the reactor. Create a vacuum with a depth of minus 0.05 MPa to minus 0.07 MPa, turn on the stirrer and mix the mixture for 10-15 minutes until the phenoxyethanol is completely dissolved. From the volumetric flask, the remaining amount of a 10% aqueous solution of sodium hydroxide is partially charged into a vacuum reactor. The pH should be around 7.2. The solution in the reactor is stored under vacuum from a depth of minus 0.05 MPa to minus 0.07 MPa at a temperature of 15 ° C to 20 ° C.

Раствор из реактора фильтруют через вакуумный фильтр в реактор-сборник, где его также хранят под вакуумом глубиной от минус 0,05 МПа до минус 0,07 МПа и температуре от 15°C до 20°C. Раствор частями передают в бункер фасовочной машины и дозируют по 6,5 г в баллоны алюминиевые с эпоксифенольным защитным покрытием вместимостью 17 мл. В каждый баллон на автоматической линии «Pamasol» вставляют насос-дозатор, обжимают его на горловине баллона с помощью закаточной цанги, герметизируя. При герметизации баллон на линии вакуумируют. На каждый насос-дозатор надевают насадку-распылитель с защитным колпачком.The solution from the reactor is filtered through a vacuum filter into the collection reactor, where it is also stored under vacuum from a depth of minus 0.05 MPa to minus 0.07 MPa and a temperature of 15 ° C to 20 ° C. The solution is transferred in parts to the hopper of the filling machine and 6.5 g is metered into aluminum cylinders with an epoxyphenol protective coating with a capacity of 17 ml. A metering pump is inserted into each cylinder on the Pamasol automatic line, squeezed onto the neck of the cylinder using a sealing collet, sealing. When sealing, the cylinder on the line is evacuated. A spray nozzle with a protective cap is put on each metering pump.

Проведены доклинические токсикологические исследования, сравнительные исследования фармакокинетики, биодоступности и специфической фармакологической активности препарата «Кеторолак, спрей назальный» и препарата «Кеторолак раствор для внутримышечного введения 30 мг/мл» производства ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко».Preclinical toxicological studies, comparative studies of the pharmacokinetics, bioavailability and specific pharmacological activity of the drug “Ketorolac, nasal spray” and the drug “Ketorolac solution for intramuscular administration of 30 mg / ml" manufactured by Moskhimpharmpreparaty named after ON. Semashko. "

Исследование острой и субхронической токсичности, а также местнораздражающего действия спрея на основе кеторолака, показало, что препарат при однократном введении морским свинкам в дозе 1,0 мл/кг по лекарственной форме (157,5 мг/кг по действующему веществу) не вызывает гибели и не влияет на общее состояние и поведение экспериментальных животных. Препарат «Кеторолак, спрей назальный» при длительном ежедневном применении (в течение 2 недель) у крыс в дозах 0,05 мл/кг и 0,1 мл/кг по лекарственной форме (7,9 мг/кг и 15,8 мг/кг по действующему веществу) не влияет на общее состояние и поведение животных, потребление пищи и воды, динамику массы тела, функциональное состояние ЦНС и электрофизиологическую активность миокарда, на биохимические показатели и на показатели, характеризующие периферическую кровь. Патоморфологически установлено, что препарат при субхроническом воздействии не изменяет относительную массу внутренних органов животных. После воздействия препарата отсутствуют макроскопические и морфологические признаки поражения жизненно-важных органов всех животных. Препарат «Кеторолак, спрей назальный» при применении крысам в течение 2 недель 0,05 мл/кг не обладает местнораздражающем действием, в дозе 0,1 мл/кг обладает незначительным раздражающем действием [8].A study of acute and subchronic toxicity, as well as the locally irritating effect of a ketorolac-based spray, showed that the drug does not cause death when administered once to guinea pigs at a dose of 1.0 ml / kg (157.5 mg / kg by active substance) and does not affect the general condition and behavior of experimental animals. The drug "Ketorolac, nasal spray" with long-term daily use (within 2 weeks) in rats at doses of 0.05 ml / kg and 0.1 ml / kg in dosage form (7.9 mg / kg and 15.8 mg / kg according to the active substance) does not affect the general condition and behavior of animals, food and water consumption, body weight dynamics, functional state of the central nervous system and electrophysiological activity of the myocardium, biochemical parameters and indicators characterizing peripheral blood. Pathomorphologically, it was found that the drug, when subchronic, does not change the relative mass of the internal organs of animals. After exposure to the drug, there are no macroscopic and morphological signs of damage to the vital organs of all animals. The drug "Ketorolac, nasal spray" when used in rats for 2 weeks 0.05 ml / kg does not have a locally irritating effect, at a dose of 0.1 ml / kg it has a slight irritating effect [8].

Исследование специфической фармакологической (анальгетическая, противовоспалительная) активности разработанного препарата на основе кеторолака в виде назального спрея показало, что он оказывает характерные для кеторолака анальгетический и противовоспалительный эффекты, выраженность которых недостоверно уступает активности препарата «Кеторолак раствор для внутримышечного введения 30 мг/мл» производства ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко» [9].A study of the specific pharmacological (analgesic, anti-inflammatory) activity of the developed drug based on ketorolac in the form of a nasal spray showed that it has characteristic analgesic and anti-inflammatory effects for ketorolac, the severity of which is not significantly inferior to the activity of the drug “Ketorolac intramuscular injection 30 mg / ml” manufactured by JSC "Moskhimpharmpreparaty" them. ON. Semashko ”[9].

Исследованы фармакокинетические свойства, включая биодоступность, разработанного препарата. Фармакокинетические исследования проведены в экспериментах на кроликах при однократном интраназальном введении спрея на основе кеторолака и внутримышечном введении раствора «Кеторолак раствор для внутримышечного введения 30 мг/мл» производства ОАО «Мосхимфармпрепараты» им. Н.А. Семашко» в дозе 2 мг/кг. Препарат «Кеторолак, спрей назальный» характеризуется более медленной и непрерывной абсорбцией действующего вещества по сравнению с внутримышечным введением, что приводит к более длительному времени циркуляции его в крови. При интраназальном и внутримышечном введении значения среднего времени удерживания в крови (MRT) соответственно составляют 4,36 ч и 2,50 ч, период полувыведения (T_1/2) - 2,91 ч и 1,86 ч. Препарат «Кеторолак, спрей назальный» характеризуется высокой степенью относительной биодоступности - 71,41% по сравнению с инъекцией раствора для внутримышечного введения. Препарат имеет высокую осмоляльность - около 600 мОсм/кг, которая является движущей силой пассивной диффузии, обеспечивающей высвобождение кеторолака трометамина через полупроницаемую мембрану в опытах in vitro и всасывание через слизистую оболочку полости носа в системный кровоток.Pharmacokinetic properties, including bioavailability, of the developed drug were investigated. Pharmacokinetic studies were carried out in experiments on rabbits with a single intranasal injection of a ketorolac-based spray and intramuscular injection of a solution “Ketorolac solution for intramuscular injection of 30 mg / ml” manufactured by Moskhimpharmpreparaty named after ON. Semashko "in a dose of 2 mg / kg. The drug "Ketorolac, nasal spray" is characterized by a slower and more continuous absorption of the active substance compared with intramuscular injection, which leads to a longer circulation time in the blood. With intranasal and intramuscular administration, the mean retention time in the blood (MRT) is 4.36 hours and 2.50 hours, respectively, and the half-life (T _1/2 ) is 2.91 hours and 1.86 hours. Ketorolac Spray nasal ”is characterized by a high degree of relative bioavailability - 71.41% compared with the injection of a solution for intramuscular injection. The drug has a high osmolality of about 600 mOsm / kg, which is the driving force of passive diffusion, which ensures the release of ketorolac tromethamine through a semipermeable membrane in vitro experiments and absorption through the mucous membrane of the nasal cavity into the systemic circulation.

Полученные результаты позволяют заключить, что разработанный препарат «Кеторолак, спрей назальный» может рассматриваться как альтернатива инъекционным препаратам кеторолака [10].The results obtained allow us to conclude that the developed drug "Ketorolac, nasal spray" can be considered as an alternative to injectable drugs Ketorolac [10].

Заявленная композиция в виде спрея на основе кеторолака проявляет обезболивающую и противовоспалительную активность, безопасна и эффективна, соответствует требованиям современных фармакопейных стандартов на фармацевтические спреи, нормативным требованиям на микробиологическую чистоту, являясь многоразовой (до 40 доз на курс лечения), имеет увеличенный срок хранения после первичного вскрытия до 20 суток и имеет срок годности 2 года.The claimed composition in the form of a spray based on ketorolac exhibits analgesic and anti-inflammatory activity, is safe and effective, meets the requirements of modern pharmacopeia standards for pharmaceutical sprays, regulatory requirements for microbiological purity, being reusable (up to 40 doses per treatment course), has an extended shelf life after the initial opening up to 20 days and has a shelf life of 2 years.

ЛитератураLiterature

1. Справочник Видаль. Лекарственные препараты в России / М.: АстраФармСервис, 2010.1. Reference Vidal. Medicines in Russia / M .: AstraFarmServis, 2010.

2. Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО «Издательство Новая волна», 2005.2. Mashkovsky M.D. Medicines - 15th ed., Rev., Rev. and add. - M .: New Wave Publishing House LLC, 2005.

3. Регистр лекарственных средств России: Энциклопедия лекарств. - internet-version. - www.rlsnet.ru3. Register of medicines of Russia: Encyclopedia of medicines. - internet-version. - www.rlsnet.ru

4. Pharmacokinetics and safety of ketorolac following single intranasal and intramuscular administration in healthy volunteers / McAleer S.D., Majid O., Venables E., Polack Т., Sheikh M.S. // J. Clin. Pharmacol. - 2007. - Jan., 47 (1), - P. 13-8.4. Pharmacokinetics and safety of ketorolac following single intranasal and intramuscular administration in healthy volunteers / McAleer S.D., Majid O., Venables E., Polack T., Sheikh M.S. // J. Clin. Pharmacol - 2007. - Jan., 47 (1), - P. 13-8.

5. Электронный ресурс: www.sprix.com5. Electronic resource: www.sprix.com

6. United States Pharmacopeia and the National Formulary (USP 36 - NF 31). - P. 4041-4042.6. United States Pharmacopeia and the National Formulary (USP 36 - NF 31). - P. 4041-4042.

7. Государственная фармакопея Российской Федерации. Издание XII, часть 1, Москва, Медицина. - 2007.7. The State Pharmacopoeia of the Russian Federation. Edition XII, part 1, Moscow, Medicine. - 2007.

8. Отчет о доклиническом токсикологическом исследовании лекарственного препарата Кеторолак, спрей назальный, ГП «Государственный научный центр лекарственных средств и изделий медицинского назначения». 2012 г.8. Report on preclinical toxicological study of the drug Ketorolac, nasal spray, State Enterprise “State Scientific Center for Medicines and Medical Devices”. 2012 year

9. Отчет о сравнительном исследовании специфической фармакологической активности препарата Кеторолак спрей назальный (заявитель и производитель ОАО «Мосхимфармпрепараты») и зарегистрированного препарата Кеторолак раствор для внутримышечного введения 30 мг/мл (ОАО «Мосхимфармпрепараты», Россия), ГП «Государственный научный центр лекарственных средств и изделий медицинского назначения». 2012 г.9. Report on a comparative study of the specific pharmacological activity of the drug Ketorolac spray nasal (applicant and manufacturer of Moskhimpharmpreparaty OJSC) and the registered drug Ketorolak intramuscular solution 30 mg / ml (Moskhimpharmpreparaty OJSC, Russia), State Research Center for Medicines and medical devices. " 2012 year

10. Отчет о сравнительном исследовании фармакокинетики и биодоступности препарата Кеторолак спрей назальный (заявитель и производитель ОАО «Мосхимфармпрепараты») и зарегистрированного препарата Кеторолак раствор для внутримышечного введения 30 мг/мл (ОАО «Мосхимфармпрепараты», Россия), ГП «Государственный научный центр лекарственных средств и изделий медицинского назначения». 2012 г.10. Report on a comparative study of the pharmacokinetics and bioavailability of Ketorolac nasal spray (applicant and manufacturer of Moskhimpharmpreparaty OJSC) and the registered drug Ketorolak intramuscular solution 30 mg / ml (Moskhimpharmpreparaty OJSC, Russia), State Research Center for Medicines and medical devices. " 2012 year

Claims

1. A pharmaceutical composition in the form of a nasal spray having analgesic and anti-inflammatory activity, characterized in that it contains tromethamine and auxiliary additives as the active substance of ketorolac: phenoxyethanol as an antimicrobial preservative and antiseptic agent, poloxamer 407 as a moisturizer, disodium edetate as a chelating agent , sodium hydroxide and potassium dihydrogen phosphate as a buffer mixture and pH regulator, water for injection, with the following components, wt.%:

Ketorolac Tromethamine 13.5-16.5 Phenoxyethanol 0.45-0.55 Disodium edetate 0.013-0.017 Poloxamer 407 0.9-1.1 Sodium hydroxide 0.01-0.15 Potassium phosphate monosubstituted 0.08-0.2 Water for injections rest

2. The method of obtaining the pharmaceutical composition according to claim 1 includes sequential dissolution in water for injection of poloxamer 407, disodium edetate and potassium dihydrogen phosphate, maintaining the pH with sodium hydroxide solution, adding ketorolac tromethamine, adding phenoxyethanol and maintaining the pH at about 7.2, filtering the solution, filling cylinders, sealing and evacuation of cylinders.