RU2565020C2 - Композиции и способы профилактики и лечения метаболических заболеваний - Google Patents
Композиции и способы профилактики и лечения метаболических заболеваний Download PDFInfo
- Publication number
- RU2565020C2 RU2565020C2 RU2012114489/13A RU2012114489A RU2565020C2 RU 2565020 C2 RU2565020 C2 RU 2565020C2 RU 2012114489/13 A RU2012114489/13 A RU 2012114489/13A RU 2012114489 A RU2012114489 A RU 2012114489A RU 2565020 C2 RU2565020 C2 RU 2565020C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- milk
- bone
- solution
- minerals
- composite material
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 36
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 32
- 239000000203 mixture Substances 0.000 title claims abstract description 11
- 208000030159 metabolic disease Diseases 0.000 title description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title description 2
- 235000013336 milk Nutrition 0.000 claims abstract description 49
- 239000008267 milk Substances 0.000 claims abstract description 49
- 210000004080 milk Anatomy 0.000 claims abstract description 49
- 239000011707 mineral Substances 0.000 claims abstract description 36
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 claims abstract description 36
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 claims abstract description 34
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 claims abstract description 32
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 claims abstract description 32
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 claims abstract description 25
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims abstract description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002131 composite material Substances 0.000 claims abstract description 12
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims abstract description 10
- 239000011734 sodium Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 claims abstract description 6
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 claims abstract description 6
- 101710093543 Probable non-specific lipid-transfer protein Proteins 0.000 claims abstract description 6
- 235000013305 food Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 235000013601 eggs Nutrition 0.000 claims abstract description 4
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 claims abstract description 4
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract 4
- 208000020084 Bone disease Diseases 0.000 claims abstract 3
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 claims abstract 2
- 108010046377 Whey Proteins Proteins 0.000 claims description 21
- 102000007544 Whey Proteins Human genes 0.000 claims description 16
- 239000005862 Whey Substances 0.000 claims description 12
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 10
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 claims description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 claims description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 claims description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 claims description 5
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 claims description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 claims description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 claims description 2
- FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 Chemical compound C1(=CC=CC=C1)N1C2=C(NC([C@H](C1)NC=1OC(=NN=1)C1=CC=CC=C1)=O)C=CC=C2 FGUUSXIOTUKUDN-IBGZPJMESA-N 0.000 claims 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 abstract description 62
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 13
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 5
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 5
- 230000030991 negative regulation of bone resorption Effects 0.000 abstract 1
- 230000017448 oviposition Effects 0.000 abstract 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 abstract 1
- XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;hydroxide;triphosphate Chemical compound [OH-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O XYJRXVWERLGGKC-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 40
- 229910052588 hydroxylapatite Inorganic materials 0.000 description 34
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 32
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 28
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 27
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 26
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 24
- 229910052586 apatite Inorganic materials 0.000 description 21
- VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D pentacalcium;fluoride;triphosphate Chemical compound [F-].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O.[O-]P([O-])([O-])=O VSIIXMUUUJUKCM-UHFFFAOYSA-D 0.000 description 20
- 206010065687 Bone loss Diseases 0.000 description 17
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 17
- 229960005069 calcium Drugs 0.000 description 17
- 210000002700 urine Anatomy 0.000 description 15
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 108010035532 Collagen Proteins 0.000 description 14
- 102000008186 Collagen Human genes 0.000 description 14
- 229920001436 collagen Polymers 0.000 description 14
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 13
- 239000011159 matrix material Substances 0.000 description 12
- 239000002121 nanofiber Substances 0.000 description 11
- 230000011164 ossification Effects 0.000 description 11
- 206010017076 Fracture Diseases 0.000 description 10
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 10
- 239000000047 product Substances 0.000 description 10
- 230000035876 healing Effects 0.000 description 9
- 208000010392 Bone Fractures Diseases 0.000 description 8
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 8
- 235000021119 whey protein Nutrition 0.000 description 8
- 102000011632 Caseins Human genes 0.000 description 7
- 108010076119 Caseins Proteins 0.000 description 7
- 108010022452 Collagen Type I Proteins 0.000 description 7
- 102000012422 Collagen Type I Human genes 0.000 description 7
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 7
- 230000010072 bone remodeling Effects 0.000 description 7
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 7
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 6
- 150000001720 carbohydrates Chemical class 0.000 description 6
- 239000005018 casein Substances 0.000 description 6
- BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N casein, tech. Chemical compound NCCCCC(C(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CC(C)C)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(C(C)O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=O)N=C(O)C(COP(O)(O)=O)N=C(O)C(CCC(O)=N)N=C(O)C(N)CC1=CC=CC=C1 BECPQYXYKAMYBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000021240 caseins Nutrition 0.000 description 6
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 6
- 230000012010 growth Effects 0.000 description 6
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 6
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 5
- 102000004407 Lactalbumin Human genes 0.000 description 5
- 108090000942 Lactalbumin Proteins 0.000 description 5
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 5
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 5
- 230000037182 bone density Effects 0.000 description 5
- 235000014633 carbohydrates Nutrition 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 5
- 229930195712 glutamate Natural products 0.000 description 5
- 230000009245 menopause Effects 0.000 description 5
- 230000000921 morphogenic effect Effects 0.000 description 5
- 239000011368 organic material Substances 0.000 description 5
- 230000004044 response Effects 0.000 description 5
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 5
- 238000012549 training Methods 0.000 description 5
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 4
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 4
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 4
- 102400001107 Secretory component Human genes 0.000 description 4
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 4
- 230000037180 bone health Effects 0.000 description 4
- 229940069978 calcium supplement Drugs 0.000 description 4
- 230000008859 change Effects 0.000 description 4
- 108010049937 collagen type I trimeric cross-linked peptide Proteins 0.000 description 4
- 239000010949 copper Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 4
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 4
- BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N phosphoserine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 241000894007 species Species 0.000 description 4
- 210000002303 tibia Anatomy 0.000 description 4
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 3
- OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N Alendronic Acid Chemical compound NCCCC(O)(P(O)(O)=O)P(O)(O)=O OGSPWJRAVKPPFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000016921 Integrin-Binding Sialoprotein Human genes 0.000 description 3
- 108010028750 Integrin-Binding Sialoprotein Proteins 0.000 description 3
- XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N Iron Chemical compound [Fe] XEEYBQQBJWHFJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 102000010445 Lactoferrin Human genes 0.000 description 3
- 108010063045 Lactoferrin Proteins 0.000 description 3
- 102000008192 Lactoglobulins Human genes 0.000 description 3
- 108010060630 Lactoglobulins Proteins 0.000 description 3
- 108010023244 Lactoperoxidase Proteins 0.000 description 3
- 102000045576 Lactoperoxidases Human genes 0.000 description 3
- 108010001441 Phosphopeptides Proteins 0.000 description 3
- 229930003316 Vitamin D Natural products 0.000 description 3
- QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N Vitamin D3 Natural products C1(/[C@@H]2CC[C@@H]([C@]2(CCC1)C)[C@H](C)CCCC(C)C)=C/C=C1\C[C@@H](O)CCC1=C QYSXJUFSXHHAJI-XFEUOLMDSA-N 0.000 description 3
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 3
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 3
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 3
- 238000011161 development Methods 0.000 description 3
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 3
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229940001490 fosamax Drugs 0.000 description 3
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 3
- CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N l-phenylalanyl-l-lysyl-l-cysteinyl-l-arginyl-l-arginyl-l-tryptophyl-l-glutaminyl-l-tryptophyl-l-arginyl-l-methionyl-l-lysyl-l-lysyl-l-leucylglycyl-l-alanyl-l-prolyl-l-seryl-l-isoleucyl-l-threonyl-l-cysteinyl-l-valyl-l-arginyl-l-arginyl-l-alanyl-l-phenylal Chemical compound C([C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CC=1C2=CC=CC=C2NC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCSC)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)NCC(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CS)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 CSSYQJWUGATIHM-IKGCZBKSSA-N 0.000 description 3
- 235000021242 lactoferrin Nutrition 0.000 description 3
- 229940078795 lactoferrin Drugs 0.000 description 3
- 229940057428 lactoperoxidase Drugs 0.000 description 3
- 239000011572 manganese Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000001000 micrograph Methods 0.000 description 3
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 3
- 235000016709 nutrition Nutrition 0.000 description 3
- 230000035764 nutrition Effects 0.000 description 3
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 3
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 238000011160 research Methods 0.000 description 3
- 210000002435 tendon Anatomy 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 235000019166 vitamin D Nutrition 0.000 description 3
- 239000011710 vitamin D Substances 0.000 description 3
- 150000003710 vitamin D derivatives Chemical class 0.000 description 3
- 229940046008 vitamin d Drugs 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 2
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 2
- 108091003079 Bovine Serum Albumin Proteins 0.000 description 2
- RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N Copper Chemical compound [Cu] RYGMFSIKBFXOCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010073767 Developmental hip dysplasia Diseases 0.000 description 2
- 208000007446 Hip Dislocation Diseases 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 102000004895 Lipoproteins Human genes 0.000 description 2
- 108090001030 Lipoproteins Proteins 0.000 description 2
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029725 Metabolic bone disease Diseases 0.000 description 2
- 102000014171 Milk Proteins Human genes 0.000 description 2
- 108010011756 Milk Proteins Proteins 0.000 description 2
- 101000995928 Mus musculus Nucleolar protein 58 Proteins 0.000 description 2
- OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N Phosphorus Chemical compound [P] OAICVXFJPJFONN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010071690 Prealbumin Proteins 0.000 description 2
- 102000007584 Prealbumin Human genes 0.000 description 2
- 102100039692 RNA-binding motif, single-stranded-interacting protein 1 Human genes 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 238000003917 TEM image Methods 0.000 description 2
- 125000000539 amino acid group Chemical group 0.000 description 2
- -1 apatite compound Chemical class 0.000 description 2
- 235000015895 biscuits Nutrition 0.000 description 2
- 229940098773 bovine serum albumin Drugs 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 229910052802 copper Inorganic materials 0.000 description 2
- DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N creatinine Chemical compound CN1CC(=O)NC1=N DDRJAANPRJIHGJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 2
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 2
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 2
- 230000037213 diet Effects 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- 238000010894 electron beam technology Methods 0.000 description 2
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 2
- 235000004626 essential fatty acids Nutrition 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 230000036541 health Effects 0.000 description 2
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N hexanoic acid Chemical compound CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150026046 iga gene Proteins 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 2
- 210000002414 leg Anatomy 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 description 2
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 2
- 235000021239 milk protein Nutrition 0.000 description 2
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 2
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 2
- 238000000329 molecular dynamics simulation Methods 0.000 description 2
- 210000003205 muscle Anatomy 0.000 description 2
- 239000002114 nanocomposite Substances 0.000 description 2
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 2
- 230000001582 osteoblastic effect Effects 0.000 description 2
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 2
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 239000011574 phosphorus Substances 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 230000008439 repair process Effects 0.000 description 2
- 102000029752 retinol binding Human genes 0.000 description 2
- 108091000053 retinol binding Proteins 0.000 description 2
- 238000012502 risk assessment Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 2
- 150000003431 steroids Chemical class 0.000 description 2
- 238000005728 strengthening Methods 0.000 description 2
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 2
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 2
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 2
- WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N (E)-8-Octadecenoic acid Natural products CCCCCCCCCC=CCCCCCCC(O)=O WRIDQFICGBMAFQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 20:1omega9c fatty acid Natural products CCCCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O LQJBNNIYVWPHFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 9-Heptadecensaeure Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O QSBYPNXLFMSGKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101800000263 Acidic protein Proteins 0.000 description 1
- 102000002260 Alkaline Phosphatase Human genes 0.000 description 1
- 108020004774 Alkaline Phosphatase Proteins 0.000 description 1
- 229940122361 Bisphosphonate Drugs 0.000 description 1
- 102000004506 Blood Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010017384 Blood Proteins Proteins 0.000 description 1
- 229910021532 Calcite Inorganic materials 0.000 description 1
- 102000005701 Calcium-Binding Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010045403 Calcium-Binding Proteins Proteins 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 1
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 1
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 description 1
- 206010058314 Dysplasia Diseases 0.000 description 1
- 102000002322 Egg Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010000912 Egg Proteins Proteins 0.000 description 1
- 241000854350 Enicospilus group Species 0.000 description 1
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 1
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 1
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930091371 Fructose Natural products 0.000 description 1
- 239000005715 Fructose Substances 0.000 description 1
- RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N Fructose Chemical compound OC[C@H]1O[C@](O)(CO)[C@@H](O)[C@@H]1O RFSUNEUAIZKAJO-ARQDHWQXSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 206010020100 Hip fracture Diseases 0.000 description 1
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N Linoleic acid Chemical compound CCCCC\C=C/C\C=C/CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-HZJYTTRNSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N Manganese Chemical compound [Mn] PWHULOQIROXLJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 206010067482 No adverse event Diseases 0.000 description 1
- BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N O-phosphoryl-L-serine Natural products OC(=O)C(N)COP(O)(O)=O BZQFBWGGLXLEPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005642 Oleic acid Substances 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N Oleic acid Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010049088 Osteopenia Diseases 0.000 description 1
- 102000004264 Osteopontin Human genes 0.000 description 1
- 108010081689 Osteopontin Proteins 0.000 description 1
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 1
- 238000003991 Rietveld refinement Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 239000000853 adhesive Substances 0.000 description 1
- 230000001070 adhesive effect Effects 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 230000000172 allergic effect Effects 0.000 description 1
- 230000007815 allergy Effects 0.000 description 1
- 230000000123 anti-resoprtive effect Effects 0.000 description 1
- 238000003149 assay kit Methods 0.000 description 1
- 230000000386 athletic effect Effects 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000010668 atopic eczema Diseases 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N beta-maltose Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QUYVBRFLSA-N 0.000 description 1
- 230000000035 biogenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 description 1
- 230000033558 biomineral tissue development Effects 0.000 description 1
- 150000004663 bisphosphonates Chemical class 0.000 description 1
- 210000001124 body fluid Anatomy 0.000 description 1
- 239000010839 body fluid Substances 0.000 description 1
- 230000037176 bone building Effects 0.000 description 1
- 239000002617 bone density conservation agent Substances 0.000 description 1
- 230000004097 bone metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000010478 bone regeneration Effects 0.000 description 1
- 230000037118 bone strength Effects 0.000 description 1
- 235000021152 breakfast Nutrition 0.000 description 1
- 210000000481 breast Anatomy 0.000 description 1
- 238000009395 breeding Methods 0.000 description 1
- 230000001488 breeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000004566 building material Substances 0.000 description 1
- 230000002308 calcification Effects 0.000 description 1
- MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L calcium lactate Chemical compound [Ca+2].CC(O)C([O-])=O.CC(O)C([O-])=O MKJXYGKVIBWPFZ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000009535 clinical urine test Methods 0.000 description 1
- 229940096422 collagen type i Drugs 0.000 description 1
- 239000012141 concentrate Substances 0.000 description 1
- 229940109239 creatinine Drugs 0.000 description 1
- 235000013365 dairy product Nutrition 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 229950006137 dexfosfoserine Drugs 0.000 description 1
- 206010012601 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 1
- NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K dicalcium phosphate Chemical compound [Ca+2].[Ca+2].[O-]P([O-])([O-])=O NEFBYIFKOOEVPA-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 235000015872 dietary supplement Nutrition 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000005553 drilling Methods 0.000 description 1
- 238000002651 drug therapy Methods 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 210000003278 egg shell Anatomy 0.000 description 1
- 210000002969 egg yolk Anatomy 0.000 description 1
- 239000003792 electrolyte Substances 0.000 description 1
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000029142 excretion Effects 0.000 description 1
- 206010016766 flatulence Diseases 0.000 description 1
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L glutamate group Chemical group N[C@@H](CCC(=O)[O-])C(=O)[O-] WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-L 0.000 description 1
- 208000024798 heartburn Diseases 0.000 description 1
- 238000002173 high-resolution transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 229910052742 iron Inorganic materials 0.000 description 1
- QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N isooleic acid Natural products CCCCCCCC=CCCCCCCCCC(O)=O QXJSBBXBKPUZAA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000020778 linoleic acid Nutrition 0.000 description 1
- OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N linoleic acid Natural products CCCCC\C=C/C\C=C\CCCCCCCC(O)=O OYHQOLUKZRVURQ-IXWMQOLASA-N 0.000 description 1
- 229910052748 manganese Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001089 mineralizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000324 molecular mechanic Methods 0.000 description 1
- 238000000302 molecular modelling Methods 0.000 description 1
- 239000002086 nanomaterial Substances 0.000 description 1
- 230000000474 nursing effect Effects 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(O)=O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 230000008520 organization Effects 0.000 description 1
- 150000002902 organometallic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000001599 osteoclastic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 1
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 1
- 101150082630 pdf-2 gene Proteins 0.000 description 1
- 229920001184 polypeptide Polymers 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000009374 poultry farming Methods 0.000 description 1
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 238000003672 processing method Methods 0.000 description 1
- 238000004393 prognosis Methods 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 230000005180 public health Effects 0.000 description 1
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 1
- 210000000664 rectum Anatomy 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 1
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 1
- 238000012552 review Methods 0.000 description 1
- 150000003839 salts Chemical group 0.000 description 1
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 230000009645 skeletal growth Effects 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 206010041569 spinal fracture Diseases 0.000 description 1
- 238000001694 spray drying Methods 0.000 description 1
- 230000004936 stimulating effect Effects 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 230000009469 supplementation Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N tellanylidenegermanium Chemical compound [Te]=[Ge] JBQYATWDVHIOAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004627 transmission electron microscopy Methods 0.000 description 1
- 208000001072 type 2 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 1
- 238000005353 urine analysis Methods 0.000 description 1
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 1
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 1
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 1
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 1
- 239000002699 waste material Substances 0.000 description 1
- 230000003313 weakening effect Effects 0.000 description 1
- 235000021249 α-casein Nutrition 0.000 description 1
- 235000021241 α-lactalbumin Nutrition 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
- A23C9/14—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations in which the chemical composition of the milk is modified by non-chemical treatment
- A23C9/142—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations in which the chemical composition of the milk is modified by non-chemical treatment by dialysis, reverse osmosis or ultrafiltration
- A23C9/1425—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations in which the chemical composition of the milk is modified by non-chemical treatment by dialysis, reverse osmosis or ultrafiltration by ultrafiltration, microfiltration or diafiltration of whey, e.g. treatment of the UF permeate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K35/00—Medicinal preparations containing materials or reaction products thereof with undetermined constitution
- A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
- A61K35/20—Milk; Whey; Colostrum
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
- A23C9/14—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations in which the chemical composition of the milk is modified by non-chemical treatment
- A23C9/142—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations in which the chemical composition of the milk is modified by non-chemical treatment by dialysis, reverse osmosis or ultrafiltration
- A23C9/1427—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations in which the chemical composition of the milk is modified by non-chemical treatment by dialysis, reverse osmosis or ultrafiltration by dialysis, reverse osmosis or hyperfiltration, e.g. for concentrating or desalting
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23C—DAIRY PRODUCTS, e.g. MILK, BUTTER OR CHEESE; MILK OR CHEESE SUBSTITUTES; MAKING THEREOF
- A23C9/00—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations
- A23C9/14—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations in which the chemical composition of the milk is modified by non-chemical treatment
- A23C9/146—Milk preparations; Milk powder or milk powder preparations in which the chemical composition of the milk is modified by non-chemical treatment by ion-exchange
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K10/00—Animal feeding-stuffs
- A23K10/20—Animal feeding-stuffs from material of animal origin
- A23K10/26—Animal feeding-stuffs from material of animal origin from waste material, e.g. feathers, bones or skin
- A23K10/28—Animal feeding-stuffs from material of animal origin from waste material, e.g. feathers, bones or skin from waste dairy products
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K20/00—Accessory food factors for animal feeding-stuffs
- A23K20/10—Organic substances
- A23K20/142—Amino acids; Derivatives thereof
- A23K20/147—Polymeric derivatives, e.g. peptides or proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/20—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for horses
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/40—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for carnivorous animals, e.g. cats or dogs
- A23K50/42—Dry feed
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/70—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for birds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23K—FODDER
- A23K50/00—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals
- A23K50/70—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for birds
- A23K50/75—Feeding-stuffs specially adapted for particular animals for birds for poultry
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23L—FOODS, FOODSTUFFS, OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT COVERED BY SUBCLASSES A21D OR A23B-A23J; THEIR PREPARATION OR TREATMENT, e.g. COOKING, MODIFICATION OF NUTRITIVE QUALITIES, PHYSICAL TREATMENT; PRESERVATION OF FOODS OR FOODSTUFFS, IN GENERAL
- A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
- A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
- A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
- A23L33/19—Dairy proteins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K33/00—Medicinal preparations containing inorganic active ingredients
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/01—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof
- A61K38/012—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals
- A61K38/018—Hydrolysed proteins; Derivatives thereof from animals from milk
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/02—Peptides of undefined number of amino acids; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
- A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
- A23V—INDEXING SCHEME RELATING TO FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES AND LACTIC OR PROPIONIC ACID BACTERIA USED IN FOODSTUFFS OR FOOD PREPARATION
- A23V2002/00—Food compositions, function of food ingredients or processes for food or foodstuffs
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P60/00—Technologies relating to agriculture, livestock or agroalimentary industries
- Y02P60/80—Food processing, e.g. use of renewable energies or variable speed drives in handling, conveying or stacking
- Y02P60/87—Re-use of by-products of food processing for fodder production
Landscapes
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Zoology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Birds (AREA)
- Animal Husbandry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Immunology (AREA)
- Water Supply & Treatment (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Physiology (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Developmental Biology & Embryology (AREA)
- Virology (AREA)
- Mycology (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Coloring Foods And Improving Nutritive Qualities (AREA)
Abstract
Изобретение представляет собой новый способ и композицию, которая усиливает восстановление кости, образование, поддержание и замедление резорбции кости. Способ создания пищевого композиционного материала включает этапы, на которых: a) отделяют твердые вещества от жидкостей в материале, полученном из молочной сыворотки, с получением твердой части и жидкой части, где твердая часть содержит минералы молока, а жидкая часть содержит белки, полученные из молока; b) подвергают раствор белка, полученного из молока, этапа а), этапу ионного обмена, чтобы усилить весовой процент основных белков, полученных из молока, в растворе; c) удаляют минералы на основе натрия и натриевые соли из раствора основных белков, полученных из молока; d) очищают твердые минералы, полученные из молока, путем смешивания минералов с растворителем и нагревания раствора; e) комбинируют очищенный раствор твердых минералов, полученных из молока, предыдущего этапа с усиленным раствором основного белка, полученного из молока этапа с); f) удаляют растворитель предыдущего этапа для получения пищевого композиционного материала. Пищевой композиционный материал используют: для повышения толщины скорлупы яиц, производимых курицами-несушками; для лечения костных заболеваний, в том числе остеопороза, у млекопитающих, а также для ингибирования резорбции кости у пациента-человека, нуждающегося в таком лечении. 6 н. и 7 з.п. ф-лы, 28 ил., 4 табл., 9 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Кость представляет собой активную систему организма, которая имеет тенденцию к поддержанию равновесия между остеогенезом (остеобластной активностью) и резорбцией кости или потерей костной массы (остеокластной активностью). Нормальная кость состоит из 65% минеральной матрицы, в первую очередь состоящей из гидроксиапатита кальция и других минералов, остатка, содержащего органические материалы или материалы белковой матрицы. Девяноста процентов (90%) состоит из коллагена 1 типа и оставшиеся 10% состоят из пеколлагенновых белков, содержащих белки, связывающие кальций, адгезивные белки и минерализирующие белки, состоящие из ферментов, цитокинов и факторов роста. Остеопороз представляет собой состояние, где существует сдвиг в сторону повышенной резорбции кости, приводящей к потере костной сети, делая кость более хрупкой и склонной к перелому.
Остеопороз, с его состоянием-предшественником потери костной массы, является серьезной проблемой здравоохранения, которая затрагивает 44 миллионов американцев. Намного больше субъектов, включая молодых людей, имеют риск развития остеопороза (1-4). Недавнее исследование в биохимии остеогенеза и подавлении резорбции кости привело к разработке новых терапий и программ для профилактики и лечения потери костной массы и остеопороза. Молоко содержит самые известные источники питательных веществ для здорового роста костей у молодых людей и поддержания костной массы у взрослой популяции. В дополнение к кальцию из молока, молоко содержит сбалансированный биодоступный минеральный профиль, костные морфогенные белки (BMP), углеводы сыворотки молока и незаменимые жирные кислоты для роста, развития и поддержания костей, зубов и структур скелета. Основные белки, полученные из молока (МБР), как было показано, стимулируют остеогенез и замедляют чрезмерную резорбцию кости.
Гидроксиапатит (НАР), особенно гидроксиапатит кальция, представляет собой основной компонент кости млекопитающего. Это производное класса апатитов (материалов с наибольшим содержанием фосфора) с изоморфной серией:
Са10(PO4)6(CI,F,ОН)2: хлор, фтор и гидроксиапатит.
В последние годы различные исследования были сфокусированы на механизмах роста НАР из внеклеточных жидкостей организма (плазмы крови человека).
Белки, в частности кислотные или основные белки, наиболее вероятно играют важную роль в образовании центров кристаллизации и модификации роста, сходной с другими системами биоминерализации, такими как биогенный СаСО3. Считается, что пептиды служат средством ингибирования роста НАР в конкретном направлении или плоскостях поверхности (гранях кристалла). В частности, роли, например, глутамата (R-COO-) в сравнении с аминокислотными остатками фосфосерина (R-PO4 2-) являются очень спорными и находятся под внимательным широкомасштабным исследованием.
Молоко, в частности молоко домашних коров, является основным источником видов и питательных веществ, обсуждаемых выше. Молоко обеспечивает питание и иммунологическую защиту для молодого млекопитающего и является источником пищи, минералов и других питательных веществ для более зрелых млекопитающих. Молоко является очень сложной пищей, содержащей, в одной оценке, более 100000 разновидностей молекул.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ НАСТОЯЩЕГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Соединения и составы данного изобретения являются терапевтическим составом на основе молока, который содержит белки, специфические для сыворотки молока, которые являются основными или кислотными по природе, костные морфогенные белки и другие факторы, способные стимулировать остеогенез и ингибировать резорбцию кости. Примеры и раскрытие в данном документе демонстрируют эффективность данного изобретения в замедлении резорбции кости и обеспечивают доказательство, которое позволяет сделать вывод, что соединения данного изобретения действительно стимулируют остеогенез.
Вкратце, в одном аспекте данное изобретение представляет собой новый продукт для образования коллагена, восстановления коллагена, восстановления кости, остеогенеза, поддержания и регенерации кости. Это изобретение представляет собой нанокомпозит из нановолокон гидроксиапатита и органической матрицы, состоящей из рН-зависимых белков сыворотки молока, т.е. костных морфогенных белков (BMP), специфических белков, полученных из сыворотки молока (MSSP), белков, полученных из сыворотки молока, как основных, так и кислотных по природе с различными положительными и отрицательными зарядами. Для целей данного изобретения "белки сыворотки молока" определяют как молоко без встречающегося в природе казеина или молоко без казеина. Характерные белки сыворотки, присутствующие в данном изобретении, включают, но не ограничиваясь, следующие: β-лактоглобулин (раньше имеющий название лактальбумин), α-лактоглобулин (раньше имеющий название лактальбумин), лактоферрин, лактопероксидаза, IgG, IgM ('m' цепь), секреторный компонент (секреторный компонент представляет собой гликопротеин, часто обнаруживаемый связанным с IgA), α-казеин, альбумин бычьей сыворотки, IgA ('а' цепь) или IgD ('d' цепь), гликопротеины, фосфопептиды казеина, липопротеин А1, ретинол-связывающий белок, остеопонтин и его фрагменты и другие минорные белки, такие как факторы роста и преальбумин. Он существует как гидроксиапатит в натуральной форме и, следовательно, является гексагональным по форме.
Заявитель разработал и раскрывает в данном документе, новый терапевтический состав на основе молока, содержащий, например, запатентованный материал, Патента США №5639501, иногда называемый в данном документе "DariCal", содержащий уникальную комбинацию двух форм кальция молока высокого качества - фосфат кальция и лактат кальция. Материал DariCal включает минералы с высокой биодоступностью, белки, углеводы и жирные кислоты. Соединение данного изобретения, в данном документе иногда называемое "Гексаменикол" для целей идентификации в дополнение к вышеуказанному, содержит специфические белки, полученные из сыворотки молока кислотные и основные по природе (MSSP) и костные морфогенные белки (BMP), такие как альфа-лактальбумин, бета-лактоглобулин, гамма-иммуноглобулин, факторы роста, лактоферрин, лактопероксидаза и другие ценные пептиды и аминокислоты. Эти белки, пептиды и аминокислоты, как было показано, стимулируют рост кости и замедляют резорбцию кости. Материал Гексаменикол имеет приблизительно такой же минеральный профиль (пропорции и содержание), как и кость (Таблица 1), и обеспечивает эти органические предшественники и неорганические компоненты, необходимые для создания и поддержания кости.
Таблица 1 | ||
Минеральный анализ Гексаменикола™ в сравнении с костью | ||
Элемент | Гексаменикол | Кость |
Кальций (Са) | 26,0% | 25,0% |
Фосфор (Р) | 15,5% | 12,0% |
Магний(Mg) | 1,5% | 0,37% |
Натрий (К) | 0,5% | 0,5% |
Цинк (Zn) | 15,0 ppm | 9,0 ppm |
Железо(Fe) | 26,0 ppm | 21,0 ppm |
Марганец (Mn) | 1,5 ppm | 1,2 ppm |
Медь (Cu) | 3,2 ppm | 0,5 ppm |
В дополнение к анализу минерального состава другие материалы, присутствующие в соединении, представляют собой: содержание общего белка в анализе Кьельдаля может находиться в диапазоне от 2,0% до 10% в зависимости от необходимости поддерживать содержание белка и тип белков, необходимых для конкретной функции. Продукт может также включать содержание жирных кислот от 0,04% до 0,06% с профилями жирных кислот групп медной кислоты, капроновой кислоты, линолевой кислоты и олеиновой кислоты. Продукт может также включать общее содержание углеводов (СНО) в диапазоне от 4 до 9%, состоящее из лактозы, глюкозы, мальтозы и фруктозы.
КРАТКОЕ ОПИСАНИЕ ФИГУР
Данное изобретение будет теперь проиллюстрировано прикрепленными чертежами, подробным описанием и приложенной формулой изобретения, все из которых должны рассматриваться как иллюстративные, а не ограничивающие настоящее изобретение, и в которых:
ФИГ.1 представляет собой блок-схему, показывающую один вариант осуществления способа, используемого в этом изобретении;
ФИГ.2 представляет собой изображение, полученное с помощью ТЕМ, показывающее агрегаты нановолокон гидроксиапатита Гексаменикола нового изобретения;
ФИГ.3 представляют собой изображения, полученные с помощью ТЕМ, показывающие пучки и агрегаты нановолокон гидроксиапатита нового соединения. Аморфная органическая "матрица" может быть четко видна вдоль областей тонкой грани. Оба изображения были записаны при одинаковом увеличении;
ФИГ.4 представляет собой изображение, полученное с помощью ТЕМ высокого разрешения, показывающее внешние границы решетки (кристаллическую природу) нановолокон, пересекающиеся как ткань (наложение многих кристаллов) по сравнению с карбонатом кальция и гидроксиапатитом кальция, которые идут в одном направлении. Как показано, решетки накладываются и перекрываются, чтобы сформировать слой на слое пересекающихся фибрилл.
Площадь поверхности нового соединения составляет 207,5 м2/г. Она очень большая по сравнению с таковыми у синтетического гидроксиапатита (от Aldrich Chemicals, Сент-Луис, Миссури) (29,6 м2/г) и коммерческого продукта карбоната кальция (порошок категории Pharma от Generichem Corporation, NJ, используемый для изготовления таблеток-добавок кальция) (2,7 м2/г). Можно сделать вывод, что продукт данного изобретения является очень реакционно-способный, принимая во внимание его большую реакционно-способную поверхность. Это соединение также содержит определенные профили жирных кислот и углеводы.
ФИГ.5 представляет собой изображение нового соединения, полученное с помощью ТЕМ, показывающее аморфные Cl-содержащие Са-фосфатные агрегаты в растворе при рН 2,0;
ФИГ.6 представляет собой дифракционную рентгенограмму для образца нового соединения;
ФИГ.7 представляет собой дифракционную рентгенограмму и имитированную рентгенограмму (наилучше подобранную) для апатита нового соединения;
ФИГ.8 представляет собой 3-D модель, показывающую атомы внутри элементарной ячейки. Красный: кислород; Синий: ОН (в основном показан О из ОН); Сине-зеленый: Са; темно-пурпуровый: Р;
ФИГ.9 представляет собой 3-D полиэдральную модель структуры апатита. Р находятся в тетраэдрах (темно-пурпуровый цвет). Са находятся в полиэдрах с координационными числами 7 и 9, соответственно;
ФИГ.10 представляет собой проекцию атомов внутри 1/2 элементарной ячейки вдоль с-оси (или на x-y плоскости);
ФИГ.11 представляет собой полиэдральную модель структуры апатита, показанную в проекции вдоль с-оси (или на x-y плоскости). Р находятся в тетраэдрах (светло-коричневый цвет). Са находятся в полиэдрах с координационными числами 7 и 9, соответственно;
ФИГ.12 представляет собой проекцию атомов внутри элементарной ячейки вдоль [100] направления (или на y-z- плоскости);
ФИГ.13 представляет собой полиэдральную модель, схематически показывающую нановолокно апатита настоящего изобретения;
ФИГ.14 представляет собой микрофотоснимок продукта данного изобретения, таким каким он выглядит после этапа высушивания (например, высушивание распылением) 16 на ФИГ. 1 (шкала показана);
ФИГ.15 представляет собой микрофотоснимок материала ФИГ.14 при более высоком увеличении (шкала показана);
ФИГ.16 представляет собой сравнение современных терапий, дифракционной рентгенограммы коммерческого карбоната кальция, категории USP Pharma, поставщик Generichem Corp., традиционно используемого в производстве таблеток кальция. Площадь поверхности: как правило, около 2,7 м2/г. Дифракционные рентгенограммы от образца (верхний график) и пики от эталонного файла в базе данных (нижний график). Дифракционная рентгенограмма очень хорошо совпадает с кальцитом. Эта ФИГ. включена для целей сравнения;
ФИГ.17 представляет собой дифракционную рентгенограмму синтетического гидроксиапатита кальция от Aldrich chemicals, Сент-Луис, Миссури. Площадь поверхности: 29,6 м2/г. Дифракционные рентгенограммы от образца (верхний график) и пики от эталонных файлов в базе данных (средний и нижний графики). Дифракционная рентгенограмма очень хорошо совпадает с гидроксиапатитом. Относительно сильные интенсивности и острые пики указывают на большие кристаллы апатита;
ФИГ.18 представляет собой дифракционную рентгенограмму нового соединения Гексаменикола данного изобретения. Вертикальные линии показывают положения пиков гидроксиапатита из базы данных PDF2, предоставленной ICDD;
ФИГУРЫ 19 и 20 представляют собой изображение, полученное с помощью ТЕМ (трансмиссионный электронный микроскоп) с малым увеличением, показывающее кристаллы карбоната кальция и их агрегаты. Размер кристалла находится в диапазоне от 200 нм до 2 микрон в одном направлении;
ФИГУРЫ 21 и 22 показывают изображения, полученные с помощью ТЕМ с высоким увеличением, показывающее внешние границы решетки в кристалле карбоната кальция, формирование в одном направлении;
ФИГУРЫ 23 и 24 представляют собой изображения, полученные с помощью ТЕМ с малым увеличением, кристаллов синтетического гидроксиапатита и их агрегатов (синтетический гидрокси от Aldrich Chemical, Сент-Луис, МО США). Размер кристалла находится в диапазоне от 50 нм до 100 нм;
ФИГУРЫ 25 и 26 представляют собой изображения, полученные с помощью ТЕМ с высоким увеличением (10 нм на Фиг.26), показывающие внешние границы решетки в кристаллах синтетического гидроксиапатита кальция от Aldrich Chemicals в одном направлении;
ФИГ.27 показывает детальную макроструктуру и микроструктуру позвонка человека, показывающую относительные средние размеры указанных структур. Гексаменикол является сходным наноструктуре с костью, когда он свернут;
ФИГ.28 представляет собой диаграмму изменения nMBCE в зависимости от возраста.
ДЕТАЛЬНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Ссылаясь теперь на ФИГ. 1, на ней показана блок-схема способа настоящего изобретения. Как показано, в блоке 1 находится ввод сырьевого материала обработанной сыворотки молока из некоторого "другого" способа обработки сыворотки молока, означая, что способ обработки отличается от такового данного изобретения. Иллюстративный способ обработки молочной сыворотки, как отмечалось выше, описан в патенте США №5639501 Raj an Vembu и соавт., идеи которого включены ссылкой в данный документ. Как показано в блоке 1, предварительно обработанную молочную сыворотку отстаивают, например, в центрифуге 3 для разделения твердых веществ (в блок 5) от жидкостей (в блок 7). Другие способы разделения твердых веществ молочной сыворотки от жидкостей, т.е., отличные от центрифугирования, могут использоваться и предусмотрены данным изобретением.
Жидкий фильтрат или супернатант, созданный в этапе разделения 3, переносят в блок 7, который содержит воду, лактозу, минералы на основе натрия и растворимые полипептиды. Как показано, супернатант блока 7. подвергают хроматографическому ионообменному способу в блоке 8. Необязательно и последовательно, и в норме не одновременно, дополнительные снятое молоко, молочная сыворотка или фильтрат молочной сыворотки, белок молочной сыворотки (показаны в блоке 9 как подлежащие добавлению снятое молоко, молочная сыворотка, фильтрат молочной сыворотки, или жидкий белковый концентрат молочной сыворотки) также подвергают ионному обмену. Материал ионного обмена, используемый в блоке 8, является положительно (+) заряженным, таким образом, вызывая то, что отрицательно (-) заряженные белки подвергаются выделению из жидкости путем удерживания колонкой. Положительно заряженные белки, вне зависимости от источника (т.е., вне зависимости от того, происходят ли они из разделения в 3 или были добавлены, как показано, в блоке 9) проходят через положительно заряженную ионообменную колонку, не задерживаясь, и переходят к этапу диализа, при необходимости, как показано в блоке 10. Данный этап диализа, как показано в блоке 10, удаляет, по сути, все минералы молока на основе натрия и хлорид натрия, создавая выходящий поток, по сути, чистого отрицательно заряженного белка сыворотки молока.
Параллельно с этапами способа, показанными в блоках 3, 7, 8, 10 и 12, твердые вещества, разделенные в 3, переносят (блок 5) и очищают 6, например, путем разведения твердых веществ в воде и нагревания раствора до температуры по меньшей мере приблизительно 165°F-185°F в течение периода времени, не больше приблизительно 1 часа. Твердые вещества, очищенные в этом этапе, по сути, содержат двухвалентные минералы молока, предпочтительно щелочноземельной группы, например, Ca2+ и Mg2+, но включая другие двухвалентные виды, такие как Cu2+ и Mn2+. Двухвалентные минералы молока, очищенные, как показано в блоке 6, концентрируют в блоке 14, например, центрифугированием. Белки сыворотки молока, происходящие из блока 12, и двухвалентные минералы молока, происходящие из блока 14, затем комбинируют (не показано, с помощью отдельного блока) и высушивают, как показано, в блоке 16. Кристаллическая морфология, характеристики рентгеновской дифракции, элементарный состав и площадь поверхности этого композиционного материала из белка сыворотки молока и минералов 18 описаны детально ниже.
Изображения, полученные с помощью трансмиссионного электронного микроскопа (ТЕМ), показывают агрегаты и пучки нановолокон гидроксиапатита с некристаллическими органическими веществами среди них (Фигуры 2, 3). Средний диаметр апатита составляет около 5 нм. Длина нановолокон составляет приблизительно от десятков до нескольких сотен нанометров. Направлением удлинения является с-ось кристалла апатита. Некристаллические похожие на фольгу органические материалы представляют собой "матрицу" образцов. Нановолокна апатита "склеиваются" вместе с помощью органических материалов. Нановолокна апатита являются очень реакционноспособными и нестабильными под действием пучка электронов (по отношению к нормальным синтетическим кристаллам апатита).
Описание: Соединение настоящего изобретения существует, частично, как гидроксиапатит в его натуральной форме и, следовательно, является гексагональным по форме.
Соединение данного изобретения стимулирует восстановление, образование, поддержание, регенерацию кости и образование коллагена. Данное изобретение относится к способам и композициям, которые усиливают образование коллагена, здоровье и заживление сухожилий, здоровье и заживление кости, и поддерживают, и оказывают помощь при диабетической резорбции кости. Данное изобретение пригодно в лечении метаболических расстройств. Оно представляет собой нанокомпозит нановолокон гидроксиапатита и органической матрицы, состоящей из специфических белков сыворотки молока основных и кислотных по природе с различными положительными и отрицательными зарядами. Белки являются рН зависимыми и включают, но не ограничиваясь, следующие: α-лактоглобулин (раньше имеющий название лактальбумин), β-лактоглобулин (раньше имеющий название лактальбумин), лактоферрин, лактопероксидаза, IgG, IgM (m цепь), секреторный компонент*, (*секреторный компонент представляет собой гликопротеин, часто обнаруживаемый связанным с IgA), α-(альфа)казеин, альбумин бычьей сыворотки, IgA (а цепь) или IgD (d цепь), гликопротеины, фосфопептиды казеина, липопротеин А1, ретинол-связывающий белок и другие минорные белки, такие как бычий гормон роста и преальбумин.
Изображения материала данного изобретения, полученные с помощью трансмиссионной электронной микроскопии (ТЕМ), показывают агрегаты и пучки нановолокон гидроксиапатита с некристаллическими органическими веществами среди них (см., например, Фигуры 2, 3). Средний диаметр апатита составляет приблизительно 5 нм. Длина нановолокон составляет приблизительно от десятков до нескольких сотен нанометров. Направлением удлинения является с-ось кристалла апатита. Некристаллические похожие на фольгу органические материалы представляют собой "матрицу" образцов. Нановолокна апатита "склеиваются" вместе с помощью органических материалов. Нановолокна апатита являются очень реакционноспособными и имеют тенденцию быть нестабильными под действием пучка электронов по отношению к нормальным синтетическим кристаллам апатита.
Не желая быть связанным с какой-либо теорией, Markus Buehler из Институт Технологии Массачусетса (Massachusetts Institute of Technology) высказал мнение, что в отличие от традиционных строительных материалов, которые имеют тенденцию быть гомогенными, кость представляет собой гетерогенную живую ткань с клетками, которые постоянно изменяются. Ученые классифицируют основную структуру кости в иерархию из семи уровней увеличивающегося размера. На уровне 1 кость состоит из мелоподобного гидроксиапатита и фибрилл коллагена, которые представляют собой нити прочных белков. Уровень 2 содержит слияние этих двух в минерализованные коллагеновые фибриллы, которые намного сильнее, чем коллагеновые фибриллы отдельно. Иерархическая структура продолжается этим путем посредством все больше возрастающих комбинаций двух основных материалов до 7 уровня или целой кости, содержащей, как правило, 35% белка или органической матрицы и 65% минеральной матрицы.
На молекулярном уровне минерализованные коллагеновые фибриллы созданы из нитей чередующихся коллагеновых молекул и кристаллов гидроксиапатита постоянного размера. Эти нити вместе "образуют пучок", но располагаются уступами, так что кристаллы напоминают ступеньки. Слабые связи образуются между кристаллами и молекулами в и между нитями.
Давление на сходные с тканью фибриллы разрушает некоторые слабые связи между коллагеновыми молекулами и кристаллами, создавая небольшие пробелы или вытянутые области в фибриллах. Вытяжение распространяет давление на более широкую область, и в результате, защищает другие, более сильные связи внутри молекулы коллагена, которые могли сразу разорваться, если бы давление было сфокусировано на них. Вытяжение также позволяет кристаллам перемещаться в ответ на силу, вместо того, чтобы расщепляться, что будет возможным ответом большего кристалла. Существует теория о том, что эта способность поглощать энергию может уменьшать перелом кости, например, при падении.
Buehler сделал наблюдение, что кость имеет уникальную способность допускать пробелы в вытянутой фибриллярной ткани. Эти пробелы имеют одинаковую величину - несколько сотен микрометров - в качестве основных многоклеточных ячеек, связанных с ремоделированием кости. Ячейки представляют собой комбинацию клеток, которые работают вместе как маленький сверлящий червь, который съедает старую кость с одного конца и замещает ее на другом, формируя небольшие похожие на трещины пустоты посередине, в то время как он продвигается через ткань.
Таким образом, механизм, отвечающий за силу кости на молекулярном уровне, также объясняет, как кость может оставаться сильной, несмотря на то, что она содержит множество тонких трещин, необходимых для ее обновления. Кость создает силу, пользуясь преимуществом пробелов, которые оказываются возможными благодаря иерархической структуре материала. 1 ноября 2007, "How Bone is Built May Lead to New Materials," http://medicaldesign.com/materials/bone. Посещен 3/31/2009.
Площадь поверхности нового соединения составляет 207,5 м2/г. Она очень большая по сравнению с таковыми у синтетического гидроксиапатита (от Aldrich Chemicals, Сент-Луис, Миссури) (29,6 м2/г) и коммерческого продукта карбоната кальция (порошок категории Pharma от Generichem Corporation, NJ, используемый для изготовления таблеток-добавок кальция) (2,7 м2/г). Можно сделать вывод, что продукт данного изобретения является очень реакционноспособным, принимая во внимание его большую реакционно способную поверхность. Предварительные исследования показывают, что соединение данного изобретения является в приблизительно 76 раз более реакционноспособным, чем карбонат кальция, широко используемая добавка в промышленности.
Химическая реакция в растворах с рН 2:
Раствор доводили, используя кислоту HCl (0,1М). Количество образца 0,05 г может быть растворено полностью в 100 мл раствора с рН 2. Конечный раствор является прозрачным при значении рН 3,5. Добавляя 0,15 г образца в 100 мл раствора с рН 2, конечный раствор не является прозрачным, является светонепроницаемым и выглядит как суспензия, которая содержит коллоидоподобные частицы. Раствор рН повышает до 4,7. Частицы в суспензии анализировали, используя трансмиссионный электронный микроскоп. Частицы являются аморфными Cl-содержащими Са-фосфатами. Предложили, что исходные нановолокна гидроксиапатита растворились, и аморфный Cl-содержащий фосфат может осаждаться из Cl-содержащего раствора.
Кинетика растворения на основе одной группы экспериментов по растворению:
Экспериментальное условие: 0,05 г Гексаменикола добавляли в 20 мл растворов с рН 2, и вводили в реакцию с соединением настоящего изобретения при комнатной температуре в течение 0,5 часа, 1 часа, 2 часов и 3 часов. Продукты реакции центрифугировали сразу после того, как они достигали установленного времени реакции для того, чтобы разделить раствор и оставшиеся твердые вещества. Оставшиеся твердые вещества сушили и аккуратно взвешивали для того, чтобы оценить минеральные электролиты, которые являются заряженными и, таким образом, комбинируются с положительно и отрицательно заряженными белками. Например, Са24+ молекулы имеют положительный заряд и, следовательно, взаимодействуют и прикрепляются к отрицательно заряженным молекулам.
Химическая формула на основе химического анализа:
Химическая формула основана на представленных результатах и нормализована к 3 Р. (Ca4,963,Mg0,0365, Sr0,0005)(PO4)3 (ОН0,82, Cl0,15, F0,03). Как правило. Са5 (PO4)3.ОН со случайно размещенными Na, К. Молекулярный вес составляет: 506,34 (г на формулу).
Он представляет собой гидроксиапатит. Na и К находятся в растворимых солевых формах. Также возможно, что малое количество Mg находится в растворимой форме.
Расчетная плотность апатита на основе измерения параметров элементарной ячейки и полученной химической формулы составляет 3,15 г/см3. В основном, это немного ниже, чем расчетная величина макроскопических апатитных кристаллов гидроксиапатита.
Анализ рентгеновской дифракции:
Рентгенограмма порошковой дифракции показывает, что кристаллическая фаза в образце нерасфасованного порошка представляет собой нанокристаллический апатит (гидроксиапатит). Все дифракционные пики являются очень широкими, за исключением сильного и относительно острого 002 дифракционного пика (d=3,416 А). Формы дифракционных пиков указывают на то, что кристаллы гидроксиапатита являются нановолоконными кристаллами с направлением удлинения вдоль с-оси.
Улучшение элементарной ячейки:
Параметры элементарной ячейки нового соединения апатита были рассчитаны на основе способа полнопрофильного анализа (способа Ритвелда) основанного на опубликованной усредненной структуре гидроксиапатита. Результаты показывают, что а-измерение и b-измерение элементарной ячейки являются немного большими, чем таковые у стандартного гидроксиапатита. Однако его с-измерение немного меньше, чем таковое у стандартного гидроксиапатита. Предположили, что нановолокно воздействует на структурное ослабление структуры апатита, особенно атомов на поверхности и вблизи поверхности. Предполагают, что атомные координаты для структуры апатита нового соединения могут быть слегка отличающимися от эталонной структуры. Однако нецелесообразно улучшать координаты на основе дифракционной рентгенограммы с очень широкими дифракционными пиками.
Таблица 2 | ||||
Фракциональные координаты атомов | ||||
Атом | x | y | z | Степень занятости |
Са-1 | 0,33333 | 0,66667 | 0,0015 | 1,00000 |
Р | 0,3987 | 0,3685 | 0,2500 | 1,00000 |
ОН | 0,00000 | 0,00000 | 0,1950 | 0,50000 |
O-1 | 0,3284 | 0,4848 | 0,25000 | 1,00000 |
O-2 | 0,5873 | 0,4651 | 0,25000 | 1,00000 |
O-3 | 0,3437 | 0,2579 | 0,0702 | 1,00000 |
Параметры элементарной ячейки для соединения апатита данного изобретения:
а = b = 9,500 Å
с = 6,821 Å
альфа = 90,00°
бета = 90,00°
гамма = 120,00°
Симметрия: пространственная группа Р63/м.
Параметры элементарной ячейки эталонного гидроксиапатита:
а = b = 9,416 Å
с = 6,875 Å
альфа = 90,00°
бета = 90,00°
гамма = 120,00°
Симметрия: пространственная группа Р63/m.
Микрофотографии этого материала показаны на чертежах.
СУБЪЕКТЫ И СПОСОБЫ: В ОБЩЕМ
Субъекты. Участниками были женщины в период менопаузы и постклимактерический период, набранные из популяции в большей степени в Мэдисоне, штат Висконсин, которые были в остальном здоровыми, не принимающими какие-либо пищевые добавки и живущие нормальными жизнями. Семнадцать женщин изначально подписали форму соглашения для исследования, но четыре были дисквалифицированы за несоответствие протоколу. Тринадцать женщин в возрасте, находящемся в диапазоне от сорока до семидесяти одного, завершили двенадцатинедельное исследование. Протокол исследования соответствовал нормативам HIPAA.
Протокол. После зачисления каждому участнику был выдан набор для анализа N-телопептида мочи (NTx) с инструкциями для сбора образца второго мочеиспускания утренней мочи (перед лечением) и пересылки образца с обратной экспресс-почтой в центральную исследовательскую лабораторию (Madison Pharmacy Associates, Мэдисон, Висконсин) для установления исходного уровня значений NTx. Участники были уведомлены об их начальных значениях. Нормальные значения NTx составляют ниже тридцати восьми nМВСЕ, повышенный NTx находится между сорока и шестьюдесятью nМВСЕ и высокий NTx составляет выше шестидесяти пМВСЕ. Повышенный NTx является показателем остеопении, тогда как высокий NTx означает остеопороз в корреляции с низким BMD и потерей костной массы. Выбранным участникам, со значениями NTx, которые составляют выше чем тридцать восемь, прислали соединение Гексаменикола в порошковой форме, отдельно упакованный в двухграммовые пакеты для двенадцатинедельного обеспечения вместе с инструкциями к применению, календарями записи ежедневного приема, вторыми тестовыми наборами для анализа NTx и другой необходимой контактной информацией. От участников требовали использовать два грамма порошка Гексаменикола (500 мг кальциевого эквивалента) два раза в день, составляющие, в общем, одну тысячу мг кальциевого эквивалента, два раза в день, утром и за полчаса до сна. Участники имели неограниченный доступ к информации с лицами, контролирующими проведение исследования. С участниками контактировали каждую неделю для подтверждения того, что они соблюдали протоколы исследования, поддерживая предполагаемые записи, и были сделаны оценки по поводу того, как хорошо переносился продукт. Через двенадцать недель приема Гексаменикола у участников, которые получили подтверждение о том, что они соблюдали протокол, запрашивали прислать второй образец мочи (после лечения) с помощью экспресс-почты.
NTx мочи (маркер резорбции кости)
NTx мочи представляет собой способ исследования поперечно-сшитых N-телопептидов коллагена типа-1 (NTx), которые организм выделяет в мочу, когда кости разрушаются (21, 22). Повышенная скорость выделения NTx указывает на более высокую скорость активности остеокластов и разрушения кости. В отличие от измерений минеральной плотности костного ткани (BMD), которые типично обнаруживают изменения в плотности кости с течением лет (23), NTx способен обнаружить изменения в метаболизме кости за недели или месяцы (24). Два возможных применения NTx состоят в следующем: (а) для предсказания потери костной массы у женщин в пре- и постклимактерический периоды; и для (b) отслеживания ответа скелета на лечение. В то время как исследование NTx не определяет напрямую остеопороз, оно определяет вероятность снижения костной плотности, что измеряется с помощью измерений костной массы. Чем выше скорость резорбции кости, что измеряется с помощью NTx, тем больше скорость потери костной массы (22, 25). Повышенные уровни маркеров резорбции кости (NTx), обнаруженные в моче, связаны с более высокими скоростями потери костной массы у женщин в постклимактерический период (26, 27).
Маркеры резорбции кости могут также играть роль в оценке эффектов терапии (28). Современные способы лечения остеопороза действуют так, чтобы снизить резорбцию кости, которая определяется по изменениям в исследованиях NTx (21). Используя маркеры, эффективность лечения может быть определена за месяцы. Эти укороченные отрезки временной шкалы для лечения повышают ответ обратной связи путем сравнения с изменениями в костной плотности, которые могут не быть обнаружены в течение одного года или двух лет. Эксперты полагают, что демонстрация раннего доказательства того, что режим лечения остеопороза может действовать, может усилить желание пациента продолжать терапию, усиливая соблюдение лечения. Многие специалисты лечат пациентов с остеопорозом, используя маркеры резорбции кости в оценке роли высокого костного ремоделирования в патогенезе и прогнозировании, а также оценке ответа на антирезорбтивные лекарственные средства. Невозможность обнаружения снижения костных маркеров может указывать на недостаток соблюдения лечения или эффективности антирезорбтивной лекарственной терапии.
ДЕМОГРАФИЧЕСКИЕ ПАРАМЕТРЫ
Таблица 2а | |
Демографические параметры субъектов n=13 | |
Общее число субъектов | 13 |
Число субъектов в преклимактерический период | 3 |
Число субъектов в постклимактерический период | 10 |
Средний возраст субъектов | 58 лет |
Средний уровень NTx перед лечением у всех субъектов | 49,76nMBCE |
Средний уровень NTx перед лечением у субъектов в преклимактерический период | 44,33nMBCE |
Средний уровень NTx перед лечением у субъектов в постклимактерический период | 51,40nМВСЕ |
Статус субъектов. За период двенадцатинедельного исследования ни один из субъектов не сообщал о метеоризме, диарее, изжоге, аллергических симптомах или неблагоприятных реакциях от применения порошка Гексаменикола™. Они все поддерживали свое нормальное состояние здоровья с обычным способом жизни. Ни один не сообщил о возникновении неблагоприятных состояний в жизни, ни один из субъектов не был вовлечен или сообщил, что имел какой-либо несчастный случай, не было аллергий любого вида или любого лечения для любой диагностики заболеваний.
Таблица 3 Значения N-телопептида (Фиг.28) | ||||
Участник Изменение | Возраст (лет) | Исходный уровень (nMBCE) | Конечный (nMBCE) | % (nMBCE) |
1. | 40 | 43 | 37 | -13,95 |
2. | 44 | 46 | 38 | -17,39 |
3. | 47 | 44 | 38 | -13,63 |
4. | 52 | 45 | 38 | -15,55 |
5. | 57 | 43 | 33 | -23,25 |
6. | 58 | 45 | 37 | -17,77 |
7. | 59 | 47 | 38 | -19,14 |
8. | 61 | 44 | 37 | -15,90 |
9. | 62 | 46 | 38 | -17,39 |
10. | 64 | 50 | 38 | -24,00 |
11. | 69 | 60 | 38 | -36,66 |
12. | 70 | 61 | 38 | -37,70 |
13. | 71 | 73 | 38 | -47,94 |
Полагают, что композиции данного изобретения будут найдены пригодными в следующих применениях: профилактическое (т.е., профилактика) и терапевтическое (т.е., уменьшение) ингибирование типов рака, особенно, прямой кишки и грудной железы, построение и восстановление мышц и сухожилий, диабета II типа; и остеопороза;
Все применения у млекопитающих, например в ветеринарии, являются предусмотренными. Например, материал настоящего изобретения, как полагают, применим для ингибирования потери костной массы, построения костной массы, заживления переломов костей и ограничения или усиления (по необходимости) изменений плотности костной массы. Например, соединение данного изобретения могут быть использованы для лечения переломов костей и для построения костной массы в ветеринарных применениях. Например, собаки имеют специфические применения, такие как заживление переломов и укрепление или усиление костной массы. Дисплазия тазобедренного сустава у собак также считается излечимой, т.е. чтобы ингибировать возникновение или вызвать уменьшение или заживление дисплазии, используют данное соединение. Соединение данного изобретения, Гексаминикол™, из-за его большой площади поверхности 207,5 м2/г считается оптимально применимым в качестве носителя для медикаментов или средств, в производстве таблеток, капсул и для доставки в порошковой форме, как большими партиями, так и для доставки в меньших дозах.
Пример 1
Фокус этого исследования находится на применении компьютерных техник для того, чтобы определить на атомном уровне способ взаимодействия между НАР и факторами белок/пептид/аминокислота и белками молока и определить являются ли глутаматные или фосфосериновые остатки предпочтительными в контролировании образования центров кристаллизации НАР и роста кристалла.
Использовался классический способ молекулярной механики/молекулярной динамики (MM/MD), выполненный в FORCITE коде (Accelrys™). Расчет ММ обеспечивает одноточечные энергии и оптимизации геометрии, как для молекул, так и для периодических систем.
MD имитации были проведены для NVT ансамбля при 300 и 500 К в течение 5 пкс с 1 фс временным шагом для BSP в растворе. Для периодических систем, подавляющую динамику при 350 К в течение 5 пкс с 1 фс временным шагом использовали для получения предпочтительных сайтов поглощения на поверхности до оптимизаций геометрии.
Надежность поверхностных энергий и энергий поглощения в классической ММ имитации полагаются па точность потенциалов. Выбирают потенциалы Универсального Силового Поля (UFF), которые были получены для органометаллических соединений, следовательно, должны работать с выбранными системами достаточно точно.
Пример 2
Классические техники молекулярного моделирования были использованы для исследования способа взаимодействия между определенными гранями кристалла НАР или водными Са2+ и HPO4 2- ионами и кислотным пептидом, содержащим аминокислотные остатки глутамата (R-COO-) и протонированного фосфосерина (R-HPO4 -). Пептид представляет предполагаемую активную часть костного сиалопротеина (BSP) в контроле образования центров кристаллизации НАР кости и модификации роста кристалла.
Наши предварительные результаты, представленные здесь, позволяют сделать вывод о более сильном прикреплении пептида на (0001) поверхность, чем (1010) поверхность НАР как для сайтов глутамата, так и для протонированного фосфосерина. Дополнительно, не существует предпочтения в отношении какой-либо группы для адсорбции. Уравновешивающий пептид в растворе показывает, что НА будет, вероятно, предпочтительно образовывать центр кристаллизации на сайте, содержащем глутаматные группы, с минимальным числом глутаматных сайтов восемь, необходимых в пептидной структуре для того, чтобы имело место образование центров кристаллизации.
Пример 3
Исследование фармакокинетикн и биодоступности
Была выбрана группа из 40 женщин-субъектов в период менопаузы (действующая как свой собственный контроль), находящаяся в возрастном диапазоне от 40 до 65 лет. Клинические исследования, которые были проведены в Университете Медицинской Школы Висконсина (University of Wisconsin Medical School) (Мэдисон, Висконсин), в соответствии со всеми протоколами Экспертного Совета Организации (IRB) и процедурами конфиденциальности пациентов. В этом исследовании (см. таблицу ниже) композицию данного изобретения сравнивали с OsCal®, доступной добавкой кальция, коммерчески доступной от Merk. Эта же группа женщин в период менопаузы функционировала в качестве контрольной группы в исследовании. Исследование было проведено в двух фазах, первая была контрольной фазой, использующей OsCal, и вторая фаза была такой, где вводили продукт данного изобретения. Субъектам было необходимо избегать всех молочных продуктов или добавок в течение двух недель и голодать в течение ночи перед началом исследования. Субъектам вводили 500 мг соединения данного изобретения в сравнении с 500 мг OsCal, за завтраком. Образцы крови забирали с 0, 1, 2, 3, 5, 7 и 9 часовыми интервалами для установления исходного уровня кальция и минералов в крови в течение определенного периода времени. Было обнаружено, что соединение данного изобретения абсорбировалось в поток крови, определили, что оно безопасно для субъектов, без неблагоприятных реакций или вредных побочных эффектов. Результаты показали, что OsCal субъекты содержали кальций в сыворотке их крови. Однако, в то время как субъекты, принимавшие соединение по данному изобретению, содержали кальций в сыворотке их крови, результаты показали присутствие минеральных питательных веществ, которые, как известно, важны для остеогенеза. Это исследование установило абсорбцию и безопасность соединения данного изобретения.
OsCal® | Изобретение | p | |
Cmax кальция (мг/дл) | 0,47±0,25 | 0,43±0,234 | 0,57 |
Tmax кальция сыворотки (час) | 3 §(2,5) | 3(1,5) | 0,87 |
Среднее изменение в сыворотке: | |||
AUC кальция (мг-час/дл) | 1,67±2,32 | 1,25±1,96 | 0,54 |
Фосфат (мг/дл) | -0,10§ (-0,3, 0,15) | 0,40 (0,00, 0,675) | 0,006 |
Натрий (мЭкв/л) | 0,01±0,34 | 0,20±0,20 | 0,08 |
Магний (мг/дл) | 0,01±0,09 | 0,04±0,10 | 0,29 |
Железо (мкг/дл) | 3,55±13,40 | 6,53±14,35 | 0,52 |
Исследование поведения NTx (Биомаркера для потери костной массы)
Тринадцать женщин в период менопаузы в возрасте от 50 до 71 завершили это исследование восстановления кости. NTx представляет собой анализ мочи для измерения выделения поперечно-сшитых N-телопептидов костного коллагена I типа. Остеогенез и резорбция кости являются нормальными процессами с определенной степенью коллагена, присутствующего в моче для удаления отходов коллагена. Присутствие аномально высоких уровней коллагена 1 типа в моче представляет собой показатель потери костной массы.
Все субъекты изначально были измерены для получения их значений NTx для установления их исходного статуса. Нормальный NTx представляет собой значение ниже 38 наномолекул коллагена в моче (nМВСЕ). Повышенные уровни NTx составляют 38-60. Высокие уровни NTx составляют выше 60. Нормальные женщины в преклимактерический период имеют значение около 38. Измерения NTx участников-субъектов находились в диапазоне от 43 до 79. Субъектам вводили 2 грамма соединения данного изобретения в форме порошка, растворенного по меньшей мере в четырех унциях воды дважды в день в течение девяноста дней. В конце периода исследования субъекты были повторно исследованы в отношении присутствия и уровней NTx. Результаты уровня NTx после исследования находились в диапазоне от 33 до 38 nМВСЕ, указывая на то, что 100% участников исследования были нормализованы по отношению к здоровым уровням NTx. Результаты из исследования показали, что субъекты с самыми высокими значениями NTx, указывающими на высокие факторы риска переломов, получали наибольшую пользу от терапии настоящего изобретения. Считается, что эти результаты указывают на то, что соединения данного изобретения являются эффективными в существенном снижении потери коллагена 1 типа, обнаруженного в моче.
Пример 5
Клиническое практическое исследование (Развитие костной массы-BMD)
Женщины в постклимактерический период были набраны из клинической больницы и ближайшего дома престарелых. Эти женщины подвергались скринингу в отношении факторов риска остеопороза. Скрининг проводили с помощью ультразвука с количественной оценкой (QUS), используя Achilles Insight (Lunar GE Medical). Женщины с измерением Т-показателя минус 2,5 (-2,5) были подвержены измерению DXA (Двойная рентгеновская абсорбциометрия) для диагностики и подтверждения.
Исследование: Сто женщин в постклимактерический период получали соединение настоящего изобретения, и их подвергали скринингу в отношении улучшения в здоровье костей в конце одного года. Результаты из исследования показывают, что большинство (87) участников показали улучшение их показателя QUS за один год. Участники исследования продолжали терапию в течение дополнительного года и завершили исследование. Предварительный и продолжающийся анализ данных указывает на то, что большинство пациентов нарастили костную массу со скоростью в диапазоне около 5-6% в год за время исследования 2 года. Некоторые участники показали более значительные улучшения.
Резорбция кости или потеря костной массы измерялась, используя анализ мочи на NTx (Osteomark, Princeton, NJ). Уровни NTx были оценены до лечения (исходный уровень) и через двенадцать недель лечения (конечный). Средний пременопаузальный показатель или NTx резорбции кости составляет 38nMBCE.
Таблица 3 (Фиг.28) представляет данные изменений резорбции кости за двенадцать недель по сравнению с исходным уровнем. Одиннадцать из тринадцати субъектов имели исходные значения NTx от 43 до 60 (Труппа повышенного NTx') и другие два субъекта имели исходные значения выше 60 (Труппа высокого NTx'). Субъекты в группе с высоким исходным уровнем NTx имели возраст от семидесяти до семидесяти одного, соответственно, тогда как группа повышенного исходного уровня NTx находилась в возрастном диапазоне от сорока до шестидесяти девяти. Все тринадцать субъектов проявляли снижение NTx маркера резорбции кости. Двенадцать из тринадцати субъектов имели конечное значение NTx 37 или 38 (значение в преклимактерический период), однако, один субъект имел конечный показатель NTx 33. Изменение процентного соотношения исходного уровня для субъектов находилось в диапазоне от -47,94% до -13,63% с наибольшим уменьшением, отмеченным у субъектов в группе с высоким исходным уровнем NTx.
Остеопороз представляет собой заболевание, включающее патологический процесс костного ремоделирования, приводящий к сдвигу в направлении повышенной остеокластной активности и сниженной остеобластной активности, что ведет к потере костной массы, приводя к увеличенному риску переломов. Это явление в норме имеет место у женщин во время и после менопаузы. Такая резорбция кости видна по выделению NTx в моче и может легко быть измерена для наблюдения и модификации лечения. В исследовании измерения исходного уровня NTx мочи выше 38nMBCE являлись показателем аномальной резорбции кости с подклассом группы в категории 'Высокий NTx', т.е. группы с относительно более высоким риском переломов.
Костное ремоделирование представляет собой сложный процесс, обусловленный как органическими, так и неорганическими факторами. Дефицит этих факторов в течение определенного периода времени приводит к анормальной резорбции кости и последующей потере костной массы. Гексаменикол содержит как органические, так и неорганические компоненты, которые служат в качестве "сырьевых материалов" для построения и поддержания кости. Неорганические компоненты являются предшественниками гидроксиапатита кальция (см. Таблицу 1), и органические компоненты включают основные белки сыворотки молока (MSBP), костные морфогенные белки, фосфопептиды казеина, которые являются строительными блоками для коллагена 1 типа, и белки, которые также облегчают абсорбцию, транспортировку и адгезию для образования костного материала. Это соединение также содержит углеводы, незаменимые жирные кислоты и витамины. Некоторые исследования показали, что основные белки молока, МВР, стимулируют остеогенез.
Субъекты в исследовании после лечения с помощью OstiGen в течение двенадцати недель показали снижение уровней NTx мочи до преклимактерического среднего 38 nМВСЕ, что представляет собой показатель того, что их резорбция кости в конце исследования была эквивалентна остеогенезу. Исходный уровень при 38 nMBCE 30nMBCE/креатинин. Один из субъектов имел значение NTx 33 nMBCE, значение намного меньше, чем преклимактерическое среднее. Это может быть обусловлено явлением, имеющим название 'подавление костного ремоделирования'. Самые высокие изменения процентного соотношения исходного уровня наблюдались у более пожилых субъектов (возрастом от 69 до 71 года), находясь в диапазоне от -36,66% до -47,94%. Этот подкласс с самыми высокими относительными значениями NTx имел наибольшую пользу, оказанную во время этого исследования. DXA представляет собой стандарт для исследования 'минеральной плотности кости' (BMD), но не измеряет качество кости. Продолжительная потеря коллагена 1 типа, особенно у пожилых людей, и увеличение минеральной матрицы из-за добавки кальция дает нормальные значения BMD, по кость становиться ломкой и дробится в случае падения. Одной из целей данного изобретения является поддержать соотношение минеральной матрицы (65%) и органической матрицы (35%) для того, чтобы предупредить заболевание, повреждение и переломы. Ультразвук с количественной оценкой (QUS) обеспечивает не только значения BMD, но также качество костной массы. В дополнение к QUS исследование NTx и исследование костной щелочной фосфатазы (ВАР) обеспечивают набор инструментов в управлении заболеванием остеопороза в дополнении к DXA.
Прямое измерение скорости потери костной массы у пациента с остеопорозом будет требовать по меньшей мере двух измерений костной массы с интервалом в 2-4 года. Такая стратегия является непрактичной там, где необходимо решить, лечить или нет во время первичной оценки. Поскольку скорость потери костной массы пропорциональна скорости костного ремоделирования у женщин в постклимактерический период, предположили, что скорость потери может быть предсказана путем оценки костного ремоделирования, которое является специфическим для резорбции кости. Хотя скорости потери, оцененные таким образом, являются менее точными, чем скорости потери, оцененные за много лет с помощью последовательных измерений минеральной плотности кости (BMD), высокая скорость резорбции кости выше преклимактерического среднего связана с 2-кратным повышением риска перелома позвонка и бедра независимо от преобладающего BMD. Исследование выявило снижение аномальной резорбции кости до преклимактерических уровней с применением Гексаменикола, указывая на то, что предполагаемая имеющая место резорбция кости/потеря костной массы прекратилась. Применение данного изобретения за двенадцатинедельный период субъектами в климактерический и постклимактерический период показало сниженный уровень резорбции кости. Группа с наибольшим риском переломов имела наибольшую пользу в достижении снижения резорбции кости до нормальных уровней. Субъекты с относительно минимальным риском переломов также имели пользу в отсроченной потере костной массы. Продолжительное применение Гексаменикола, содержащего предшественники построения кости, как оказывается, замедляет потерю костной массы и демонстрирует большие надежды в помощи для построения кости, что с течением времени станет очевидным с помощью BMD измерений.
Пример 6: Исследование неформального случая: Chapel Hill, NC.
Группе женщин, которым поставили диагноз: Остеопороз с Т-показателем -2,5 или ниже, назначили антирезорбтивное средство Фосамакс (Fosamax), которое представляет собой бисфосфонат. Порекомендовали, чтобы они также принимали добавку кальция с Витамином D.
Группа из семи женщин получала Фосамакс и Гексаменикол вместо Кальция и Витамина D. Другая группа женщины находилась на рутинном лечении с помощью Фосамакса, кальция и Витамина D. Исследования NTx были проведены раз в месяц для отслеживания прогресса лечения в течение трех месяцев для обоих групп. Результаты четко показали, что все пациенты, которые были на Гексамениколе и соблюдали схему лечения, получали пользу с нормальными значениями NTx в пределах 3 месяцев, тогда как в группе с добавкой кальция только 67% пациентов показали улучшения за 3 месяца. Это приводит нас к предположению, что Гексаменикол мог хорошо работать в сочетании с бисфосфанатами для получения хороших результатов в направленности на проблему остеопороза.
Пример 7
Применения у лошадей
В конной атлетике целевым является построение костной массы, рост кости, восстановление кости и поддержание скелетной структуры. Это особенно хорошо подходит для индустрии скачек, где потомство, которое рождается в любой месяц года, рассматривается как годовалое и подвергается тренировке в очень юном возрасте до того, как достигает полного развития костной массы и структуры скелета, чтобы выстоять в напряженной тренировке, ведущей к серьезному повреждению. В конюшне с площадкой для скачек 2-летпий ценный жеребенок получил серьезное повреждение берцовой кости, приведшее к операции, где сломанную берцовую кость снова прикрепили, просверлив отверстие в основании перелома и верхней части переломанной кости и скрепив стержнем. Ногу затем обездвижили и жеребенку давали 30-60 граммов Гексаменикола. Новым соединением обрызгивали сверху порцию зерна дважды в день по 15-30 граммов на лечение. Жеребенок не испытывал проблем в приеме Гексаменикола, и никакие побочные реакции не были отмечены за время полного периода лечения. В конце 1 месяца лечения не было существенных улучшений, отмеченных в рентгенограммах. Лечение продолжали и в конце 2 месяца в рентгенограммах отмечали существенное образование кости. Тренер и ветеринарный хирург ощутили, что имеет место кальцификация с быстрой скоростью. Лечение продолжали, и в конце 3 месяцев наблюдалось полное заживление берцовой кости, что привело к намного более сильной костной структуре, чем нормальная несломанная нога. Жеребенок вернулся обратно в полномасштабную тренировку и брал участие в скачках, заняв второе место на 4-й месяц. Цитируя тренера: "За все мои 40 лет тренировок я никогда не видел такого полного заживления повреждения берцовой кости, как я увидел у этого жеребенка". Дополнительные эксперименты позволяют сделать вывод, что это является целесообразным решением для того, чтобы предоставить этот препарат для жеребых кобыл, отнятых от груди жеребят и кобылок, молодых взрослых в тренировке и среди зрелых животных в поддержании костной, мышечной и сухожильной тканей. Этот препарат представляет собой целесообразное решение для животных, подвергшихся лечению стероидами, а также имеет пользу в процессе потери костной массы из-за приема стероидов при лечениях.
Пример 8
Применения у собак
Обнаружено, что Гексаменикол является эффективным методом лечения для спортивных животных, собак для выставок и рабочих собак для лечения заживления переломов кости, в дисплазии тазобедренного сустава и роста скелета. Обнаружено, что он является ценным методом для поддержания силы кости и плотности кости. Несколько партий собачьих галет были изготовлены с целью обеспечить 1,5-2 грамма Гексаменикола в день. Испытуемые животные предпочитали галеты, изготовленные с Гексамениколом, и не имели никаких побочных реакции. Испытуемые животные выполняли нормальные роли, и планируются дополнительные исследования в этой области.
Пример 9
Применения у птиц и домашних птиц
Куриц-несушек кормили данным соединением в течение 3 месяцев в их дневном рационе 120 мг на 7 фунтов у птиц со средним весом и обнаружили, что толщина и устойчивость скорлупы яиц и плотность желтка и белка были выше по сравнению с контрольными группами, которые находились на нормальном дневном рационе. Это позволяет предположить, что данное соединение имеет применение в промышленном птицеводстве для поддержания кальция сыворотки крови и других минеральных питательных веществ для производства здоровых яиц. Оно также применимо для программ разведения птиц для разводимых в неволе птиц и птиц для зоопарков и имеет ключевое применение в программах возрождения видов, находящихся на грани исчезновения.
Следующие ссылки включены ссылкой в данный документ как если бы они были частью этой заявки.
Ссылки
1. NOF Fast facts on osteoporosis: Disease Statistics. National Osteoporosis Foundation. February 2003.
2. Siris ES, Miller PD, Barrett-Connor E, et al. NORA. Identification and fracture outcomes of undiagnosed low bone mineral density in postmenopausal women: Results from the National Osteoporosis Risk Assessment. JAMA. Dec 12, 2001; 286(22):2815-2822.
3. Bayne A. Osteoporosis remains under-diagnosed in the United States. Review of National Osteoporosis Risk Assessment (NORA). Eureka Alert. 2001.
4. U.S. Dept. of Health & Human Services. Bone Health and Osteoporosis. A Report of the Surgeon-General, Rockville, MD: 2004.
5. Kalkwarf HJ, Khoury JC, Lanphear BP. Milk intake during childhood and adolescence, adult bone density and osteoporotic fractures in U.S. women. Am J ClinNutr. 2003; 77: 257-265.
6. Renner E, Hermes M, Starke H. Bone mineral density of adolescents as affected by calcium intake through milk and milk products. Int Dairy J. 1998; 8: 759-764.
7. Heaney RP. Calcium, dairy products and osteoporosis. J Am Coil Nutr. 2000; 19(2): 83S-99S.
8. Holick MF, Dawson-Hughes В (eds). Nutrition and bone health. Totowa, NJ. Humana Press 2004; 237-239.
9. Miller GD, Jarvis JK, McBean LD. Handbook of dairy foods and nutrition, 2nd Ed. Boca Raton FL: CRC Press, 2000.
10. Aoe S, Toba Y, Yamamura J, et al. Controlled trial of the effects of milk basic protein (MBP) supplementation on bone metabolism in healthy adult women. Biosci Biotechnol Biochem. 2001; 65(4): 913-918.
11. Yamamura J, Aoe S, Toba Y, et al. Milk basic protein (MBP) increases radial bone mineral density in adult women. Biosci Biotechnol Biochem. 2002; 66(3): 702-704.
12. Celotti F, Bignamini A. Dietary calcium and mineral/vitamin supplementation: A controversial problem. J Int Medical Res. 1999; 27: 1-14.
13. Swaminathan R. Nutritional factors in osteoporosis. Int J Clin Practice. 1999;53:540-548.
14. McBean LD. Building better bones with dairy foods throughout the life cycle. Diary Council Digest 2004; 75(6): 31-36.
15. Toba Y, Takada Y, Yamamura J, Tanaka M, et al. Milk basic protein: A novel protective function of milk against osteoporosis. Bone. 2000; 27(3):403-408.
16. Prentice A, Bates CJ. Adequacy of dietary mineral supply for human bone growth and mineralisation. Eur J Clin Nutr. 1994; 48 suppi 1:S161-176; discussions 177.
17. Noat D, Grey A, Reid IR, Cornish J. Lactoferrin: A novel bone growth factor. Clin Med Res. 2005; 3(2): 93-101.
18. Matsuoka Y, Serizawa A, Yoshioka T, Yamamura J, et al. Cystatin С in milk basic protein and its inhibitory effect on bone resorption in vitro. Biosci Biotechnol Biochem. 2002; 66(12): 2531-2536.
19. Schlimme E, Meisel H. Bioactive peptides derived from milk proteins: Structural, physiological and analytical aspects. Die Nahrung. 1995; 39: 1-20.
20. Scholz-Ahrens KE, Schrezenmeir J. Effects of bioactive substances in milk on mineral and trace element metabolism with special reference to casein phosphopeptides. BrJ Nutr. 2000; 84 suppi 1:S147-153.
21. Hanson DA. A specific immunoassay for monitoring human bone resorption: Quantitation of Type I collagen cross-linked N-telopeptides in urine. J Bone Miner Res. 1992; 7(11): 1251-1258.
22. Schneider DL. Urinary N-telopeptide levels discriminate normal, osteopenic and osteoporotic bone mineral density. Arch Intern Med. 1997; 157(11): 1241-1245.
23. Kanis JA, Delmas P, Burckhardt P, Cooper C, Torgerson D. Guidelines for diagnosis and management ofosteoporosis. Osteoporosis Int. 1997; 7: 390-406.
24. Osteomark NTx. Princeton NJ. Product background information.
25. Minisola S. Bone turnover and its relationship with bone mineral density in pre- and postmcnopausal women with or without fractures. Maturitas. 1998; 29(3): 265-270.
26. Rogers A, Hannon R, Eastell R. Biochemical markers as predictors of rates of bone loss after menopause. J Bone Miner Res. 2000; 15(7): 1398-1404.
27. Bauer DC, Sklarin PM, Stone KL, Black DM, Nevitt MC, Ensrud KE, at al. Biochemical markers of bone turnover and prediction of hip bone loss in older women: The study of osteoporotic fractures. J Bone Miner Res. 1999; 14(8): 1404-1410.
28. Rosen CJ, Tenenhouse A. Osteoporosis Symposium: Biochemical markers of bone turnover. Postgraduate Medicine. 1998; 104(4).
29. Cotran R, Kumar V, Collins T, Robbins S. Pathological basis of disease. Chapter: Skeletal system and soft tissue tumors: Bones. 6th Ed. WB Saunders: 1999.
30. Corral DA, Amiing M, Priemel M, et al. Dissociation between bone resorption and bone formation in osteopenic transgenic mice. Proc Nati AcadSciUSA. 1998; 95(23): 13835-13840.
31. Wactawski-Wende, J, Ph.D., Morley Kotchen, J, M.D., Anderson, GL, Ph.D, et al. Calcium plus Vitamin D Supplementation and the Risk of Colorectal Cancer New England Journal of Medicine, Volume 354:684-696, February 16,2006, Number 7.
32. Kruger, MC et al.. The Effect of Whey Acidic Protein Fractions on Bone Loss in the Ovariectomised Rat, British J. of Nutrition (2005), 93, 244-252.
33. Illich, JZ et al., ''Nutrition in Bone Health Revisited: Л Story Beyond Calcium, J. of American College of Nutrition, Vol., 19, No. 6, 715-737 (2000).
Claims (13)
1. Способ создания пищевого композиционного материала, включающий этапы, на которых:
a) отделяют твердые вещества от жидкостей в материале, полученном из молочной сыворотки, с получением твердой части и жидкой части, где твердая часть содержит минералы молока, а жидкая часть содержит белки, полученные из молока;
b) подвергают раствор белка, полученного из молока, этапа а), этапу ионного обмена, чтобы усилить весовой процент основных белков, полученных из молока, в растворе;
c) удаляют минералы на основе натрия и натриевые соли из раствора основных белков, полученных из молока;
d) очищают твердые минералы, полученные из молока, путем смешивания минералов с растворителем и нагревания раствора;
e) комбинируют очищенный раствор твердых минералов, полученных из молока, предыдущего этапа с усиленным раствором основного белка, полученного из молока этапа с);
f) удаляют растворитель предыдущего этапа для получения пищевого композиционного материала.
a) отделяют твердые вещества от жидкостей в материале, полученном из молочной сыворотки, с получением твердой части и жидкой части, где твердая часть содержит минералы молока, а жидкая часть содержит белки, полученные из молока;
b) подвергают раствор белка, полученного из молока, этапа а), этапу ионного обмена, чтобы усилить весовой процент основных белков, полученных из молока, в растворе;
c) удаляют минералы на основе натрия и натриевые соли из раствора основных белков, полученных из молока;
d) очищают твердые минералы, полученные из молока, путем смешивания минералов с растворителем и нагревания раствора;
e) комбинируют очищенный раствор твердых минералов, полученных из молока, предыдущего этапа с усиленным раствором основного белка, полученного из молока этапа с);
f) удаляют растворитель предыдущего этапа для получения пищевого композиционного материала.
2. Способ по п. 1, в котором дополнительный белок, полученный из молока, в растворе обрабатывают согласно этапу b), для увеличения количества основного белка, полученного из молока, в растворе, который подлежит обработке согласно этапу с).
3. Пищевой композиционный материал, полученный согласно способу по п. 1.
4. Пищевой композиционный материал по п. 3, который имеет дифракционную рентгенограмму, как показано на фиг. 18.
5. Способ по п. 1, где этап с) осуществляют, используя этап диализа.
6. Способ по п. 1, где этап d) осуществляют путем смешивания твердых минералов, полученных из молока, с водой и нагреванием смеси.
7. Способ по п. 1, где этап а) осуществляют путем центрифугирования раствора материала, полученного из сыворотки молока.
8. Способ по п. 1, где этап d) выполняют с последующим концентрированием очищенных твердых минералов.
9. Способ по п. 1, где этап f) осуществляют путем высушивания.
10. Способ повышения толщины скорлупы яиц, производимых курицами-несушками, включающий этап введения курице-несушке количества пищевого композиционного материала, полученного способом по п. 1, достаточного, чтобы вызвать значительное увеличение толщины скорлупы яйца.
11. Способ лечения костных заболеваний у животных, включающий этап лечения животного, имеющего костное заболевание, пищевым композиционным материалом, полученным способом по п. 1.
12. Способ лечения остеопороза у млекопитающего, нуждающегося в таком лечении, включающий этапы, на которых млекопитающему вводят способствующее лечению остеопороза количество пищевого композиционного материала, полученного способом по п. 1.
13. Способ ингибирования резорбции кости у пациента-человека, нуждающегося в лечении для такого ингибирования, включающий этапы, на которых пациенту вводят ингибирующее резорбцию кости количество пищевого композиционного материала, полученного способом по п. 1.
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US24550509P | 2009-09-24 | 2009-09-24 | |
US61/245,505 | 2009-09-24 | ||
PCT/US2010/050202 WO2011038230A2 (en) | 2009-09-24 | 2010-09-24 | Compositions and methods for the prevention and treatment of metabolic diseases |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2012114489A RU2012114489A (ru) | 2013-10-27 |
RU2565020C2 true RU2565020C2 (ru) | 2015-10-10 |
Family
ID=43796456
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012114489/13A RU2565020C2 (ru) | 2009-09-24 | 2010-09-24 | Композиции и способы профилактики и лечения метаболических заболеваний |
Country Status (8)
Country | Link |
---|---|
US (4) | US8518453B2 (ru) |
EP (1) | EP2480099B1 (ru) |
JP (1) | JP2013505950A (ru) |
AU (1) | AU2010298141B2 (ru) |
CA (1) | CA2775276C (ru) |
NZ (1) | NZ599184A (ru) |
RU (1) | RU2565020C2 (ru) |
WO (2) | WO2011037957A2 (ru) |
Families Citing this family (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2011037957A2 (en) | 2009-09-24 | 2011-03-31 | U.S. Foods & Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for bone repair, maintenance and regeneration |
CN103599521A (zh) * | 2013-11-08 | 2014-02-26 | 苏州冉新生物技术有限公司 | 一种复合维生素d冲剂 |
BE1027357B1 (nl) * | 2019-06-12 | 2021-01-18 | Vanlommel Maria Kristel | Voedingssupplement voor versnelde genezing |
Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5639501A (en) * | 1995-01-31 | 1997-06-17 | Vembu; Rajan | Separation of minerals from whey permeate |
EP0786473A2 (en) * | 1996-01-23 | 1997-07-30 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Basic protein composition, basic peptide composition and application thereof |
US20030206963A1 (en) * | 1999-03-30 | 2003-11-06 | Yukihiro Takada | Bone resorption suppressing agent |
EP1602284A1 (en) * | 2000-06-09 | 2005-12-07 | Snow Brand Milk Products, Co., Ltd. | Method of producing fractions containing a high concentration of milk basic cystatin and decomposition products thereof |
WO2007062723A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Unilever N.V. | Calcium fortified food product and additive |
Family Cites Families (29)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3615664A (en) * | 1969-12-05 | 1971-10-26 | Foremost Mckesson | Treatment of whey |
US3896241A (en) * | 1971-09-01 | 1975-07-22 | Coca Cola Co | Preparation of a whey protein concentrate |
US4572837A (en) * | 1984-06-28 | 1986-02-25 | The British Food Manufacturing Industries Research Association | Protein product |
NL9001692A (nl) * | 1990-04-26 | 1991-11-18 | Cooeperatieve Melkproductenbed | Werkwijze voor de bereiding van een olie-in-water emulsie. |
CA2086681C (en) * | 1990-07-13 | 2004-01-06 | Francis J. Ballard | Growth promoting agent derived from milk |
US7033610B2 (en) * | 1990-07-13 | 2006-04-25 | Gropep Pty, Ltd. | Growth-promoting agent |
JP3604159B2 (ja) * | 1992-05-07 | 2004-12-22 | 雪印乳業株式会社 | 乳清由来の骨芽細胞増殖促進及び骨強化因子ならびに該因子を含有せしめた骨強化食品、医薬および飼料 |
JP3693359B2 (ja) * | 1993-07-21 | 2005-09-07 | マルハ株式会社 | 骨強化促進剤 |
US5912032A (en) * | 1995-05-11 | 1999-06-15 | Meiji Milk Products Company, Limited | Process of producing calcium-supplemented milk drinks |
JP3454487B2 (ja) * | 1995-06-29 | 2003-10-06 | 雪印乳業株式会社 | 乳由来カルシウム含有組成物及びその製造方法 |
US6139901A (en) * | 1997-09-16 | 2000-10-31 | New Zealand Milk Products (North Amerca) Inc. | Membrane filtered milk proteins varying in composition and functional attributes |
JP4701472B2 (ja) * | 2000-04-21 | 2011-06-15 | 雪印乳業株式会社 | 乳カルシウム組成物の製造方法 |
JP2001346519A (ja) * | 2000-06-09 | 2001-12-18 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 乳塩基性シスタチン高含有画分及びその分解物の製造方法 |
JP4647750B2 (ja) * | 2000-06-20 | 2011-03-09 | 雪印乳業株式会社 | 乳塩基性シスタチン高含有画分及びその分解物の製造法 |
NZ507335A (en) * | 2000-10-05 | 2004-10-29 | New Zealand Dairy Board | Bone health compositions derived from milk comprising an acidic protein fraction but that does not contain CGMP |
US20030026845A1 (en) * | 2001-06-18 | 2003-02-06 | Etzel Lisa R. | Process for preparing protein isolate from milk, whey, colostrum, and the like |
US20030118662A1 (en) * | 2001-12-05 | 2003-06-26 | Glanbia Foods, Inc. | Therapeutic uses of milk mineral fortified food products |
FR2841747B1 (fr) * | 2002-07-02 | 2004-08-20 | Cie Laitiere Europeenne | Isolat de proteines de lait et procede pour sa preparation |
JP2004115509A (ja) * | 2002-09-05 | 2004-04-15 | Snow Brand Milk Prod Co Ltd | 破骨細胞分化抑制因子産生促進剤 |
KR100509177B1 (ko) * | 2003-02-05 | 2005-08-22 | 롯데제과주식회사 | 골다공증 예방용 기능성 식품 조성물 |
JP4536341B2 (ja) * | 2003-08-15 | 2010-09-01 | 雪印乳業株式会社 | 骨形成促進剤 |
US8895540B2 (en) * | 2003-11-26 | 2014-11-25 | DePuy Synthes Products, LLC | Local intraosseous administration of bone forming agents and anti-resorptive agents, and devices therefor |
US20050208638A1 (en) * | 2004-03-22 | 2005-09-22 | Chao Wu | Process for preparing bioactive protein-enriched whey products |
WO2006058083A2 (en) * | 2004-11-24 | 2006-06-01 | Cornell Research Foundation, Inc. | Protein and calcium fortification system for clear and opaque beverages |
DE102006009799A1 (de) * | 2006-03-01 | 2007-09-06 | Henkel Kgaa | Vorwiegend plättchenförmige schwer wasserlösliche Calciumsalze und/oder deren Kompositmaterialien, umfassend diese |
FR2901796A1 (fr) * | 2006-05-31 | 2007-12-07 | Lab Francais Du Fractionnement | Procede d'extraction d'une ou de plusieurs proteines presentes dans du lait |
US8512741B2 (en) * | 2006-09-01 | 2013-08-20 | Cornell Research Foundations, Inc. | Electrospun calcium phosphate nanofibers |
JP5657200B2 (ja) * | 2008-09-05 | 2015-01-21 | サントリー食品インターナショナル株式会社 | 乳清タンパク質の含有量が低減された乳組成物及び乳入り飲料 |
WO2011037957A2 (en) | 2009-09-24 | 2011-03-31 | U.S. Foods & Pharmaceuticals, Inc. | Compositions and methods for bone repair, maintenance and regeneration |
-
2010
- 2010-09-22 WO PCT/US2010/049757 patent/WO2011037957A2/en active Application Filing
- 2010-09-24 US US12/890,090 patent/US8518453B2/en active Active
- 2010-09-24 NZ NZ599184A patent/NZ599184A/xx active IP Right Revival
- 2010-09-24 EP EP10819532.2A patent/EP2480099B1/en not_active Not-in-force
- 2010-09-24 CA CA2775276A patent/CA2775276C/en active Active
- 2010-09-24 WO PCT/US2010/050202 patent/WO2011038230A2/en active Application Filing
- 2010-09-24 AU AU2010298141A patent/AU2010298141B2/en active Active
- 2010-09-24 RU RU2012114489/13A patent/RU2565020C2/ru active
- 2010-09-24 JP JP2012531070A patent/JP2013505950A/ja active Pending
-
2012
- 2012-08-06 US US13/567,727 patent/US8557296B2/en active Active
-
2013
- 2013-10-10 US US14/050,810 patent/US20140227409A1/en not_active Abandoned
-
2016
- 2016-03-02 US US15/058,452 patent/US20170027989A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US5639501A (en) * | 1995-01-31 | 1997-06-17 | Vembu; Rajan | Separation of minerals from whey permeate |
EP0786473A2 (en) * | 1996-01-23 | 1997-07-30 | Snow Brand Milk Products Co., Ltd. | Basic protein composition, basic peptide composition and application thereof |
US20030206963A1 (en) * | 1999-03-30 | 2003-11-06 | Yukihiro Takada | Bone resorption suppressing agent |
EP1602284A1 (en) * | 2000-06-09 | 2005-12-07 | Snow Brand Milk Products, Co., Ltd. | Method of producing fractions containing a high concentration of milk basic cystatin and decomposition products thereof |
WO2007062723A1 (en) * | 2005-11-30 | 2007-06-07 | Unilever N.V. | Calcium fortified food product and additive |
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
US20110189337A1 (en) | 2011-08-04 |
US20130029017A1 (en) | 2013-01-31 |
WO2011038230A2 (en) | 2011-03-31 |
EP2480099A2 (en) | 2012-08-01 |
AU2010298141B2 (en) | 2015-12-17 |
US8557296B2 (en) | 2013-10-15 |
CA2775276A1 (en) | 2011-03-31 |
EP2480099B1 (en) | 2018-12-12 |
US20140227409A1 (en) | 2014-08-14 |
WO2011037957A2 (en) | 2011-03-31 |
EP2480099A4 (en) | 2015-05-27 |
US20170027989A1 (en) | 2017-02-02 |
US8518453B2 (en) | 2013-08-27 |
JP2013505950A (ja) | 2013-02-21 |
CA2775276C (en) | 2021-07-06 |
NZ599184A (en) | 2013-04-26 |
RU2012114489A (ru) | 2013-10-27 |
AU2010298141A1 (en) | 2012-04-19 |
WO2011037957A3 (en) | 2012-02-23 |
WO2011038230A3 (en) | 2011-08-11 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Arnold et al. | Hormonal regulation of biomineralization | |
Fujita et al. | Effect of an intermittent weekly dose of human parathyroid hormone (1-34) on osteoporosis: a randomized double-masked prospective study using three dose levels | |
Semler et al. | First use of the RANKL antibody denosumab in osteogenesis imperfecta type VI | |
Rauch et al. | Risedronate in the treatment of mild pediatric osteogenesis imperfecta: a randomized placebo‐controlled study | |
US10688124B2 (en) | Amorphous calcium carbonate for the treatment of calcium malabsorption and metabolic bone disorders | |
JP2018508489A (ja) | アルカリホスファターゼ欠損を有する被験者を治療する方法 | |
US20170027989A1 (en) | Compositions and Methods for the Prevention and Treatment of Metabolic Diseases | |
HJ | Hypophosphatasia–recent advances in diagnosis and treatment | |
Uçaktürk et al. | Enzyme replacement therapy in hypophosphatasia | |
Jones et al. | Mineral metabolism in relation to alveolar atrophy in dogs | |
Riccardi et al. | Bone disease and new prevention frontiers chapter one: Osteoporosis | |
Pironi et al. | 17 Metabolic Bone Disease in Long-term Home Parentera l Nutrition in Adults | |
Vujasinović-Stupar et al. | Supplementation with bio-calcium from shells Pinctada maxima in postmenopausal women with decreased mineral bone density: Pilot study | |
AU2020200192B2 (en) | High osteocalcin microcrystalline hydroxyapatite for calcium supplement | |
Prentice | The effects of silicon on skeletal integrity in poultry | |
Van Riet | Zinc status assessment and the impact of dietary zinc on claw quality in pigs | |
O'Mara | Hypophosphatemic Rickets: A Targeted Literature Review to Characterize the Multiple Causes of Phosphate Wasting Disorders and Identify Potential Disease Biomarkers | |
Lawson | Drug-induced lesions of the musculoskeletal system | |
Liebross et al. | Renal osteodystrophy | |
Mittal et al. | Approach to Hypercalcemia | |
RU2271822C1 (ru) | Композиция для профилактики и лечения болезней, вызываемых дефицитом кальция (варианты) | |
Bataille et al. | Idiopathic hypercalciuria: proposal for a new cascade | |
McKinnon | Effect of goat milk on bone mass, morphology and biomechanics: a thesis presented in partial fulfilment of the requirements for the degree of Doctor of Philosophy in Anatomy and Physiology at Massey University, Palmerston North, New Zealand | |
Åström | Bisphosphonate treatment of children and adolescents with osteogenesis imperfecta: effects on clinical symptoms and bone turnover | |
Wynn | Nutritional influences on bone health in the Swiss population: Implications for osteoporosis risk |