RU2541545C2 - Method of obtaining hydrochlorides of adamantane amines - Google Patents
Method of obtaining hydrochlorides of adamantane amines Download PDFInfo
- Publication number
- RU2541545C2 RU2541545C2 RU2013113984/04A RU2013113984A RU2541545C2 RU 2541545 C2 RU2541545 C2 RU 2541545C2 RU 2013113984/04 A RU2013113984/04 A RU 2013113984/04A RU 2013113984 A RU2013113984 A RU 2013113984A RU 2541545 C2 RU2541545 C2 RU 2541545C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- mol
- molar ratio
- temperature
- adamantane
- water
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к способу получения гидрохлоридов 1-аминоадамантана и 3,5-диметил-1-аминоадамантапа. Гидрохлорид 1-аминоадамантана является действующим веществом фармацевтического препарата «Мидантан», а гидрохлорид 3,5-диметил-1-амипоадамантана - фармацевтической субстанции препарата «АкатинолМемантин».The invention relates to a method for producing 1-aminoadamantane and 3,5-dimethyl-1-aminoadamantap hydrochlorides. 1-aminoadamantane hydrochloride is the active ingredient of the Midantan pharmaceutical preparation, and 3,5-dimethyl-1-amipoadamantane hydrochloride is the pharmaceutical substance of the AkatinolMemantin preparation.
Данным изобретением решена задача получения гидрохлоридов 1-аминоадамантана и 3,5-диметил-1-аминоадамантана - ключевых соединений для получения фармацевтических препаратов «Мидантан» и «АкатинолМемантин», эффективных в отношении болезни Паркинсона, Альцгеймера, других видов старческого слабоумия, а также обладающих противовирусным действием.This invention solves the problem of producing 1-aminoadamantane and 3,5-dimethyl-1-aminoadamantane hydrochlorides, the key compounds for the preparation of Midantan and AkatinolMemantin pharmaceutical preparations effective against Parkinson’s disease, Alzheimer's, other types of senile dementia, as well as those with antiviral effect.
В изобретении US 2008/0275112 1-адамантилацетамид получают напрямую из адамантана под действием концентрированной азотной кислоты, олеума с последующим добавлением ацетонитрила. Полученный продукт подвергают гидролизу в соляной кислоте с образованием гидрохлорида 1-аминоадамантана.In the invention US 2008/0275112 1-adamantylacetamide is obtained directly from adamantane under the action of concentrated nitric acid, oleum, followed by the addition of acetonitrile. The resulting product is hydrolyzed in hydrochloric acid to form 1-aminoadamantane hydrochloride.
В патенте ЕР 1820792 представлен способ получения амантадина, заключающийся во взаимодействии 1-адамантанола с хлорацетонитрилом в присутствии уксусной и серной кислот, которое приводит к образованию 1-хлорацетил-1-аминоадамантану. Полученный продукт вводили в реакцию с тиомочевиной в среде спирта, в результате чего получали свободное основание, которое легко перевести в соответствующую соль пропусканием тока хлороводорода или добавлением соляной кислоты.EP 1820792 discloses a method for producing amantadine, which involves reacting 1-adamantanol with chloroacetonitrile in the presence of acetic and sulfuric acids, which leads to the formation of 1-chloroacetyl-1-aminoadamantane. The resulting product was reacted with thiourea in an alcohol medium, as a result of which a free base was obtained, which was easily converted to the corresponding salt by passing a stream of hydrogen chloride or adding hydrochloric acid.
В объекте интеллектуальной собственности RU 2440971 представлен способ получения амантадина из 1-адамантанкарбоновой кислоты. 1-Адамантанкарбоновую кислоту превращают в хлорангидрид под действием хлористого тионила; полученный продукт подвергают взаимодействию с азидом натрия в среде толуола с последующей обработкой смеси соляной кислотой.Intellectual property RU 2440971 presents a method for producing amantadine from 1-adamantanecarboxylic acid. 1-Adamantanecarboxylic acid is converted to the acid chloride by the action of thionyl chloride; the resulting product is reacted with sodium azide in toluene, followed by treatment with hydrochloric acid.
Авторами патента WO 2007/132476 предложен способ получения гидрохлорида 3,5-диметил-1-аминоадамантана, где в качестве исходного соединения используют 1,3-диметиладамантан, из которого на первой стадии получают 3,5-диметил-1-бромадамантан.The authors of patent WO 2007/132476 proposed a method for producing 3,5-dimethyl-1-aminoadamantane hydrochloride, where 1,3-dimethyladamantane is used as the starting compound, from which 3,5-dimethyl-1-bromadamantane is obtained in the first step.
Далее полученный продукт вводят в реакцию с ацетонитрилом в присутствии концентрированной серной кислоты, в результате чего образуется 3,5-диметил-1-адамантилацетамид, который подвергают щелочному гидролизу в диэтиленгликоле с последующим добавлением концентрированной соляной кислоты.Next, the resulting product is reacted with acetonitrile in the presence of concentrated sulfuric acid, resulting in the formation of 3,5-dimethyl-1-adamantylacetamide, which is subjected to alkaline hydrolysis in diethylene glycol, followed by the addition of concentrated hydrochloric acid.
Похожий способ синтеза гидрохлорида 3,5-диметил-1-аминоадамантана представлен в патенте WO 2008/062472. Различие состоит лишь в том, что 3,5-диметил-1-адамантилацетамид получают взаимодействием соответствующего бромпроизводного с ацетамидом, а не с ацетонитрилом, как было указано выше. Однако авторами представлена также методика синтеза мемантина напрямую из 3,5-диметил-1-бромадамантана, минуя выделение промежуточных продуктов.A similar method for the synthesis of 3,5-dimethyl-1-aminoadamantane hydrochloride is presented in WO 2008/062472. The only difference is that 3,5-dimethyl-1-adamantylacetamide is prepared by reacting the corresponding bromo derivative with acetamide rather than acetonitrile, as indicated above. However, the authors also presented a method for the synthesis of memantine directly from 3,5-dimethyl-1-bromadamantane, bypassing the isolation of intermediate products.
Похожие способы синтеза фармацевтической субстанции препарата «АкатинолМемантин» представлены в патентах WO 2006/076562, CN 1488622, WO 2011/125062, WO 2006/122238, CN 1566075, CN 102432473. Данные способы можно объединить в одну группу, поскольку в каждом из них образование гидрохлорида 3,5-диметил-1-аминоадамантана происходит через стадию синтеза вторичного амида с последующим гидролизом в щелочной среде.Similar methods for synthesizing the pharmaceutical substance of the preparation “AkatinolMemantin” are presented in patents WO 2006/076562, CN 1488622, WO 2011/125062, WO 2006/122238, CN 1566075, CN 102432473. These methods can be combined into one group, since in each of them the formation 3,5-dimethyl-1-aminoadamantane hydrochloride occurs through a secondary amide synthesis step followed by hydrolysis in an alkaline medium.
В патенте WO 2005/062724 изложен способ синтеза гидрохлорида 3,5-диметил-1-аминоадамантана из 3,5-диметил-1-адамантанола через ряд промежуточных превращений, включающих образование 3,5-диметил-1-бромадамантана и 3,5-диметил-1-ацетидаминоадамантана. Выход продукта составляет 72%.WO 2005/062724 discloses a method for synthesizing 3,5-dimethyl-1-aminoadamantane hydrochloride from 3,5-dimethyl-1-adamantanol through a series of intermediate transformations, including the formation of 3,5-dimethyl-1-bromadamantane and 3,5- dimethyl-1-acetaminoadamantane. The product yield is 72%.
В патенте WO 2010/007351 изложен способ получения гидрохлорида 3,5-диметил-1-аминоадамантана, основанный на взаимодействии 3,5-диметил-1-бромадамантана и фталимида калия, приводящем к образованию 2-(3,5-диметил-1-адамантил)изоиндол-1,3-диону, гидролизом которого под действием основания получают 3,5-диметил-1-адамантиламин. Полученное свободное основание превращают в гидрохлорид с помощью соляной кислоты в среде изопропанола.Patent WO 2010/007351 describes a method for producing 3,5-dimethyl-1-aminoadamantane hydrochloride based on the interaction of 3,5-dimethyl-1-bromadamantane and potassium phthalimide, resulting in the formation of 2- (3,5-dimethyl-1- adamantyl) isoindole-1,3-dione, hydrolysis of which under the action of a base gives 3,5-dimethyl-1-adamantylamine. The resulting free base is converted to the hydrochloride salt using hydrochloric acid in isopropanol.
Авторами патента CN 101412678 представлен способ получения мемантина, принципиально отличающийся от всех вышеописанных. Первоначально из 1,3-диметиладамантана получают 1-нитро-3,5-диметиладамантан в азотнокислой среде в присутствии N-гидроксифталимида. Полученный продукт восстанавливают в автоклаве в соответствующий амин, из которого получают гидрохлорид путем пропускания тока сухого хлороводорода.The authors of the patent CN 101412678 presented a method for producing memantine, fundamentally different from all of the above. Initially, 1-nitro-3,5-dimethyladamantane is obtained from 1,3-dimethyladamantane in a nitric acid medium in the presence of N-hydroxyphthalimide. The resulting product is autoclaved into the corresponding amine, from which hydrochloride is obtained by passing a current of dry hydrogen chloride.
Вышеперечисленные способы синтеза фармацевтических препаратов на основе аминов адамантана имеют ряд существенных недостатков: многостадийность, использование дорогостоящих и токсичных реагентов, сложность аппаратурного оформления, большое количество вспомогательных операций, которые обусловливают большие затраты на экологическую безопасность и персонал, а также себестоимость конечных продуктов.The above methods for the synthesis of pharmaceuticals based on adamantane amines have a number of significant drawbacks: multi-stage, the use of expensive and toxic reagents, the complexity of the hardware design, a large number of auxiliary operations, which cause high costs for environmental safety and personnel, as well as the cost of the final products.
Наиболее близким по технической сущности к заявляемому способу методом является способ получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана, изложенный в патенте RU 2246482, заключающийся в том, что к предварительно полученной эмульсии углеводорода (адамантана или 1,3-диметиладамантана) в ледяной уксусной кислоте добавляют азотную кислоту, после этого вводят в реакцию раствор мочевины в воде с последующей нейтрализацией полученной реакционной массы водным раствором щелочи, экстракцией и выделением продукта в виде гидрохлорида и его кристаллизацией из воды. Существенным недостатком данного метода является необходимость термического разложения адамантилмочевины, сопровождающееся большим тепловым эффектом и трудностью управления тепловыми потоками. Описанный метод синтеза требует в отличие от заявляемого большего количества вспомогательных операций, в частности подготовки водного раствора мочевины. Описанный метод также характеризуется большим количеством стоков и значительным выделением абгазов на стадиях окисления и гидролиза.The closest in technical essence to the claimed method, the method is a method for producing hydrochlorides of amino derivatives of adamantane, described in patent RU 2246482, which consists in the fact that nitric acid is added to glacial acetic acid in a preformed emulsion of a hydrocarbon (adamantane or 1,3-dimethyladamantane), after of this, a urea solution in water is introduced into the reaction, followed by neutralization of the resulting reaction mass with an aqueous alkali solution, extraction and isolation of the product in the form of hydrochloride and its crista lizization of water. A significant drawback of this method is the need for thermal decomposition of adamantylurea, accompanied by a large thermal effect and the difficulty of controlling heat fluxes. The described synthesis method requires, in contrast to the claimed greater number of auxiliary operations, in particular the preparation of an aqueous solution of urea. The described method is also characterized by a large number of effluents and a significant release of gases at the stages of oxidation and hydrolysis.
Технический результат изобретения является более простым в техническом отношении, экономически эффективным и безопасным методом получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана.The technical result of the invention is a technically simpler, cost-effective and safe method for producing hydrochlorides of amino derivatives of adamantane.
Технический результат достигается тем, что синтез целевых соединений проводили путем окисления углеводорода каркасного строения, выбранного из адамантана или метилзамещенных адамантанов, дымящей азотной кислотой в мольном соотношении 1:7-13,3 соответственно в присутствии ледяной уксусной кислоты в мольном соотношении 1:1-3,25 в расчете на исходный субстрат при комнатной температуре с последующим добавлением ацетонциангидрина в мольном соотношении 1:3,5-10,4 и воды в мольном соотношении 1:75,1-102,9 в расчете на исходный субстрат, с последующим нагреванием при кипении реакционной смеси в течение 1-3 ч.The technical result is achieved by the fact that the synthesis of the target compounds was carried out by oxidizing a hydrocarbon frame structure selected from adamantane or methyl substituted adamantanes, fuming nitric acid in a molar ratio of 1: 7-13.3, respectively, in the presence of glacial acetic acid in a molar ratio of 1: 1-3 , 25 based on the starting substrate at room temperature followed by the addition of acetone cyanohydrin in a molar ratio of 1: 3.5-10.4 and water in a molar ratio of 1: 75.1-102.9 based on the starting substrate, followed by heating by boiling the reaction mixture for 1-3 hours
Разложение реакционной смеси осуществляли с помощью раствора едкого натра при температуре 50°С. Дальнейшей экстракцией из водного раствора толуолом и добавлением в органическую фракцию соляной кислоты получали целевые гидрохлориды аминов адамантанового ряда.The decomposition of the reaction mixture was carried out using a solution of sodium hydroxide at a temperature of 50 ° C. Further extraction from an aqueous solution with toluene and addition of hydrochloric acid to the organic fraction gave the desired adamantane amine hydrochlorides.
Основные отличительные признаки предлагаемого способа можно сформулировать следующим образом:The main distinguishing features of the proposed method can be formulated as follows:
1. Улучшение технологичности и безопасности процесса синтеза за счет использования в качестве аминирующего агента ацетонциангидрина вместо мочевины:1. Improving the manufacturability and safety of the synthesis process through the use of acetone cyanohydrin instead of urea as an aminating agent:
- отсутствие больших тепловых эффектов, сопровождающихся выделением газа, что может приводить к потенциальной опасности процесса при реализации в промышленных масштабах;- the absence of large thermal effects, accompanied by gas evolution, which can lead to potential hazards of the process when implemented on an industrial scale;
- отсутствие проблем, связанных со снятием теплового эффекта: при резком увеличении температуры реакционной смеси происходит увеличение скорости реакции с выделением тепла, возрастает давление, что, в конечном счете, может приводить к тепловому взрыву за счет наличия в реакционной смеси окислителя (дымящей азотной кислоты) и горючего (адамантана или 1,3-диметиладамантана и уксусной кислоты).- the absence of problems associated with the removal of the thermal effect: with a sharp increase in the temperature of the reaction mixture, the reaction rate increases with the release of heat, the pressure increases, which, ultimately, can lead to a thermal explosion due to the presence of an oxidizing agent (fuming nitric acid) in the reaction mixture and fuel (adamantane or 1,3-dimethyladamantane and acetic acid).
2. Упрощение аппаратурной схемы процесса за счет отсутствия вспомогательных операций, малое количество стоков и малая экологическая нагрузка приводит к снижению стоимости производства.2. Simplification of the hardware scheme of the process due to the lack of auxiliary operations, a small amount of effluents and a small environmental load leads to lower production costs.
Выполнение способаThe execution of the method
Контроль над ходом реакции и индивидуальность соединения определялись с помощью ТСХ и ГЖХ. ГЖХ анализ проводился на газовом хроматографе «FocusGC», кварцевая капиллярная колонка ZB5MS 30 м×0.32 мм толщина фазы 0.25 µм, газ-носитель гелий. ИК спектр записан на спектрометре ShimadzuFTIR-84008 в таблетках бромида калия. Масс-спектр получен на хроматомасс-спектрометре «FinniganTrace DSQ» при энергии ионизирующих электронов 70 эВ. Элементный анализ выполнен на автоматическом CHNS-анализаторе ″EuroVectorEA-3000″. Спектры ЯМР 1Н записаны на приборе Jeol JNM ЕСХ 400 (400 МГц), в CDCl3, ДМСО-d6.Control over the course of the reaction and the individuality of the compounds were determined using TLC and GLC. GLC analysis was performed on a FocusGC gas chromatograph, a ZB5MS quartz capillary column 30 m × 0.32 mm, phase thickness 0.25 μm, helium carrier gas. The IR spectrum was recorded on a ShimadzuFTIR-84008 spectrometer in potassium bromide tablets. The mass spectrum was obtained on a FinniganTrace DSQ mass spectrometer at an ionizing electron energy of 70 eV. Elemental analysis was performed on a ″ EuroVectorEA-3000 ″ automated CHNS analyzer. 1 H NMR spectra were recorded on a Jeol JNM ECX 400 instrument (400 MHz), in CDCl 3 , DMSO-d 6 .
Способ получения гидрохлорида 1-аминоадамантанаThe method of producing 1-aminoadamantane hydrochloride
Пример 1. К суспензии 5 г (0.037 моль) адамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°C добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°C и добавляют 20 мл (0.22 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 1 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°C. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 2-3 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°C, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.95 г (72%). Т.пл. 328-330°C. Масс-спектр, m/z (%): 151 (15), 94 (100).Example 1. To a suspension of 5 g (0.037 mol) of adamantane in 5 ml of glacial acetic acid at a temperature not exceeding 20-25 ° C add 15 ml (0.36 mol) of fuming nitric acid. The resulting mixture was incubated for 1 h at a temperature of 20-25 ° C and add 20 ml (0.22 mol) of acetone cyanohydrin and 50 ml (2.78 mol) of water. The reaction mass is heated at the boil for 1 h, then it is cooled and neutralized with an aqueous solution of sodium hydroxide at a temperature of 50 ° C. The product is extracted with toluene, the organic layer is dried over anhydrous sodium hydroxide. After that, 2-3 ml of concentrated hydrochloric acid is added to the extract. The solution was cooled to 5 ° C, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from water. Yield 4.95 g (72%). Mp 328-330 ° C. Mass spectrum, m / z (%): 151 (15), 94 (100).
Пример 2. К суспензии 5 г (0.037 моль) адамантана в 2.11 мл (0.037 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°C добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 20 мл (0.22 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 1,5 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 2-3 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.69 г (68%).Example 2. To a suspension of 5 g (0.037 mol) of adamantane in 2.11 ml (0.037 mol) of glacial acetic acid at a temperature of no higher than 20-25 ° C add 15 ml (0.36 mol) of fuming nitric acid. The resulting mixture was incubated for 1 h at a temperature of 20-25 ° C and add 20 ml (0.22 mol) of acetone cyanohydrin and 50 ml (2.78 mol) of water. The reaction mass is heated at the boil for 1.5 hours, then cooled and neutralized with an aqueous solution of sodium hydroxide at a temperature of 50 ° C. The product is extracted with toluene, the organic layer is dried over anhydrous sodium hydroxide. After that, 2-3 ml of concentrated hydrochloric acid is added to the extract. The solution was cooled to 5 ° C, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from water. Yield 4.69 g (68%).
Пример 3. К суспензии 5 г (0.037 моль) адамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 11 мл (0.259 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 20 мл (0.22 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 2 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 2-3 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.00 г (58%).Example 3. To a suspension of 5 g (0.037 mol) of adamantane in 5 ml (0.088 mol) of glacial acetic acid at a temperature of no higher than 20-25 ° C, 11 ml (0.259 mol) of fuming nitric acid are added. The resulting mixture was incubated for 1 h at a temperature of 20-25 ° C and add 20 ml (0.22 mol) of acetone cyanohydrin and 50 ml (2.78 mol) of water. The reaction mass is heated at the boil for 2 hours, then cooled and neutralized with an aqueous solution of sodium hydroxide at a temperature of 50 ° C. The product is extracted with toluene, the organic layer is dried over anhydrous sodium hydroxide. After that, 2-3 ml of concentrated hydrochloric acid is added to the extract. The solution was cooled to 5 ° C, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from water. Yield 4.00 g (58%).
Пример 4. К суспензии 5 г (0.037 моль) адамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 10 мл (0.13 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 3 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 2-3 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.27 г (62%).Example 4. To a suspension of 5 g (0.037 mol) of adamantane in 5 ml (0.088 mol) of glacial acetic acid at a temperature of no higher than 20-25 ° C add 15 ml (0.36 mol) of fuming nitric acid. The resulting mixture was incubated for 1 h at a temperature of 20-25 ° C and 10 ml (0.13 mol) of acetone cyanohydrin and 50 ml (2.78 mol) of water were added. The reaction mass is heated at the boil for 3 hours, then cooled and neutralized with an aqueous solution of sodium hydroxide at a temperature of 50 ° C. The product is extracted with toluene, the organic layer is dried over anhydrous sodium hydroxide. After that, 2-3 ml of concentrated hydrochloric acid is added to the extract. The solution was cooled to 5 ° C, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from water. Yield 4.27 g (62%).
Пример 5. К суспензии 5 г (0.037 моль) адамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 15 мл (0.19 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 1 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 2-3 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.62 г (67%).Example 5. To a suspension of 5 g (0.037 mol) of adamantane in 5 ml (0.088 mol) of glacial acetic acid at a temperature of no higher than 20-25 ° C add 15 ml (0.36 mol) of fuming nitric acid. The resulting mixture was incubated for 1 h at a temperature of 20-25 ° C and add 15 ml (0.19 mol) of acetone cyanohydrin and 50 ml (2.78 mol) of water. The reaction mass is heated at the boil for 1 h, then it is cooled and neutralized with an aqueous solution of sodium hydroxide at a temperature of 50 ° C. The product is extracted with toluene, the organic layer is dried over anhydrous sodium hydroxide. After that, 2-3 ml of concentrated hydrochloric acid is added to the extract. The solution was cooled to 5 ° C, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from water. Yield 4.62 g (67%).
Пример 6. К суспензии 5 г (0.037 моль) адамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 22 мл (0.28 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 2 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 2-3 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.82 г (70%).Example 6. To a suspension of 5 g (0.037 mol) of adamantane in 5 ml (0.088 mol) of glacial acetic acid at a temperature of no higher than 20-25 ° C add 15 ml (0.36 mol) of fuming nitric acid. The resulting mixture was incubated for 1 h at a temperature of 20-25 ° C and add 22 ml (0.28 mol) of acetone cyanohydrin and 50 ml (2.78 mol) of water. The reaction mass is heated at the boil for 2 hours, then cooled and neutralized with an aqueous solution of sodium hydroxide at a temperature of 50 ° C. The product is extracted with toluene, the organic layer is dried over anhydrous sodium hydroxide. After that, 2-3 ml of concentrated hydrochloric acid is added to the extract. The solution was cooled to 5 ° C, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from water. Yield 4.82 g (70%).
Способ получения гидрохлорида 3,5-диметил-1-аминоадамантанаThe method of producing 3,5-dimethyl-1-aminoadamantane hydrochloride
Пример 1. К суспензии 5 мл (0.027 моль) 1,3-диметиладамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 20 мл (0.22 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 1 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 5 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 5.2 г (88%). Т.пл. 315-317°С. Масс-спектр, m/z (%): 193 (5), 177 (100).Example 1. To a suspension of 5 ml (0.027 mol) of 1,3-dimethyladamantane in 5 ml of glacial acetic acid at a temperature of no higher than 20-25 ° C add 15 ml (0.36 mol) of fuming nitric acid. The resulting mixture was incubated for 1 h at a temperature of 20-25 ° C and add 20 ml (0.22 mol) of acetone cyanohydrin and 50 ml (2.78 mol) of water. The reaction mass is heated at the boil for 1 h, then it is cooled and neutralized with an aqueous solution of sodium hydroxide at a temperature of 50 ° C. The product is extracted with toluene, the organic layer is dried over anhydrous sodium hydroxide. After that, 5 ml of concentrated hydrochloric acid is added to the extract. The solution was cooled to 5 ° C, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from water. Yield 5.2 g (88%). Mp 315-317 ° C. Mass spectrum, m / z (%): 193 (5), 177 (100).
Пример 2. К суспензии 5 мл (0.027 моль) 1,3-диметиладамантана в 2.11 мл (0.037 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 20 мл (0.22 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 1,5 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.9 г (83%).Example 2. To a suspension of 5 ml (0.027 mol) of 1,3-dimethyladamantane in 2.11 ml of glacial acetic acid at a temperature not exceeding 20-25 ° C add 15 ml (0.36 mol) of fuming nitric acid. The resulting mixture was incubated for 1 h at a temperature of 20-25 ° C and add 20 ml (0.22 mol) of acetone cyanohydrin and 50 ml (2.78 mol) of water. The reaction mass is heated at the boil for 1.5 hours, then cooled and neutralized with an aqueous solution of sodium hydroxide at a temperature of 50 ° C. The product is extracted with toluene, the organic layer is dried over anhydrous sodium hydroxide. After that, 15 ml of concentrated hydrochloric acid is added to the extract. The solution was cooled to 5 ° C, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from water. Yield 4.9 g (83%).
Пример 3. К суспензии 5 мл (0.027 моль) 1,3-диметиладамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 11 мл (0.259 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 20 мл (0.22 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 2 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.37 г (74%).Example 3. To a suspension of 5 ml (0.027 mol) of 1,3-dimethyladamantane in 5 ml (0.088 mol) of glacial acetic acid, at a temperature not exceeding 20-25 ° C, 11 ml (0.259 mol) of fuming nitric acid was added. The resulting mixture was incubated for 1 h at a temperature of 20-25 ° C and add 20 ml (0.22 mol) of acetone cyanohydrin and 50 ml (2.78 mol) of water. The reaction mass is heated at the boil for 2 hours, then cooled and neutralized with an aqueous solution of sodium hydroxide at a temperature of 50 ° C. The product is extracted with toluene, the organic layer is dried over anhydrous sodium hydroxide. After that, 15 ml of concentrated hydrochloric acid is added to the extract. The solution was cooled to 5 ° C, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from water. Yield 4.37 g (74%).
Пример 4. К суспензии 5 мл (0.027 моль) 1,3-диметиладамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 10 мл (0.13 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 3 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.61 г (78%).Example 4. To a suspension of 5 ml (0.027 mol) of 1,3-dimethyladamantane in 5 ml (0.088 mol) of glacial acetic acid at a temperature of no higher than 20-25 ° C add 15 ml (0.36 mol) of fuming nitric acid. The resulting mixture was incubated for 1 h at a temperature of 20-25 ° C and 10 ml (0.13 mol) of acetone cyanohydrin and 50 ml (2.78 mol) of water were added. The reaction mass is heated at the boil for 3 hours, then cooled and neutralized with an aqueous solution of sodium hydroxide at a temperature of 50 ° C. The product is extracted with toluene, the organic layer is dried over anhydrous sodium hydroxide. After that, 15 ml of concentrated hydrochloric acid is added to the extract. The solution was cooled to 5 ° C, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from water. Yield 4.61 g (78%).
Пример 5. К суспензии 5 мл (0.027 моль) 1,3-диметиладамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 15 мл (0.19 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 1 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия. После этого в экстракт добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 4.96 г (84%).Example 5. To a suspension of 5 ml (0.027 mol) of 1,3-dimethyladamantane in 5 ml of glacial acetic acid at a temperature not exceeding 20-25 ° C add 15 ml (0.36 mol) of fuming nitric acid. The resulting mixture was incubated for 1 h at a temperature of 20-25 ° C and add 15 ml (0.19 mol) of acetone cyanohydrin and 50 ml (2.78 mol) of water. The reaction mass is heated at the boil for 1 h, then it is cooled and neutralized with an aqueous solution of sodium hydroxide at a temperature of 50 ° C. The product is extracted with toluene, the organic layer is dried over anhydrous sodium hydroxide. After that, 15 ml of concentrated hydrochloric acid is added to the extract. The solution was cooled to 5 ° C, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from water. Yield 4.96 g (84%).
Пример 6. К суспензии 5 мл (0.027 моль) 1,3-диметиладамантана в 5 мл (0.088 моль) ледяной уксусной кислоты при температуре не выше 20-25°С добавляют 15 мл (0.36 моль) дымящей азотной кислоты. Полученную смесь выдерживают в течение 1 ч при температуре 20-25°С и добавляют 22 мл (0.28 моль) ацетонциангидрина и 50 мл (2.78 моль) воды. Реакционную массу нагревают при кипении в течение 2 ч, затем охлаждают и нейтрализуют водным раствором гидроксида натрия при температуре 50°С. Продукт экстрагируют толуолом, органический слой сушат над безводным гидроксидом натрия.Example 6. To a suspension of 5 ml (0.027 mol) of 1,3-dimethyladamantane in 5 ml (0.088 mol) of glacial acetic acid, at a temperature not exceeding 20-25 ° C, 15 ml (0.36 mol) of fuming nitric acid are added. The resulting mixture was incubated for 1 h at a temperature of 20-25 ° C and add 22 ml (0.28 mol) of acetone cyanohydrin and 50 ml (2.78 mol) of water. The reaction mass is heated at the boil for 2 hours, then cooled and neutralized with an aqueous solution of sodium hydroxide at a temperature of 50 ° C. The product is extracted with toluene, the organic layer is dried over anhydrous sodium hydroxide.
После этого в экстракт добавляют 15 мл концентрированной соляной кислоты. Раствор охлаждают до 5°С, выпавший осадок отфильтровывают и перекристаллизовывают из воды. Выход 5.14 г (87%).After that, 15 ml of concentrated hydrochloric acid is added to the extract. The solution was cooled to 5 ° C, the precipitate formed was filtered off and recrystallized from water. Yield 5.14 g (87%).
Claims (1)
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013113984/04A RU2541545C2 (en) | 2013-03-29 | 2013-03-29 | Method of obtaining hydrochlorides of adamantane amines |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2013113984/04A RU2541545C2 (en) | 2013-03-29 | 2013-03-29 | Method of obtaining hydrochlorides of adamantane amines |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2013113984A RU2013113984A (en) | 2014-10-10 |
| RU2541545C2 true RU2541545C2 (en) | 2015-02-20 |
Family
ID=53289114
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2013113984/04A RU2541545C2 (en) | 2013-03-29 | 2013-03-29 | Method of obtaining hydrochlorides of adamantane amines |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2541545C2 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN115745806B (en) * | 2022-11-08 | 2024-05-07 | 天津民祥药业有限公司 | Recovery process of amantadine hydrochloride tail gas material |
Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4122194A (en) * | 1976-10-14 | 1978-10-24 | Lilly Industries Limited | Aryl sulphur compounds as antiasthmatics |
| RU2068836C1 (en) * | 1995-03-07 | 1996-11-10 | Волгоградский государственный технический университет | Method of synthesis of 1-hydroxyadamantane |
| RU2246482C2 (en) * | 2002-12-25 | 2005-02-20 | ООО "Циклан" | Method for preparing 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride |
| RU2344124C1 (en) * | 2007-06-18 | 2009-01-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) | Method of 2-n-phenylamino-2-cyanoadamantane or its derivatives production |
| RU2488577C1 (en) * | 2012-03-11 | 2013-07-27 | Общество с ограниченной ответственностью "СайКлан" | Method of producing 3-amino-1-adamantanol and acid addition salts thereof |
-
2013
- 2013-03-29 RU RU2013113984/04A patent/RU2541545C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4122194A (en) * | 1976-10-14 | 1978-10-24 | Lilly Industries Limited | Aryl sulphur compounds as antiasthmatics |
| RU2068836C1 (en) * | 1995-03-07 | 1996-11-10 | Волгоградский государственный технический университет | Method of synthesis of 1-hydroxyadamantane |
| RU2246482C2 (en) * | 2002-12-25 | 2005-02-20 | ООО "Циклан" | Method for preparing 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride |
| RU2344124C1 (en) * | 2007-06-18 | 2009-01-20 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования Волгоградский государственный технический университет (ВолгГТУ) | Method of 2-n-phenylamino-2-cyanoadamantane or its derivatives production |
| RU2488577C1 (en) * | 2012-03-11 | 2013-07-27 | Общество с ограниченной ответственностью "СайКлан" | Method of producing 3-amino-1-adamantanol and acid addition salts thereof |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| & EP112939. * |
| V.L.POPOV et al., Synthesis of 2-amino-2-cyanoadamantane and is Derivatives, Journal of Applied Chemistry,2012.vol.85,No 9,pp1387-1394. HUANG BIN et al., Synthesis of Memantine Hydrochloride,Zhangguo Yigao Gongue Zazhi, 40(4),249-250. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2013113984A (en) | 2014-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Suman et al. | Synthesis and evaluation of functionalized aminobenzoboroxoles as potential anti-cancer agents | |
| CN101735140A (en) | Chiral amino compound, method for synthesizing same and application of anti-flu medicament tamifiu intermediate thereof | |
| RU2455281C2 (en) | Method of producing 1-formamido-3,5-dimethyladamantane | |
| Madabhushi et al. | Microwave-assisted efficient one-step synthesis of amides from ketones and benzoxazoles from (2-hydroxyaryl) ketones with acetohydroxamic acid using sulfuric acid as the catalyst | |
| WO2012035553A1 (en) | Process for preparing androstenone derivatives | |
| RU2541545C2 (en) | Method of obtaining hydrochlorides of adamantane amines | |
| EP1674446B1 (en) | A method of preparing memantine hydrochloride | |
| Procopio et al. | Reactive deep eutectic solvents for EDC-mediated amide synthesis | |
| Luk’yanov et al. | 3-Amino-4-(α-nitroalkyl-ONN-azoxy) furazans and some of their derivatives | |
| US8987503B2 (en) | Process for the synthesis of aminaphtone | |
| RU2488577C1 (en) | Method of producing 3-amino-1-adamantanol and acid addition salts thereof | |
| RU2246482C2 (en) | Method for preparing 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride | |
| CN105968109B (en) | A kind of method for preparing Pa Boxini intermediates | |
| Popov et al. | Synthesis of 2-amino-2-cyanoadamantane and its derivatives | |
| JP2015526507A (en) | Method for purifying fluvoxamine free base and method for producing high purity fluvoxamine maleate using the same | |
| EP2331495B1 (en) | Process for manufacturing adamantane derivatives with high yield | |
| CN109438253B (en) | Method for synthesizing 2-aminoindene | |
| Averin et al. | Palladium-catalyzed amination of isomeric dihalobenzenes with 1-and 2-aminoadamantanes | |
| US3622628A (en) | Aminopolycyclodecanes | |
| RU2166497C1 (en) | Method of preparing 3-phenyl-4-aminobutyric acid or 3-phenyl-4-aminobutyric acid chlorohydrate | |
| CN110407902B (en) | Method for removing 17-acetoxyl group from steroid compound | |
| Nguyen et al. | Synthesis Memantine and Memantine Hydrochloride by Direct Amination of 1-Bromo-3, 5-dimethyladamantane with Thiourea | |
| WO2011125062A1 (en) | Process for the preparation of memantine hydrochloride | |
| SU914549A1 (en) | Process for producing secondary amides | |
| RU2440971C1 (en) | Method of producing hydrochlorides of amine-derivatives of adamantane |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20150330 |