RU2440971C1 - Method of producing hydrochlorides of amine-derivatives of adamantane - Google Patents
Method of producing hydrochlorides of amine-derivatives of adamantane Download PDFInfo
- Publication number
- RU2440971C1 RU2440971C1 RU2010130999/04A RU2010130999A RU2440971C1 RU 2440971 C1 RU2440971 C1 RU 2440971C1 RU 2010130999/04 A RU2010130999/04 A RU 2010130999/04A RU 2010130999 A RU2010130999 A RU 2010130999A RU 2440971 C1 RU2440971 C1 RU 2440971C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- adamantane
- hydrochlorides
- molar ratio
- derivatives
- hours
- Prior art date
Links
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к химии производных адамантана, а именно к новому способу получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана общей формулыThe invention relates to the chemistry of adamantane derivatives, and in particular to a new method for the preparation of hydrochlorides of amino derivatives of adamantane of the general formula
где R=Н, СН3; n=0, 1,where R = H, CH 3 ; n = 0, 1,
который может найти применение в химико-фармацевтической промышленности.which may find application in the pharmaceutical industry.
Известно что соединения являются биологически активными веществами, а гидрохлориды 1-аминоадамантана (R=Н, n=0) и 1-амино-3,5-диметиладамантана (R=СН3, n=0) используются в медицинской практике под международными непатентованными названиями мидантан и мемантин соответственно в качестве средств для лечения болезней Паркинсона, Альцгеймера, нейродегенеративных заболеваний, глаукомы и др. соответственно [справочник Видаль, 2009. Лекарственные препараты в России. Изд. 15-е, перераб, испр. и доп.М.: АстраФармСервис, 2009. 1760 с.].It is known that the compounds are biologically active substances, and the hydrochlorides of 1-aminoadamantane (R = H, n = 0) and 1-amino-3,5-dimethyladamantane (R = CH 3 , n = 0) are used in medical practice under international non-proprietary names midantan and memantine, respectively, as agents for the treatment of Parkinson’s, Alzheimer's, neurodegenerative diseases, glaucoma, etc., respectively [Vidal Handbook, 2009. Medicines in Russia. Ed. 15th, revised, rev. and additional M: AstraFarmService, 2009. 1760 p.].
Известен ряд способов получения гидрохлоридов аминов диметила - дамантана, а именно гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана:A number of known methods for producing hydrochlorides of amines of dimethyl-damantane, namely 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride:
взаимодействием 1,3-диметиладамантана или пергидроаценафтена с треххлористым азотом в присутствии алюминия в дихлорэтане [Tetrahedron Lett., 1968, р.5833-5835];the interaction of 1,3-dimethyladamantane or perhydroacenaphthene with nitrogen trichloride in the presence of aluminum in dichloroethane [Tetrahedron Lett., 1968, p. 5833-5835];
реакцией щелочного или кислотного гидролиза 1-ацетамино-3,5-диметиладамантана, получаемого обработкой 1,3-диметиладамантана жидким бромом с последующим взаимодействием образующегося 1-бром-3,5-диметиладамантана с ацетонитрилом в среде концентрированной серной кислоты с общим выходом в расчете на 1,3-диметиладамантан 63% [K.Gerson, Е.V.Krumkalns, R.L.Brindle, F.J.Marrshall, М.А.Root. J. Med. Chem., v.6. N 11, 1963, р.760-763] или кипячением 1,3-диметиладамантана с жидким бромом и ацетонитрилом [А.Н.Хмельницкий, В.Ф.Баклан, В.П.Кухарь. ЖОРХ, т.32, вып.7, 1996, стр.1022-1024. Взаимодействие адамантана, карбоновых кислот адамантанового и бицикло[3,3,1] нонанового рядов с ацетонитрилом в среде жидкого брома];the reaction of alkaline or acid hydrolysis of 1-acetamino-3,5-dimethyladamantane obtained by treating 1,3-dimethyladamantane with liquid bromine followed by the reaction of the resulting 1-bromo-3,5-dimethyladamantane with acetonitrile in concentrated sulfuric acid with a total yield calculated as 1,3-dimethyladamantane 63% [K. Gerson, E.V. Krumkalns, RLBrindle, FJMarrshall, M.A. Root. J. Med. Chem., V. 6. N 11, 1963, p. 760-763] or by boiling 1,3-dimethyladamantane with liquid bromine and acetonitrile [A.N. Khmelnitsky, V.F.Baklan, V.P. Kuhar. ZhORKH, v.32, issue 7, 1996, pp. 1022-1024. The interaction of adamantane, carboxylic acids of adamantane and bicyclo [3.3.1] nonane series with acetonitrile in liquid bromine];
реакцией кислотного гидролиза формильного производного 1-амино-3,5-диметиладамантана, получаемого обработкой 1,3-диметиладамантана жидким бромом с последующим взаимодействием образующегося 1-бром-3,5-диметиладамантана формамидом при 150-160°C с общим выходом в расчете на 1,3-диметиладамантан 63-75% [пат. РФ 2309940, С07С 211/38, С07С 209/62, опубл. 10.11.2007];by acid hydrolysis of the formyl derivative of 1-amino-3,5-dimethyladamantane obtained by treating 1,3-dimethyladamantane with liquid bromine followed by reaction of the resulting 1-bromo-3,5-dimethyladamantane with formamide at 150-160 ° C with a total yield calculated as 1,3-dimethyladamantane 63-75% [US Pat. RF 2309940, С07С 211/38, С07С 209/62, publ. November 10, 2007];
реакцией кислотного гидролиза формильного производного 1-амино-3,5-диметиладамантана, получаемого обработкой 1,3-диметиладамантана бромной водой с последующей обработкой гидроксильного производного соляной кислотой, а полученного хлорпроизводного формамидом при 95-100°C с общим выходом в расчете на 1,3-диметиладамантан 50-60% [J.М.Reddy, G.Prasad, V.Raju, М.Ravikumar, V.Himabindu, and G.М.Reddy Org. Proc. Res. & Dev., 11, 2007, р.268-269].by acid hydrolysis of the formyl derivative of 1-amino-3,5-dimethyladamantane obtained by treating 1,3-dimethyladamantane with bromine water, followed by treatment of the hydroxyl derivative with hydrochloric acid, and the chlorine derivative obtained with formamide at 95-100 ° C with a total yield of 1, 3-dimethyladamantane 50-60% [J. M. Reddy, G. Prasad, V. Raju, M. Ravikumar, V. Himabindu, and G. M. Reddy Org. Proc. Res. & Dev., 11, 2007, p. 268-269].
Однако вышеперечисленные способы требуют применения труднодоступных, высокотоксичных и дорогостоящих исходных реагентов, многостадийны, дают трудно регенерируемые отходы, а также способы не обеспечивают качественных показателей гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана, предъявляемым к медицинским препаратам. Кроме того, известные способы не позволяет получать гидрохлориды аминопроизводных адамантана, содержащих метиленовую группу между аминогруппой и адамантильным радикалом.However, the above methods require the use of hard-to-reach, highly toxic and expensive starting reagents, are multi-stage, give difficult-to-regenerate wastes, and the methods do not provide qualitative indicators of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride for medical preparations. In addition, the known methods do not allow to obtain hydrochlorides of amino derivatives of adamantane containing a methylene group between the amino group and the adamantyl radical.
Известен способ получения адамантансодержащих аминов, заключающийся в том, что 1,3-диметиладамантан обрабатывают азидом натрия в 57% серной кислоте и получают азид, который восстанавливают алюмогидритом лития в абсолютном эфире и превращают в 1-амино-3,5-диметиладамантан. Общий выход 1-амино-3,5-диметиладамантана в пересчете на 1,3-диметиладамантан составляет 50-60% [Т.Sasaki, S.Eguchi, Т.Katada, and О.Hiroaki. Ogr. Chem. Vol.42, No. 23, 1977, р.3741].A known method for producing adamantane-containing amines is that 1,3-dimethyladamantane is treated with sodium azide in 57% sulfuric acid to obtain azide, which is reduced with lithium aluminum hydride in absolute ether and converted to 1-amino-3,5-dimethyladamantane. The total yield of 1-amino-3,5-dimethyladamantane in terms of 1,3-dimethyladamantane is 50-60% [T. Sasaki, S. Eguchi, T. Katada, and O. Hiroaki. Ogr. Chem. Vol. 42, No. 23, 1977, p. 3741].
Недостатками данного метода являются сравнительно невысокий выход конечного продукта, приводящий к потерям дорогого сырья, и многостадийность процесса.The disadvantages of this method are the relatively low yield of the final product, leading to the loss of expensive raw materials, and the multi-stage process.
Техническим результатом предлагаемого изобретения является упрощение процесса, разработка более технологичного и экологически чистого способа получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана, протекающего с высоким выходом по исходной адамантанкарбоновой кислоте.The technical result of the invention is to simplify the process, to develop a more technologically advanced and environmentally friendly method for producing hydrochlorides of amino derivatives of adamantane, which proceeds with a high yield in the initial adamantanecarboxylic acid.
Поставленный технический результат достигается предлагаемым способом получения гидрохлоридов аминопроизводных адамантана, заключающийся во взаимодействии адамантанкарбоновой кислоты общей формулыThe technical result is achieved by the proposed method for the preparation of hydrochlorides of amino derivatives of adamantane, which consists in the interaction of adamantanecarboxylic acid of the general formula
где R=Н, СН3; n=0, 1,where R = H, CH 3 ; n = 0, 1,
с хлористым тионилом при температуре его кипения в течение 1,5 часа при их мольном соотношении (1:1,1-1,2) соответственно с образованием хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты, который подвергают взаимодействию с азидом натрия в безводном толуоле при температуре его кипения при их мольном соотношении 1:1:15-20 соответственно в течение 1,5-2 часов с последующим добавлением концентрированной соляной кислоты при мольном соотношении карбоновая кислота : соляная кислота 1:1,1, выдерживанием реакционной массы в течение 1 часа и выделением целевого продукта.with thionyl chloride at its boiling point for 1.5 hours at their molar ratio (1: 1.1-1.2), respectively, with the formation of adamantanecarboxylic acid chloride, which is subjected to interaction with sodium azide in anhydrous toluene at its boiling point at the molar ratio of 1: 1: 15-20, respectively, for 1.5-2 hours, followed by the addition of concentrated hydrochloric acid at a molar ratio of carboxylic acid: hydrochloric acid 1: 1.1, keeping the reaction mass for 1 hour and isolating the target THE PRODUCT.
Выход целевого продукта по предлагаемому способу составляет 90-95%.The yield of the target product by the proposed method is 90-95%.
Преимуществами предлагаемого способа являются отсутствие трудно регенерируемых отходов, высокий выход, а также возможность получения большого количества гомологов аминоадамантана.The advantages of the proposed method are the absence of difficultly regenerated waste, high yield, and the possibility of obtaining a large number of homologues of aminoadamantane.
Реакция взаимодействия адамантанкарбоновой кислоты с хлористым тионилом проводится в течение 1,5 часа. При уменьшении продолжительности реакции не достигается высокий выход основного продукта. Увеличение продолжительности реакции является нецелесообразным и экономически невыгодным.Adamantanecarboxylic acid react with thionyl chloride within 1.5 hours. By reducing the reaction time, a high yield of the main product is not achieved. The increase in the duration of the reaction is impractical and economically disadvantageous.
Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия адамантанкарбоновой кислоты с хлористым тионилом является ее осуществление при мольном соотношении карбоновая кислота : хлористый тионил (1:1,1-1,2). Меньший избыток приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Дальнейшее увеличение содержания хлористого тионила не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным.It was found that the optimal condition for the reaction of the interaction of adamantanecarboxylic acid with thionyl chloride is its implementation at a molar ratio of carboxylic acid: thionyl chloride (1: 1.1-1.2). A smaller excess led to a slight decrease in the yield of the target products. A further increase in the content of thionyl chloride did not affect the yield of the target products and was impractical.
Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия адамантанкарбоновой кислоты с хлористым тионилом является ее осуществление при температуре кипения последнего. Проведение реакции при более низкой температуре приводило к значительному увеличению времени реакции, а дальнейшее увеличение температуры связано с большими затратами энергии и является нецелесообразным.It was found that the optimal condition for the reaction of the interaction of adamantanecarboxylic acid with thionyl chloride is its implementation at the boiling point of the latter. Carrying out the reaction at a lower temperature led to a significant increase in the reaction time, and a further increase in temperature is associated with high energy costs and is impractical.
Реакция взаимодействия хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты с азидом натрия проводится в течение 1,5-2 часа. При уменьшении продолжительности реакции не достигается высокий выход основного продукта. Увеличение продолжительности реакции является нецелесообразным и экономически невыгодным.Adamantanecarboxylic acid chloride react with sodium azide within 1.5-2 hours. By reducing the reaction time, a high yield of the main product is not achieved. The increase in the duration of the reaction is impractical and economically disadvantageous.
Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты с азидом натрия в толуоле является ее осуществление при мольном соотношении хлорангидрид адамантанкарбоновой кислоты : азид натрия : толуол 1:1:15-20. Избыток азида натрия приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Меньший избыток толуола приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Дальнейшее увеличение избытка толуола не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным.It was found that the optimal condition for the reaction of the interaction of adamantanecarboxylic acid chloride with sodium azide in toluene is its implementation at a molar ratio of adamantanecarboxylic acid chloride: sodium azide: toluene 1: 1: 15-20. Excess sodium azide led to some decrease in the yield of the target products. A smaller excess of toluene led to a slight decrease in the yield of the target products. A further increase in the toluene excess did not affect the yield of the target products and was impractical.
Найдено, что оптимальным условием проведения реакции взаимодействия хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты с азидом натрия в толуоле является ее осуществление при температуре кипения последнего. Проведение реакции при более низкой температуре приводило к значительному увеличению времени реакции, а дальнейшее увеличение температуры связано с большими затратами энергии и является нецелесообразным.It was found that the optimal condition for the reaction of the interaction of the adamantanecarboxylic acid chloride with sodium azide in toluene is its implementation at the boiling point of the latter. Carrying out the reaction at a lower temperature led to a significant increase in the reaction time, and a further increase in temperature is associated with high energy costs and is impractical.
Процесс гидролиза с помощью соляной кислоты проводится в течение 1 часа. При уменьшении продолжительности реакции не достигается высокий выход основного продукта. Увеличение продолжительности реакции является нецелесообразным и экономически невыгодным.The hydrolysis process using hydrochloric acid is carried out for 1 hour. By reducing the reaction time, a high yield of the main product is not achieved. The increase in the duration of the reaction is impractical and economically disadvantageous.
Найдено, что оптимальным условием проведения гидролиза является его осуществление при мольном соотношении адамантанкарбоновая кислота : HCl, равном 1:1,1. Меньший избыток приводил к некоторому снижению выхода целевых продуктов. Дальнейшее увеличение избытка HCl не влияло на выход целевых продуктов и являлось нецелесообразным.It was found that the optimal condition for hydrolysis is its implementation at a molar ratio of adamantanecarboxylic acid: HCl equal to 1: 1.1. A smaller excess led to a slight decrease in the yield of the target products. A further increase in the excess of HCl did not affect the yield of the target products and was impractical.
Найдено, что оптимальным условием проведения гидролиза является его осуществление при комнатной температуре. Проведение реакции при более низкой температуре приводило к значительному увеличению времени реакции, а также требовало затрат энергии, дальнейшее увеличение температуры не приводило к существенному уменьшению времени реакции и является нецелесообразным.It was found that the optimal condition for hydrolysis is its implementation at room temperature. Carrying out the reaction at a lower temperature led to a significant increase in the reaction time, and also required energy consumption, a further increase in temperature did not lead to a significant decrease in the reaction time and is impractical.
Способ осуществляется следующим образом: к соответствующей адамантанкарбоновой кислоте из ряда: адманат-1-илкарбоновая, адамант-1-илуксусная, 3,5-диметиладамант-1-илкарбоновая, 3,5-диметиладамант-1-илуксусная, добавляют хлористый тионил в соотношении 1:1,1 и кипятят в течение 1,5 часа. Затем избыток хлористого тионила отгоняют в вакууме, а оставшийся хлорангидрид соответствующей адамантанкарбоновой кислоты прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии азида натрия в толуоле в соотношении 1:1:15-20. Реакционную массу перемешивают еще 1 час, охлаждают, фильтруют, добавляют к фильтрату при перемешивании концентрированную соляную кислоту и через 1 час отфильтровывают выпавший осадок, сушат и перекристаллизовывают из воды.The method is as follows: to the corresponding adamantanecarboxylic acid from the series: admanat-1-ylcarboxylic, adamant-1-yl-acetic, 3,5-dimethyladamant-1-yl-carboxylic, 3,5-dimethyladamant-1-yl-acetic, thionyl chloride is added in a ratio of 1 : 1.1 and boil for 1.5 hours. Then the excess thionyl chloride is distilled off in vacuo, and the remaining acid chloride of the corresponding adamantanecarboxylic acid is added dropwise within 30 minutes to a boiling suspension of sodium azide in toluene in a ratio of 1: 1: 15-20. The reaction mass is stirred for another 1 hour, cooled, filtered, concentrated hydrochloric acid is added to the filtrate with stirring, and after 1 hour the precipitate formed is filtered off, dried and recrystallized from water.
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1.Example 1
Получение гидрохлорида 1-аминоадамантанаObtaining 1-aminoadamantane hydrochloride
(субстанция лекарственного препарата мидантан).(drug substance midantan).
Смесь 18,0 г (0,1 М) 1-адамантанкарбоновой кислоты (R=Н, n=0) и 14,8 г (0,12 М, 9,0 мл) хлористого тионила (мольное соотношение 1:1,2) кипятят в колбе, снабженной обратным холодильником и трубкой для отвода выделяющегося хлористого водорода, который поглощают охлажденной водой в барботере, до полного прекращения газовыделения (1,5 часа). Избыточное количество хлористого тионила отгоняют сначала при атмосферном давлении (объем отгона 1 мл), а затем в вакууме. К остатку добавляют 10 мл толуола и полученный раствор прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии 6,8 г (0,1 М) азида натрия в 150 мл безводного толуола (мольное соотношение 1:1:15) в колбе, снабженной мешалкой, обратным холодильником и капельной воронкой. Реакционную массу перемешивают еще 1 час, охлаждают, фильтруют, добавляют к фильтрату при перемешивании 10 мл концентрированной соляной кислоты и через 1 час отфильтровывают выпавший осадок, сушат и перекристаллизовывают из воды. Получают 17,2 г гидрохлорида 1-аминоадамантана с выходом 92%, т.пл.366-370°С. Масс-спектр, m/z, I %: 151 (4%, [М]+), 135 (100%, [Ad]+), структура заявляемых соединений соответствует литературным данным.A mixture of 18.0 g (0.1 M) of 1-adamantanecarboxylic acid (R = H, n = 0) and 14.8 g (0.12 M, 9.0 ml) of thionyl chloride (molar ratio 1: 1.2 ) are boiled in a flask equipped with a reflux condenser and a tube for the removal of released hydrogen chloride, which is absorbed by chilled water in a bubbler, until gas evolution ceases (1.5 hours). An excess of thionyl chloride is distilled off first at atmospheric pressure (1 ml distillation volume) and then in vacuum. 10 ml of toluene is added to the residue and the resulting solution is added dropwise within 30 minutes to a boiling suspension of 6.8 g (0.1 M) of sodium azide in 150 ml of anhydrous toluene (molar ratio 1: 1: 15) in a flask equipped with an inverse stirrer refrigerator and drip funnel. The reaction mass is stirred for another 1 hour, cooled, filtered, 10 ml of concentrated hydrochloric acid is added to the filtrate with stirring, and after 1 hour the precipitate formed is filtered off, dried and recrystallized from water. 17.2 g of 1-aminoadamantane hydrochloride are obtained in a yield of 92%, mp 366-370 ° C. Mass spectrum, m / z, I%: 151 (4%, [M] + ), 135 (100%, [Ad] + ), the structure of the claimed compounds corresponds to the published data.
Пример 2.Example 2
Получение гидрохлорида 1-аминометиладамантана.Obtaining 1-aminomethyladamantane hydrochloride.
Аналогично примеру 1, но хлорангидрид адамантанкарбоновой кислоты смешивают с 10 мл толуола и прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии азида натрия в 125 мл безводного толуола (мольное соотношение 1:1:16) и перемешивают в течение 1,5 часа, из 15,5 г (0,08 М) 1-адамантануксусной кислоты (R=Н, n=1) получают 15,1 г гидрохлорида 1-аминометиладамантана с выходом 94%, т.пл.336-340°С. Масс-спектр, m/z., I %: 165 (5%, [М]+), 149 (30%, [М-CH2]+), 135 (100%, [Ad]+), структура заявляемых соединений соответствует литературным данным.Analogously to example 1, but adamantanecarboxylic acid chloride is mixed with 10 ml of toluene and added dropwise within 30 minutes to a boiling suspension of sodium azide in 125 ml of anhydrous toluene (molar ratio 1: 1: 16) and stirred for 1.5 hours, out of 15, 5 g (0.08 M) of 1-adamantane acetic acid (R = H, n = 1) give 15.1 g of 1-aminomethyladamantane hydrochloride in 94% yield, mp 363-340 ° C. Mass spectrum, m / z., I%: 165 (5%, [M] + ), 149 (30%, [M-CH 2 ] + ), 135 (100%, [Ad] + ), structure of the claimed compounds consistent with literature data.
Пример 3.Example 3
Получение гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантанаObtaining 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride
(субстанция лекарственного препарата мемантин).(drug substance memantine).
Аналогично примеру 1, но хлорангидрид адамантанкарбоновой кислоты смешивают с 10 мл толуола и прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии азида натрия в 190 мл безводного толуола (мольное соотношение 1:1:19) из 20,9 г (0,1 М) 3,5-диметил-1-адамантанкарбоновой кислоты (R=СН3, n=0), получают 20,1 г гидрохлорида 1-амино-3,5-диметиладамантана с выходом 93%, т.пл.293-294°С. Масс-спектр, m/z, I %: 179 (3%, [М]+), 163 (10%, [М-NH2]+), 135 (100%, [Ad]+), структура заявляемых соединений соответствует литературным данным.Analogously to example 1, but adamantanecarboxylic acid chloride is mixed with 10 ml of toluene and added dropwise for 30 minutes to a boiling suspension of sodium azide in 190 ml of anhydrous toluene (molar ratio 1: 1: 19) from 20.9 g (0.1 M) 3 , 5-dimethyl-1-adamantanecarboxylic acid (R = CH 3 , n = 0), 20.1 g of 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride are obtained in 93% yield, mp 293-294 ° C. Mass spectrum, m / z, I%: 179 (3%, [M] + ), 163 (10%, [M-NH 2 ] + ), 135 (100%, [Ad] + ), structure of the claimed compounds consistent with literature data.
Пример 4.Example 4
Получение гидрохлорида 1-аминометил-3,5-диметиладамантана.Preparation of 1-aminomethyl-3,5-dimethyladamantane hydrochloride.
Аналогично примеру 1, но добавляют 13,5 г хлористого тионила (мольное соотношение 1:1,1), а хлорангидрид адамантанкарбоновой кислоты смешивают с 10 мл толуола и прикапывают в течение 30 минут к кипящей суспензии азида натрия в 200 мл безводного толуола (мольное соотношение 1:1:20), из 22,3 г (0,1 М) 3,5-диметиладамантил-1-уксусной кислоты (R=СН3, n=0) получают 21,9 г гидрохлорида 1-аминометил-3,5-диметиладамантана с выходом 95%, т.пл. 279-281°С. Масс-спектр, m/z, I %: 193 (4%, [М]+), 163 (12%, [М-NH2]+), 135 (100%, [Ad]+), структура заявляемых соединений соответствует литературным данным.Analogously to example 1, but added 13.5 g of thionyl chloride (molar ratio 1: 1.1), and adamantanecarboxylic acid chloride was mixed with 10 ml of toluene and added dropwise for 30 minutes to a boiling suspension of sodium azide in 200 ml of anhydrous toluene (molar ratio 1: 1: 20), from 22.3 g (0.1 M) of 3,5-dimethyladamantyl-1-acetic acid (R = CH 3 , n = 0), 21.9 g of 1-aminomethyl-3 hydrochloride are obtained, 5-dimethyladamantane with a yield of 95%, mp. 279-281 ° C. Mass spectrum, m / z, I%: 193 (4%, [M] + ), 163 (12%, [M-NH 2 ] + ), 135 (100%, [Ad] + ), structure of the claimed compounds consistent with literature data.
Предлагаемый метод позволяет получать конечные продукты с более высокими выходами. Достоинством предлагаемого метода является также его универсальность, т.к. он позволяет синтезировать не только субстанции препаратов «мидантан» и «мемантин», но и практически любые их гомологи.The proposed method allows to obtain final products with higher yields. The advantage of the proposed method is its versatility, as it allows us to synthesize not only the substances of the Midantan and Memantine preparations, but also almost any homologs of them.
Таким образом, вышеизложенные сведения свидетельствуют о выполнении при использовании заявленного изобретения следующей совокупности условий:Thus, the above information indicates the fulfillment of the following set of conditions when using the claimed invention:
- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении, предназначено для применения в различных отраслях промышленности;- a tool embodying the claimed invention in its implementation, is intended for use in various industries;
- для заявленного изобретения в том виде, как оно охарактеризовано в независимом пункте нижеизложенной формулы изобретения, подтверждена возможность его осуществления с помощью вышеописанных в заявке или известных до даты приоритета средств и методов;- for the claimed invention in the form described in the independent clause of the claims below, the possibility of its implementation using the means and methods described above or known prior to the priority date is confirmed;
- средство, воплощающее заявленное изобретение при его осуществлении способно обеспечить достижение технического результата.- a tool embodying the claimed invention in its implementation is able to ensure the achievement of a technical result.
Следовательно, заявленное изобретение соответствует требованию "промышленная применимость".Therefore, the claimed invention meets the requirement of "industrial applicability".
Claims (1)
где R - Н, СН3; n=0, 1,
заключающийся во взаимодействии адамантанкарбоновой кислоты общей формулы
где R - H, CH3; n=0, 1,
с хлористым тионилом при температуре его кипения в течение 1,5 ч при их мольном соотношении (1:1,1-1,2) соответственно с образованием хлорангидрида адамантанкарбоновой кислоты, который подвергают взаимодействию с азидом натрия в безводном толуоле при температуре его кипения, при их мольном соотношении 1:1:15-20 соответственно в течение 1,5-2 ч с последующим добавлением концентрированной соляной кислоты при мольном соотношении карбоновая кислота : соляная кислота 1:1,1 и выдерживанием реакционной массы в течение 1 ч и выделением целевого продукта. The method of producing hydrochlorides of amine derivatives of adamantane of the General formula
where R is H, CH 3 ; n = 0, 1,
consisting in the interaction of adamantanecarboxylic acid of the General formula
where R is H, CH 3 ; n = 0, 1,
with thionyl chloride at its boiling point for 1.5 hours at their molar ratio (1: 1.1-1.2), respectively, with the formation of adamantanecarboxylic acid chloride, which is reacted with sodium azide in anhydrous toluene at its boiling point, at their molar ratio of 1: 1: 15-20, respectively, for 1.5-2 hours, followed by the addition of concentrated hydrochloric acid at a molar ratio of carboxylic acid: hydrochloric acid 1: 1.1 and keeping the reaction mass for 1 h and isolating the target product .
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010130999/04A RU2440971C1 (en) | 2010-07-23 | 2010-07-23 | Method of producing hydrochlorides of amine-derivatives of adamantane |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010130999/04A RU2440971C1 (en) | 2010-07-23 | 2010-07-23 | Method of producing hydrochlorides of amine-derivatives of adamantane |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2440971C1 true RU2440971C1 (en) | 2012-01-27 |
Family
ID=45786448
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010130999/04A RU2440971C1 (en) | 2010-07-23 | 2010-07-23 | Method of producing hydrochlorides of amine-derivatives of adamantane |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2440971C1 (en) |
-
2010
- 2010-07-23 RU RU2010130999/04A patent/RU2440971C1/en not_active IP Right Cessation
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Т.SASAKI at all, "Synthesis of adamantane derivatives. 37. A convenient and efficient synthesis of 1-azidoadamantane and related bridgehead azides, and some of their reactions", J. Org. Chem., 1977, v.42 (23), p.3741-3743. K.GERSON at all., "The Adamantyl Group in Medicinal Agents. I.", J. Med. Chem., 1963, v.6(11), p.760-763. P.KOVACIC at all., "Chemistry of N-halamines. XIII. Amination of adamantanes and their precursors with trichloramine-aluminum chloride", J. Am. Chem. Soc., 1969, 91 (23), p.6457-6460. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CA2640127C (en) | Process for the preparation of adamantanamines | |
| RU2455281C2 (en) | Method of producing 1-formamido-3,5-dimethyladamantane | |
| CN110305031B (en) | Preparation method of capsaicin and capsaicin prepared by using same | |
| JP6474392B2 (en) | Method for preparing an intermediate for the preparation of oseltamivir phosphate | |
| US7355080B2 (en) | Method of preparing memantine hydrochloride | |
| RU2440971C1 (en) | Method of producing hydrochlorides of amine-derivatives of adamantane | |
| RU2307828C1 (en) | Method for production of ethylenediamine-n,n'-dipropionic acid dihydrochloride | |
| KR101327866B1 (en) | Improved process for preparing Mitiglinide calcium salt | |
| RU2246482C2 (en) | Method for preparing 1-amino-3,5-dimethyladamantane hydrochloride | |
| RU2404157C1 (en) | Method for synthesis of n-(1-adamantylalkyl)cycloalkylamines | |
| US20090299096A1 (en) | Amidoadamantanes and Method for Producing the Same | |
| RU2541545C2 (en) | Method of obtaining hydrochlorides of adamantane amines | |
| US20050209332A1 (en) | Gabapentin analogues and process thereof | |
| KR100819759B1 (en) | Synthetic process of 1,2-diamino compounds without any explosion of azide compounds | |
| RU2765464C1 (en) | Method for producing piperidine-4,4-dicarboxylic acid esters | |
| SarmaPathy | Recent advances in process development of antiviral agents targeting the influenza virus: Amantadine-Remantadine-derived pharmaceutical agents | |
| JP5704763B2 (en) | Production of trans-4-aminocyclopent-2-ene-1-carboxylic acid derivative | |
| RU2464257C1 (en) | Method of producing 1-acetamido-3,5-dimethyladamantane | |
| JP5749259B2 (en) | Process for preparing 1-chloroacetamido-1,3,3,5,5-pentamethylcyclohexane | |
| RU2599993C1 (en) | Method of producing adamantyl-containing isothiocyanates | |
| EP1323707B1 (en) | 4,8-dodecadienedinitrile and process for its production | |
| JP2015166383A (en) | Method of preparing neramexane or salt thereof | |
| CN104031060B (en) | Arteannuin simplifies analog and its production and use | |
| RU2574077C1 (en) | Method of obtaining 1-acetamido-3,5-dimethyladamantane | |
| RU2295513C1 (en) | Method for preparing 1-dialkylamino-4-oxoadamantanes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140724 |