JP2015526507A - Method for purifying fluvoxamine free base and method for producing high purity fluvoxamine maleate using the same - Google Patents
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Abstract
本発明は、粗フルボキサミン遊離塩基をフルボキサミン酒石酸塩に転換することを含む、フルボキサミン遊離塩基の精製方法を提供する。また、本発明は、前記精製方法を用いたフルボキサミンマレイン酸塩の製造方法を提供する。The present invention provides a method for purifying fluvoxamine free base comprising converting crude fluvoxamine free base to fluvoxamine tartrate. The present invention also provides a method for producing fluvoxamine maleate using the purification method.
Description
本発明は、フルボキサミン遊離塩基をフルボキサミン酒石酸塩に転換することを含む、フルボキサミン遊離塩基の精製方法、およびそれを用いた高純度フルボキサミンマレイン酸塩の製造方法に関する。 The present invention relates to a method for purifying fluvoxamine free base comprising converting fluvoxamine free base to fluvoxamine tartrate, and a method for producing high-purity fluvoxamine maleate using the same.
フルボキサミンマレイン酸塩は、下記化学式１の構造を有する化合物であるが、５ＨＴ４−受容体拮抗作用および選択的セロトニン再取り込み阻害作用を通じてセロトニン濃度を調節することにより、うつ病および大うつ病性障害の治療に有用に使用される。 Fluvoxamine maleate is a compound having the structure of the following chemical formula 1, but by regulating serotonin concentration through 5HT4-receptor antagonism and selective serotonin reuptake inhibitory action, depression and major depressive disorder are controlled. Useful for therapy.
米国特許第４，０８５，２２５号には、フルボキサミンマレイン酸塩およびその製造方法が開示されている。米国特許第４，０８５，２２５号には、５−メトキシ−４’−トリフルオロメチルバレロフェノンオキシムと２−クロロエチルアミン塩酸塩とを反応させることを含む製造方法が開示され、最終的に得られる生成物、すなわちフルボキサミンマレイン酸塩は、アセトニトリルから再結晶化して精製される。しかし、最終工程でアセトニトリルのような有機溶媒を使用することによる残留溶媒の問題があり、特にフルボキサミンマレイン酸塩の純度が比較的低い（ＨＰＬＣ純度：約９７．３％）という問題がある。 U.S. Pat. No. 4,085,225 discloses fluvoxamine maleate and a method for producing the same. U.S. Pat. No. 4,085,225 discloses and finally obtains a process comprising reacting 5-methoxy-4'-trifluoromethylvalerophenone oxime with 2-chloroethylamine hydrochloride. The product, i.e. fluvoxamine maleate, is purified by recrystallization from acetonitrile. However, there is a problem of residual solvent due to the use of an organic solvent such as acetonitrile in the final step, and in particular, there is a problem that the purity of fluvoxamine maleate is relatively low (HPLC purity: about 97.3%).
米国特許第６，４３３，２２５号には、改善されたフルボキサミンの製造方法が開示されている。米国特許第６，４３３，２２５号には、５−メトキシ−４’−トリフルオロメチルバレロフェノンオキシムと２−クロロエチルアミン塩酸塩とを、塩基の存在下、水非混和性有機溶媒中で反応させることが含まれる。最終工程で得られたフルボキサミンマレイン酸塩は、濾過、トルエン洗浄、乾燥、水を使用した再結晶、濾過、冷水での洗浄、乾燥などの多くの単位操作を通じて精製される。しかし、反応の中間段階には精製工程がなく、最終化合物の精製を水による再結晶を通じて行うため、反応中に生成する多くの有機分解産物の精製が難しく、高純度フルボキサミンマレイン酸塩を得るには限界がある。 U.S. Patent No. 6,433,225 discloses an improved process for producing fluvoxamine. US Pat. No. 6,433,225 reacts 5-methoxy-4′-trifluoromethylvalerophenone oxime with 2-chloroethylamine hydrochloride in a water-immiscible organic solvent in the presence of a base. It is included. The fluvoxamine maleate obtained in the final step is purified through many unit operations such as filtration, toluene washing, drying, recrystallization using water, filtration, washing with cold water, and drying. However, there is no purification step in the intermediate stage of the reaction, and purification of the final compound is performed through recrystallization with water. Therefore, it is difficult to purify many organic degradation products generated during the reaction, and high purity fluvoxamine maleate is obtained. There are limits.
本発明者らは、有機分解産物および残留溶媒が根本的に除去された、高純度すなわち９９％以上のＨＰＬＣ純度を有するフルボキサミンマレイン酸塩の製造方法を開発するために多様な研究を行った。本発明者らは、フルボキサミンマレイン酸塩の純度が、マレイン酸塩の形成に使用されるフルボキサミン遊離塩基の純度に決定的な影響を受けることを見出した。特に、本発明者らは、粗フルボキサミン遊離塩基をフルボキサミン酒石酸塩に転換した後、再びフルボキサミン遊離塩基に転換する場合、フルボキサミン遊離塩基の純度が顕著に高まることを見出し、これをマレイン酸塩の形態に転換する場合、９９％以上のＨＰＬＣ純度を有するフルボキサミンマレイン酸塩を製造できることを見出した。 The present inventors conducted various studies to develop a method for producing fluvoxamine maleate having high purity, that is, HPLC purity of 99% or more, in which organic decomposition products and residual solvent are fundamentally removed. The inventors have found that the purity of fluvoxamine maleate is critically affected by the purity of the fluvoxamine free base used to form the maleate. In particular, the present inventors have found that when the crude fluvoxamine free base is converted to fluvoxamine tartrate and then converted back to fluvoxamine free base, the purity of the fluvoxamine free base is significantly increased, and this is the form of the maleate salt. It has been found that fluvoxamine maleate having an HPLC purity of 99% or higher can be produced.
したがって、本発明の目的は、フルボキサミンの酒石酸塩への転換を含むフルボキサミン遊離塩基の精製方法を提供することである。 Accordingly, it is an object of the present invention to provide a method for purifying fluvoxamine free base comprising the conversion of fluvoxamine to tartrate.
また、本発明の別の目的は、前記精製方法から得られたフルボキサミン遊離塩基から高純度フルボキサミンマレイン酸塩を製造する方法を提供することである。 Another object of the present invention is to provide a method for producing high-purity fluvoxamine maleate from fluvoxamine free base obtained from the purification method.
本発明の一態様において、フルボキサミン遊離塩基の精製方法であって、
（ａ）粗フルボキサミン遊離塩基を、水混和性有機溶媒中、酒石酸水溶液と反応させる工程；
（ｂ）（ｉ）工程（ａ）の反応混合物を濾過した後、得られた固体を乾燥してフルボキサミンの酒石酸塩を得る、あるいは（ｉｉ）工程（ａ）の反応混合物を濾過した後、得られた固体を工程（ａ）で使用した水混和性有機溶媒中でスラリー化し、得られたスラリーを濾過した後、得られた固体を乾燥してフルボキサミンの酒石酸塩を得る工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られたフルボキサミン酒石酸塩を、水非混和性有機溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液と反応させる工程；および
（ｄ）工程（ｃ）で得られた反応混合物から有機層を分離した後、分離した有機層を濃縮してフルボキサミン遊離塩基を得る工程
を含む方法、が提供される。
In one embodiment of the present invention, a method for purifying fluvoxamine free base comprising:
(A) reacting the crude fluvoxamine free base with an aqueous tartaric acid solution in a water-miscible organic solvent;
(B) (i) After filtering the reaction mixture of step (a), the solid obtained is dried to obtain the tartrate salt of fluvoxamine, or (ii) obtained after filtering the reaction mixture of step (a) Slurrying the resulting solid in the water-miscible organic solvent used in step (a), filtering the resulting slurry, and drying the resulting solid to obtain the fluvoxamine tartrate;
(C) a step of reacting the fluvoxamine tartrate obtained in step (b) with an aqueous sodium hydroxide solution in a water-immiscible organic solvent; and (d) an organic layer from the reaction mixture obtained in step (c). And a method comprising concentrating the separated organic layer to obtain fluvoxamine free base.
本発明の精製方法において、前記酒石酸は、好ましくはＬ−（＋）−酒石酸であってもよく、工程（ａ）で使用される前記水混和性有機溶媒は、好ましくはアセトンであってもよい。工程（ａ）は、粗フルボキサミン遊離塩基を水混和性有機溶媒中、酒石酸水溶液と反応させることによって得られた反応混合物を、４０〜４５℃で３０分間〜２時間撹拌した後、室温で３０分間〜１時間撹拌する工程をさらに含んでもよい。また、工程（ｃ）で使用される前記水非混和性有機溶媒は、好ましくは酢酸エチルであってもよい。 In the purification method of the present invention, the tartaric acid may preferably be L-(+)-tartaric acid, and the water-miscible organic solvent used in step (a) may preferably be acetone. . In step (a), the reaction mixture obtained by reacting the crude fluvoxamine free base with an aqueous tartaric acid solution in a water-miscible organic solvent is stirred at 40 to 45 ° C. for 30 minutes to 2 hours, and then at room temperature for 30 minutes. It may further include a step of stirring for ˜1 hour. The water immiscible organic solvent used in step (c) may preferably be ethyl acetate.
本発明の別の態様において、フルボキサミンマレイン酸塩の製造方法であって、
（ｐ）前記精製方法によってフルボキサミン遊離塩基を得る工程；
（ｑ）工程（ｐ）で得られたフルボキサミン遊離塩基を水中でマレイン酸と反応させる工程；および
（ｒ）工程（ｑ）で得られた反応混合物を濾過した後、得られた固体を乾燥してフルボキサミンマレイン酸塩を得る工程
を含む方法、が提供される。
In another embodiment of the present invention, there is provided a process for producing fluvoxamine maleate comprising:
(P) obtaining fluvoxamine free base by the purification method;
(Q) reacting the fluvoxamine free base obtained in step (p) with maleic acid in water; and (r) filtering the reaction mixture obtained in step (q) and then drying the resulting solid. And a method comprising the step of obtaining fluvoxamine maleate.
前記工程（ｒ）は、工程（ｑ）で得られた反応混合物を濾過した後、得られた固体を５〜１０℃の水で洗浄した後、乾燥することによって、好ましく実施できる。 The step (r) can be preferably carried out by filtering the reaction mixture obtained in the step (q), washing the obtained solid with water at 5 to 10 ° C., and drying.
本発明によって、粗フルボキサミン遊離塩基をフルボキサミン酒石酸塩に転換した後、再びフルボキサミン遊離塩基に転換する場合、フルボキサミン遊離塩基の純度が顕著に高まることが見出された。また、前記精製方法により得られたフルボキサミン遊離塩基をマレイン酸塩形態に転換する場合、９９％以上のＨＰＬＣ純度を有するフルボキサミンマレイン酸塩を製造できるということが見出された。また、本発明のフルボキサミンマレイン酸塩の製造方法では、有機溶媒（例えば、アセトニトリル）や水を使用する再結晶工程を行わずとも、単に冷水（例えば、５〜１０℃の水）で洗浄することによって、高純度のフルボキサミンマレイン酸塩を製造できる。 According to the present invention, it has been found that the purity of fluvoxamine free base is significantly increased when the crude fluvoxamine free base is converted to fluvoxamine tartrate and then converted back to fluvoxamine free base. It has also been found that when the fluvoxamine free base obtained by the purification method is converted into the maleate form, a fluvoxamine maleate having an HPLC purity of 99% or more can be produced. Moreover, in the manufacturing method of the fluvoxamine maleate of this invention, it does not perform the recrystallization process which uses an organic solvent (for example, acetonitrile) or water, but only wash | cleans with cold water (for example, water of 5-10 degreeC). Can produce high-purity fluvoxamine maleate.
本発明は、フルボキサミン遊離塩基の精製方法であって、
（ａ）粗フルボキサミン遊離塩基を水混和性有機溶媒中、酒石酸水溶液と反応させる工程；
（ｂ）（ｉ）工程（ａ）の反応混合物を濾過した後、得られた固体を乾燥して、フルボキサミン酒石酸塩を得る、あるいは（ｉｉ）工程（ａ）の反応混合物を濾過した後、得られた固体を工程（ａ）で使用した水混和性有機溶媒の中でスラリー化し、得られたスラリーを濾過した後、得られた固体を乾燥してフルボキサミン酒石酸塩を得る工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られたフルボキサミン酒石酸塩を、水非混和性有機溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液と反応させる工程；および
（ｄ）工程（ｃ）で得られた反応混合物から有機層を分離した後、分離した有機層を濃縮してフルボキサミン遊離塩基を得る工程
を含む方法、を提供する。
The present invention is a method for purifying fluvoxamine free base comprising:
(A) reacting crude fluvoxamine free base with an aqueous tartaric acid solution in a water-miscible organic solvent;
(B) (i) After filtering the reaction mixture of step (a), the resulting solid is dried to obtain fluvoxamine tartrate, or (ii) obtained after filtering the reaction mixture of step (a) Slurrying the resulting solid in the water-miscible organic solvent used in step (a), filtering the resulting slurry, and drying the resulting solid to obtain fluvoxamine tartrate;
(C) a step of reacting the fluvoxamine tartrate obtained in step (b) with an aqueous sodium hydroxide solution in a water-immiscible organic solvent; and (d) an organic layer from the reaction mixture obtained in step (c). And then concentrating the separated organic layer to obtain fluvoxamine free base.
本発明の精製方法は、粗フルボキサミン遊離塩基をフルボキサミン酒石酸塩に転換することを含む。フルボキサミン酒石酸塩は、アセトン、酢酸エチル、エーテル、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコールなどの有機溶媒に対する溶解度が非常に低いため、再結晶を通じて容易に高収率かつ高純度で得ることができる。特に、オイル状のフルボキサミン遊離塩基は、カラムクロマトグラフィー法以外に精製する方法がないが、フルボキサミン酒石酸塩はオイル状ではない固体状であるため、大量生産に非効率的なカラムクロマトグラフィー法を使用せずとも簡便に得ることができる。 The purification method of the present invention involves converting crude fluvoxamine free base to fluvoxamine tartrate. Fluvoxamine tartrate has very low solubility in organic solvents such as acetone, ethyl acetate, ether, methanol, ethanol, and isopropyl alcohol, and therefore can be easily obtained in high yield and high purity through recrystallization. In particular, oily fluvoxamine free base has no purification method other than column chromatography, but fluvoxamine tartrate is a solid, not oily, so use inefficient column chromatography for mass production. Can be obtained easily without the
本発明の精製方法は、粗フルボキサミン遊離塩基を水混和性有機溶媒中、酒石酸水溶液と反応させる工程（すなわち、工程（ａ））を含む。 The purification method of the present invention includes a step of reacting crude fluvoxamine free base with an aqueous tartaric acid solution in a water-miscible organic solvent (ie, step (a)).
前記粗フルボキサミン遊離塩基は、先行文献、例えば米国特許第４，０８５，２２５号に開示された方法によって製造することができ、通常約８０〜９５％のＨＰＬＣ純度を有するオイルの状態で得られる。 The crude fluvoxamine free base can be prepared by methods disclosed in prior literature, for example, US Pat. No. 4,085,225, and is usually obtained in the form of an oil having an HPLC purity of about 80-95%.
前記酒石酸水溶液は、酒石酸を水に溶解させて得ることができ、この時、酒石酸は、粗フルボキサミン遊離塩基１モルに対して０．９〜１．２モル、好ましくは０．９８〜１．２モルの量で使用できる。また、前記酒石酸水溶液の製造時、使用する水の量は厳密には制限されず、例えば酒石酸１重量部に対して１〜４重量部の範囲で使用できる。前記酒石酸としては、Ｌ−（＋）−酒石酸、Ｄ−（−）−酒石酸、ＤＬ−酒石酸のいずれも使用でき、収率および純度の面でＬ−（＋）−酒石酸が特に好ましく使用できる。 The tartaric acid aqueous solution can be obtained by dissolving tartaric acid in water. At this time, the tartaric acid is 0.9 to 1.2 mol, preferably 0.98 to 1.2 mol per mol of the crude fluvoxamine free base. Can be used in molar amounts. Further, the amount of water to be used is not strictly limited during the production of the aqueous tartaric acid solution, and for example, it can be used in the range of 1 to 4 parts by weight with respect to 1 part by weight of tartaric acid. As the tartaric acid, any of L-(+)-tartaric acid, D-(-)-tartaric acid, and DL-tartaric acid can be used, and L-(+)-tartaric acid is particularly preferably used in terms of yield and purity.
工程（ａ）で使用される前記水混和性有機溶媒は、アセトン、アセトニトリル、テトラヒドロフランなどであってもよく、好ましくはアセトンであってもよい。 The water-miscible organic solvent used in step (a) may be acetone, acetonitrile, tetrahydrofuran, etc., and preferably acetone.
上記したように、工程（ａ）で得られた反応混合物は、続く工程（ｂ）に直接使用できる。一方、規模を工業的大量生産に拡大する場合、工程（ａ）の反応混合物に存在する沈殿物が微細粒子の形態で生成され、続く工程（ｂ）において長時間の濾過が必要となる恐れがある。しかし、工程（ａ）の反応混合物を加温し、所定の時間撹拌した後、常温に冷却する場合、より大きい粒子の形態で得られることによって、続く濾過を簡単に実施できることが見出された。したがって、本発明の一実施形態において、工程（ａ）は、粗フルボキサミン遊離塩基を、水混和性有機溶媒中、酒石酸水溶液と反応させることによって得られた反応混合物を、４０〜４５℃で３０分間〜２時間撹拌した後、室温で３０分間〜１時間撹拌する工程をさらに含んでもよい。 As mentioned above, the reaction mixture obtained in step (a) can be used directly in the subsequent step (b). On the other hand, when the scale is expanded to industrial mass production, the precipitate present in the reaction mixture of step (a) may be generated in the form of fine particles, which may require long-time filtration in the subsequent step (b). is there. However, it has been found that when the reaction mixture of step (a) is warmed, stirred for a predetermined time and then cooled to room temperature, subsequent filtration can be easily performed by obtaining in the form of larger particles. . Thus, in one embodiment of the present invention, step (a) comprises reacting the crude fluvoxamine free base with an aqueous tartaric acid solution in a water-miscible organic solvent at 40-45 ° C. for 30 minutes. After stirring for ˜2 hours, a step of stirring at room temperature for 30 minutes to 1 hour may be further included.
本発明の精製方法は、フルボキサミン酒石酸塩を得る工程、すなわち工程（ｂ）を含む。工程（ｂ）は、工程（ａ）の反応混合物を濾過した後、得られた固体を乾燥することによって、フルボキサミン酒石酸塩を単離することができ、また、選択的に、工程（ａ）の反応混合物を濾過した後、得られた固体を工程（ａ）で使用した水混和性有機溶媒の中でスラリー化し（すなわち、有機溶媒中に分散させ）、得られたスラリーを濾過した後、得られた固体を乾燥することによって、フルボキサミン酒石酸塩を単離することができる。前記のように、スラリー化工程を経由する場合、さらに高純度フルボキサミン酒石酸塩を得ることができるという長所がある。 The purification method of the present invention includes a step of obtaining fluvoxamine tartrate, that is, step (b). In step (b), the fluvoxamine tartrate salt can be isolated by filtering the reaction mixture of step (a) and then drying the resulting solid, and optionally in step (a). After filtering the reaction mixture, the resulting solid is slurried in the water-miscible organic solvent used in step (a) (ie, dispersed in the organic solvent), and the resulting slurry is filtered before obtaining The fluvoxamine tartrate salt can be isolated by drying the resulting solid. As described above, when the slurrying process is performed, there is an advantage that a high-purity fluvoxamine tartrate can be obtained.
本発明の精製方法は、フルボキサミン酒石酸塩をフルボキサミン遊離塩基に転換する工程、すなわち工程（ｃ）を含む。工程（ｃ）は、工程（ｂ）で得られたフルボキサミン酒石酸塩を水非混和性有機溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液と反応させることによって実施できる。前記水非混和性有機溶媒は、酢酸エチル、ジクロロメタン、ジエチルエーテルなどであってもよく、好ましくは酢酸エチルであってもよい。 The purification method of the present invention comprises the step of converting fluvoxamine tartrate to fluvoxamine free base, ie step (c). Step (c) can be carried out by reacting the fluvoxamine tartrate obtained in step (b) with an aqueous sodium hydroxide solution in a water-immiscible organic solvent. The water-immiscible organic solvent may be ethyl acetate, dichloromethane, diethyl ether or the like, and preferably ethyl acetate.
また、本発明の精製方法は、得られたフルボキサミン遊離塩基を単離する工程、すなわち工程（ｄ）を含む。工程（ｄ）は、工程（ｃ）で得られた反応混合物から有機層を分離した後、分離した有機層を濃縮することによって実施できる。前記濃縮により得られた生成物（すなわち、精製されたフルボキサミン遊離塩基）は高純度、すなわち約９９．５％以上のＨＰＬＣ純度を有する。得られた生成物は高純度フルボキサミンマレイン酸塩の製造に直接、すなわちそのままの状態で、使用することができる。 Moreover, the purification method of the present invention includes a step of isolating the obtained fluvoxamine free base, that is, step (d). Step (d) can be carried out by separating the organic layer from the reaction mixture obtained in step (c) and then concentrating the separated organic layer. The product obtained by the concentration (ie, purified fluvoxamine free base) has high purity, ie, HPLC purity of about 99.5% or higher. The product obtained can be used directly, ie as it is, for the production of high purity fluvoxamine maleate.
したがって、本発明は、前記精製工程を含むフルボキサミンマレイン酸塩の製造方法を含む。前記精製工程から得られたフルボキサミン遊離塩基のマレイン酸塩への転換は、公知の方法、例えば、米国特許第４，０８５，２２５号、米国特許第６，４３３，２２５号などに開示された方法によって実施できる。 Therefore, the present invention includes a method for producing fluvoxamine maleate including the purification step. Conversion of fluvoxamine free base obtained from the purification step to maleate can be carried out by a known method such as the method disclosed in US Pat. No. 4,085,225, US Pat. No. 6,433,225, etc. Can be implemented.
しかし、本発明による精製工程を経て得られたフルボキサミン遊離塩基の場合、有機溶媒を使用する再結晶工程を必要とせず、また水中での再結晶工程も行わず、簡便に高純度フルボキサミンマレイン酸塩を製造できる。 However, in the case of the fluvoxamine free base obtained through the purification process according to the present invention, a recrystallization process using an organic solvent is not required, and a recrystallization process in water is not performed. Can be manufactured.
したがって、本発明の一実施形態において、（ｐ）前記精製方法によってフルボキサミン遊離塩基を得る工程；（ｑ）工程（ｐ）で得られたフルボキサミン遊離塩基を水中でマレイン酸と反応させる工程；および（ｒ）工程（ｑ）で得られた反応混合物を濾過した後、得られた固体を乾燥してフルボキサミンマレイン酸塩を得る工程を含む、フルボキサミンマレイン酸塩の製造方法が提供される。 Accordingly, in one embodiment of the present invention, (p) obtaining fluvoxamine free base by the purification method; (q) reacting fluvoxamine free base obtained in step (p) with maleic acid in water; r) A method for producing fluvoxamine maleate is provided, comprising filtering the reaction mixture obtained in step (q) and then drying the resulting solid to obtain fluvoxamine maleate.
工程（ｒ）は、工程（ｑ）で得られた反応混合物を濾過した後、得られた固体を５〜１０℃の水で洗浄した後、乾燥することによって、好ましく実施できる。 Step (r) can be preferably carried out by filtering the reaction mixture obtained in step (q), washing the obtained solid with water at 5 to 10 ° C., and then drying.
以下、実施例により本発明についてさらに詳細に説明する。しかし、これらの実施例は、本発明を例示的に説明するためのものであり、本発明の範囲はそれらによって限定されるものではない。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples. However, these examples are for illustrative purposes only and are not intended to limit the scope of the present invention.
下記実施例において出発物質として使用した粗フルボキサミン遊離塩基は、米国特許第４，０８５，２２５号で開示された方法（実施例６）によって製造した。すなわち、ジメチルホルムアミド（１２．５Ｌ）に５−メトキシ−４’−トリフルオロメチルバレロフェノンオキシム（５．０ｍｏｌ、１．３ｋｇ）、２−クロロエチルアミン塩酸塩（５．２ｍｏｌ、０．６ｋｇ）、および水酸化カリウム（０．７ｋｇ）を１０℃で撹拌しながら順に加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した後、真空濃縮してジメチルホルムアミドを除去した。得られた残渣を水に入れ、ｐＨ３になるまで２Ｎ塩酸を加えた。エーテルを用いて残留するオキシムを除去した後、水層に２Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。得られた溶液をエーテルで３回抽出し、有機層を合わせて５％重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空濃縮して、オイル状の粗フルボキサミン遊離塩基（１．１２ｋｇ、収率７５％）を得た（ＨＰＬＣ純度：８１．９％）。 The crude fluvoxamine free base used as starting material in the following examples was prepared by the method disclosed in US Pat. No. 4,085,225 (Example 6). Dimethylformamide (12.5 L), 5-methoxy-4′-trifluoromethylvalerophenone oxime (5.0 mol, 1.3 kg), 2-chloroethylamine hydrochloride (5.2 mol, 0.6 kg), and Potassium hydroxide (0.7 kg) was added sequentially with stirring at 10 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days and then concentrated in vacuo to remove dimethylformamide. The obtained residue was put into water, and 2N hydrochloric acid was added until the pH reached 3. After removing the remaining oxime using ether, 2N sodium hydroxide was added to the aqueous layer. The resulting solution was extracted three times with ether, and the combined organic layers were washed with 5% sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate, concentrated in vacuo and crude oily fluvoxamine free base (1.12 kg, (75% yield) was obtained (HPLC purity: 81.9%).
実施例１
工程１：フルボキサミンＬ−酒石酸塩の製造
粗フルボキサミン遊離塩基（１２２ｇ、０．３８５ｍｏｌ）をアセトン（１，９３３ｇ）に溶解させた。別容器において、精製水（８６ｇ）にＬ−（＋）−酒石酸（５７．７ｇ、０．３８５ｍｏｌ）を溶解させ、得られた溶液を前記粗フルボキサミン遊離塩基のアセトン溶液に加えた。反応液を約４２℃に加温し、１時間撹拌した後、室温で１時間さらに撹拌し、沈殿物を生成させた。反応混合物を濾過し、得られた固体をアセトン（４１２ｇ）で洗浄した。得られた固体をアセトン（９９５ｇ）に入れ、室温で１時間スラリー化した後、濾過し、得られた固体をアセトン（２１２ｇ）で洗浄した後、約４０℃で真空乾燥してフルボキサミンＬ−酒石酸塩１５６．５ｇを得た（収率：８７％、ＨＰＬＣ純度：９８．９％）。
工程２：フルボキサミン遊離塩基の製造
前記で得られたフルボキサミンＬ−酒石酸塩（１１２ｇ、０．２３９ｍｏｌ）を酢酸エチル（４０４ｇ）でスラリー化した後、水酸化ナトリウム（２８．７ｇ）を水（２０７ｋｇ）に溶解させて得られた溶液を加え、１時間撹拌した。有機層を分取し、精製水で１回洗浄した後、濃縮してフルボキサミン遊離塩基７２．２ｇを得た（収率：９５％、ＨＰＬＣ純度：９９．５％）。
工程３：フルボキサミンマレイン酸塩の製造
精製水（４９３ｇ）にマレイン酸（３３．３ｇ、０．２８７ｍｏｌ）を溶解させ、得られた溶液を前記濃縮したフルボキサミン遊離塩基に添加し、室温で２時間撹拌した。生成した固体を濾過し、約１０℃に冷却した精製水（３４ｇ）で洗浄した後、約３０℃の熱風循環乾燥器で乾燥し、フルボキサミンマレイン酸塩９３．５ｇを得た（収率：９５％、ＨＰＬＣ純度：９９．９％）。
Example 1
Step 1: Preparation of fluvoxamine L-tartrate Crude fluvoxamine free base (122 g, 0.385 mol) was dissolved in acetone (1,933 g). In a separate container, L-(+)-tartaric acid (57.7 g, 0.385 mol) was dissolved in purified water (86 g), and the resulting solution was added to the acetone solution of the crude fluvoxamine free base. The reaction solution was heated to about 42 ° C. and stirred for 1 hour, and further stirred at room temperature for 1 hour to form a precipitate. The reaction mixture was filtered and the resulting solid was washed with acetone (412 g). The obtained solid was put into acetone (995 g), slurried at room temperature for 1 hour, filtered, and the obtained solid was washed with acetone (212 g) and then vacuum-dried at about 40 ° C. to obtain fluvoxamine L-tartaric acid. 156.5 g of salt was obtained (yield: 87%, HPLC purity: 98.9%).
Step 2: Preparation of fluvoxamine free base Fluboxamine L-tartrate obtained above (112 g, 0.239 mol) was slurried with ethyl acetate (404 g), and then sodium hydroxide (28.7 g) was added to water (207 kg). The solution obtained by dissolving in was added and stirred for 1 hour. The organic layer was separated, washed once with purified water, and then concentrated to obtain 72.2 g of fluvoxamine free base (yield: 95%, HPLC purity: 99.5%).
Step 3: Preparation of fluvoxamine maleate Maleic acid (33.3 g, 0.287 mol) was dissolved in purified water (493 g), and the resulting solution was added to the concentrated fluvoxamine free base and stirred at room temperature for 2 hours. did. The produced solid was filtered, washed with purified water (34 g) cooled to about 10 ° C., and then dried with a hot air circulating drier at about 30 ° C. to obtain 93.5 g of fluvoxamine maleate (yield: 95). %, HPLC purity: 99.9%).
実施例２
Ｌ−（＋）−酒石酸の代わりにＤ−（−）−酒石酸（５７．７ｇ、０．３８５ｍｏｌ）を使用したことを除いては、実施例１の工程１と同様の方法で反応を行い、フルボキサミンＤ−酒石酸塩１４４．３ｇを得た（収率：８０％、ＨＰＬＣ純度：９８．１％）。
また、前記で得られたフルボキサミンＤ−酒石酸塩（１１２ｇ、０．２３９ｍｏｌ）を使用し、実施例１の工程２および３と同様の方法で反応を行い、フルボキサミン遊離塩基６９．６ｇ（収率：９１．５％、ＨＰＬＣ純度：９８．８％）およびフルボキサミンマレイン酸塩９０．３ｇ（収率：９１．６％、ＨＰＬＣ純度：９９．１％）を得た。
Example 2
The reaction was performed in the same manner as in Step 1 of Example 1, except that D-(-)-tartaric acid (57.7 g, 0.385 mol) was used instead of L-(+)-tartaric acid, 144.3 g of fluvoxamine D-tartrate was obtained (yield: 80%, HPLC purity: 98.1%).
Further, using the fluvoxamine D-tartrate obtained above (112 g, 0.239 mol), the reaction was carried out in the same manner as in Steps 2 and 3 of Example 1, and 69.6 g of fluvoxamine free base (yield: 91.5%, HPLC purity: 98.8%) and 90.3 g of fluvoxamine maleate (yield: 91.6%, HPLC purity: 99.1%).
実施例３
Ｌ−（＋）−酒石酸の代わりにＤＬ−酒石酸（５７．７ｇ、０．３８５ｍｏｌ）を使用したことを除いては、実施例１の工程１と同様の方法で反応を行い、フルボキサミンＤＬ−酒石酸塩１５５．１ｇを得た（収率：８６％、ＨＰＬＣ純度：９８．６％）。
また、前記で得られたフルボキサミンＤＬ−酒石酸塩（１１２ｇ、０．２３９ｍｏｌ）を使用して実施例１の工程２および３と同様の方法で反応を行い、フルボキサミン遊離塩基６８．８ｇ（収率：９０．５％、ＨＰＬＣ純度：９９．０％）およびフルボキサミンマレイン酸塩９１．９ｇ（収率：９３．２％、ＨＰＬＣ純度：９９．６％）を得た。
Example 3
The reaction was conducted in the same manner as in Step 1 of Example 1 except that DL-tartaric acid (57.7 g, 0.385 mol) was used instead of L-(+)-tartaric acid, and fluvoxamine DL-tartaric acid was used. 155.1 g of salt was obtained (yield: 86%, HPLC purity: 98.6%).
Moreover, it reacted by the method similar to the process 2 and 3 of Example 1 using the fluvoxamine DL-tartrate (112 g, 0.239 mol) obtained above, and 68.8 g (yield: 90.5%, HPLC purity: 99.0%) and 91.9 g of fluvoxamine maleate (yield: 93.2%, HPLC purity: 99.6%).
比較例１．米国特許第４，０８５，２２５号の実施例６による製造
ジメチルホルムアミド（１２．５ｍｌ）に、５−メトキシ−４’−トリフルオロメチルバレロフェノンオキシム（５．０ｍｍｏｌ、１．３ｇ）、２−クロロエチルアミン塩酸塩（５．２ｍｍｏｌ、０．６０ｇ）、および水酸化カリウム（０．７ｇ）を１０℃で撹拌しながら順に加えた。反応混合物を室温で２日間撹拌した後、真空濃縮してジメチルホルムアミドを除去した。得られた残渣を水に入れ、ｐＨ３になるまで２Ｎ塩酸を加えた。エーテルを用いて残留するオキシムを除去した後、水層に２Ｎ水酸化ナトリウムを加えた。得られた溶液をエーテルで３回抽出し、有機層を合わせて５％重炭酸ナトリウムで洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した後、真空濃縮した。得られた残渣を無水エタノールに溶解させ、等モル量のマレイン酸を加えた。清澄な溶液が得られるまで反応混合物を還流撹拌した後、真空濃縮してエタノールを除去した。得られた残渣をアセトニトリルから再結晶化し、フルボキサミンマレイン酸塩１．３ｇを得た（収率：６３．４％、ＨＰＬＣ純度：９７．３％）。
Comparative Example 1 US Pat. No. 4,085,225 Preparation according to Example 6 Dimethylformamide (12.5 ml) was mixed with 5-methoxy-4′-trifluoromethylvalerophenone oxime (5.0 mmol, 1.3 g) Ethylamine hydrochloride (5.2 mmol, 0.60 g) and potassium hydroxide (0.7 g) were added sequentially with stirring at 10 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 2 days and then concentrated in vacuo to remove dimethylformamide. The obtained residue was put into water, and 2N hydrochloric acid was added until the pH reached 3. After removing the remaining oxime using ether, 2N sodium hydroxide was added to the aqueous layer. The resulting solution was extracted three times with ether, the combined organic layers were washed with 5% sodium bicarbonate, dried over sodium sulfate, and concentrated in vacuo. The resulting residue was dissolved in absolute ethanol and equimolar amount of maleic acid was added. The reaction mixture was stirred at reflux until a clear solution was obtained and then concentrated in vacuo to remove ethanol. The obtained residue was recrystallized from acetonitrile to obtain 1.3 g of fluvoxamine maleate (yield: 63.4%, HPLC purity: 97.3%).
比較例２．
精製水（４９３ｇ）にマレイン酸（３３．３ｇ、０．２８７ｍｏｌ）を溶解させ、得られた溶液を粗フルボキサミン遊離塩基（７２．２ｇ、０．２２７ｍｏｌ）に添加し、室温で２時間撹拌した。生成した固体を濾過し、約１０℃に冷却した精製水（３４ｇ）で洗浄した後、約３０℃の熱風循環乾燥器で乾燥して、フルボキサミンマレイン酸塩９１．１ｇを得た（収率：９２．４％、ＨＰＬＣ純度：９４．７％）。
Comparative Example 2
Maleic acid (33.3 g, 0.287 mol) was dissolved in purified water (493 g), and the resulting solution was added to crude fluvoxamine free base (72.2 g, 0.227 mol) and stirred at room temperature for 2 hours. The produced solid was filtered, washed with purified water (34 g) cooled to about 10 ° C., and then dried in a hot air circulating dryer at about 30 ° C. to obtain 91.1 g of fluvoxamine maleate (yield: 92.4%, HPLC purity: 94.7%).
Claims (7)
（ａ）粗フルボキサミン遊離塩基を、水混和性有機溶媒中、酒石酸水溶液と反応させる工程；
（ｂ）（ｉ）工程（ａ）の反応混合物を濾過した後、得られた固体を乾燥してフルボキサミン酒石酸塩を得る、あるいは（ｉｉ）工程（ａ）の反応混合物を濾過した後、得られた固体を工程（ａ）で使用した水混和性有機溶媒中でスラリー化し、得られたスラリーを濾過した後、得られた固体を乾燥してフルボキサミン酒石酸塩を得る工程；
（ｃ）工程（ｂ）で得られたフルボキサミン酒石酸塩を、水非混和性有機溶媒中、水酸化ナトリウム水溶液と反応させる工程；および
（ｄ）工程（ｃ）で得られた反応混合物から有機層を分離した後、分離した有機層を濃縮してフルボキサミン遊離塩基を得る工程
を含む方法。 A method for purifying fluvoxamine free base comprising:
(A) reacting the crude fluvoxamine free base with an aqueous tartaric acid solution in a water-miscible organic solvent;
(B) (i) After filtering the reaction mixture of step (a), the resulting solid is dried to obtain fluvoxamine tartrate, or (ii) obtained after filtering the reaction mixture of step (a) Slurrying the obtained solid in the water-miscible organic solvent used in step (a), filtering the resulting slurry and then drying the resulting solid to obtain fluvoxamine tartrate;
(C) a step of reacting the fluvoxamine tartrate obtained in step (b) with an aqueous sodium hydroxide solution in a water-immiscible organic solvent; and (d) an organic layer from the reaction mixture obtained in step (c). And then separating the separated organic layer to obtain fluvoxamine free base.
（ｐ）請求項１〜５のいずれかに記載の精製方法によってフルボキサミン遊離塩基を得る工程；
（ｑ）工程（ｐ）で得られたフルボキサミン遊離塩基を水中でマレイン酸と反応させる工程；および
（ｒ）工程（ｑ）で得られた反応混合物を濾過した後、得られた固体を乾燥してフルボキサミンマレイン酸塩を得る工程
を含む方法。 A method for producing fluvoxamine maleate, comprising:
(P) a step of obtaining fluvoxamine free base by the purification method according to any one of claims 1 to 5;
(Q) reacting the fluvoxamine free base obtained in step (p) with maleic acid in water; and (r) filtering the reaction mixture obtained in step (q) and then drying the resulting solid. And obtaining a fluvoxamine maleate.
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