JP2006225272A - (r)-n-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-phenylethylamine l-tartrate and method of purifying (r)-n-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-phenylethylamine using the same - Google Patents
(r)-n-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-phenylethylamine l-tartrate and method of purifying (r)-n-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-phenylethylamine using the same Download PDFInfo
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Abstract
Description
本発明は、光学分割剤として有用な（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンのL-酒石酸塩およびそれを用いる（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンの精製方法に関するものである。 The present invention relates to L-tartrate salt of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine useful as an optical resolution agent and (R) -N- (3,4-dimethoxy) using the same. The present invention relates to a method for purifying (benzyl) -1-phenylethylamine.
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンは、有用な光学分割剤として知られている（例えば特許文献１）。（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンはベラトルムアルデヒドと（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンとを縮合し、イミン化合物を還元することにより得ることができる。しかしながら、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンは高沸点の液体であり、工場での大量生産において、触媒の活性や、反応温度、水素圧などの変化により分解物が生成した場合、もしくは光学分割において不純物の混入によりその純度が低下した場合に、経済的に精製する手段がなく、簡便な工業的精製方法が望まれていた。 (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine is known as a useful optical resolution agent (for example, Patent Document 1). (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine can be obtained by condensing veratrum aldehyde and (R) -1-phenylethylamine and reducing the imine compound. However, (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine is a liquid with a high boiling point, and in mass production at a factory, due to changes in catalyst activity, reaction temperature, hydrogen pressure, etc. There is no means for economical purification when a decomposition product is formed or when the purity of the optical resolution is reduced due to the incorporation of impurities in optical resolution, and a simple industrial purification method has been desired.
本発明は、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンの製造、およびそれを用いる光学分割における上記課題を解決するためになされたものであって、その目的は、分解物や不純物の混入により、純度が低下した（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンを、簡便な工業的精製方法を提供することである。 The present invention has been made to solve the above problems in the production of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine and optical resolution using the same, and the object is Another object of the present invention is to provide a simple industrial purification method for (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine whose purity has been lowered due to inclusion of decomposition products or impurities.
本発明者らは、これらの問題点を鋭意検討した結果、純度が低下した（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンにL-酒石酸を加えることにより、高純度の（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン L-酒石酸塩が結晶として得られ、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンの簡便な工業的精製方法を見出し、本発明を完成した。
すなわち、本発明は、
（１）（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン L-酒石酸塩、
（２）（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンをL-酒石酸と造塩し、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン L-酒石酸塩として結晶化させて（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンを精製する方法、
（３）ベラトルムアルデヒドと（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンとを縮合し、還元することにより得られる（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンを使用する上記（２）に記載の方法、
（４）純度が低下した（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンをL-酒石酸と造塩する上記（２）に記載の方法、
（５）ケトン溶媒中で、L-酒石酸の水溶液を添加する上記（２）〜（４）いずれかに記載の方法、
（６）ケトン溶媒がアセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトンから選ばれる１種以上である上記（２）〜（５）いずれかに記載の方法、に関する。
As a result of intensive studies on these problems, the present inventors have added L-tartaric acid to (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine whose purity has been lowered. (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine L-tartrate was obtained as crystals, and (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine A simple industrial purification method was found and the present invention was completed.
That is, the present invention
(1) (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine L-tartrate,
(2) (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine is salted with L-tartaric acid to give (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine A method of purifying (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine by crystallization as L-tartrate;
(3) The above using (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine obtained by condensing and reducing veratraldehyde and (R) -1-phenylethylamine ( 2) The method according to
(4) The method according to (2) above, wherein (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine with reduced purity is salted with L-tartaric acid,
(5) The method according to any one of (2) to (4) above, wherein an aqueous solution of L-tartaric acid is added in a ketone solvent.
(6) The method according to any one of (2) to (5) above, wherein the ketone solvent is at least one selected from acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone.
本発明の（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン L-酒石酸塩およびそれを用いる（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンの精製方法により、純度が低下した（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンを工業的規模で経済的に精製することができる。 (R) -N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine L-tartrate of the present invention and (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine using the same By the purification method, (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine with reduced purity can be economically purified on an industrial scale.
以下、本発明を詳細に説明する。
１．（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンの製造
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンはベラトルムアルデヒドと（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンとを縮合し、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジリデン）−１−フェニルエチルアミン（イミン化合物と略する）を還元することにより得られる。
縮合及び還元は、特許文献１の方法、または特開平5-201938号公報等に記載の方法に準じて行ってもよい。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
1. Production of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine
(R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine condenses veratraldehyde and (R) -1-phenylethylamine to give (R) -N- (3,4-dimethoxybenzylidene). ) -1-Phenylethylamine (abbreviated as imine compound) is obtained.
Condensation and reduction may be performed according to the method described in Patent Document 1 or the method described in JP-A-5-201938.
２．（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンのL-酒石酸塩化
L-酒石酸塩化は（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンを予め溶媒に溶解させた溶液の状態で行う。または、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンを用いてラセミのカルボン酸誘導体を光学分割した後、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンを回収するため溶媒で抽出した溶液を使用する事ができる。
溶媒としては、通常、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン（以下、ＭＩＢＫと略す）等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）が挙げられ、ケトン溶媒およびこれらの混合溶媒が好適に使用される。また、これらの溶媒には、ベラトルムアルデヒドと（Ｒ）−１−フェニルエチルアミンとの縮合、イミン化合物の還元に使用した溶媒もしくは、光学分割に使用した後の（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンを抽出した溶媒が、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン１重量部に対して約2重量部含んでいてもよい。
上記溶媒の使用量に特に制限はないが、より高い収率、より高い光学純度で（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンのL-酒石酸塩を得るための溶媒の使用量としては、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン１重量部に対して、通常１５〜２５容量部、好ましくは１７〜２２容量部である。溶媒の使用量が（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン１重量部に対して、１５容量部未満であると、不純物が析出して、光学純度を低下させる虞があり、２５容量部を越える量であれば収率が低下する虞がある。
2. L-Tartarization of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine
L-tartaric acidification is carried out in the form of a solution in which (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine is previously dissolved in a solvent. Alternatively, (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine is used to optically resolve a racemic carboxylic acid derivative, and then (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl)- A solution extracted with a solvent can be used to recover 1-phenylethylamine.
As the solvent, esters (eg, ethyl acetate, butyl acetate, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, methyl isobutyl ketone (hereinafter abbreviated as MIBK), etc. ), Nitriles (for example, acetonitrile, propionitrile, etc.), and ketone solvents and mixed solvents thereof are preferably used. In addition, these solvents include the solvent used for the condensation of veratomaldehyde and (R) -1-phenylethylamine, the reduction of the imine compound, or (R) -N- (3, after being used for optical resolution. The solvent from which 4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine is extracted may contain about 2 parts by weight with respect to 1 part by weight of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine. .
Although there is no restriction | limiting in particular in the usage-amount of the said solvent, In order to obtain L-tartrate of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine with higher yield and higher optical purity. As a usage-amount of a solvent, it is 15-25 volume parts normally with respect to 1 weight part of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine, Preferably it is 17-22 volume parts. When the amount of the solvent used is less than 15 parts by volume with respect to 1 part by weight of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine, impurities precipitate and optical purity is lowered. If the amount exceeds 25 parts by volume, the yield may decrease.
L-酒石酸量の使用量としては、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン１モルに対して、通常0.9〜1.1モル量、好ましくは0.95〜1.05モル量である。
L-酒石酸量が0.9モル量未満の場合は、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン L-酒石酸の収率が低下する虞があり、1.1モル量を越える量である場合は、不純物が混入する虞がある。
L-酒石酸は粉末化して混合してもよいが、通常、水、メタノールなどの低級アルコール等の溶媒に溶解させて使用することができる。溶媒に溶解させて使用する場合は、溶解性の観点より、水が好ましい。
L-酒石酸を溶媒に溶解して使用する場合の濃度としては、特に制限はないが、通常10〜70％の濃度でよい。
The amount of L-tartaric acid used is usually 0.9 to 1.1 mol, preferably 0.95 to 1.05 mol, per mol of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine. is there.
If the amount of L-tartaric acid is less than 0.9 mol, the yield of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine L-tartaric acid may decrease, exceeding 1.1 mol In the case of the amount, there is a possibility that impurities are mixed.
L-tartaric acid may be powdered and mixed, but it can usually be used by dissolving in a solvent such as water or a lower alcohol such as methanol. When used by dissolving in a solvent, water is preferred from the viewpoint of solubility.
The concentration of L-tartaric acid dissolved in a solvent is not particularly limited, but it may usually be 10 to 70%.
造塩する方法としては特に限定されないが、例えば、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンの溶液に攪拌しながらL-酒石酸の溶液を滴下して造塩する。
L-酒石酸を溶液として滴下する場合の温度としては、特に制限はないが、例えば、室温以上でアセトンの沸点までの温度、好ましくは40℃以上、より好ましくは45℃以上でアセトンの沸点までの温度である。
The method of salt formation is not particularly limited. For example, salt formation is performed by dropping a solution of L-tartaric acid dropwise into a solution of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine while stirring. .
The temperature at which L-tartaric acid is dropped as a solution is not particularly limited. For example, the temperature is from room temperature to the boiling point of acetone, preferably 40 ° C or more, more preferably 45 ° C or more to the boiling point of acetone. Temperature.
造塩後に直ちに冷却してもよいが、40℃以上の温度で熟成してもよい。熟成時間としては特に制限されないが、例えば、１〜３時間である。
その後、徐々に冷却する。冷却温度は通常20〜30℃、好ましくは２３〜２７℃に冷却し、熟成する。熟成時間としては、通常、０．５〜２０時間である。
結晶を濾過して溶媒で洗浄して撹拌することで、高い光学純度の（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン L-酒石酸塩を得ることができる。
濾過、洗浄に使用する溶媒としては、造塩に用いた溶媒組成の溶媒が好ましい。なお、洗浄に使用する溶媒の量は、特に限定されず、濾過物が充分洗浄できる程度であればよい。
得られた（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン L-酒石酸塩の結晶は乾燥して使用してもよいが、湿結晶のまま（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンを遊離化して使用することができる。
It may be cooled immediately after salt formation, but may be aged at a temperature of 40 ° C. or higher. Although it does not restrict | limit especially as ageing | curing | ripening time, For example, it is 1-3 hours.
Then, gradually cool. The cooling temperature is usually 20 to 30 ° C., preferably 23 to 27 ° C., and aged. The aging time is usually 0.5 to 20 hours.
The crystals are filtered, washed with a solvent and stirred to obtain (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine L-tartrate with high optical purity.
As a solvent used for filtration and washing, a solvent having a solvent composition used for salt formation is preferable. The amount of the solvent used for washing is not particularly limited as long as the filtrate can be washed sufficiently.
The obtained crystals of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine L-tartrate may be used after drying, but (R) -N- ( 3,4-Dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine can be liberated and used.
３．（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンの遊離化
２．の（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン L-酒石酸塩は常法により、アルカリを加えて（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンを遊離化することができる。
例えば、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン L-酒石酸塩を有機溶媒（例えば、トルエン等の炭化水素類、酢酸エチル等のエステル類、ＭＩＢＫ等のケトン類、あるいはこれらの混合溶媒）中で、例えば苛性ソーダなどの苛性アルカリの水溶液、炭酸ナトリウムなどの炭酸アルカリの水溶液または重曹水などで分解し、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンとすることができる。
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンは溶媒を濃縮して光学分割に使用してもよく、また溶液の状態で光学分割に使用してもよい。
3. Release of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine
2. (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine L-tartrate was added in the usual manner by adding alkali to (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1- Phenylethylamine can be liberated.
For example, (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine L-tartrate is used as an organic solvent (for example, hydrocarbons such as toluene, esters such as ethyl acetate, ketones such as MIBK). Or a mixed solvent thereof), for example, with an aqueous solution of caustic alkali such as caustic soda, an aqueous solution of alkali carbonate such as sodium carbonate or sodium bicarbonate water, and (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl)- It can be 1-phenylethylamine.
(R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine may be used for optical resolution by concentrating the solvent, or may be used for optical resolution in a solution state.
４．光学分割後のろ液に含まれる（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンの精製、回収
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンを用いて、ラセミカルボン酸を光学分割した後のろ液中には、異性体のカルボン酸と（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンが含まれる。純度の高いラセミカルボン酸を用いた場合は、ろ液に含まれる不純物は少ないが、粗製のカルボン酸を光学分割に使用した場合、ろ液には粗製物に由来する不純物を含む。酸、アルカリ処理により除去できない不純物の場合は、回収した（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンに含まれ、純度が低下する。
4). Purification and recovery of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine contained in the filtrate after optical resolution
In the filtrate after optical resolution of racemic carboxylic acid using (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine, the isomer of carboxylic acid and (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine is included. When a racemic carboxylic acid having a high purity is used, the filtrate contains few impurities, but when a crude carboxylic acid is used for optical resolution, the filtrate contains impurities derived from the crude product. In the case of impurities that cannot be removed by acid or alkali treatment, they are contained in the recovered (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine, and the purity is lowered.
ろ液中に含まれる（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンは、L-酒石酸塩とすることにより、高純度で精製、回収することができる。 (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine contained in the filtrate can be purified and recovered with high purity by using L-tartrate.
ろ液は、通常、濃縮後に溶媒に溶解する。 The filtrate is usually dissolved in the solvent after concentration.
溶媒としては、通常、エステル類（例えば、酢酸エチル、酢酸ブチル等）、エーテル類（例えば、テトラヒドロフラン、ジオキサン等）、ケトン類（例えば、アセトン、メチルエチルケトン、ＭＩＢＫ等）、ニトリル類（例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル等）が挙げられ、ケトン溶媒およびこれらの混合溶媒が好適に使用される。
これらの溶媒が、光学分割の溶媒、または抽出溶媒と同様である場合には、濃縮することなく、溶液のまま使用する事ができる。さらに溶媒には、光学分割に使用した後の（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンを抽出した溶媒が、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン１重量部に対して約2重量部含んでいてもよい。
As the solvent, esters (eg, ethyl acetate, butyl acetate, etc.), ethers (eg, tetrahydrofuran, dioxane, etc.), ketones (eg, acetone, methyl ethyl ketone, MIBK, etc.), nitriles (eg, acetonitrile, Propionitrile and the like), and ketone solvents and mixed solvents thereof are preferably used.
When these solvents are the same as the solvent for optical resolution or the extraction solvent, they can be used as they are without being concentrated. Further, as the solvent, the solvent obtained by extracting (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine after use for optical resolution is (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl). ) About 1 part by weight of 1-phenylethylamine may be included.
溶媒の使用量としては、１． に記載した量と同様でよい。
L-酒石酸の使用量、その溶媒及び使用量は、1. に記載した量と同様でよい.
さらに、L-酒石酸塩化の方法は、１． に記載した方法と同様でよい。
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン L-酒石酸塩は、３． に記載した方法で（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンとして回収することができる。
The amount of solvent used is as follows: May be the same as described in.
The amount of L-tartaric acid used, its solvent and amount used may be the same as described in 1.
Further, the method of L-tartaric acidification is as follows. It may be similar to the method described in.
(R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine L-tartrate is Can be recovered as (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine.
以下、実施例を示して、本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
光学純度はHPLCを用い、次の条件で測定した。
キラルパックAD、ヘキサン/エタノール/トリフルオロ酢酸＝480：20：1
製造例 （Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン
イソプロパノール（３１０４容量部）にベラトルムアルデヒド（１６５８重量部）とトリエチルアミン（４８重量部）を４３〜４８℃で加え、約５０℃で（Ｒ）−１−フェニルエチルアミン（１１５１重量部）を１．６時間かけて滴下し、１時間撹拌した。この溶液に５％パラジウム炭素（５０％ｗｅｔ、２５．６重量部）とイソプロパノール（１１０３容量部）を加え、０．０２４〜０．４０５ＭPaの水素雰囲気下、４４〜４９℃で６．７５時間撹拌した。触媒を濾過後、濾液を濃縮し、表題化合物が得られる。
ＩＲ（νｃｍ-1）３３２５（Ｎ−Ｈ），１５１４（Ｎ−Ｈ）．
EXAMPLES Hereinafter, the present invention will be specifically described with reference to examples, but the present invention is not limited thereto.
The optical purity was measured using HPLC under the following conditions.
Chiralpak AD, hexane / ethanol / trifluoroacetic acid = 480: 20: 1
Production Example (R) -N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine To isopropanol (3104 parts by volume), veratraldehyde (1658 parts by weight) and triethylamine (48 parts by weight) were added at 43 to 48 ° C. At about 50 ° C., (R) -1-phenylethylamine (1151 parts by weight) was added dropwise over 1.6 hours and stirred for 1 hour. To this solution were added 5% palladium carbon (50% wet, 25.6 parts by weight) and isopropanol (1103 parts by volume), and the mixture was stirred at 44 to 49 ° C. for 6.75 hours under a hydrogen atmosphere of 0.024 to 0.405 MPa. did. After filtering the catalyst, the filtrate is concentrated to give the title compound.
IR (νcm −1 ) 3325 (N—H), 1514 (N—H).
実施例1 （Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンL-酒石酸塩
光学純度94.04%eeの（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン14.2ｇ（純分13.57g ５０ミリモル）をアセトン210gに溶解した。40℃で50%L-酒石酸水溶液15.0g（５０ミルモル）を滴下し、21℃に冷却した。結晶をろ過し、白色結晶20.44ｇを得た。
（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンの光学純度をHPLCで測定したところ、98.3%eeであった。
1H-NMR(DMSO-d6) 1.45 (3H， d， J=6.8 Hz， NHCHCH 3)， 3.65 (1H， d， J=13.2 Hz， NHCH 2Ar)， 3.74-3.76 (1H， m， NHCH 2Ar)， 3.74 (6H， s， OCH 3)， 4.00-4.10 (1H， m， NHCHCH3)， 4.07 (2H， s， HOCHCO2H)， 6.84 (1H， d， J=8 Hz， Ar-H of dimethoxyphenyl)， 6.92 (1H， d， J=8 Hz， Ar-H of dimethoxyphenyl)， 6.99 (1H， s， Ar-H of dimethoxyphenyl)， 7.34-7.47 (5H， m， C6 H ５).
IR (KBr) 3321.9， 2976.0， 1605.0， 1521.3， 1266.1 cm-1
Example 1 (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine L-tartrate (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenyl with an optical purity of 94.04% ee 14.2 g of ethylamine (pure content 13.57 g, 50 mmol) was dissolved in 210 g of acetone. At 40 ° C., 15.0 g (50 milmol) of a 50% L-tartaric acid aqueous solution was added dropwise and cooled to 21 ° C. The crystals were filtered to obtain 20.44 g of white crystals.
When the optical purity of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine was measured by HPLC, it was 98.3% ee.
1 H-NMR (DMSO-d 6 ) 1.45 (3H, d, J = 6.8 Hz, NHCHC H 3 ), 3.65 (1H, d, J = 13.2 Hz, NHC H 2 Ar), 3.74-3.76 (1H, m , NHC H 2 Ar), 3.74 (6H, s, OC H 3 ), 4.00-4.10 (1H, m, NHC H CH 3 ), 4.07 (2H, s, HOC H CO 2 H), 6.84 (1H, d , J = 8 Hz, Ar- H of dimethoxyphenyl), 6.92 (1H, d, J = 8 Hz, Ar- H of dimethoxyphenyl), 6.99 (1H, s, Ar- H of dimethoxyphenyl), 7.34-7.47 (5H, m, C 6 H 5 ).
IR (KBr) 3321.9, 2976.0, 1605.0, 1521.3, 1266.1 cm -1
実施例2
光学純度94.04%eeの（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン14.2ｇ（純分13.57g）をアセトン210gに溶解した。50℃で50%L-酒石酸水溶液15.0gを滴下し、25℃に冷却した。結晶をろ過し、白色結晶20.99ｇを得た。
得られた結晶をトルエン60ｍL、水25ｍLに懸濁させ、20%苛性ソーダ水溶液20gを加えて攪拌し、有機層を分液した。有機層を水洗後濃縮し（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン12.60g（収率、93％）を得た。
光学純度をHPLCで測定したところ、99.39%eeであった。
Example 2
14.2 g (pure content 13.57 g) of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine having an optical purity of 94.04% ee was dissolved in 210 g of acetone. 15.0 g of 50% L-tartaric acid aqueous solution was added dropwise at 50 ° C., and the mixture was cooled to 25 ° C. The crystals were filtered to obtain 20.99 g of white crystals.
The obtained crystals were suspended in 60 mL of toluene and 25 mL of water, 20 g of 20% aqueous sodium hydroxide solution was added and stirred, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and concentrated to obtain 12.60 g (yield, 93%) of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine.
The optical purity measured by HPLC was 99.39% ee.
実施例3
光学純度94.04%eeの（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン14.2ｇ（純分13.57g）をアセトン210gに溶解した。57℃で50%L-酒石酸水溶液15.0gを滴下し、55℃で1時間保温後、25℃に冷却した。生じた結晶をろ過し、白色結晶21.60gを得た。
得られた結晶をトルエン50ｍL、水30ｍLに懸濁させ、20%苛性ソーダ水溶液21gを加えた後、有機層を分液した。有機層を水洗後濃縮し、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン12.48g(収率、92%)を得た。
光学純度をHPLCで測定したところ、99.58%eeであった。
Example 3
14.2 g (pure content 13.57 g) of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine having an optical purity of 94.04% ee was dissolved in 210 g of acetone. 15.0 g of 50% L-tartaric acid aqueous solution was added dropwise at 57 ° C, and the mixture was kept at 55 ° C for 1 hour, and then cooled to 25 ° C. The resulting crystals were filtered to obtain 21.60 g of white crystals.
The obtained crystals were suspended in 50 mL of toluene and 30 mL of water, 21 g of 20% aqueous sodium hydroxide solution was added, and the organic layer was separated. The organic layer was washed with water and concentrated to obtain 12.48 g (yield, 92%) of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine.
The optical purity measured by HPLC was 99.58% ee.
実施例4
光学純度94.5%eeの（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンのＭＩＢＫ溶液165.3g(純分51.3g)をアセトン831mLに溶解した。57℃で50%L-酒石酸水溶液56.8gを滴下し、55℃で2時間保温後、25℃に冷却した。生じた結晶をろ過し、白色結晶80.3g(見かけ収率はほぼ100%)を得た。
得られた結晶21.0ｇをＭＩＢＫ35ｍLに懸濁させ、20%苛性ソーダ水溶液20gを加えた。分液後、有機層を水洗し、（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミンのＭＩＢＫ溶液39.94g（純分13.49g、収率99.8%）を得た。
光学純度をHPLCで測定したところ、99.2%eeであった
Example 4
165.3 g (pure 51.3 g) of MIBK solution of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine having an optical purity of 94.5% ee was dissolved in 831 mL of acetone. At 57 ° C., 56.8 g of 50% L-tartaric acid aqueous solution was added dropwise, and the mixture was kept at 55 ° C. for 2 hours and then cooled to 25 ° C. The resulting crystals were filtered to obtain 80.3 g of white crystals (apparent yield was almost 100%).
21.0 g of the obtained crystals were suspended in 35 mL of MIBK, and 20 g of 20% aqueous sodium hydroxide solution was added. After liquid separation, the organic layer was washed with water to obtain 39.94 g of MIBK solution of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine (pure 13.49 g, yield 99.8%).
The optical purity measured by HPLC was 99.2% ee.
実施例５
光学分割濾洗液からの（Ｒ）-N-(3，4-ジメトキシベンジル)-1-フェニルエチルアミン
ラセミカルボン酸誘導体の光学分割で得られた濾洗液(溶媒ＭＩＢＫ、1964.8g、ラセミカルボン酸誘導体0.43mole、（Ｒ）-Ｎ-(3，4-ジメトキシベンジル)-１-フェニルエチルアミン0.35moleを含む)を10%硫酸水溶液431.1gで一回、さらに10%硫酸水溶液215gで一回抽出した。水層(合計764.5g)のHPLC分析により（Ｒ）-Ｎ-(3，4-ジメトキシベンジル)-１-フェニルエチルアミン95.89gが含まれていた。水層にＭＩＢＫ(485g)を加え、20%苛性ソーダ水溶液(277.2g)を加えて撹拌後静置した。水層を除去し、有機層に水(291g)を加えて再度撹拌、静置した。
水層を除去後、有機層に50％L-酒石酸水溶液107ｇを滴下し、55℃で2時間保温後、25℃に冷却する。生じた結晶をろ過し、アセトンで洗浄し（Ｒ）−Ｎ−（３，４−ジメトキシベンジル）−１−フェニルエチルアミン L-酒石酸塩を得る。実施例４の方法により、（Ｒ）-Ｎ-(3，4-ジメトキシベンジル)-１-フェニルエチルアミンを得ることができる。
Example 5
(R) -N- (3,4-Dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine from optically resolved filtrate
The filtrate obtained by optical resolution of the racemic carboxylic acid derivative (solvent MIBK, 1964.8 g, racemic carboxylic acid derivative 0.43 mole, (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine 0.35 mole) Were extracted once with 431.1 g of a 10% aqueous sulfuric acid solution and once with 215 g of a 10% aqueous sulfuric acid solution. HPLC analysis of the aqueous layer (total 764.5 g) contained 95.89 g of (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine. MIBK (485 g) was added to the aqueous layer, 20% aqueous sodium hydroxide solution (277.2 g) was added, and the mixture was allowed to stand after stirring. The aqueous layer was removed, water (291 g) was added to the organic layer, and the mixture was stirred again and allowed to stand.
After removing the aqueous layer, 107 g of 50% L-tartaric acid aqueous solution is dropped into the organic layer, and the mixture is kept at 55 ° C. for 2 hours and then cooled to 25 ° C. The resulting crystals are filtered and washed with acetone to give (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine L-tartrate. (R) -N- (3,4-dimethoxybenzyl) -1-phenylethylamine can be obtained by the method of Example 4.
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