JP2011016751A - Method for producing optically active 3-aminopiperidine-1-carboxylate compound and intermediate used for the production method - Google Patents
Method for producing optically active 3-aminopiperidine-1-carboxylate compound and intermediate used for the production method Download PDFInfo
- Publication number
- JP2011016751A JP2011016751A JP2009161473A JP2009161473A JP2011016751A JP 2011016751 A JP2011016751 A JP 2011016751A JP 2009161473 A JP2009161473 A JP 2009161473A JP 2009161473 A JP2009161473 A JP 2009161473A JP 2011016751 A JP2011016751 A JP 2011016751A
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- aminopiperidine
- optically active
- salt
- acid
- carboxylate
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
- C07B57/00—Separation of optically-active compounds
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/56—Nitrogen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
本発明は、光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の製造方法およびその製造方法に用いられる中間体に関する。 The present invention relates to a method for producing an optically active 3-aminopiperidine-1-carboxylate compound and an intermediate used in the method.
光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の製造方法としては、例えば、１，１−ジメチルエチル （３Ｓ）−３−アジドピペリジン−１−カルボキシレート等のアジド化合物を、パラジウム炭素の存在下、水素添加する方法（例えば、特許文献１参照。）が知られている。 Examples of the method for producing an optically active 3-aminopiperidine-1-carboxylate compound include an azide compound such as 1,1-dimethylethyl (3S) -3-azidopiperidine-1-carboxylate in the presence of palladium carbon. A method of adding hydrogen (see, for example, Patent Document 1) is known.
しかしながら、特許文献１に記載されている製造方法では、アジド化合物の安全性を考慮した防災設備等の特殊な設備を要するといった問題点があった。 However, the manufacturing method described in Patent Document 1 has a problem in that special equipment such as disaster prevention equipment considering the safety of the azide compound is required.
このような状況のもと、本発明者らは、上記課題を解決し得る光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物の製造方法を開発すべく鋭意検討し、本発明に至った。 Under such circumstances, the present inventors diligently studied to develop a method for producing an optically active 3-aminopiperidine-1-carboxylate compound capable of solving the above-mentioned problems, and reached the present invention.
すなわち本発明は、下記〔１〕〜〔８〕に記載される発明を提供するものである。
〔１〕溶媒の存在下、式（１）
That is, the present invention provides the inventions described in the following [1] to [8].
[1] Formula (1) in the presence of a solvent
〔２〕溶媒が、アルコール溶媒およびケトン溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種である、〔１〕に記載される製造方法。
〔３〕溶媒がエタノールである、〔１〕に記載される製造方法。
〔４〕Ｒがｔｅｒｔ−ブチル基である、〔１〕〜〔３〕のいずれかに記載される製造方法。
〔５〕光学活性ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと光学活性マンデル酸との塩。
〔６〕（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと（Ｓ）−マンデル酸との塩。
〔７〕（Ｒ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと（Ｒ）−マンデル酸との塩。
〔８〕式（１）
[2] The production method according to [1], wherein the solvent is at least one selected from the group consisting of an alcohol solvent and a ketone solvent.
[3] The production method according to [1], wherein the solvent is ethanol.
[4] The production method according to any one of [1] to [3], wherein R is a tert-butyl group.
[5] A salt of optically active tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate and optically active mandelic acid.
[6] A salt of (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate and (S) -mandelic acid.
[7] A salt of (R) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate and (R) -mandelic acid.
[8] Formula (1)
本発明によれば、特殊な設備を用いることなく光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物またはその塩を製造できる。 According to the present invention, an optically active 3-aminopiperidine-1-carboxylate compound or a salt thereof can be produced without using special equipment.
以下、本発明について詳細に説明する。 Hereinafter, the present invention will be described in detail.
上記式（１）で示される３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物（以下、３−アミノピペリジン化合物（１）と略記する。）において、Ｒで表される炭素数１〜４のアルキル基としては、例えば、メチル基、エチル基、プロピル基、イソプロピル基、ブチル基、ｓｅｃ−ブチル基、ｔｅｒｔ−ブチル基が挙げられる。Ｒは、ｔｅｒｔ−ブチル基またはベンジル基であることが好ましく、ｔｅｒｔ−ブチル基であることがより好ましい。 In the 3-aminopiperidine-1-carboxylate compound represented by the above formula (1) (hereinafter abbreviated as 3-aminopiperidine compound (1)), an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms represented by R Examples thereof include a methyl group, an ethyl group, a propyl group, an isopropyl group, a butyl group, a sec-butyl group, and a tert-butyl group. R is preferably a tert-butyl group or a benzyl group, and more preferably a tert-butyl group.
３−アミノピペリジン化合物（１）としては、例えば、メチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、エチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、プロピル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、イソプロピル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、ｓｅｃ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート、ベンジル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートが挙げられ、３−アミノピペリジン化合物（１）は、ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートであることが好ましい。 Examples of the 3-aminopiperidine compound (1) include methyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate, ethyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate, propyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate, isopropyl 3-amino Piperidine-1-carboxylate, butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate, sec-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate, tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate, benzyl 3-aminopiperidine- 1-carboxylate is mentioned, and the 3-aminopiperidine compound (1) is preferably tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate.
３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物は、（３Ｒ）−異性体と（３Ｓ）−異性体とを含む混合物であればその構成比は限定されず、（３Ｒ）−異性体よりも（３Ｓ）−異性体を多く含む混合物であってもよく、（３Ｓ）−異性体よりも（３Ｒ）−異性体を多く含む混合物であってもよく、（３Ｒ）−異性体と（３Ｓ）−異性体とをそれぞれ等量含む混合物であるラセミ体であってもよい。 The optical isomer mixture of the 3-aminopiperidine compound (1) is not limited as long as it is a mixture containing the (3R) -isomer and the (3S) -isomer. From the (3R) -isomer, May be a mixture containing a large amount of (3S) -isomers, a mixture containing more (3R) -isomers than (3S) -isomers, and (3R) -isomers and (3S A racemate that is a mixture containing equal amounts of) -isomers may be used.
３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物は、任意の公知の方法により製造することができ、例えば、国際公開第２００３／０５５８５８号明細書に記載された方法により、塩基性条件下、３−アミノピペリジンを二炭酸ジｔｅｒｔ−ブチルと反応させる等により製造される。本発明に用いる３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物は、マンデル酸以外の任意の酸と塩を形成していてもよいが、塩を形成している場合には該塩に塩基を作用させる等の処理を施すことにより、３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物を遊離させて用いることが好ましい。 The optical isomer mixture of the 3-aminopiperidine compound (1) can be produced by any known method, for example, under basic conditions by the method described in WO2003 / 055858. It is produced by reacting 3-aminopiperidine with ditert-butyl dicarbonate. The optical isomer mixture of the 3-aminopiperidine compound (1) used in the present invention may form a salt with any acid other than mandelic acid. It is preferable to liberate and use the optical isomer mixture of the 3-aminopiperidine compound (1) by performing a treatment such as allowing to act.
光学活性マンデル酸としては、市販のものを用いればよく、（Ｒ）−マンデル酸や（Ｓ）−マンデル酸のみならず、いずれか一方が他方より多く含まれていれば、それらの混合物であってもよい。光学活性マンデル酸の光学純度は、９０％e.e.（以下、e.e.は鏡像体過剰率を表す。）以上であることが好ましく、９５％e.e.以上であることがより好ましく、９８％e.e.以上であることがさらに好ましく、９９％e.e.以上であることが特に好ましい。上記式（３）で示される光学活性な３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物（以下、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）と略記する。）として（３Ｒ）−異性体を所望する場合は、（Ｒ）−マンデル酸を用いることが好ましく、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）として（３Ｓ）−異性体を所望する場合は、（Ｓ）−マンデル酸を用いることが好ましい。 As the optically active mandelic acid, a commercially available product may be used, and not only (R) -mandelic acid and (S) -mandelic acid, but if any one of them is contained more than the other, it is a mixture thereof. May be. The optical purity of the optically active mandelic acid is preferably 90% ee (hereinafter, ee represents the enantiomeric excess) or more, more preferably 95% ee or more, and 98% ee or more. Is more preferable, and 99% ee or higher is particularly preferable. When (3R) -isomer is desired as the optically active 3-aminopiperidine-1-carboxylate compound represented by the above formula (3) (hereinafter abbreviated as optically active 3-aminopiperidine compound (3)). (R) -mandelic acid is preferably used. When the (3S) -isomer is desired as the optically active 3-aminopiperidine compound (3), (S) -mandelic acid is preferably used.
光学活性マンデル酸の使用量は、限定されないが、所望する光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）に対して１モル倍以上であることが好ましい。例えば、３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物としてラセミ体を用いる場合、光学活性マンデル酸の使用量は、該ラセミ体１モルに対して、０．５モル以上であることが好ましく、収率および経済性の観点から、０．９〜２モルの範囲であることがより好ましく、１．０〜１．５モルの範囲であることがさらに好ましい。 Although the usage-amount of optically active mandelic acid is not limited, It is preferable that it is 1 mol times or more with respect to the optically active 3-aminopiperidine compound (3) desired. For example, when a racemate is used as the optical isomer mixture of the 3-aminopiperidine compound (1), the amount of optically active mandelic acid used is preferably 0.5 moles or more per mole of the racemate. From the viewpoint of yield and economy, it is more preferably in the range of 0.9 to 2 mol, and further preferably in the range of 1.0 to 1.5 mol.
３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物と光学活性マンデル酸との接触は、溶媒の存在下で行われる。かかる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族溶媒；酢酸メチル、酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル、酢酸ヘキシル、プロピオン酸メチル、プロピオン酸エチル、プロピオン酸プロピル、プロピオン酸イソプロピル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルプロピルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルブチルケトン、メチルイソブチルケトン、ジエチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン溶媒；ジメチルスルホキシド、スルホラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、Ｎ，Ｎ−ジメチルプロピオンアミド、Ｎ−メチルピロリドン、γ−ブチロラクトン、炭酸ジメチル、炭酸ジエチル、エチレンカーボネート、プロピレンカーボネート、１，３−ジメチル−２−イミダゾリジノン、１，３−ジメチル−３，４，５，６−テトラヒドロ−２（１Ｈ）−ピリミジノン、アセトン等の非プロトン性極性溶媒；蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。溶媒としては、ケトン溶媒、エステル溶媒、アルコール溶媒およびエーテル溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒が好ましく、アルコール溶媒およびケトン溶媒からなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒がより好ましく、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール、およびアセトンからなる群から選ばれる少なくとも１種の溶媒がさらに好ましく、得られる光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）の光学純度を向上させる観点からエタノールが特に好ましい。 The contact between the optical isomer mixture of the 3-aminopiperidine compound (1) and the optically active mandelic acid is carried out in the presence of a solvent. Examples of such solvents include pentane, hexane, isohexane, heptane, isoheptane, octane, isooctane, nonane, isononane, decane, isodecane, undecane, dodecane, cyclopentane, cyclohexane, methylcyclohexane, tert-butylcyclohexane, petroleum ether, and the like. Aliphatic hydrocarbon solvent: benzene, toluene, ethylbenzene, isopropylbenzene, tert-butylbenzene, xylene, mesitylene, monochlorobenzene, monofluorobenzene, α, α, α-trifluoromethylbenzene, 1,2-dichlorobenzene, 1 Aromatic solvents such as 1,3-dichlorobenzene, 1,2,3-trichlorobenzene, 1,2,4-trichlorobenzene; tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, diethyl ether Ter, dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dipentyl ether, dihexyl ether, diheptyl ether, dioctyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, anisole, diphenyl ether, etc. Ether solvent; methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, isobutyl alcohol, tert-butyl alcohol, 1-pentanol, 2-pentanol, isopentyl alcohol, 1-hexanol, 2-hexanol, iso Hexyl alcohol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, isopeptyl alcohol, ethylene glycol Nomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monopropyl ether, ethylene glycol monoisopropyl ether, ethylene glycol monobutyl ether, ethylene glycol monoisobutyl ether, ethylene glycol mono tert-butyl ether, diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol Alcohol solvents such as monopropyl ether, diethylene glycol monoisopropyl ether, diethylene glycol monobutyl ether, diethylene glycol monoisobutyl ether, diethylene glycol mono tert-butyl ether; nitrile solvents such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile; dichlorometa Chlorinated aliphatic solvents such as methyl, chloroform, 1,2-dichloroethane; methyl acetate, ethyl acetate, propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate, tert-butyl acetate, amyl acetate, isoamyl acetate, hexyl acetate, propion Ester solvents such as methyl acid, ethyl propionate, propyl propionate, isopropyl propionate; ketones such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl propyl ketone, methyl isopropyl ketone, methyl butyl ketone, methyl isobutyl ketone, diethyl ketone, cyclopentanone, cyclohexanone Solvent: dimethyl sulfoxide, sulfolane, N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N, N-dimethylpropionamide, N-methylpyrrolidone, γ-butyrolac Dimethyl carbonate, diethyl carbonate, ethylene carbonate, propylene carbonate, 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone, 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2 (1H) -pyrimidinone, acetone Aprotic polar solvents such as formic acid, acetic acid, propionic acid, and other carboxylic acid solvents; water; and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more. The solvent is preferably at least one solvent selected from the group consisting of ketone solvents, ester solvents, alcohol solvents and ether solvents, more preferably at least one solvent selected from the group consisting of alcohol solvents and ketone solvents, and methanol. , Ethanol, 2-propanol, 1-propanol, 1-butanol, and at least one solvent selected from the group consisting of acetone is more preferable, and the optical purity of the obtained optically active 3-aminopiperidine compound (3) is improved. Ethanol is particularly preferable from the viewpoint.
溶媒の使用量は、式（２）で示される光学活性３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物と光学活性マンデル酸との塩（以下、ジアステレオマー塩（２）と称する。）の溶解度に応じて適宜調節することができるが、３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物１ｋｇに対して、好ましくは１〜５０Ｌ、より好ましくは３〜３０Ｌの範囲である。 The amount of the solvent used depends on the solubility of the salt of the optically active 3-aminopiperidine-1-carboxylate compound represented by formula (2) and the optically active mandelic acid (hereinafter referred to as diastereomeric salt (2)). Although it can adjust suitably according to it, Preferably it is 1-50L with respect to 1 kg of optical isomer mixtures of 3-amino piperidine compound (1), More preferably, it is the range of 3-30L.
３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物と光学活性マンデル酸との接触は、溶媒の存在下、３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物と光学活性マンデル酸とを混合することにより実施され、それらの混合順序は限定されない。例えば、溶媒と３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物とを混合し、得られる混合物に光学活性マンデル酸を添加してもよいし、溶媒と光学活性マンデル酸とを混合し、得られる混合物に３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物を添加してもよい。上記接触により得られる混合物中にジアステレオマー塩（２）が固体として存在していない場合は、そのまま、もしくはジアステレオマー塩（２）を種晶として添加した後に、該混合物を冷却処理することにより、ジアステレオマー塩（２）を析出させればよい。上記接触により得られる混合物中にジアステレオマー塩（２）が固体として存在している場合には、そのまま該混合物を冷却処理してもよいが、得られる光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）の光学純度を向上させる観点から、該混合物を加熱することによりジアステレオマー塩（２）を溶解させた後に冷却処理することにより、ジアステレオマー塩（２）を析出させることが好ましく、かかるジアステレオマー塩（２）の析出において、ジアステレオマー塩（２）の種晶を添加してもよい。 The contact between the optical isomer mixture of 3-aminopiperidine compound (1) and optically active mandelic acid mixes the optical isomer mixture of 3-aminopiperidine compound (1) and optically active mandelic acid in the presence of a solvent. The order of mixing is not limited. For example, the solvent and the optical isomer mixture of 3-aminopiperidine compound (1) may be mixed, and the optically active mandelic acid may be added to the resulting mixture, or the solvent and the optically active mandelic acid may be mixed. An optical isomer mixture of the 3-aminopiperidine compound (1) may be added to the resulting mixture. When the diastereomeric salt (2) does not exist as a solid in the mixture obtained by the above contact, the mixture is cooled as it is or after the diastereomeric salt (2) is added as a seed crystal. To precipitate the diastereomeric salt (2). When the diastereomeric salt (2) is present as a solid in the mixture obtained by the above contact, the mixture may be cooled as it is, but the optically active 3-aminopiperidine compound (3) obtained From the viewpoint of improving the optical purity of the diastereomeric salt (2), it is preferable to precipitate the diastereomeric salt (2) by dissolving the diastereomeric salt (2) by heating and then cooling the mixture. In precipitation of the stereomeric salt (2), seed crystals of the diastereomeric salt (2) may be added.
３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物と光学活性マンデル酸とを混合する温度は、限定されず、０℃以上、溶媒の沸点以下の範囲であることが好ましい。混合後に加熱する場合は、３０℃以上、溶媒の沸点以下の範囲に加熱することが好ましい。冷却処理は、０〜２５℃の範囲に冷却することが好ましく、得られる光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）の光学純度を向上させる観点から、徐々に冷却することが好ましい。 The temperature at which the optical isomer mixture of 3-aminopiperidine compound (1) and the optically active mandelic acid are mixed is not limited, and is preferably in the range of 0 ° C. or higher and the boiling point of the solvent or lower. When heating after mixing, it is preferable to heat in the range of 30 ° C. or more and the boiling point of the solvent or less. The cooling treatment is preferably performed in the range of 0 to 25 ° C., and is preferably gradually performed from the viewpoint of improving the optical purity of the obtained optically active 3-aminopiperidine compound (3).
かくして得られる混合物に、例えば、濾過やデカンテーション等の固液分離処理を施すことにより、析出したジアステレオマー塩（２）を取得することができる。上記の固液分離処理により得られる液体には、通常、取得されるジアステレオマー塩（２）を構成するものとは逆の鏡像異性体に富む光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）が含まれており、該液体から常法により光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）またはその塩を取り出すこともできる。 The precipitated diastereomeric salt (2) can be obtained by subjecting the mixture thus obtained to solid-liquid separation treatment such as filtration and decantation. The liquid obtained by the above-mentioned solid-liquid separation treatment usually contains an optically active 3-aminopiperidine compound (3) rich in the enantiomer opposite to that constituting the obtained diastereomeric salt (2). The optically active 3-aminopiperidine compound (3) or a salt thereof can be taken out from the liquid by a conventional method.
取得されるジアステレオマー塩（２）に洗浄処理を施さずに、該ジアステレオマー塩（２）と酸または塩基とを混合してもよいが、得られる光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）の光学純度を向上させる観点から、該塩に洗浄処理を施した後に、酸または塩基と混合することが好ましい。洗浄処理には、上記と同じ溶媒を用いることができる。洗浄後に、乾燥処理を行ってもよく、乾燥処理は、常圧または減圧条件下で、２０〜８０℃の範囲で行われることが好ましい。 The obtained diastereomeric salt (2) may be mixed with the acid or base without subjecting it to washing, but the obtained optically active 3-aminopiperidine compound (3 From the viewpoint of improving the optical purity of), the salt is preferably subjected to a washing treatment and then mixed with an acid or a base. The same solvent as described above can be used for the washing treatment. After washing, a drying treatment may be performed, and the drying treatment is preferably performed in the range of 20 to 80 ° C. under normal pressure or reduced pressure conditions.
かくして取得されるジアステレオマー塩（２）は、新規化合物であり、（Ｒ）−マンデル酸を用いた場合は、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）の（３Ｒ）−異性体と（Ｒ）−マンデル酸との塩が得られ、（Ｓ）−マンデル酸を用いた場合は、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）の（３Ｓ）−異性体と（Ｓ）−マンデル酸との塩が得られる。 The diastereomeric salt (2) thus obtained is a novel compound. When (R) -mandelic acid is used, the (3R) -isomer of the optically active 3-aminopiperidine compound (3) and (R ) -Mandelic acid salt is obtained, and when (S) -mandelic acid is used, the salt of (3S) -isomer of optically active 3-aminopiperidine compound (3) and (S) -mandelic acid Is obtained.
取得したジアステレオマー塩（２）と、酸または塩基とを混合することにより、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）またはその塩が得られる。 An optically active 3-aminopiperidine compound (3) or a salt thereof is obtained by mixing the obtained diastereomeric salt (2) with an acid or a base.
ジアステレオマー塩（２）と混合する酸は、得られる光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）に含まれる−ＣＯＯＲ基の安定性を考慮して決めればよく、例えば、塩酸、リン酸、硫酸等の鉱酸や、パラトルエンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸等の芳香族スルホン酸や、メタンスルホン酸、カンファースルホン酸等の脂肪族スルホン酸が挙げられる。好ましくは鉱酸であり、より好ましくは塩酸であり、より好ましくは希塩酸である。これらの酸は、市販のものを単独で用いてもよいし、後述する溶媒と混合して用いてもよい。 The acid to be mixed with the diastereomeric salt (2) may be determined in consideration of the stability of the —COOR group contained in the obtained optically active 3-aminopiperidine compound (3). For example, hydrochloric acid, phosphoric acid, sulfuric acid And the like, mineral sulfonic acids such as paratoluenesulfonic acid and benzenesulfonic acid, and aliphatic sulfonic acids such as methanesulfonic acid and camphorsulfonic acid. Preferably it is a mineral acid, More preferably, it is hydrochloric acid, More preferably, it is dilute hydrochloric acid. A commercially available acid may be used alone, or a mixture with a solvent described later may be used.
酸の使用量は、酸と混合するジアステレオマー塩（２）に対して、１モル倍以上であることが好ましい。 It is preferable that the usage-amount of an acid is 1 mol times or more with respect to the diastereomeric salt (2) mixed with an acid.
酸は、溶媒の存在下で混合することが好ましい。かかる溶媒としては、例えば、ペンタン、ヘキサン、イソヘキサン、ヘプタン、イソヘプタン、オクタン、イソオクタン、ノナン、イソノナン、デカン、イソデカン、ウンデカン、ドデカン、シクロペンタン、シクロヘキサン、メチルシクロヘキサン、ｔｅｒｔ−ブチルシクロヘキサン、石油エーテル等の脂肪族炭化水素溶媒；ベンゼン、トルエン、エチルベンゼン、イソプロピルベンゼン、ｔｅｒｔ−ブチルベンゼン、キシレン、メシチレン、モノクロロベンゼン、モノフルオロベンゼン、α，α，α−トリフルオロメチルベンゼン、１，２−ジクロロベンゼン、１，３−ジクロロベンゼン、１，２，３−トリクロロベンゼン、１，２，４−トリクロロベンゼン等の芳香族溶媒；テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジプロピルエーテル、ジイソプロピルエーテル、ジブチルエーテル、ジペンチルエーテル、ジヘキシルエーテル、ジヘプチルエーテル、ジオクチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、シクロペンチルメチルエーテル、１，２−ジメトキシエタン、ジエチレングリコールジメチルエーテル、アニソール、ジフェニルエーテル等のエーテル溶媒；メタノール、エタノール、１−プロパノール、２−プロパノール、１−ブタノール、イソブチルアルコール、ｔｅｒｔ−ブチルアルコール、１−ペンタノール、２−ペンタノール、イソペンチルアルコール、１−ヘキサノール、２−ヘキサノール、イソヘキシルアルコール、１−ヘプタノール、２−ヘプタノール、３−ヘプタノール、イソペプチルアルコール、エチレングリコールモノメチルエーテル、エチレングリコールモノエチルエーテル、エチレングリコールモノプロピルエーテル、エチレングリコールモノイソプロピルエーテル、エチレングリコールモノブチルエーテル、エチレングリコールモノイソブチルエーテル、エチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル、ジエチレングリコールモノメチルエーテル、ジエチレングリコールモノエチルエーテル、ジエチレングリコールモノプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノイソプロピルエーテル、ジエチレングリコールモノブチルエーテル、ジエチレングリコールモノイソブチルエーテル、ジエチレングリコールモノｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のアルコール溶媒；アセトニトリル、プロピオニトリル、ベンゾニトリル等のニトリル溶媒；酢酸エチル、酢酸プロピル、酢酸イソプロピル、酢酸ブチル、酢酸イソブチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル、酢酸アミル、酢酸イソアミル等のエステル溶媒；アセトン、メチルエチルケトン、メチルイソプロピルケトン、メチルイソブチルケトン、シクロペンタノン、シクロヘキサノン等のケトン溶媒；ジクロロメタン、クロロホルム、１，２−ジクロロエタン等の塩素化脂肪族溶媒；蟻酸、酢酸、プロピオン酸等のカルボン酸溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。なかでも、芳香族溶媒、アルコール溶媒および水からなる群から選ばれる少なくとも１種が好ましく、トルエン、キシレン、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノールおよび水からなる群から選ばれる少なくとも１種がより好ましく、水がさらに好ましい。 The acid is preferably mixed in the presence of a solvent. Examples of such solvents include pentane, hexane, isohexane, heptane, isoheptane, octane, isooctane, nonane, isononane, decane, isodecane, undecane, dodecane, cyclopentane, cyclohexane, methylcyclohexane, tert-butylcyclohexane, petroleum ether, and the like. Aliphatic hydrocarbon solvent: benzene, toluene, ethylbenzene, isopropylbenzene, tert-butylbenzene, xylene, mesitylene, monochlorobenzene, monofluorobenzene, α, α, α-trifluoromethylbenzene, 1,2-dichlorobenzene, 1 Aromatic solvents such as 1,3-dichlorobenzene, 1,2,3-trichlorobenzene, 1,2,4-trichlorobenzene; tetrahydrofuran, methyltetrahydrofuran, diethyl ether Ter, dipropyl ether, diisopropyl ether, dibutyl ether, dipentyl ether, dihexyl ether, diheptyl ether, dioctyl ether, tert-butyl methyl ether, cyclopentyl methyl ether, 1,2-dimethoxyethane, diethylene glycol dimethyl ether, anisole, diphenyl ether, etc. Ether solvent; methanol, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, 1-butanol, isobutyl alcohol, tert-butyl alcohol, 1-pentanol, 2-pentanol, isopentyl alcohol, 1-hexanol, 2-hexanol, iso Hexyl alcohol, 1-heptanol, 2-heptanol, 3-heptanol, isopeptyl alcohol, ethylene glycol Nomethyl ether, ethylene glycol monoethyl ether, ethylene glycol monopropyl ether, ethylene glycol monoisopropyl ether, ethylene glycol monobutyl ether, ethylene glycol monoisobutyl ether, ethylene glycol mono tert-butyl ether, diethylene glycol monomethyl ether, diethylene glycol monoethyl ether, diethylene glycol Alcohol solvents such as monopropyl ether, diethylene glycol monoisopropyl ether, diethylene glycol monobutyl ether, diethylene glycol monoisobutyl ether, diethylene glycol mono tert-butyl ether; nitrile solvents such as acetonitrile, propionitrile, benzonitrile; ethyl acetate, Ester solvents such as propyl acetate, isopropyl acetate, butyl acetate, isobutyl acetate, tert-butyl acetate, amyl acetate, isoamyl acetate; ketone solvents such as acetone, methyl ethyl ketone, methyl isopropyl ketone, methyl isobutyl ketone, cyclopentanone, cyclohexanone; dichloromethane , Chlorinated aliphatic solvents such as chloroform and 1,2-dichloroethane; carboxylic acid solvents such as formic acid, acetic acid and propionic acid; water; and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more. Among these, at least one selected from the group consisting of an aromatic solvent, an alcohol solvent and water is preferable, and it is selected from the group consisting of toluene, xylene, methanol, ethanol, 2-propanol, 1-propanol, 1-butanol and water. At least one is more preferable, and water is more preferable.
溶媒の使用量は、酸と混合するジアステレオマー塩（２）１ｋｇに対し、好ましくは１〜５０Ｌの範囲であり、より好ましくは３〜３０Ｌの範囲である。 The amount of the solvent used is preferably in the range of 1 to 50 L, more preferably in the range of 3 to 30 L, with respect to 1 kg of the diastereomeric salt (2) mixed with the acid.
取得したジアステレオマー塩（２）と酸とを混合する工程は、該ジアステレオマー塩（２）と酸とを、好ましくは０〜４０℃、より好ましくは０〜３０℃の範囲で混合することにより行われ、それらの混合順序は限定されない。酸と混合する時間は、好ましくは、１分〜２４時間の範囲である。 In the step of mixing the obtained diastereomeric salt (2) and the acid, the diastereomeric salt (2) and the acid are preferably mixed within a range of 0 to 40 ° C, more preferably 0 to 30 ° C. The order of mixing is not limited. The time for mixing with the acid is preferably in the range of 1 minute to 24 hours.
ジアステレオマー塩（２）と酸とを混合した後、得られた混合物中に、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）と酸との塩が析出している場合は、例えば、該混合物を濾過やデカンテーション等の固液分離処理に付すことにより、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）と酸との塩を取得することができる。混合物中に、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）と酸との塩が析出していない場合や析出量が不十分である場合は、該混合物を、例えば、濃縮、該塩を溶解し難い溶媒との混合、冷却等の処理に付すことにより、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）と酸との塩を析出させればよく、次いで、例えば、濾過やデカンテーション等の固液分離処理に付すことにより、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）と酸との塩を取得することができる。取得した塩は、例えば、再結晶等の通常の手段により精製されてもよいし、後述する塩基と混合する場合と同様にして、遊離の光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）としてもよい。上述した固液分離処理により得られる液体には、光学活性マンデル酸が含まれており、該液体から常法により光学活性マンデル酸を回収して、本発明にリサイクル使用することができる。 After the diastereomeric salt (2) and the acid are mixed, when the salt of the optically active 3-aminopiperidine compound (3) and the acid is precipitated in the resulting mixture, for example, the mixture By subjecting it to solid-liquid separation treatment such as filtration and decantation, a salt of the optically active 3-aminopiperidine compound (3) and an acid can be obtained. When the salt of the optically active 3-aminopiperidine compound (3) and the acid is not precipitated in the mixture, or when the amount of precipitation is insufficient, the mixture is, for example, concentrated, and the salt is difficult to dissolve. A salt of the optically active 3-aminopiperidine compound (3) and an acid may be precipitated by subjecting to a treatment such as mixing with a solvent and cooling, and then, for example, a solid-liquid separation treatment such as filtration or decantation. To give a salt of an optically active 3-aminopiperidine compound (3) and an acid. The obtained salt may be purified by usual means such as recrystallization, or may be the free optically active 3-aminopiperidine compound (3) in the same manner as in the case of mixing with a base described later. The liquid obtained by the above-described solid-liquid separation treatment contains optically active mandelic acid, and optically active mandelic acid can be recovered from the liquid by a conventional method and recycled for use in the present invention.
取得したジアステレオマー塩（２）と混合する塩基としては、例えば、水酸化カリウム、水酸化ナトリウム等のアルカリ金属水酸化物；炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等のアルカリ金属炭酸塩；ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート、カリウムエチラート等のアルカリ金属アルコラート；等が挙げられる。アルカリ金属水酸化物が好ましく、水酸化ナトリウムがより好ましい。これらの塩基は、市販のものを用いることができ、塩基を単独で用いてもよく、後述する溶媒と混合して用いてもよい。 Examples of the base to be mixed with the obtained diastereomeric salt (2) include alkali metal hydroxides such as potassium hydroxide and sodium hydroxide; alkali metal carbonates such as sodium carbonate and potassium carbonate; sodium methylate and sodium And alkali metal alcoholates such as ethylate, potassium methylate, and potassium ethylate. Alkali metal hydroxides are preferred, and sodium hydroxide is more preferred. As these bases, commercially available bases can be used, and the bases may be used alone or in combination with a solvent described later.
塩基の使用量は、塩基と混合するジアステレオマー塩（２）に対して、１モル倍以上であることが好ましい。 It is preferable that the usage-amount of a base is 1 mol times or more with respect to the diastereomeric salt (2) mixed with a base.
塩基は、溶媒の存在下で混合することが好ましい。かかる溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール、２−プロパノール、１−プロパノール、１−ブタノール等のアルコール溶媒；ジエチルエーテル、ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル、メチルイソブチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、メチルシクロペンチルエーテル、１，２−ジメトキシメタン等のエーテル溶媒；トルエン、キシレン、クロロベンゼン等の芳香族溶媒；ヘキサン、シクロヘキサン等の脂肪族炭化水素溶媒；メチルエチルケトン、メチルイソブチルケトン等のケトン溶媒；酢酸エチル、酢酸ｔｅｒｔ−ブチル等のエステル溶媒；ジクロロメタン等のハロゲン化脂肪族溶媒；水；等が挙げられる。これら溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を組み合わせて用いてもよい。塩基として、アルカリ金属水酸化物やアルカリ金属炭酸塩を用いる場合は、水単独または水との相溶性が低い有機溶媒（上記のエーテル溶媒、芳香族溶媒、脂肪族炭化水素溶媒、ケトン溶媒、エステル溶媒、ハロゲン化脂肪族溶媒）と水とを組み合わせて用いることが好ましい。塩基として、アルカリ金属アルコラートを用いる場合は、アルコール溶媒もしくは水、またはそれらの混合溶媒が好ましく、１−ブタノールもしくは水、またはそれらの混合溶媒がより好ましい。 The base is preferably mixed in the presence of a solvent. Examples of the solvent include alcohol solvents such as methanol, ethanol, 2-propanol, 1-propanol, and 1-butanol; diethyl ether, tert-butyl methyl ether, methyl isobutyl ether, diisopropyl ether, methyl cyclopentyl ether, 1, 2 -Ether solvents such as dimethoxymethane; aromatic solvents such as toluene, xylene and chlorobenzene; aliphatic hydrocarbon solvents such as hexane and cyclohexane; ketone solvents such as methyl ethyl ketone and methyl isobutyl ketone; esters such as ethyl acetate and tert-butyl acetate Solvent; halogenated aliphatic solvent such as dichloromethane; water; and the like. These solvents may be used alone or in combination of two or more. When an alkali metal hydroxide or alkali metal carbonate is used as the base, water alone or an organic solvent having low compatibility with water (the above ether solvents, aromatic solvents, aliphatic hydrocarbon solvents, ketone solvents, esters) It is preferable to use a combination of a solvent, a halogenated aliphatic solvent) and water. When an alkali metal alcoholate is used as the base, an alcohol solvent or water, or a mixed solvent thereof is preferable, and 1-butanol or water, or a mixed solvent thereof is more preferable.
溶媒の使用量は、塩基と混合するジアステレオマー塩（２）１ｋｇに対し、好ましくは１〜５０Ｌの範囲であり、より好ましくは３〜３０Ｌの範囲である。 The amount of the solvent used is preferably in the range of 1 to 50 L, more preferably in the range of 3 to 30 L, with respect to 1 kg of the diastereomeric salt (2) mixed with the base.
ジアステレオマー塩（２）と塩基とを混合する工程は、ジアステレオマー塩（２）と塩基とを、好ましくは０〜６０℃、より好ましくは１０〜３０℃の範囲で混合することにより行われ、それらの混合順序は限定されない。塩基と混合する時間は、好ましくは、１分〜２４時間の範囲である。 The step of mixing the diastereomeric salt (2) and the base is carried out by mixing the diastereomeric salt (2) and the base, preferably in the range of 0 to 60 ° C, more preferably in the range of 10 to 30 ° C. The order of mixing them is not limited. The mixing time with the base is preferably in the range of 1 minute to 24 hours.
溶媒として、水の存在下で塩基と混合する場合には、例えば、ジアステレオマー塩（２）を水と混合し、そこへ塩基を加え、得られる混合物をｐＨ８．５以上に調整して該混合物を攪拌した後、水との相溶性が低い有機溶媒を加え、分液処理して得られる光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）を含む有機層を、必要に応じて水洗処理した後、濃縮処理を行うことで、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）を単離することができる。溶媒として、アルコール溶媒の存在下で塩基と混合する場合には、例えば、ジアステレオマー塩（２）をアルコール溶媒と混合し、そこへ塩基としてアルカリ金属アルコラートを加え、光学活性マンデル酸のアルカリ金属塩を析出させ、析出物を濾別し、濾液の濃縮処理を行うことで、光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）を単離することができる。光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）は、遊離の光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）であってもよく、その酸付加塩であってもよい。得られた光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）は、例えば精留、再結晶、カラムクロマトグラフィー等の通常の手段により、精製されてもよい。
上記分液処理により得られる水層には、光学活性マンデル酸が含まれており、該水層から常法により光学活性マンデル酸を回収して、本発明にリサイクル使用することができる。また、上記で濾別された光学活性マンデル酸のアルカリ金属塩から、常法により光学活性なマンデル酸を回収して、本発明にリサイクル使用することもできる。
In the case of mixing with a base as a solvent in the presence of water, for example, diastereomeric salt (2) is mixed with water, a base is added thereto, and the resulting mixture is adjusted to pH 8.5 or more and the mixture is added. After stirring the mixture, an organic solvent having low compatibility with water is added, and the organic layer containing the optically active 3-aminopiperidine compound (3) obtained by liquid separation treatment is washed with water as necessary. By performing the concentration treatment, the optically active 3-aminopiperidine compound (3) can be isolated. When mixing with a base in the presence of an alcohol solvent as a solvent, for example, diastereomeric salt (2) is mixed with an alcohol solvent, an alkali metal alcoholate is added thereto as a base, and an alkali metal of optically active mandelic acid is added. The optically active 3-aminopiperidine compound (3) can be isolated by precipitating a salt, filtering the precipitate, and concentrating the filtrate. The optically active 3-aminopiperidine compound (3) may be a free optically active 3-aminopiperidine compound (3) or an acid addition salt thereof. The obtained optically active 3-aminopiperidine compound (3) may be purified by ordinary means such as rectification, recrystallization, column chromatography and the like.
The aqueous layer obtained by the liquid separation treatment contains optically active mandelic acid, and the optically active mandelic acid can be recovered from the aqueous layer by a conventional method and recycled for use in the present invention. In addition, optically active mandelic acid can be recovered from the alkali metal salt of optically active mandelic acid filtered off as described above by a conventional method, and can be recycled for use in the present invention.
かくして得られる光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）の光学純度は、用いる光学活性マンデル酸の光学純度にもよるが、通常８０％e.e.以上である。３−アミノピペリジン化合物（１）の光学異性体混合物と光学活性マンデル酸との接触を、エタノールの存在下で行った場合には、９５％e.e.以上の光学純度を有する光学活性３−アミノピペリジン化合物（３）を得ることができる。 The optical purity of the optically active 3-aminopiperidine compound (3) thus obtained is usually 80% ee or higher, although it depends on the optical purity of the optically active mandelic acid used. An optically active 3-aminopiperidine compound having an optical purity of 95% ee or higher when contact between the optical isomer mixture of 3-aminopiperidine compound (1) and optically active mandelic acid is carried out in the presence of ethanol (3) can be obtained.
以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention further in detail, this invention is not limited by these Examples.
（実施例１）
ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの光学分割
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート １．５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）とエタノール１０ｍＬとを混合し、得られた混合物を室温で攪拌した。そこへ、１．２ｇの（Ｓ）−マンデル酸（７．９ｍｍｏｌ）を添加した。添加後すぐに固形物が溶解し、その後、結晶が析出する様子が観察された。混合物を室温で３時間攪拌した後、混合物を氷水バスにより冷却して１時間攪拌した。混合物を濾過した後、得られた結晶を５ｍＬのエタノールから再結晶し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと（Ｓ）−マンデル酸との塩０．９１ｇを白色結晶として得た。収率３３．２％。
Example 1
Optical resolution of tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate 1.5 g (7.5 mmol) of racemic tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate and 10 mL of ethanol were mixed, and the resulting mixture was obtained. Was stirred at room temperature. Thereto was added 1.2 g of (S) -mandelic acid (7.9 mmol). Immediately after the addition, the solid matter was dissolved, and then the appearance of crystals was observed. After the mixture was stirred at room temperature for 3 hours, the mixture was cooled with an ice-water bath and stirred for 1 hour. After filtering the mixture, the obtained crystals were recrystallized from 5 mL of ethanol, and 0.91 g of a salt of (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate and (S) -mandelic acid was white. Obtained as crystals. Yield 33.2%.
融点２０１〜２０３℃。
１Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ６，４００ＭＨｚ）δｐｐｍ：７．３６−７．１３（５Ｈ，ｍ）４．５４（１Ｈ，ｓ）、３．９２−３．８５（１Ｈ，ｍ）、３．６８−３．６２（１Ｈ，ｍ）、２．９０−２．６３（３Ｈ，ｍ）、１．８９−１．８１（１Ｈ，ｍ）、１．６９−１．６０（１Ｈ，ｍ）、１．３９（９Ｈ，ｓ）、１．３９−１．２８（２Ｈ，ｍ）．
Mp 201-203 ° C.
1 H-NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm: 7.36-7.13 (5H, m) 4.54 (1H, s), 3.92-3.85 (1H, m), 3.68 -3.62 (1H, m), 2.90-2.63 (3H, m), 1.89-1.81 (1H, m), 1.69-1.60 (1H, m), 1 .39 (9H, s), 1.39-1.28 (2H, m).
得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと（Ｓ）−マンデル酸との塩を３，５−ジニトロベンゾイル クロリドと処理し、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートを誘導体化した後、下記の分析条件で高速液体クロマトグラフィー分析を行い、光学純度を決定した。光学純度９９．７％e.e.。 The obtained salt of (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate and (S) -mandelic acid was treated with 3,5-dinitrobenzoyl chloride to give (S) -tert-butyl 3- After derivatization of aminopiperidine-1-carboxylate, high performance liquid chromatography analysis was performed under the following analysis conditions to determine optical purity. Optical purity 99.7% e.e.
＜分析条件＞
カラム ：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＳ−ＲＨ（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相 ：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６０／４０
流量 ：１．０ｍＬ／分
検出器 ：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１２分、Ｒ体＝１１分
<Analysis conditions>
Column: CHIRALCEL (registered trademark) AS-RH (4.6 × 150 mm, 5 μm)
Mobile phase: A = water, B = acetonitrile, A / B = 60/40
Flow rate: 1.0 mL / min Detector: UV254 nm
Retention time: S-form = 12 minutes, R-form = 11 minutes
（実施例２）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの製造
実施例１と同様の方法により得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと（Ｓ）−マンデル酸塩との塩３．０ｇ（８．５ｍｍｏｌ）を、１−ブタノール５．３ｍＬおよび水３ｍＬと混合し、そこへ苛性ソーダ０．７ｇ（１７．５ｍｍｏｌ）を水４ｍＬに溶解させて調製した液を室温下で添加した。得られた混合物を分液して、上層である有機層を得た。下層である水層を１−ブタノール３ｍＬで抽出し、分液して得た有機層と先に得た有機層とを合一した。合一した有機層を減圧濃縮した。濃縮残渣に１−ブタノール２．７ｍＬおよびトルエン６ｍＬを加え、析出した固形物を濾別し、得られた濾液を濃縮した。残渣にトルエン６．５ｍＬを加えて濃縮し、得られた残渣に再度トルエン６．５ｍＬを加えて濃縮することで、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート１．４２ｇを得た。収率８３．３％。
得られた（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの光学純度を、実施例１と同様の方法により決定した。光学純度９６．８％e.e.。
(Example 2)
Production of (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate obtained by the same method as in Example 1 and (S)- A solution prepared by mixing 3.0 g (8.5 mmol) of a salt with mandelate with 5.3 mL of 1-butanol and 3 mL of water, and dissolving 0.7 g (17.5 mmol) of sodium hydroxide in 4 mL of water. Was added at room temperature. The obtained mixture was separated to obtain an upper organic layer. The lower aqueous layer was extracted with 1 mL of 1-butanol, and the organic layer obtained by liquid separation was combined with the previously obtained organic layer. The combined organic layer was concentrated under reduced pressure. To the concentrated residue, 2.7 mL of 1-butanol and 6 mL of toluene were added, the precipitated solid was filtered off, and the obtained filtrate was concentrated. To the residue was added 6.5 mL of toluene and concentrated. To the resulting residue was added 6.5 mL of toluene again and concentrated to obtain 1.42 g of (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate. Obtained. Yield 83.3%.
The optical purity of the obtained (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate was determined by the same method as in Example 1. Optical purity 96.8% ee.
（実施例３）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート （Ｓ）−マンデル酸塩の製造
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート１．５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）とアセトン１５ｍＬとを混合し、得られた混合物を３０℃に加熱して溶解させ溶液を調製した。得られた溶液を３０℃に保温しながら、そこへ（Ｓ）−マンデル酸１．５ｇ（９．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合物を１０〜１５℃で１時間攪拌し、その後、氷水により冷却して２時間攪拌した。混合物を濾過し、得られた結晶をアセトン５ｍＬで洗浄した後、減圧乾燥して（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート （Ｓ）−マンデル酸塩０．９５ｇを得た。収率３６．０％。
実施例１と同様の操作を行い、光学純度を決定した。光学純度７９．６％e.e.。
(Example 3)
Preparation of (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (S) -mandelate 1.5 g (7.5 mmol) of racemic tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate and acetone 15 mL was mixed, and the resulting mixture was heated to 30 ° C. to dissolve to prepare a solution. While keeping the obtained solution at 30 ° C., 1.5 g (9.9 mmol) of (S) -mandelic acid was added thereto. The mixture was stirred at 10-15 ° C. for 1 hour, then cooled with ice water and stirred for 2 hours. The mixture was filtered, and the resulting crystals were washed with 5 mL of acetone and then dried under reduced pressure to obtain 0.95 g of (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (S) -mandelate. . Yield 36.0%.
The same operation as in Example 1 was performed to determine the optical purity. Optical purity 79.6% ee.
（実施例４）
（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート （Ｓ）−マンデル酸塩の製造
ラセミ体のｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート１．５ｇ（７．５ｍｍｏｌ）を２−プロパノール１５ｍＬにて３０℃に加温溶解し、そこへ３０℃にて（Ｓ）−マンデル酸１．５ｇ（９．９ｍｍｏｌ）を加えた。冷蔵庫にて約１８時間冷却した後、氷水冷却にて１時間攪拌し、結晶を濾過した。０℃に冷却した２−プロパノール２ｍＬで結晶を洗浄し、洗浄した結晶を減圧乾燥することで、（Ｓ）−ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートの（Ｓ）−マンデル酸塩０．７７ｇを得た。収率２９．２％。
実施例１と同様の操作を行い、光学純度を決定した。光学純度８３．２％e.e.。
Example 4
Preparation of (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (S) -mandelate salt 2 g of racemic tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate (1.5 g, 7.5 mmol) -It melt | dissolved by heating at 30 degreeC with 15 mL of propanols, and 1.5 g (9.9 mmol) of (S) -mandelic acid was added there at 30 degreeC. After cooling in the refrigerator for about 18 hours, the mixture was stirred for 1 hour with ice water cooling, and the crystals were filtered. The crystals were washed with 2 mL of 2-propanol cooled to 0 ° C., and the washed crystals were dried under reduced pressure, whereby (S) -mandelate salt of (S) -tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate 0 .77 g was obtained. Yield 29.2%.
The same operation as in Example 1 was performed to determine the optical purity. Optical purity 83.2% ee.
（比較例１）
（Ｓ）−マンデル酸の代わりに（Ｓ）−ピログルタミン酸を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、光学活性ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと（Ｓ）−ピログルタミン酸との塩を析出させようとしたが、析出しなかった。
(Comparative Example 1)
The same procedure as in Example 1 was performed except that (S) -pyroglutamic acid was used instead of (S) -mandelic acid, and optically active tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate and (S) -pyro An attempt was made to precipitate a salt with glutamic acid, but it did not.
（比較例２）
（Ｓ）−マンデル酸の代わりにＬ−酒石酸を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、光学活性ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートとＬ−酒石酸との塩を析出させようとしたが、析出しなかった。
(Comparative Example 2)
(S) The same procedure as in Example 1 was performed except that L-tartaric acid was used instead of mandelic acid, and a salt of optically active tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate and L-tartaric acid was precipitated. Attempted to do so, but did not precipitate.
（比較例３）
（Ｓ）−マンデル酸の代わりに（−）−カンファースルホン酸を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、光学活性ｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと（−）−カンファースルホン酸との塩を析出させようとしたが、析出しなかった。
(Comparative Example 3)
The same procedure as in Example 1 was performed except that (-)-camphorsulfonic acid was used instead of (S) -mandelic acid, and optically active tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate and (-)- An attempt was made to precipitate a salt with camphorsulfonic acid, but it did not.
（比較例４）
（Ｓ）−マンデル酸の代わりにＬ−乳酸を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、光学活性なｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートとＬ−乳酸との塩を析出させようとしたが、析出しなかった。
(Comparative Example 4)
The same operation as in Example 1 was performed except that L-lactic acid was used instead of (S) -mandelic acid, and an optically active salt of tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate and L-lactic acid was obtained. An attempt was made to precipitate, but no precipitation occurred.
（比較例５）
（Ｓ）−マンデル酸の代わりに、Ｌ−りんご酸を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、光学活性なｔｅｒｔ−ブチル ３−アミノピペリジン−１−カルボキシレートと、Ｌ−りんご酸との塩を析出させようとしたが、析出しなかった。
(Comparative Example 5)
(S) The same procedure as in Example 1 was performed except that L-malic acid was used in place of mandelic acid, and optically active tert-butyl 3-aminopiperidine-1-carboxylate and L-malic acid were used. Was tried to precipitate, but did not precipitate.
光学活性な３−アミノピペリジン−１−カルボキシレート化合物は、例えば、アルツハイマー治療薬の合成中間体（国際公開第２００５／０００３０５号参照）として有用な化合物である。本発明は、かかる化合物の製造方法およびその製造方法に用いられる中間体として利用可能である。 An optically active 3-aminopiperidine-1-carboxylate compound is a useful compound as, for example, a synthetic intermediate for Alzheimer's therapeutics (see International Publication No. 2005/000305). The present invention can be used as a production method of such a compound and an intermediate used in the production method.
Claims (8)
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009161473A JP2011016751A (en) | 2009-07-08 | 2009-07-08 | Method for producing optically active 3-aminopiperidine-1-carboxylate compound and intermediate used for the production method |
| PCT/JP2010/061358 WO2011004778A1 (en) | 2009-07-08 | 2010-06-28 | Method for producing optically active compound |
| CN2010800300970A CN102471266A (en) | 2009-07-08 | 2010-06-28 | Method for producing optically active compound |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2009161473A JP2011016751A (en) | 2009-07-08 | 2009-07-08 | Method for producing optically active 3-aminopiperidine-1-carboxylate compound and intermediate used for the production method |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JP2011016751A true JP2011016751A (en) | 2011-01-27 |
Family
ID=43429201
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP2009161473A Pending JP2011016751A (en) | 2009-07-08 | 2009-07-08 | Method for producing optically active 3-aminopiperidine-1-carboxylate compound and intermediate used for the production method |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP2011016751A (en) |
| CN (1) | CN102471266A (en) |
| WO (1) | WO2011004778A1 (en) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN103113290B (en) * | 2012-12-18 | 2015-06-03 | 浙江普洛康裕制药有限公司 | Preparation method of Balofloxacin intermediate |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| PL169187B1 (en) * | 1990-05-31 | 1996-06-28 | Pfizer | Method of obtaining substituted piperidines |
| KR101385805B1 (en) * | 2005-11-30 | 2014-04-16 | 인터내셔널 인스티튜트 오브 캔서 이무놀로지 인코퍼레이티드 | Novel peptide compound |
| EP1897956A1 (en) * | 2006-09-06 | 2008-03-12 | Lonza AG | Process for preparation of optically active amines by optical resolution of racemic amines employing a bacterial omega-transaminase |
| JPWO2008114819A1 (en) * | 2007-03-20 | 2010-07-08 | 大日本住友製薬株式会社 | New adenine compounds |
| WO2009001730A1 (en) * | 2007-06-22 | 2008-12-31 | Yoshiaki Kiso | Novel compound having β secretase inhibitory activity |
-
2009
- 2009-07-08 JP JP2009161473A patent/JP2011016751A/en active Pending
-
2010
- 2010-06-28 WO PCT/JP2010/061358 patent/WO2011004778A1/en active Application Filing
- 2010-06-28 CN CN2010800300970A patent/CN102471266A/en active Pending
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2011004778A1 (en) | 2011-01-13 |
| CN102471266A (en) | 2012-05-23 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR100879409B1 (en) | Process for preparing s-bepotastine and intermediates used therein | |
| JP5387040B2 (en) | Method for optical resolution of alkylpiperidin-3-ylcarbamate and intermediates thereof | |
| US20100179319A1 (en) | Process for production of optically active mirtazapine | |
| JP5747030B2 (en) | Process for producing levosimendan and intermediate used in the process | |
| KR102236806B1 (en) | Process for the preparation of enantiomerically enriched 3-aminopiperidine | |
| JP5403517B2 (en) | Optically active 3-aminopyrrolidine salt, method for producing the same, and method for optical resolution of 3-aminopyrrolidine | |
| JP2009256298A (en) | Optical resolution method for piperidin-3-ylcarbamate compound, and its intermediate | |
| WO2011010579A1 (en) | Process for production of optically active nipecotamide | |
| JP2011016751A (en) | Method for producing optically active 3-aminopiperidine-1-carboxylate compound and intermediate used for the production method | |
| JP5476859B2 (en) | Process for producing optically active ethyl 1-amino-2-ethenylcyclopropane-1-carboxylate or acid addition salt thereof, and intermediate used in the process | |
| JP2001089414A (en) | Method for manufacturing tert-butoxycarbonyl chloride | |
| JP2019513805A (en) | Process for producing D-4,4'-biphenylalanine alkyl ester or L-4,4'-biphenylalanine alkyl ester from DL-4,4'-biphenylalanine alkyl ester | |
| JP2012197264A (en) | Production method of optically active 1-amino-2-vinylcyclopropane carboxylic ester | |
| JP5704182B2 (en) | Process for producing optically active tetrahydrofuran-2-carboxylic acid | |
| JP2632952B2 (en) | Optical resolution method | |
| JP2012036093A (en) | Method for manufacturing (s)-1-phenyl-1,2,3,4-tetrahydroisoquinoline | |
| JP2009018992A (en) | Manufacturing method of optically active mirtazapine | |
| CN118255768A (en) | Preparation method of JAK inhibitor and intermediate thereof | |
| JP5503930B2 (en) | Method for purifying 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine and citrate salt thereof | |
| JP2006225272A (en) | (r)-n-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-phenylethylamine l-tartrate and method of purifying (r)-n-(3,4-dimethoxybenzyl)-1-phenylethylamine using the same | |
| Shiraiwa et al. | Optical resolution by preferential crystallization of (1RS, 3RS)-1, 2, 3, 4-tetrahydro-6, 7-dihydroxy-1-methyl-3-isoquinolinecarboxylic acid | |
| JPH11228532A (en) | Production of optically active 2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid | |
| JP2001048845A (en) | PRODUCTION OF OPTICALLY ACTIVE 1-PHENYL-2-(p-SUBSTITUTED PHENYL) ETHYLAMINES | |
| JP2016065024A (en) | Optical resolution method for carboxylic acid | |
| JP2003238513A (en) | Method for producing optically active 2- aminopentanenitrile salt |