JPH11228532A - Production of optically active 2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid - Google Patents
Production of optically active 2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acidInfo
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- JPH11228532A JPH11228532A JP10033128A JP3312898A JPH11228532A JP H11228532 A JPH11228532 A JP H11228532A JP 10033128 A JP10033128 A JP 10033128A JP 3312898 A JP3312898 A JP 3312898A JP H11228532 A JPH11228532 A JP H11228532A
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Abstract
Description
【０００１】[0001]
【発明の属する技術分野】本発明は光学分割法により
（ＲＳ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロ
ピオン酸から効率よく光学活性２−アセチルチオメチル
−３−フェニルプロピオン酸を製造する方法に関する。The present invention relates to a method for efficiently producing optically active 2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid from (RS) -2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid by an optical resolution method. .
【０００２】[0002]
【従来の技術】光学活性２−アセチルチオメチル−３−
フェニルプロピオン酸は、例えば特開平２−１６１号公
報、特開平８−５９６０６号公報に開示されているよう
にエンケファリナーゼ阻害剤の構成要素として重要な中
間体である。BACKGROUND OF THE INVENTION Optically active 2-acetylthiomethyl-3-
Phenylpropionic acid is an important intermediate as a component of an enkephalinase inhibitor as disclosed in, for example, JP-A-2-161 and JP-A-8-59606.
【０００３】従来、光学活性２−アセチルチオメチル−
３−フェニルプロピオン酸の製造法としては、ラセミ体
の２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオン酸
を光学活性Ｎ−イソプロピル−フェニルアラニノールに
より光学分割する方法〔Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．３５，
６０２（１９９２）〕およびエフェドリンにより光学分
割する方法（特開平８−５９６０６号公報）が知られて
いる。しかしながら、これらの方法は、いずれも分割効
率が悪く、工業上有用な方法とは言えない。Conventionally, optically active 2-acetylthiomethyl-
As a method for producing 3-phenylpropionic acid, a method of optically resolving racemic 2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid with optically active N-isopropyl-phenylalaninol [J. Med. Chem. 35 ,
602 (1992)] and a method of optical resolution using ephedrine (Japanese Patent Application Laid-Open No. 8-59606). However, all of these methods have poor dividing efficiency and cannot be said to be industrially useful methods.
【０００４】[0004]
【発明が解決しようとする課題】本発明は、操作的に簡
便でかつ安価な（ＲＳ）−２−アセチルチオメチル−３
−フェニルプロピオン酸の光学分割法を提供することを
目的としている。DISCLOSURE OF THE INVENTION The present invention provides a simple and inexpensive (RS) -2-acetylthiomethyl-3 in operation.
-To provide an optical resolution method for phenylpropionic acid.
【０００５】[0005]
【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記の課
題を解決すべく検討を重ねた結果、工業的に容易に入手
し得るある種の光学活性アミンを分割剤として用いるこ
とにより（ＲＳ）−２−アセチルチオメチル−３−フェ
ニルプロピオン酸が高い分割効率で光学分割可能である
こと、さらに、用いた光学活性アミンを高収率で回収で
き、再度光学分割に使用できることから、工業的に有用
な光学分割法であることを見出し、本発明を完成するに
至った。Means for Solving the Problems The present inventors have conducted various studies to solve the above-mentioned problems, and as a result, by using a kind of optically active amine which is easily available industrially as a resolving agent, Since RS) -2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid can be optically resolved with high resolution, the optically active amine used can be recovered in high yield, and can be used again for optical resolution. The present invention was found to be a useful optical resolution method, and the present invention was completed.
【０００６】すなわち、本発明は、（ＲＳ）−２−アセ
チルチオメチル−３−フェニルプロピオン酸を光学活性
ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールを分割剤として
用いて光学分割することを特徴とする光学活性２−アセ
チルチオメチル−３−フェニルプロピオン酸の製造法で
ある。更に詳しくは、（ＲＳ）−２−アセチルチオメチ
ル−３−フェニルプロピオン酸と光学活性ｃｉｓ−１−
アミノ−２−インダノールを適当な溶媒中で反応させ、
生成する２種のジアステレオマー塩の溶解度差を利用し
て、難溶性のジアステレオマー塩を固液分離操作で固体
として得、この塩を分解してなる光学活性２−アセチル
チオメチル−３−フェニルプロピオン酸の製造方法であ
る。That is, the present invention is characterized in that (RS) -2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid is optically resolved using optically active cis-1-amino-2-indanol as a resolving agent. This is a method for producing optically active 2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid. More specifically, (RS) -2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid and optically active cis-1-
Reacting amino-2-indanol in a suitable solvent,
By utilizing the difference in solubility between the two types of diastereomeric salts formed, a sparingly soluble diastereomer salt is obtained as a solid by a solid-liquid separation operation, and optically active 2-acetylthiomethyl-3 obtained by decomposing the salt is obtained. -A process for producing phenylpropionic acid.
【０００７】本発明において分割剤である光学活性ｃｉ
ｓ−１−アミノ−２−インダノールとして(１Ｒ，２Ｓ)
−(＋)−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールを用い
ると(Ｒ)−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロ
ピオン酸が、そして（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−ｃｉｓ−
１−アミノ−２−インダノールを用いると（Ｓ）−２−
アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオン酸がそれ
ぞれ得られる。In the present invention, the optically active ci which is a resolving agent
(1R, 2S) as s-1-amino-2-indanol
Using-(+)-cis-1-amino-2-indanol gives (R) -2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid and (1S, 2R)-(-)-cis-
When 1-amino-2-indanol is used, (S) -2-
Acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid is obtained in each case.
【０００８】さらに、本発明は、光学活性２−アセチル
チオメチル−３−フェニルプロピオン酸の製造中間体と
して有用な新規物質、光学活性２−アセチルチオメチル
−３−フェニルプロピオン酸・ｃｉｓ−１−アミノ−２
−インダノール塩、具体的には（Ｒ）−２−アセチルチ
オメチル−３−フェニルプロピオン酸・(１Ｒ，２Ｓ)−
（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール塩、及
び（Ｓ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロ
ピオン酸・（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−ｃｉｓ−１−アミ
ノ−２−インダノール塩を包含する。Further, the present invention provides a novel substance useful as an intermediate for producing optically active 2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid, optically active 2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid.cis-1- Amino-2
-Indanol salt, specifically (R) -2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid. (1R, 2S)-
(+)-Cis-1-amino-2-indanol salt and (S) -2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid (1S, 2R)-(−)-cis-1-amino-2- And indanol salts.
【０００９】[0009]
【発明の実施の形態】本発明の出発原料である（ＲＳ）
−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオン酸
は、マロン酸ジエチルより容易に得られるベンジルマロ
ン酸ジエチルを加水分解した後、ジメチルアミンおよび
ホルマリンと反応させ、さらに加熱することにより２−
ベンジルアクリル酸に変換し、これをチオ酢酸と反応さ
せることにより容易に合成することができる〔Ｊ．Ｍｅ
ｄ．Ｃｈｅｍ．３５，６０２（１９９２）〕。BEST MODE FOR CARRYING OUT THE INVENTION (RS) which is a starting material of the present invention
-2-Acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid is obtained by hydrolyzing diethyl benzylmalonate, which is easily obtained from diethyl malonate, and then reacting with dimethylamine and formalin, followed by heating.
It can be easily synthesized by converting to benzylacrylic acid and reacting it with thioacetic acid [J. Me
d. Chem. 35 , 602 (1992)].
【００１０】また、本発明で用いられる（ＲＳ）−２−
アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオン酸は、Ｒ
体、Ｓ体が当量ずつ含まれる完全なラセミ体のみなら
ず、どちらか一方の対掌体が過剰に存在するものも用い
ることが可能である。Further, (RS) -2- used in the present invention.
Acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid has the formula R
It is possible to use not only a complete racemic body in which the isomers and the S-forms are included in equivalent amounts, but also a substance in which one of the enantiomers is present in excess.
【００１１】光学活性ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダ
ノール、すなわち（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１
−アミノ−２−インダノール又は、（１Ｓ，２Ｒ）−
(−)−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノールは、イン
ダンより文献既知の方法により容易に合成することがで
きる〔Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ ５４１(１９９７)、特開平
９−２５５６３６号公報、特開平９−３０１９４０号公
報、Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ９５４（１９９６）、Ｔｅｔｒ
ａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．３６，３９９３（１９９
５）〕。Optically active cis-1-amino-2-indanol, ie, (1R, 2S)-(+)-cis-1
-Amino-2-indanol or (1S, 2R)-
(-)-Cis-1-amino-2-indanol can be easily synthesized from indane by a method known in the literature [Synthesis 541 (1997), JP-A-9-255636, JP-A-9-301940. Gazette, Synthesis 954 (1996), Tetr
ahedron Lett. 36 , 3993 (199
5)].
【００１２】また、本発明で用いられる上記の光学活性
アミンは、上記のように合成的手法で得られるものであ
るから、ブルシン、シンコニン等の天然由来の光学活性
アミンと異なり、どちらの対掌体も市販品として容易に
入手可能である。したがって２−アセチルチオメチル−
３−フェニルプロピオン酸の求める光学活性体により使
い分けることができるという利点が挙げられる。Further, since the above-mentioned optically active amine used in the present invention is obtained by a synthetic method as described above, it differs from naturally occurring optically active amines such as brucine, cinchonine and the like. The body is also readily available as a commercial product. Therefore, 2-acetylthiomethyl-
There is an advantage that 3-phenylpropionic acid can be used properly depending on the desired optically active substance.
【００１３】更に本発明で用いる光学活性アミンは、非
常に安定な化合物であり、分割回収の際に、分解、ラセ
ミ化することはほとんどない。Further, the optically active amine used in the present invention is a very stable compound, and hardly decomposes or racemizes at the time of fractional recovery.
【００１４】（ＲＳ）−２−アセチルチオメチル−３−
フェニルプロピオン酸と光学活性アミンとの混合比は前
者１モルに対し、後者が０．３〜１．５モルの範囲内で
あれば特に問題はないが、通常は等モルで行われる。(RS) -2-acetylthiomethyl-3-
The mixing ratio of phenylpropionic acid to the optically active amine is not particularly problematic as long as the latter is in the range of 0.3 to 1.5 mol with respect to 1 mol of the former.
【００１５】本発明で用いられる溶媒としては、水、エ
タノール、２−プロパノール等のアルコール類、酢酸エ
チル、酢酸イソプロピル等の酢酸エステル類、アセト
ン、メチルエチルケトン等のケトン類、アセトニトリル
等のニトリル類、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水
素類、ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、クロロ
ホルム等のハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラ
ン、メチルｔｅｒｔ−ブチルエーテル等のエーテル類等
のように中性溶媒であれば特に限定されないが、イソプ
ロパノール、エタノール、メチルイソブチルケトンが好
適に用いられる。また、これらの溶媒は単独で用いるほ
か、互いに混和するものであれば２種以上の混合溶媒で
あっても差し支えない。The solvent used in the present invention includes water, alcohols such as ethanol and 2-propanol, acetates such as ethyl acetate and isopropyl acetate, ketones such as acetone and methyl ethyl ketone, nitriles such as acetonitrile, and toluene. A neutral solvent such as aromatic hydrocarbons such as xylene, halogenated hydrocarbons such as dimethylformamide, dichloromethane, and chloroform; ethers such as tetrahydrofuran and methyl tert-butyl ether; , Ethanol and methyl isobutyl ketone are preferably used. These solvents may be used alone or in combination of two or more as long as they are miscible with each other.
【００１６】これらの溶媒の使用量は、用いられる溶媒
の種類によって異なり、一律に決められないが、通常は
用いられた(ＲＳ)−２−アセチルチオメチル−３−フェ
ニルプロピオン酸と光学活性アミンの合計両１ｇ当たり
３〜５０ｍｌ用いればよい。The amount of the solvent used depends on the type of the solvent used and cannot be determined uniformly. However, usually, the (RS) -2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid and the optically active amine used are used. May be used in an amount of 3 to 50 ml per 1 g of the total.
【００１７】本発明での晶析の操作は、上記溶媒中に
（ＲＳ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロ
ピオン酸および光学活性アミンを加え、通常の操作によ
り結晶を析出させ、ジアステレオマー塩を単離するが、
（ＲＳ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロ
ピオン酸および光学活性アミンを加えるときは、一挙に
加えてもよいし、それらを徐々に加えても良い。In the crystallization operation of the present invention, (RS) -2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid and an optically active amine are added to the above-mentioned solvent, crystals are precipitated by a usual operation, and Isolate the mer salt,
When (RS) -2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid and the optically active amine are added, they may be added all at once, or they may be added gradually.
【００１８】この場合、より光学純度の高いジアステレ
オマー塩を得るためには一旦溶解させた方がよい。その
ためには、希薄な濃度で混合溶解させたものを濃縮して
晶析させる方法、一旦加熱溶解させた後に冷却晶析させ
る方法、またはより溶解度を下げる溶媒を添加し結晶を
析出させる方法を採用すればよい。In this case, in order to obtain a diastereomer salt having higher optical purity, it is better to dissolve the salt once. For this purpose, a method of concentrating and crystallizing a mixture obtained by mixing and dissolving at a dilute concentration, a method of once heating and dissolving and then cooling and crystallizing, or a method of adding a solvent having a lower solubility to precipitate crystals are adopted. do it.
【００１９】また、片一方のジアステレオマー塩のみを
得るためには、得られたジアステレオマー塩を複分解し
た後、再度分割剤とジアステレオマー塩を生成させる操
作を繰り返せばよい。Further, in order to obtain only one diastereomer salt, the resulting diastereomer salt may be subjected to metathesis and the operation of forming a resolving agent and a diastereomer salt may be repeated.
【００２０】晶析により得られたジアステレオマー塩
は、濾過、遠心分離等の通常の固液分離操作により、も
う一方の溶解度の高いジアステレオマー塩と容易に分離
することができる。The diastereomer salt obtained by crystallization can be easily separated from the other diastereomer salt having high solubility by ordinary solid-liquid separation operations such as filtration and centrifugation.
【００２１】得られたジアステレオマー塩の分解方法は
任意であり、例えば通常行われているように、酸または
アルカリを添加することにより容易に分解し、所望とす
る光学活性２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロ
ピオン酸と光学活性アミンとに分離することができる。
具体的には、固液分離により得られたジアステレオマー
塩に塩酸等の酸性水溶液を加え複分解した後、水と分層
する有機溶媒で抽出することで光学活性２−アセチルチ
オメチル−３−フェニルプロピオン酸を得ることができ
る。The diastereomer salt obtained can be decomposed by any method, for example, as usual, is easily decomposed by adding an acid or an alkali, and the desired optically active 2-acetylthiomethyl is obtained. -3-phenylpropionic acid and an optically active amine.
Specifically, an acidic aqueous solution such as hydrochloric acid is added to the diastereomer salt obtained by solid-liquid separation to cause metathesis, followed by extraction with an organic solvent which is separated from water to obtain optically active 2-acetylthiomethyl-3-. Phenylpropionic acid can be obtained.
【００２２】光学活性アミン塩を含む水層は水酸化ナト
リウム等のアルカリを加えてアルカリ性にすることで晶
析分離操作あるいは有機溶媒で抽出することにより光学
活性アミン塩を回収することができ、これを再度光学分
割に用いることができる。The aqueous layer containing the optically active amine salt is made alkaline by adding an alkali such as sodium hydroxide or the like, and the optically active amine salt can be recovered by a crystallization separation operation or extraction with an organic solvent. Can be used again for optical division.
【００２３】[0023]
【実施例】以下実施例により本発明をさらに詳細に説明
する。The present invention will be described in more detail with reference to the following examples.
【００２４】＜光学純度検定法＞光学純度は光学分割晶
析により得られた２−アセチルチオメチル−３−フェニ
ルプロピオン酸と光学活性アミンとのジアステレオマー
塩を以下の方法で複分解後、得られた２−アセチルチオ
メチル−３−フェニルプロピオン酸を光学活性ＨＰＬＣ
カラムにより、その面積比から算出した。<Optical Purity Assay> The optical purity was determined by subjecting a diastereomeric salt of 2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid obtained by optical resolution crystallization and an optically active amine to metathesis by the following method, followed by decomposition. Of the obtained 2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid by optically active HPLC
It was calculated from the area ratio using a column.
【００２５】具体的には、光学分割晶析により得られた
塩に１Ｍ塩酸を加え酸性にすることで複分解した後、酢
酸エチルで２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロ
ピオン酸を抽出した。抽出した酢酸エチル層を光学活性
ＨＰＬＣで測定することにより光学純度の検定を行っ
た。Specifically, 1 M hydrochloric acid was added to the salt obtained by optical resolution crystallization to make it acidic, followed by metathesis. Then, 2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid was extracted with ethyl acetate. Optical purity was determined by measuring the extracted ethyl acetate layer by optical activity HPLC.
【００２６】下記にＨＰＬＣの条件を示す。 カラム：ＤＡＩＣＥＬ ＣＨＩＲＡＬＰＡＫ ＡＤ（４．
６×２５０ｍｍ） 移動層：ヘキサン／２−プロパノール／トリフルオロ酢
酸＝９５／５／０．１ 流 速：１．０ｍｌ／ｍｉｎ 検出波長：２１０ｎｍThe conditions of HPLC are shown below. Column: DAICEL CHIRALPAK AD (4.
6 × 250 mm) Moving layer: Hexane / 2-propanol / trifluoroacetic acid = 95/5 / 0.1 Flow rate: 1.0 ml / min Detection wavelength: 210 nm
【００２７】また、計算方法は次のとおりである。 ・塩収率（％）＝（得られた塩のモル単位の物質量）×
２×１００／（用いた２−アセチルチオメチル−３−フ
ェニルプロピオン酸のモル単位の物質量）The calculation method is as follows. -Salt yield (%) = (amount of substance in mole unit of the obtained salt) x
2 × 100 / (molar amount of 2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid used)
【００２８】得られた塩は２−アセチルチオメチル−３
−フェニルプロピオン酸とアミンとの等モルの塩とみな
し、２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピオン
酸中の一方の活性体に対する収率として算出した。 ・分割効率（％）＝光学純度ｘ塩収率／１００The obtained salt is 2-acetylthiomethyl-3
It was regarded as an equimolar salt of -phenylpropionic acid and an amine, and calculated as the yield based on one of the active substances in 2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid. -Resolution efficiency (%) = optical purity x salt yield / 100
【００２９】［実施例１］(ＲＳ)−２−アセチルチオメ
チル−３−フェニルプロピオン酸６２４．７ｍｇ(純度
９３.８％，２.４５９ｍｍｏｌ)をトルエン８ｍｌに溶
解した後、（１Ｒ，２Ｓ）−(＋)−ｃｉｓ−１−アミノ
−２−インダノール１９８ｍｇ（１．３２７ｍｍｏｌ）
を加え、２５℃で結晶化させた。析出した結晶を吸引濾
過し、少量のトルエンで洗浄した後、減圧乾燥した。結
晶得量２７５ｍｇ。塩収率５７．８％。本結晶は上記の
方法に従い複分解したところ、光学純度８４．２％ｅｅ
の(Ｒ)−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピ
オン酸であった。分割効率４８．７％。Example 1 624.7 mg (purity 93.8%, 2.459 mmol) of (RS) -2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid was dissolved in 8 ml of toluene, and then (1R, 2S) -(+)-Cis-1-amino-2-indanol 198 mg (1.327 mmol)
And crystallized at 25 ° C. The precipitated crystals were filtered by suction, washed with a small amount of toluene, and dried under reduced pressure. Crystal yield 275 mg. Salt yield 57.8%. This crystal was subjected to metathesis according to the above-mentioned method to give an optical purity of 84.2% ee.
(R) -2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid. Division efficiency 48.7%.
【００３０】［実施例２］(ＲＳ)−２−アセチルチオメ
チル−３−フェニルプロピオン酸６０７．１ｍｇ（純度
９３.８％，２.３９０ｍｍｏｌ）を２−プロパノール１
２ｍｌに溶解し、（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉｓ−１
−アミノ−２−インダノール１９２ｍｇ（１．２８７ｍ
ｍｏｌ）を加え、室温からゆっくりと冷却し、最終的に
氷浴で冷却して結晶化させた。析出した結晶を吸引濾過
し、少量の２−プロパノールで洗浄した後、減圧乾燥し
た。結晶得量２９５．５ｍｇ。塩収率６３．８％。本結
晶は実施例１と同様に複分解したところ、光学純度７
７．２％ｅｅの（Ｒ）−２−アセチルチオメチル−３−
フェニルプロピオン酸であった。 分割効率４９．３％。Example 2 607.1 mg (purity 93.8%, 2.390 mmol) of (RS) -2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid was added to 2-propanol 1
Dissolve in 2 ml and add (1R, 2S)-(+)-cis-1
-Amino-2-indanol 192 mg (1.287 m
mol), and the mixture was slowly cooled from room temperature, and finally crystallized by cooling in an ice bath. The precipitated crystals were filtered by suction, washed with a small amount of 2-propanol, and dried under reduced pressure. 295.5 mg of crystal yield. Salt yield 63.8%. This crystal was subjected to metathesis in the same manner as in Example 1.
7.2% ee of (R) -2-acetylthiomethyl-3-
Phenylpropionic acid. Division efficiency 49.3%.
【００３１】［実施例３］(ＲＳ)−２−アセチルチオメ
チル−３−フェニルプロピオン酸６２０．８ｍｇ（純度
９３．８％，２．４４４ｍｍｏｌ）を４−メチル−２−
ペンタノン８ｍｌに溶解した後、（１Ｒ，２Ｓ）−
（＋）−ｃｉｓ−１−アミノ−２−インダノール１９９
ｍｇ(１．３３ｍｍｏｌ)を入れ、室温で結晶化させた。
析出した結晶を吸引濾過し、少量の４−メチル−２−ペ
ンタノンで洗浄した後、減圧乾燥した。結晶得量１７
４．２ｍｇ。塩収率３６．８％。本結晶は実施例１と同
様に複分解したところ、光学純度９１．１％ｅｅの
（Ｒ）−２−アセチルチオメチル−３−フェニルプロピ
オン酸であった。 分割効率３３．５％。Example 3 620.8 mg (purity 93.8%, 2.444 mmol) of (RS) -2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid was added to 4-methyl-2-
After dissolving in 8 ml of pentanone, (1R, 2S)-
(+)-Cis-1-amino-2-indanol 199
mg (1.33 mmol) was added and crystallized at room temperature.
The precipitated crystals were filtered by suction, washed with a small amount of 4-methyl-2-pentanone, and dried under reduced pressure. Crystal yield 17
4.2 mg. Salt yield 36.8%. This crystal was subjected to metathesis in the same manner as in Example 1, and was found to be (R) -2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid having an optical purity of 91.1% ee. Division efficiency 33.5%.
【００３２】[0032]
【発明の効果】本発明によれば、リサイクル使用が可能
で且ついずれの対掌体も入手可能な光学活性ｃｉｓ−１
−アミノ−２−インダノールを（ＲＳ）−２−アセチル
チオメチル−３−フェニルプロピオン酸の分割剤として
使用することで、従来公知の２−Ｎ−イソプロピルアミ
ノ−３−フェニルアラニノールおよびエフェドリンの分
割剤に比べて、光学活性２−アセチルチオメチル−３−
フェニルプロピオン酸の分割効率が２〜８倍と大幅に向
上した。According to the present invention, the optically active cis-1 can be recycled and any enantiomer can be obtained.
By using -amino-2-indanol as a resolving agent for (RS) -2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid, resolution of conventionally known 2-N-isopropylamino-3-phenylalaninol and ephedrine is achieved. Optically active 2-acetylthiomethyl-3-
The resolution efficiency of phenylpropionic acid was greatly improved to 2 to 8 times.
Claims (6)
−フェニルプロピオン酸を、光学活性ｃｉｓ−１−アミ
ノ−２−インダノールを用いて光学分割することを特徴
とする光学活性２−ヒドロキシメチル−３−フェニルプ
ロピオン酸の製造方法。(1) (RS) -2-acetylthiomethyl-3
-A method for producing optically active 2-hydroxymethyl-3-phenylpropionic acid, comprising optically resolving phenylpropionic acid using optically active cis-1-amino-2-indanol.
ダノールが（１Ｒ，２Ｓ）−(＋)−ｃｉｓ−１−アミノ
−２−インダノールであり、これを用いて(Ｒ)−２−ア
セチルチオメチル−３−フェニルプロピオン酸を製造し
てなる請求項１記載の光学活性２−ヒドロキシメチル−
３−フェニルプロピオン酸の製造方法。2. The optically active cis-1-amino-2-indanol is (1R, 2S)-(+)-cis-1-amino-2-indanol, which is used to prepare (R) -2-acetyl. 2. The optically active 2-hydroxymethyl- according to claim 1, wherein thiomethyl-3-phenylpropionic acid is produced.
A method for producing 3-phenylpropionic acid.
ダノールが（１Ｓ，２Ｒ）−(＋)−ｃｉｓ−１−アミノ
−２−インダノールであり、これを用いて(Ｓ)−２−ア
セチルチオメチル−３−フェニルプロピオン酸を製造し
てなる請求項１記載の光学活性２−ヒドロキシメチル−
３−フェニルプロピオン酸の製造方法。3. The optically active cis-1-amino-2-indanol is (1S, 2R)-(+)-cis-1-amino-2-indanol, which is used to form (S) -2-acetyl. 2. The optically active 2-hydroxymethyl- according to claim 1, wherein thiomethyl-3-phenylpropionic acid is produced.
A method for producing 3-phenylpropionic acid.
フェニルプロピオン酸・ｃｉｓ−１−アミノ−２−イン
ダノール塩。4. An optically active 2-acetylthiomethyl-3-
Phenylpropionic acid · cis-1-amino-2-indanol salt.
フェニルプロピオン酸・（１Ｒ，２Ｓ）−（＋）−ｃｉ
ｓ−１−アミノ−２−インダノール塩。(5) (R) -2-acetylthiomethyl-3-
Phenylpropionic acid ・ (1R, 2S)-(+)-ci
s-1-amino-2-indanol salt.
フェニルプロピオン酸・（１Ｓ，２Ｒ）−（−）−ｃｉ
ｓ−１−アミノ−２−インダノール塩6. (S) -2-acetylthiomethyl-3-
Phenylpropionic acid ・ (1S, 2R)-(−)-ci
s-1-amino-2-indanol salt
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10033128A JPH11228532A (en) | 1998-02-16 | 1998-02-16 | Production of optically active 2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP10033128A JPH11228532A (en) | 1998-02-16 | 1998-02-16 | Production of optically active 2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH11228532A true JPH11228532A (en) | 1999-08-24 |
Family
ID=12377984
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP10033128A Pending JPH11228532A (en) | 1998-02-16 | 1998-02-16 | Production of optically active 2-acetylthiomethyl-3-phenylpropionic acid |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH11228532A (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018531946A (en) * | 2015-10-14 | 2018-11-01 | ファルマリーズＰｈａｒｍａｌｅａｄｓ | (5S, 10S) -10-Benzyl-16-methyl-11,14,18-trioxo-15,17,19-trioxa-2,7,8-trithia-12-azahenicosane-5-aminium (E) -3 -Industrial processes for the preparation of carboxyacrylate salts |
-
1998
- 1998-02-16 JP JP10033128A patent/JPH11228532A/en active Pending
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| JP2018531946A (en) * | 2015-10-14 | 2018-11-01 | ファルマリーズＰｈａｒｍａｌｅａｄｓ | (5S, 10S) -10-Benzyl-16-methyl-11,14,18-trioxo-15,17,19-trioxa-2,7,8-trithia-12-azahenicosane-5-aminium (E) -3 -Industrial processes for the preparation of carboxyacrylate salts |
| JP2021193127A (en) * | 2015-10-14 | 2021-12-23 | ファルマリーズPharmaleads | Industrial process for preparing (5s,10s)-10-benzyl-16-methyl-11,14,18-trioxo-15,17,19-trioxa-2,7,8-trithia-12-azahenicosan-5-aminium(e)-3-carboxyl acrylate salt |
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