JP5503930B2 - Method for purifying 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine and citrate salt thereof - Google Patents
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Description
本発明は、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法に関する。 The present invention relates to a method for purifying 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine.
（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン等の３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンは医薬中間体として有用な化合物であり、これまで種々合成法が報告されている（特許文献１）。 3-Amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine such as (S) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine is a useful compound as a pharmaceutical intermediate, and various synthetic methods have been reported so far ( Patent Document 1).
しかしながら、特許文献１においては、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法は具体的に記載されていない。蒸留による精製が考えられるが、化合物の安定性の点から、高真空で蒸留する設備が必要と想定されるため、工業的には問題がある。
However,
本発明者らは、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを安定にかつ工業的に有利な方法により精製できる方法について、鋭意検討した結果、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンをクエン酸塩とすることにより、安定にかつ工業的に適した操作（特に濾過性）で３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを精製できることを見出し、本発明を完成した。なお、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩は新規な塩である。
すなわち、本発明は、以下の通りである。
［１］メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択される少なくとも１つの溶媒の存在下、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸とを接触させて３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を調製する工程、該クエン酸塩を晶析させる工程、固液分離により晶析したクエン酸塩を取得する工程、および取得したクエン酸塩を塩基で処理して３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを遊離化した後、単離する工程を含む、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの精製方法。
［２］３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンが光学活性である、上記［１］に記載の方法。
［３］３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩。
［４］（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩。
［５］（Ｒ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩。
As a result of intensive studies on a method capable of purifying 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine in a stable and industrially advantageous manner, the present inventors have obtained 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine as a result. It was found that by using citrate, 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine could be purified stably and industrially suitable (especially filterability), and the present invention was completed. The citrate salt of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine is a novel salt.
That is, the present invention is as follows.
[1] 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine by contacting 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine with citric acid in the presence of at least one solvent selected from methanol, ethanol and isopropanol A step of preparing a citrate salt, a step of crystallizing the citrate, a step of obtaining a citrate crystallized by solid-liquid separation, and treating the obtained citrate with a base to produce 3-amino- A method for purifying 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine, which comprises a step of liberating 1-tert-butoxycarbonylpiperidine and then isolating it.
[2] The method according to [1] above, wherein 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine is optically active.
[3] Citrate of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine.
[4] Citrate of (S) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine.
[5] Citrate of (R) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine.
本発明によれば、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンをクエン酸塩とすることにより、安定にかつ工業的に適した操作（特に濾過性）で３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを精製できる。 According to the present invention, by using 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine as citrate, 3-amino-1-tert-butoxy can be stably and industrially suitable (especially filterability). Carbonyl piperidine can be purified.
以下、本発明について詳細に説明する。
３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンは、特許文献１に記載の方法等によって製造できる。また、光学活性な３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンも同様の方法で製造することができる。
Hereinafter, the present invention will be described in detail.
3-Amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine can be produced by the method described in
本発明では、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの精製は、以下の工程により行う。
メタノール、エタノールおよびイソプロパノールから選択される少なくとも１つの溶媒の存在下、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸とを接触させて３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を調製する工程（工程（１））、該クエン酸塩を晶析させる工程（工程（２））、固液分離により晶析したクエン酸塩を取得する工程（工程（３））、および取得したクエン酸塩を塩基で処理して３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを遊離化した後、単離する工程（工程（４））。
各工程について説明する。
In the present invention, purification of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine is performed by the following steps.
Citric acid of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine by contacting 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine with citric acid in the presence of at least one solvent selected from methanol, ethanol and isopropanol A step of preparing a salt (step (1)), a step of crystallizing the citrate (step (2)), a step of obtaining a citrate crystallized by solid-liquid separation (step (3)), and The obtained citrate is treated with a base to liberate 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine and then isolated (step (4)).
Each step will be described.
工程（１）は、溶媒の存在下、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸とを接触させて、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を調製する工程である。 Step (1) is a step of preparing 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine citrate by contacting 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine and citric acid in the presence of a solvent. It is.
この接触は、溶媒、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンおよびクエン酸を混合することにより行われ、その混合順序は３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸とが十分接触する限り、特に限定されない。
また、混合は、予め、溶媒と３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとから３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン溶液を、溶媒とクエン酸とからクエン酸溶液をそれぞれ調製し、これらの溶液を混合することにより行うことが好ましい。
This contact is performed by mixing a solvent, 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine and citric acid, and the mixing order is sufficient contact between 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine and citric acid. As long as it does, it is not specifically limited.
In addition, for mixing, a 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine solution was prepared beforehand from a solvent and 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine, and a citric acid solution was prepared from the solvent and citric acid, respectively. It is preferable to carry out by mixing these solutions.
ここで、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを十分溶解するため、溶媒の温度を所定の温度に調整した後、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを溶解してもよい。３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン溶液とクエン酸溶液とを混合する際には、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン溶液をクエン酸溶液に添加してもよいし、クエン酸溶液を３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン溶液に添加してもよいが、前者が好ましい。また、混合は滴下により行うことが好ましい。また、混合する温度は、使用する溶媒の沸点以下、好ましくは２５〜６５℃の範囲である。 Here, in order to sufficiently dissolve 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine, the temperature of the solvent may be adjusted to a predetermined temperature, and then 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine may be dissolved. When mixing the 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine solution and the citric acid solution, the 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine solution may be added to the citric acid solution, or citric acid The solution may be added to the 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine solution, but the former is preferred. Moreover, it is preferable to perform mixing by dripping. Moreover, the temperature to mix is below the boiling point of the solvent to be used, Preferably it is the range of 25-65 degreeC.
クエン酸は、通常市販の1水和物、無水和物いずれでも使用することができる。
クエン酸の使用量は、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン１モルに対して、１〜１．３モルの範囲が好ましい。
Citric acid can be used either as a commercially available monohydrate or anhydrate.
The amount of citric acid used is preferably in the range of 1 to 1.3 mol per 1 mol of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine.
工程（１）に使用する溶媒としては、メタノール、エタノールおよびイソプロパノールが挙げられる。これらの溶媒は、単独で用いてもよいし、２種以上を混合して用いてもよい。好ましくは、メタノールとイソプロパノールとの混合溶媒、またはエタノールである。ここで、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン溶液とクエン酸溶液とを混合する場合、各溶液の調製に上記溶媒が使用され、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジン溶液の調製にはイソプロパノールまたはエタノールを、クエン酸溶液の調製にはメタノールまたはエタノールを使用することが特に好ましい。 Examples of the solvent used in the step (1) include methanol, ethanol and isopropanol. These solvents may be used alone or in combination of two or more. Preferably, it is a mixed solvent of methanol and isopropanol, or ethanol. Here, when the 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine solution and the citric acid solution are mixed, the above solvent is used for the preparation of each solution, and the preparation of the 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine solution is prepared. It is particularly preferred to use isopropanol or ethanol for the preparation of the citric acid solution and methanol or ethanol for the preparation of the citric acid solution.
工程（１）に使用する溶媒の使用量は、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸とがそれぞれ溶解する程度であればよいが、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの溶解には該化合物１重量部に対して、４〜７重量倍の範囲が好ましい。クエン酸の溶解にはクエン酸１重量部に対して、３．５〜７重量倍の範囲が好ましい。 The amount of the solvent used in the step (1) may be such that 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine and citric acid are dissolved, but 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine. The dissolution is preferably in the range of 4 to 7 times by weight with respect to 1 part by weight of the compound. For dissolution of citric acid, a range of 3.5 to 7 times by weight with respect to 1 part by weight of citric acid is preferable.
かくして、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸が十分接触して、塩が形成される。ここでいう塩とは、例えば、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとしてラセミ体の３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを使用した場合は、ラセミの３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩であり、（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの場合は、（Ｓ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩であり、（Ｒ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの場合は、（Ｒ）−３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩である。 Thus, 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine and citric acid are in sufficient contact to form a salt. The salt here means, for example, when racemic 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine is used as 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine, racemic 3-amino-1-tert. -Butoxycarbonylpiperidine citrate; in the case of (S) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine, (S) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine citrate In the case of (R) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine, it is a citrate salt of (R) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine.
工程（２）は、工程（１）で得られた混合物中の３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を晶析させる工程である。
なお、工程（１）において、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸とを混合している途中で、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩が析出する場合は、工程（１）および工程（２）を同時に実施することができる。また、必要に応じて、工程（１）で得られた混合物を冷却して３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を晶析させてもよい。あるいは、工程（１）で混合物を得るときには、均質な溶液になるように溶媒の沸点以下の温度で保温しておき、工程（２）では、該混合物を０〜２５℃の温度範囲、好ましくは０〜１０℃の温度範囲まで冷却することにより、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を晶析させてもよい。なお、工程（２）で該混合物を冷却する場合、最終的に得られる３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩の化学純度や光学純度の観点からは徐々に冷却することが好ましい。冷却の速度としては、１〜２５℃／時間が好ましく、５〜１５℃／時間がより好ましい。また、晶析効率を高めるために、目的とする３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩の結晶を予め準備しておき、これを種晶として使用することもできる。
Step (2) is a step of crystallizing citrate of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine in the mixture obtained in step (1).
In the step (1), citrate of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine precipitates during the mixing of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine and citric acid. The step (1) and the step (2) can be performed simultaneously. If necessary, the mixture obtained in step (1) may be cooled to crystallize citrate of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine. Alternatively, when obtaining a mixture in step (1), the mixture is kept warm at a temperature not higher than the boiling point of the solvent so as to form a homogeneous solution, and in step (2), the mixture is kept in a temperature range of 0 to 25 ° C., preferably The citrate salt of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine may be crystallized by cooling to a temperature range of 0 to 10 ° C. When the mixture is cooled in step (2), it may be gradually cooled from the viewpoint of the chemical purity and optical purity of the finally obtained 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine citrate. preferable. The cooling rate is preferably 1 to 25 ° C./hour, more preferably 5 to 15 ° C./hour. In addition, in order to increase the crystallization efficiency, a target citrate crystal of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine can be prepared in advance and used as a seed crystal.
工程（３）は、工程（２）で得られた混合物中から、固液分離により、晶析した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を取得する工程である。
固液分離には、ろ過、遠心分離、デカンテーション等の分離操作を具体的に挙げることができる。また、分離操作により取得した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を必要に応じて、適切な溶媒で洗浄することもできる。
かくして３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を固体として取り出すことができる。
工程（３）においては、上述の固液分離により、充分純度の高い３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を得ることができる。３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩は濾過性が良好という効果もあり、この点からも工業的製法として有用である。得られた３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩は、より純度を高めるために、再結晶等の精製操作を行ってもよい。
Step (3) is a step of obtaining crystallized 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine citrate from the mixture obtained in step (2) by solid-liquid separation.
Specific examples of solid-liquid separation include separation operations such as filtration, centrifugation, and decantation. Moreover, the citrate of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine obtained by the separation operation can be washed with an appropriate solvent as necessary.
Thus, the citrate salt of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine can be removed as a solid.
In step (3), citrate of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine having a sufficiently high purity can be obtained by the solid-liquid separation described above. The citrate salt of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine has an effect of good filterability, and is useful as an industrial production method from this point. The obtained citrate salt of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine may be subjected to a purification operation such as recrystallization in order to further increase the purity.
工程（４）は、工程（３）で取得した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を塩基で処理して３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを遊離化した後、単離する工程である。
工程（３）で取得した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩においては、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンがクエン酸と塩形成しているので、適当な塩基で処理することにより、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを遊離化することができる。以下、このような３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの遊離化に関して説明する。
In step (4), citrate of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine obtained in step (3) is treated with a base to liberate 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine. It is a process of isolating.
In the citrate salt of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine obtained in step (3), since 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine is salted with citric acid, an appropriate base By treating with 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine can be liberated. Hereinafter, the liberation of such 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine will be described.
かかる塩基としては、例えば、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属炭酸塩、アルカリ金属炭酸水素塩、アルカリ金属アルコラート、第三級アミンが使用可能である。
アルカリ金属水酸化物としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等が挙げられる。
アルカリ金属炭酸塩としては、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等が挙げられる。
アルカリ金属炭酸水素塩としては、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム等が挙げられる。
アルカリ金属アルコラートとしては、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、カリウムメトキシド、カリウムエトキシド等が挙げられる
第三級アミンとしては、トリエチルアミン、トリメチルアミン、エチルジイソプロピルアミン等が挙げられる。
塩基の使用量は、その種類にもよるが、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩１モルに対して、３〜４モルの範囲が好ましく、後述する、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩と塩基との接触がｐＨ１２以上の条件下で行われるような量でよい。
As such a base, for example, alkali metal hydroxides, alkali metal carbonates, alkali metal hydrogen carbonates, alkali metal alcoholates, and tertiary amines can be used.
Examples of the alkali metal hydroxide include sodium hydroxide and potassium hydroxide.
Examples of the alkali metal carbonate include sodium carbonate and potassium carbonate.
Examples of the alkali metal hydrogen carbonate include sodium hydrogen carbonate and potassium hydrogen carbonate.
Examples of alkali metal alcoholates include sodium methoxide, sodium ethoxide, potassium methoxide, potassium ethoxide and the like. Tertiary amines include triethylamine, trimethylamine, ethyldiisopropylamine and the like.
The amount of the base used varies depending on the type, but is preferably in the range of 3 to 4 moles relative to 1 mole of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine citrate. The amount may be such that the contact between the citrate of 1-tert-butoxycarbonylpiperidine and the base is carried out under conditions of pH 12 or higher.
工程（３）で取得した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を塩基で処理するには、該３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩と塩基とを溶媒存在下に接触させるとよい。ここで使用する溶媒としては、水、１−ブタノール等のアルコール溶媒、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）等のエーテル溶媒、これらの混合溶媒等が挙げられ、中でも、水と１−ブタノールとの混合溶媒が好ましい。該溶媒の使用量は、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩１ｇに対して、１〜１０ｍＬの範囲が好ましい。 In order to treat the citrate salt of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine obtained in step (3) with a base, the citrate salt of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine and the base are used. The contact may be performed in the presence of a solvent. Examples of the solvent used here include water, an alcohol solvent such as 1-butanol, an ether solvent such as tetrahydrofuran (THF), a mixed solvent thereof, and the like. Among these, a mixed solvent of water and 1-butanol is preferable. The amount of the solvent used is preferably in the range of 1 to 10 mL with respect to 1 g of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine citrate.
３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩と塩基とを接触させる際の温度は、０〜３０℃の範囲が好ましい。
接触時間は１分〜２４時間の範囲から選択される。
The temperature for contacting the citrate of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine with the base is preferably in the range of 0 to 30 ° C.
The contact time is selected from the range of 1 minute to 24 hours.
３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩を塩基で処理した後の反応混合物には、遊離化した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンとクエン酸が含有され、該クエン酸は用いた塩基により塩を形成していることもある。該混合物から３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを単離するには、抽出、ろ過、濃縮等の処理操作を行えばよい。 The reaction mixture after treating the citrate of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine with a base contains liberated 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine and citric acid. The acid may form a salt with the base used. In order to isolate 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine from the mixture, processing operations such as extraction, filtration, and concentration may be performed.
工程（４）の具体例として、抽出により３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを単離する操作を説明する。まず、工程（３）で取得した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩と溶媒とを混合して溶液または分散液とし、これに塩基を加えて塩基性（ｐＨ１２以上が好ましい）とする。続いて、所定の温度で保温した後、水との相溶性が低い有機溶媒を加えて攪拌すると、有機溶媒層（有機層）に３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンが、水層にクエン酸と塩基とからなる塩が抽出される。その後、有機層と水層とが充分分離するまで静置した後、分液により有機層を取り出せば、当該有機層から３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを得ることができる。塩基で処理した後、水層に食塩等の無機塩を加えて、抽出してもよい。
抽出に使用する有機溶媒としては、例えば、ブタノール、ペンタノール等のＣ４〜Ｃ６のアルコール類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエステル類、テトラヒドロフラン、メチルテトラヒドロフラン等のエーテル類が使用できるが、中でも、ブタノールが好ましい。該有機溶媒の使用量は、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩１ｇに対して、１〜１０ｍＬの範囲が好ましい。
なお、必要により、有機層を水洗してもよい。また、前記分液で分離した水層から再度抽出操作を行って３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンの収率を上げることもできる。かくして得られた有機層を濃縮することにより３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを単離することができる。
単離した３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンは、必要により、カラムクロマトグラフィー等の処理操作により精製してもよい。
As a specific example of the step (4), an operation for isolating 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine by extraction will be described. First, the citrate salt of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine obtained in step (3) and a solvent are mixed to form a solution or dispersion, and a base is added to this to add basic (pH of 12 or more is preferable) ). Subsequently, after keeping at a predetermined temperature, an organic solvent having low compatibility with water is added and stirred, and then 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine is added to the organic solvent layer (organic layer). A salt consisting of citric acid and base is extracted. Then, after leaving still until an organic layer and an aqueous layer fully isolate | separated, if an organic layer is taken out by liquid separation, 3-amino- 1-tert- butoxycarbonyl piperidine can be obtained from the said organic layer. After the treatment with a base, an inorganic salt such as sodium chloride may be added to the aqueous layer for extraction.
Examples of the organic solvent used for the extraction include C 4 to C 6 alcohols such as butanol and pentanol, esters such as ethyl acetate and methyl acetate, and ethers such as tetrahydrofuran and methyltetrahydrofuran. Butanol is preferred. The amount of the organic solvent used is preferably in the range of 1 to 10 mL with respect to 1 g of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine citrate.
If necessary, the organic layer may be washed with water. Moreover, it is possible to increase the yield of 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine by performing an extraction operation again from the aqueous layer separated by the liquid separation. By concentrating the organic layer thus obtained, 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine can be isolated.
The isolated 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine may be purified by a processing operation such as column chromatography, if necessary.
以下、実施例により本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例により限定されるものではない。 EXAMPLES Hereinafter, although an Example demonstrates this invention in detail, this invention is not limited by these Examples.
実施例１ (S)-3-アミノ-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩
300mLの４つ口フラスコ内にクエン酸１水和物18.9g(89.8ミリモル)とメタノール100mLを仕込み、35℃に加温調整して溶解した。これとは別に、(S)-3-アミノ-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン18g（GC純度98.9％（面積百分率）、光学純度98.7％e.e）をイソプロパノール100mLに溶解した。この溶液を、35℃〜40℃にて先に調製したクエン酸のメタノール溶液に滴下した。同温度で1時間攪拌後、約10℃/1hで冷却し、5℃で3時間攪拌した。ブフナーロートにて晶析した結晶を濾取し、ケーキをイソプロパノール30mLで洗浄した。約200mLのスラリーをφ7cmのブフナーロートで濾過に要した時間は約40秒であった。バス温45℃で減圧乾燥1時間を実施したのち、真空ポンプで3時間掃引し、乾燥減量に変化がなくなったことを確認した。表題化合物の得量は24.8g、GC含量は99.6％、光学純度は99.5％e.eであった。融点：204.1〜207.8℃ NMRのチャートは図１の通りである。
IR:（KBｒ）cm−1 3440, 2986, 1736, 1656, 1553, 1482, 1443, 1368, 1305, 1280, 1227, 1171, 1126, 876, 569, 513
Example 1 Citrate of (S) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine
In a 300 mL four-necked flask, 18.9 g (89.8 mmol) of citric acid monohydrate and 100 mL of methanol were charged and dissolved by adjusting the temperature to 35 ° C. Separately, 18 g of (S) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine (GC purity 98.9% (area percentage), optical purity 98.7% ee) was dissolved in 100 mL of isopropanol. This solution was added dropwise to a methanol solution of citric acid prepared previously at 35 ° C. to 40 ° C. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, cooled at about 10 ° C / 1h, and stirred at 5 ° C for 3 hours. The crystals crystallized with a Buchner funnel were collected by filtration, and the cake was washed with 30 mL of isopropanol. The time required for filtration of about 200 mL of slurry with a φ7 cm Buchner funnel was about 40 seconds. After drying for 1 hour under reduced pressure at a bath temperature of 45 ° C, it was confirmed that there was no change in drying loss after sweeping for 3 hours with a vacuum pump. The yield of the title compound was 24.8 g, the GC content was 99.6%, and the optical purity was 99.5% ee. Melting point: 204.1-207.8 ° C. The NMR chart is as shown in FIG.
IR: (KBr) cm −1 3440, 2986, 1736, 1656, 1553, 1482, 1443, 1368, 1305, 1280, 1227, 1171, 1126, 876, 569, 513
＜光学純度分析条件＞
カラム：ＣＨＩＲＡＬＣＥＬ（登録商標）ＡＳ−ＲＨ（４．６×１５０ｍｍ，５μｍ）
移動相：Ａ＝水、Ｂ＝アセトニトリル、Ａ／Ｂ＝６０／４０
流量：１．０ｍL／分
検出：ＵＶ２５４ｎｍ
保持時間：Ｓ体＝１２分、Ｒ体＝１１分
サンプル処理方法：THF2mL-15%苛性ソーダ水溶液1mLにサンプル10mgを溶解し、攪拌後分液した。THF層に0.2mLの水、トリエチルアミンを数滴添加し、3,5-ジニトロベンゾイルクロライド20mgを添加攪拌した。THF層を2滴採り、アセトニトリル1.5mLで希釈後、5μLをインジェクトした。
<Optical purity analysis conditions>
Column: CHIRALCEL® AS-RH (4.6 × 150 mm, 5 μm)
Mobile phase: A = water, B = acetonitrile, A / B = 60/40
Flow rate: 1.0 mL / min Detection: UV254 nm
Retention time: S-form = 12 minutes, R-form = 11 minutes Sample processing method: 10 mg of sample was dissolved in 1 mL of
＜GC分析条件＞
カラム：DB-5（SPL３．０）、スプリット比1/30
キャリアガス：ヘリウム（線速度：40ｃｍ/sec）
注入口：250℃
検出口：250℃
カラム温度：50℃（5分保持）→10℃/分、昇温→300℃（5分保持）
サンプル処理方法：tert-ブタノール2mL-15%苛性ソーダ水溶液1mLにサンプル10mgを溶解し、攪拌後分液した。tert-ブタノール層0.１mLを、tert-ブタノール1.5mLで希釈後、5μLをインジェクトした。
<GC analysis conditions>
Column: DB-5 (SPL3.0), split
Carrier gas: Helium (Linear velocity: 40 cm / sec)
Inlet: 250 ° C
Detection port: 250 ℃
Column temperature: 50 ° C (5 min hold) → 10 ° C / min, temperature rise → 300 ° C (5 min hold)
Sample treatment method: 10 mg of sample was dissolved in 1 mL of tert-
実施例２ (S)-3-アミノ-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン
(S)-3-アミノ-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジンのクエン酸塩4g(10ミリモル)を1-ブタノール8mLと水4mLの混合溶液に溶解した。これに攪拌下、11.8％苛性ソーダ水溶液11.8g(35ミリモル)を加えpＨ12とした後、分液した。さらに分液した水層に1-ブタノール8mLを加えて再抽出を行い分液した。有機層を先の有機層と合わせ、重曹水で洗浄後、1-ブタノールを加熱下で減圧留去した。さらにトルエンを加え減圧濃縮し、1-ブタノールをトルエンに置換し、溶媒を濃縮乾固して、(S)-3-アミノ-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン2gを得た。収率は97.9％、光学純度は99.6％であった。光学純度分析条件は実施例１と同様である。
Example 2 (S) -3-Amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine
4 g (10 mmol) of (S) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine citrate was dissolved in a mixed solution of 8 mL of 1-butanol and 4 mL of water. With stirring, 11.8 g (35 mmol) of a 11.8% aqueous sodium hydroxide solution was added to adjust the pH to 12, followed by liquid separation. Further, 8 mL of 1-butanol was added to the separated aqueous layer, followed by re-extraction and liquid separation. The organic layer was combined with the previous organic layer, washed with aqueous sodium bicarbonate, and 1-butanol was distilled off under reduced pressure under heating. Further, toluene was added and the mixture was concentrated under reduced pressure, 1-butanol was replaced with toluene, and the solvent was concentrated to dryness to obtain 2 g of (S) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine. The yield was 97.9% and the optical purity was 99.6%. The optical purity analysis conditions are the same as in Example 1.
比較例１
200mlの4つ口フラスコ内にフマル酸5.8g(50ミリモル)、イソプロパノール50mLを仕込み、35℃に加温調整して溶解した。これとは別に、(S)-3-アミノ-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン10g（光学純度95.9%）（50ミリモル）をイソプロパノール50mLに溶解し、35℃〜40℃にて先に調製したフマル酸のイソプロパノール溶液に滴下した。同温度で1時間攪拌後、約10℃/1hで冷却し、10℃で3時間攪拌した。ブフナーロートにて晶析した結晶を濾取し、ケーキをイソプロパノール15mLで洗浄した。約100mLのスラリーをφ7cmのブフナーロートで濾過に要した時間は約3時間であった。バス温40℃で減圧乾燥を1時間実施したのち、真空ポンプで3時間掃引し、乾燥減量に変化がなくなったことを確認した。表題化合物の得量は12.1g、光学純度は96.9％e.eであった。光学純度分析条件は実施例１と同様である。
Comparative Example 1
In a 200 ml four-necked flask, 5.8 g (50 mmol) of fumaric acid and 50 mL of isopropanol were charged and dissolved by adjusting the temperature to 35 ° C. Separately, 10 g of (S) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine (optical purity 95.9%) (50 mmol) was dissolved in 50 mL of isopropanol, and the fumarate previously prepared at 35 ° C. to 40 ° C. The acid was added dropwise to an isopropanol solution. The mixture was stirred at the same temperature for 1 hour, cooled at about 10 ° C / 1h, and stirred at 10 ° C for 3 hours. The crystals crystallized with a Buchner funnel were collected by filtration, and the cake was washed with 15 mL of isopropanol. The time required for filtering about 100 mL of slurry with a 7 cm Buchner funnel was about 3 hours. After drying under reduced pressure for 1 hour at a bath temperature of 40 ° C, it was confirmed that there was no change in loss on drying by sweeping for 3 hours with a vacuum pump. The yield of the title compound was 12.1 g, and the optical purity was 96.9% ee. The optical purity analysis conditions are the same as in Example 1.
実施例３
フラスコにクエン酸１水和物190mgとエタノール1.5mLを仕込み、加温して溶解した。別に(S)-3-アミノ-1-tert-ブトキシカルボニルピペリジン180mgをエタノール1.5mLに溶解し、この溶液をクエン酸のエタノール溶液に滴下した。スラリーとなったので昇温して溶解し、室温で攪拌後、冷却し、約5℃で3時間攪拌した。晶析した結晶を濾取、乾燥して結晶280mgを得た。実施例１と同様に濾過性は問題なかった。収率は79.1％で、光学純度は実施例１と同様であった。
Example 3
A flask was charged with 190 mg of citric acid monohydrate and 1.5 mL of ethanol, and dissolved by heating. Separately, 180 mg of (S) -3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine was dissolved in 1.5 mL of ethanol, and this solution was added dropwise to an ethanol solution of citric acid. Since it became a slurry, it was heated to dissolve, and after stirring at room temperature, it was cooled and stirred at about 5 ° C. for 3 hours. The crystallized crystals were collected by filtration and dried to obtain 280 mg of crystals. Similar to Example 1, there was no problem with filterability. The yield was 79.1%, and the optical purity was the same as in Example 1.
比較例２
フマル酸の溶解のための溶媒をイソプロパノールの代わりにエタノールとしたこと以外は、比較例1と同様の条件で行ったところ、比較例１と同様に微細な結晶で、濾過性は悪かった
Comparative Example 2
Except that the solvent for dissolving the fumaric acid was ethanol instead of isopropanol, it was performed under the same conditions as in Comparative Example 1. As a result, the crystals were fine as in Comparative Example 1, and the filterability was poor.
比較例３
クエン酸の代わりにマレイン酸を用いたこと以外は、実施例３と同様の条件で行ったところ、結晶は生成しなかった。
Comparative Example 3
When maleic acid was used instead of citric acid under the same conditions as in Example 3, no crystals were produced.
比較例４
クエン酸の代わりに蓚酸を用いたこと以外は、実施例３と同様の条件で行ったところ、ゼリー状〜シャーベット状の結晶で濾過はできなかった。
Comparative Example 4
Except that succinic acid was used instead of citric acid, it was carried out under the same conditions as in Example 3. As a result, filtration was not possible with jelly- to sherbet-like crystals.
以上説明から明らかなように、本発明の精製方法によれば、３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンをクエン酸塩とすることにより、高真空設備等を使用せず、安定にかつ工業的に適した操作（特に濾過性）で３−アミノ−１−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルピペリジンを精製できる。 As is clear from the above description, according to the purification method of the present invention, 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine is converted to citrate, so that it is stable and industrial without using a high vacuum facility or the like. 3-amino-1-tert-butoxycarbonylpiperidine can be purified by a particularly suitable operation (particularly filterability).
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