RU2498992C1 - Новый пептид и его применение - Google Patents
Новый пептид и его применение Download PDFInfo
- Publication number
- RU2498992C1 RU2498992C1 RU2012108179/10A RU2012108179A RU2498992C1 RU 2498992 C1 RU2498992 C1 RU 2498992C1 RU 2012108179/10 A RU2012108179/10 A RU 2012108179/10A RU 2012108179 A RU2012108179 A RU 2012108179A RU 2498992 C1 RU2498992 C1 RU 2498992C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- peptide
- disk
- tgf
- beta1
- disc
- Prior art date
Links
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 title claims abstract description 81
- 201000009859 Osteochondrosis Diseases 0.000 claims abstract description 16
- 125000003275 alpha amino acid group Chemical group 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 26
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims description 24
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 229940126601 medicinal product Drugs 0.000 claims 1
- 102000046299 Transforming Growth Factor beta1 Human genes 0.000 abstract description 36
- 101800002279 Transforming growth factor beta-1 Proteins 0.000 abstract description 36
- 230000011664 signaling Effects 0.000 abstract description 18
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 28
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 23
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 18
- 108010067219 Aggrecans Proteins 0.000 description 16
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 15
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 14
- 206010061246 Intervertebral disc degeneration Diseases 0.000 description 14
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 14
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 14
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 14
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 14
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 13
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 13
- -1 aromatic amino acids Chemical class 0.000 description 13
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 13
- 206010061989 glomerulosclerosis Diseases 0.000 description 13
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 13
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 230000014509 gene expression Effects 0.000 description 12
- 210000004940 nucleus Anatomy 0.000 description 12
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 12
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 9
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 9
- 230000008929 regeneration Effects 0.000 description 8
- 238000011069 regeneration method Methods 0.000 description 8
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 8
- 102100036601 Aggrecan core protein Human genes 0.000 description 7
- 102000010834 Extracellular Matrix Proteins Human genes 0.000 description 7
- 108010037362 Extracellular Matrix Proteins Proteins 0.000 description 7
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 7
- 210000002744 extracellular matrix Anatomy 0.000 description 7
- 102100025751 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Human genes 0.000 description 6
- 101710143123 Mothers against decapentaplegic homolog 2 Proteins 0.000 description 6
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 6
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 6
- ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N glutamine Natural products OC(=O)C(N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N histidine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001262 western blot Methods 0.000 description 6
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 5
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 5
- 239000004475 Arginine Substances 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N Asparagine Natural products OC(=O)C(N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000008035 Back Pain Diseases 0.000 description 4
- DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N L-asparagine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(N)=O DCXYFEDJOCDNAF-REOHCLBHSA-N 0.000 description 4
- ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N L-glutamine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(N)=O ZDXPYRJPNDTMRX-VKHMYHEASA-N 0.000 description 4
- ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N L-leucine Chemical compound CC(C)C[C@H](N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N L-tryptophane Chemical compound C1=CC=C2C(C[C@H](N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-VIFPVBQESA-N 0.000 description 4
- KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N Lysine Natural products NCCCCC(N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000004472 Lysine Substances 0.000 description 4
- 102000004887 Transforming Growth Factor beta Human genes 0.000 description 4
- 108090001012 Transforming Growth Factor beta Proteins 0.000 description 4
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N Tryptophan Natural products C1=CC=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 QIVBCDIJIAJPQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000009471 action Effects 0.000 description 4
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 4
- 230000006907 apoptotic process Effects 0.000 description 4
- ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N arginine Natural products OC(=O)C(N)CCCNC(N)=N ODKSFYDXXFIFQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 235000009582 asparagine Nutrition 0.000 description 4
- 229960001230 asparagine Drugs 0.000 description 4
- 238000009739 binding Methods 0.000 description 4
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 4
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 4
- 230000004927 fusion Effects 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N phenylalanine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N phenylmethanesulfonyl fluoride Chemical compound FS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1 YBYRMVIVWMBXKQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 4
- 102000004196 processed proteins & peptides Human genes 0.000 description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 4
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 4
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 4
- ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N tgfbeta Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(=O)[C@H](CC(N)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CCC(O)=O)NC(=O)[C@H]([C@@H](C)O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)CNC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CO)NC(=O)[C@H](CCC(N)=O)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@@H](NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@@H](N)CCSC)C(C)C)[C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)O)C(=O)N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC=1C=CC=CC=1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N1[C@@H](CCC1)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(=O)N[C@@H](CC(C)C)C(O)=O)C1=CC=C(O)C=C1 ZRKFYGHZFMAOKI-QMGMOQQFSA-N 0.000 description 4
- 125000003088 (fluoren-9-ylmethoxy)carbonyl group Chemical group 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N Leucine Natural products CC(C)CC(N)C(O)=O ROHFNLRQFUQHCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091005735 TGF-beta receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000016715 Transforming Growth Factor beta Receptors Human genes 0.000 description 3
- KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N Valine Natural products CC(C)C(N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000033115 angiogenesis Effects 0.000 description 3
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 210000003855 cell nucleus Anatomy 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N cystine group Chemical group C([C@@H](C(=O)O)N)SSC[C@@H](C(=O)O)N LEVWYRKDKASIDU-IMJSIDKUSA-N 0.000 description 3
- 230000007850 degeneration Effects 0.000 description 3
- 238000010586 diagram Methods 0.000 description 3
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 108020001507 fusion proteins Proteins 0.000 description 3
- 102000037865 fusion proteins Human genes 0.000 description 3
- 125000000404 glutamine group Chemical group N[C@@H](CCC(N)=O)C(=O)* 0.000 description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000004816 latex Substances 0.000 description 3
- 229920000126 latex Polymers 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 238000010647 peptide synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- 230000026731 phosphorylation Effects 0.000 description 3
- 238000006366 phosphorylation reaction Methods 0.000 description 3
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 3
- 238000003753 real-time PCR Methods 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108091032973 (ribonucleotides)n+m Proteins 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010002091 Anaesthesia Diseases 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 2
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 2
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- 102100031181 Glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Human genes 0.000 description 2
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010001336 Horseradish Peroxidase Proteins 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N Hydrogen bromide Chemical compound Br CPELXLSAUQHCOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010020880 Hypertrophy Diseases 0.000 description 2
- 102000000589 Interleukin-1 Human genes 0.000 description 2
- 108010002352 Interleukin-1 Proteins 0.000 description 2
- YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N Ketamine Chemical compound C=1C=CC=C(Cl)C=1C1(NC)CCCCC1=O YQEZLKZALYSWHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N L-histidine Chemical group OC(=O)[C@@H](N)CC1=CN=CN1 HNDVDQJCIGZPNO-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 2
- 102100025748 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Human genes 0.000 description 2
- 101710143111 Mothers against decapentaplegic homolog 3 Proteins 0.000 description 2
- 102100025725 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Human genes 0.000 description 2
- 101710143112 Mothers against decapentaplegic homolog 4 Proteins 0.000 description 2
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102000001708 Protein Isoforms Human genes 0.000 description 2
- 108010029485 Protein Isoforms Proteins 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 2
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 2
- 239000011149 active material Substances 0.000 description 2
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 2
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 2
- 230000037005 anaesthesia Effects 0.000 description 2
- RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N anisole Chemical compound COC1=CC=CC=C1 RDOXTESZEPMUJZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 2
- 150000001540 azides Chemical class 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000030833 cell death Effects 0.000 description 2
- 239000002299 complementary DNA Substances 0.000 description 2
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000018109 developmental process Effects 0.000 description 2
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 2
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 2
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 108020004445 glyceraldehyde-3-phosphate dehydrogenase Proteins 0.000 description 2
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 2
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000010255 intramuscular injection Methods 0.000 description 2
- 239000007927 intramuscular injection Substances 0.000 description 2
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 2
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 2
- 230000007774 longterm Effects 0.000 description 2
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 2
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 2
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 2
- IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N pentachlorophenol Chemical compound OC1=C(Cl)C(Cl)=C(Cl)C(Cl)=C1Cl IZUPBVBPLAPZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N pentobarbital Chemical compound CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC(=O)NC1=O WEXRUCMBJFQVBZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 2
- 230000001737 promoting effect Effects 0.000 description 2
- 238000003156 radioimmunoprecipitation Methods 0.000 description 2
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 239000012679 serum free medium Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N thioanisole Chemical compound CSC1=CC=CC=C1 HNKJADCVZUBCPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000013518 transcription Methods 0.000 description 2
- 230000035897 transcription Effects 0.000 description 2
- ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N tri(propan-2-yl)silicon Chemical compound CC(C)[Si](C(C)C)C(C)C ZGYICYBLPGRURT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004474 valine Substances 0.000 description 2
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N (3s)-4-[[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(1s)-1-carboxy-2-hydroxyethyl]amino]-4-methyl-1-oxopentan-2-yl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-[[2-[[(2s)-2,6-diaminohexanoyl]amino]acetyl]amino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound OC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCN=C(N)N)NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@@H](N)CCCCN MZOFCQQQCNRIBI-VMXHOPILSA-N 0.000 description 1
- VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 1,2-ethanedithiol Chemical compound SCCS VYMPLPIFKRHAAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 2,4-dinitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1[N+]([O-])=O UFBJCMHMOXMLKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical compound CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyisoindole-1,3-dione Chemical compound C1=CC=C2C(=O)N(O)C(=O)C2=C1 CFMZSMGAMPBRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 2H-benzotriazol-4-ol Chemical compound OC1=CC=CC2=C1N=NN2 JMTMSDXUXJISAY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 4-(9h-fluoren-9-ylmethoxycarbonylamino)-1-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid Chemical compound C1C(C(O)=O)N(C(=O)OC(C)(C)C)CC1NC(=O)OCC1C2=CC=CC=C2C2=CC=CC=C21 UPXRTVAIJMUAQR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 4-[(4-anilino-5-sulfonaphthalen-1-yl)diazenyl]-5-hydroxynaphthalene-2,7-disulfonic acid Chemical compound C=12C(O)=CC(S(O)(=O)=O)=CC2=CC(S(O)(=O)=O)=CC=1N=NC(C1=CC=CC(=C11)S(O)(=O)=O)=CC=C1NC1=CC=CC=C1 QFVHZQCOUORWEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 4-nitrophenol Chemical compound OC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1 BTJIUGUIPKRLHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000007350 Bone Morphogenetic Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010007726 Bone Morphogenetic Proteins Proteins 0.000 description 1
- 238000009010 Bradford assay Methods 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N Fluorane Chemical compound F KRHYYFGTRYWZRS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 1
- 108060003393 Granulin Proteins 0.000 description 1
- 101001059454 Homo sapiens Serine/threonine-protein kinase MARK2 Proteins 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100034343 Integrase Human genes 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N L-Proline Chemical compound OC(=O)[C@@H]1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N L-alanine Chemical compound C[C@H](N)C(O)=O QNAYBMKLOCPYGJ-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P L-argininium(2+) Chemical compound NC(=[NH2+])NCCC[C@H]([NH3+])C(O)=O ODKSFYDXXFIFQN-BYPYZUCNSA-P 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N L-isoleucine Chemical compound CC[C@H](C)[C@H](N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-WHFBIAKZSA-N 0.000 description 1
- KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N L-lysine Chemical compound NCCCC[C@H](N)C(O)=O KDXKERNSBIXSRK-YFKPBYRVSA-N 0.000 description 1
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N L-valine Chemical compound CC(C)[C@H](N)C(O)=O KZSNJWFQEVHDMF-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M Lactate Chemical compound CC(O)C([O-])=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000008930 Low Back Pain Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 1
- 241000713869 Moloney murine leukemia virus Species 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- 239000000020 Nitrocellulose Substances 0.000 description 1
- MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N Oxalic acid Chemical compound OC(=O)C(O)=O MUBZPKHOEPUJKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 1
- ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N Proline Natural products OC(=O)C1CCCN1 ONIBWKKTOPOVIA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 1
- 108010092799 RNA-directed DNA polymerase Proteins 0.000 description 1
- 102100037486 Reverse transcriptase/ribonuclease H Human genes 0.000 description 1
- MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N Serine Natural products OCC(N)C(O)=O MTCFGRXMJLQNBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100028904 Serine/threonine-protein kinase MARK2 Human genes 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L Sulfate Chemical compound [O-]S([O-])(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N Threonine Natural products CC(O)C(N)C(O)=O AYFVYJQAPQTCCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004473 Threonine Substances 0.000 description 1
- 102000011117 Transforming Growth Factor beta2 Human genes 0.000 description 1
- 102100033663 Transforming growth factor beta receptor type 3 Human genes 0.000 description 1
- 101800000304 Transforming growth factor beta-2 Proteins 0.000 description 1
- 102000056172 Transforming growth factor beta-3 Human genes 0.000 description 1
- 108090000097 Transforming growth factor beta-3 Proteins 0.000 description 1
- PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N acetonitrile;hydrate Chemical compound O.CC#N PBCJIPOGFJYBJE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 235000004279 alanine Nutrition 0.000 description 1
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003708 ampul Substances 0.000 description 1
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 1
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 1
- 125000000637 arginyl group Chemical group N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)* 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000001584 benzyloxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC1=CC=CC=C1)* 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010079292 betaglycan Proteins 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 238000012742 biochemical analysis Methods 0.000 description 1
- 239000012620 biological material Substances 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000008468 bone growth Effects 0.000 description 1
- 229940112869 bone morphogenetic protein Drugs 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 description 1
- PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N carbonyldiimidazole Chemical compound C1=CN=CN1C(=O)N1C=CN=C1 PFKFTWBEEFSNDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000010531 catalytic reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 230000004709 cell invasion Effects 0.000 description 1
- 239000013592 cell lysate Substances 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000035602 clotting Effects 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 1
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 235000018417 cysteine Nutrition 0.000 description 1
- XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N cysteine Natural products SCC(N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000034994 death Effects 0.000 description 1
- 230000018044 dehydration Effects 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 229960003964 deoxycholic acid Drugs 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N deoxycholic acid Chemical compound C([C@H]1CC2)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 KXGVEGMKQFWNSR-LLQZFEROSA-N 0.000 description 1
- KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N deoxycholic acid Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(CCC(O)=O)C)C1(C)C(O)C2 KXGVEGMKQFWNSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006866 deterioration Effects 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 230000002774 effect on peptide Effects 0.000 description 1
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 1
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 1
- 230000002255 enzymatic effect Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000003090 exacerbative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 238000005194 fractionation Methods 0.000 description 1
- 238000013467 fragmentation Methods 0.000 description 1
- 238000006062 fragmentation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 description 1
- 238000007710 freezing Methods 0.000 description 1
- 230000008014 freezing Effects 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 239000003102 growth factor Substances 0.000 description 1
- ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N guanidine group Chemical group NC(=N)N ZRALSGWEFCBTJO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002795 guanidino group Chemical group C(N)(=N)N* 0.000 description 1
- 239000000017 hydrogel Substances 0.000 description 1
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 1
- 229910000042 hydrogen bromide Inorganic materials 0.000 description 1
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000040 hydrogen fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003832 immune regulation Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000000185 intracerebroventricular administration Methods 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N isoleucine Natural products CCC(C)C(N)C(O)=O AGPKZVBTJJNPAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000310 isoleucine Drugs 0.000 description 1
- 229940039412 ketalar Drugs 0.000 description 1
- 229960003299 ketamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004184 ketamine hydrochloride Drugs 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 125000003588 lysine group Chemical group [H]N([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(N([H])[H])C(*)=O 0.000 description 1
- 239000012139 lysis buffer Substances 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 108020004999 messenger RNA Proteins 0.000 description 1
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 1
- UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N methane;palladium Chemical compound C.[Pd] UKVIEHSSVKSQBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- 229930182817 methionine Natural products 0.000 description 1
- UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N methoxybenzene Substances CCCCOC=C UZKWTJUDCOPSNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N n-hydroxy-5-norbornene-2,3-dicarboximide Chemical compound C1=CC2CC1C1C2C(=O)N(O)C1=O ZUSSTQCWRDLYJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 230000027405 negative regulation of phosphorylation Effects 0.000 description 1
- 229940105631 nembutal Drugs 0.000 description 1
- 230000000926 neurological effect Effects 0.000 description 1
- 238000011587 new zealand white rabbit Methods 0.000 description 1
- 229920001220 nitrocellulos Polymers 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 230000003204 osmotic effect Effects 0.000 description 1
- 125000006503 p-nitrobenzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1[N+]([O-])=O)C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001412 pentobarbital Drugs 0.000 description 1
- 230000000737 periodic effect Effects 0.000 description 1
- UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N phenylmethyl ester of formic acid Natural products O=COCC1=CC=CC=C1 UYWQUFXKFGHYNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 230000004983 pleiotropic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000751 protein extraction Methods 0.000 description 1
- 230000009822 protein phosphorylation Effects 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008844 regulatory mechanism Effects 0.000 description 1
- 238000001226 reprecipitation Methods 0.000 description 1
- 230000004044 response Effects 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 229940069575 rompun Drugs 0.000 description 1
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 1
- UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N serine phosphoethanolamine Chemical compound [NH3+]CCOP([O-])(=O)OCC([NH3+])C([O-])=O UQDJGEHQDNVPGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 238000002415 sodium dodecyl sulfate polyacrylamide gel electrophoresis Methods 0.000 description 1
- 239000007790 solid phase Substances 0.000 description 1
- 238000010532 solid phase synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 238000010254 subcutaneous injection Methods 0.000 description 1
- 239000007929 subcutaneous injection Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001412 tetrahydropyranyl group Chemical group 0.000 description 1
- WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N tfa trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F.OC(=O)C(F)(F)F WROMPOXWARCANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002088 tosyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(=C([H])C([H])=C1C([H])([H])[H])S(*)(=O)=O 0.000 description 1
- 230000001131 transforming effect Effects 0.000 description 1
- 229940099456 transforming growth factor beta 1 Drugs 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 150000003852 triazoles Chemical class 0.000 description 1
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002221 trityl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C([*])(C1=C(C(=C(C(=C1[H])[H])[H])[H])[H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 210000004881 tumor cell Anatomy 0.000 description 1
- 125000002987 valine group Chemical group [H]N([H])C([H])(C(*)=O)C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
- 230000029663 wound healing Effects 0.000 description 1
- BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N xylazine Chemical compound CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 BPICBUSOMSTKRF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960001600 xylazine Drugs 0.000 description 1
- QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N xylazine hydrochloride Chemical compound Cl.CC1=CC=CC(C)=C1NC1=NCCCS1 QYEFBJRXKKSABU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000002517 zygapophyseal joint Anatomy 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K7/04—Linear peptides containing only normal peptide links
- C07K7/06—Linear peptides containing only normal peptide links having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/08—Peptides having 5 to 11 amino acids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Genetics & Genomics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Изобретение относится к области биотехнологии, конкретно к ингибированию TGF-бета1 сигналинга, и может быть использовано в медицине. Пептид с аминокислотной последовательностью LQVVYLH, обладающий активностью в ингибировании TGF-бета1 сигналинга, используют для эффективного лечения остеохондроза. 4 н. и 1 з.п. ф-лы, 3 ил., 3 пр.
Description
ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Данное изобретение относится к новому пептиду, который эффективен для лечения и/или предупреждения остеохондрозов, лечения фиброза органа тела, лечения рака, лечения гломерулосклероза или подобного.
УРОВЕНЬ ТЕХНИКИ
Остеохондроз (DDD), причина хронического люмбаго, является патологическим состоянием, которое сопровождается люмбаго, происходящим в результате раскалывания и дробления диска вследствие дегенерации диска или дискового оседания в ответ на дегидратацию диска (в частности, в студенистом ядре) с возрастом. Дегенерированный диск характеризуется увеличенным атипичным нервом, и ангиогенезом, и изменениями в количестве и функций клеток (формирование сгустков, некроз, апоптоз и т.д.). Одной из молекулярных характеристик дегенерированного диска является уменьшение аггрекана. Потеря аггрекана, которая играет ключевую роль в весовой нагрузке диска, приводит к падению дискового осмотического давления, таким образом, становясь не способным более удерживать воду, которая вследствие этого ускоряет существующую дегенерацию диска, включая существующее фиброзное кольцо, и имеет значительное влияние на другие позвоночные структуры и функции, такие как дегенерация и гипертрофия фацетного сустава и желтой связки.
Хотя в настоящее время доступны методы лечения для патологического хронического люмбаго, включая эти остеохондрозы, существуют медицинские методы лечения, включая аналгезирующий, методы лечения реабилитационного комплекса упражнений и подобные. К сожалению, эти терапевтические подходы страдают от частого рецидива заболевания, необходимости в длинном периоде времени и больших усилий для лечения рассматриваемого заболевания, а также риска возможных осложнений вследствие продолжительного медикаментозного лечения.
Когда не существует благоприятного исхода заболевания даже после лечения таким долговременным консервативным методом лечения, пациент будет неизбежно получать хирургический метод лечения. Характерные хирургические лечения включают традиционную операцию люмбального срастания, включающую полное удаление поврежденных тканей диска, и вставку костного трансплантата для участка целевого повреждения, и недавно изобретенную вставку искусственного диска. Однако эти хирургические способы имеют различные недостатки такие как, являющиеся относительно дорогостоящими, а также потенциальный риск ранних и поздних хирургических осложнений, являющихся результатом операции. Например, операция люмбального срастания часто требует периодической повторной операции вследствие дегенерации примыкающих дисков. Искусственный диск, разработанный для сокращения этого недостатка, не обеспечивает удовлетворительные результаты долговременного последующего исследования. Поэтому операция с искусственным диском обычно не осуществляются в настоящее время. Как описано выше, существует огромная сложность в лечении хронического люмбаго вследствие остеохондрозов. Чтобы справиться с такими ситуациями, как альтернативный подход к консервативному методу лечения и хирургическому методу лечения, разнообразие экспериментальных методов лечения были неудавшимися для достижения регенерации диска, несмотря на минимизацию дегенерации диска самого по себе.
В последние годы были опробованы некоторые биологические методы лечения для лечения дегенерации диска, например, способ, который активирует выработку важных матричных белков (например, аггрекана), способ, который подавляет катаболизм, вызванный провоспалительными цитокинами (например, интерлейкином-1 (IL-1), фактором некроза опухоли-альфа (TNF-α)) (Ahn, SH et al., Spine 27:911-917, 2002; Burke JG et al., Spine 28:2685-2693, 2003; Kang JD et al., Spine 21:271-277, 1996; Weiler C et al., Spine 30:44-53, 2005; Igarashi T et al., Spine 25:2975-2980, 2000; Olmarker K et al., Spine 23:2538-2544, 1998; Le Maitre CL et al., Arthritis Res Ther 7:R732R745, 2005; и Seguin CA et al., Spine 30:1940-1948, 2005).
Эти биологические терапевтические способы были выполнены главным образом за границей. Популярный способ, привлекающий большой интерес, представляет собой прямую инъекцию костного фактора роста (костного морфогенетического белка, BMP) в диск или трансплантацию дисковых клеток с терапевтической инъекцией гена (Masuda K et al., Spine 31:742-745, 2006; Imai Y et al., Spine 32: 1197-1205, 2007; Zhang Y et al., Spine 33:831-838, 2008). Однако этот способ, только способ достижения физических изменений дисковой структуры через физическую регенерацию, который не обеспечивает ослабления или устранения боли у пациентов, а гипертрофия диска, если таковая присутствует, может приводить к ухудшению неврологических состояний вследствие сдавления нерва.
Между тем, известно, что TGF-бета1 сигналинг вовлечен в фиброз, апоптоз, ангиогенез, инвазию опухолевых клеток и метастаз, и ингибирование TGF-бета1 сигналинга можно допустимо измерить, чтобы осуществить лечение фиброза органа тела, рака и/или гломерулосклероза (Prud'homme GJ, Lab Invest 87:1077-1091, 2007).
С этой целью существует необходимость для развития нового биологического материала, который эффективен для остеохондроза путем промотирования дисковой регенерации, несмотря на минимизацию дегенерации диска самого по себе, и способен к лечению фиброза органа тела, рака, гломерулосклероза или подобного ингибированием TGF-бета1 сигналинга.
РАСКРЫТИЕ ДАННОГО ИЗОБРЕТЕНИЯ
Техническая проблема
Данное изобретение предназначено обеспечить новый пептид, который способен промотировать регенерацию диска несмотря на минимизацию дистрофии диска самого по себе.
Кроме того, данное изобретение предназначено обеспечить эффективную композицию для лечения фиброза органа тела, рака или гломерулосклероза.
Техническое решение
Данное изобретение обеспечивает пептид, содержащий аминокислотную последовательность (LQVVYLH) SEQ ID NO: 1, или вариант, или ее фармацевтически приемлемую соль.
В аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1, L, Q, V, Y и H представляют собой лейцин (Leu), глутамин (Gln), валин (Val), тирозин (Tyr) и гистидин (His) соответственно.
Каждая из составляющих пептид аминокислот может быть в L-форме, D-форме и/или DL-форме, все из которых охвачены в составляющие пептид аминокислоты данного изобретения.
Вариант представляет собой форму, в которой структура пептида данного изобретения частично изменена самопроизвольной изменчивостью или искусственной изменчивостью, несмотря на отсутствие причин любых изменений главной активности. Например, она может представлять собой таковую, где одна или несколько аминокислот в положении глутамина, тирозина и гистидина в аминокислотной последовательности SEQ ID NO: 1 замещены другими аминокислотами. Предпочтительным является таковая, где замены глутамина аспарагином, тирозина фенилаланином или триптофаном и/или гистидина лизином или аргинином вставлены в аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1. Глутамин и аспарагин принадлежат к группе аминокислот, содержащих терминальную амидную группу. Тирозин, фенилаланин и триптофан принадлежат к группе ароматических аминокислот, содержащих ароматические боковые цепи. Гистидин, лизин и аргинин принадлежат к группе основных аминокислот, содержащих очень полярную боковую цепь, которая придает им высокую гидрофильность. Считается, что аминокислоты в одной и той же группе имеют одни и те же или подобные биохимические характеристики (размер, форму, заряд, водородсвязывающую способность или химическую реактивность).
Пептид или его вариант может иметь общую формулу (I)
L-X1-VV-X2-L-X3 (I),
где X1 представляет собой Q или N; X2 представляет собой Y, F или W; X3 представляет собой H, K или R; L представляет собой лейцин; Q представляет собой глутамин; N представляет собой аспарагин; V представляет собой валин; Y представляет собой тирозин; F представляет собой фенилаланин; W представляет собой триптофан; H представляет собой гистидин; K представляет собой лизин; и R представляет собой аргинин.
Примеры фармацевтически приемлемой соли могут включать хлоргидрат, сульфат, фосфат, лактат, малеат, фумарат, оксалат, метансульфонат, p-толуолсульфонат и подобные.
Кроме того, данное изобретение обеспечивает медицинское применение пептида, или варианта, или его фармацевтически приемлемой соли по данному изобретению. Медицинское применение включает терапевтическое и/или профилактическое применение для остеохондрозов, терапевтическое применение при фиброзе органа тела, терапевтическое применение при раке и терапевтическое применение при гломерулосклерозе. Лечение фиброза органа тела, рака или гломерулосклероза осуществляют ингибированием сигналинга трансформирующего фактора роста - бета1 (TGF-β1).
TGF-β известен как высоко плейотропный цитокин, который играет важную роль в контроле апоптоза, ангиогенеза, заживления ран, иммунной регуляции и природе опухоли. TGF-β существует в трех изоформах: TGF-β1, TGF-β2 и TGF-β3. Все три TGF-β используют один и тот же рецептор. TGF-β рецептор имеет три компонента: тип I (RI или ALK5), тип II (RII) и тип III (RIII или бетагликан). TGF-β (все изоформы) связывает RIII и пополняет RII, который затем фосфорилирует RI с образованием гетеротетрамерного серин/треонин киназного комплекса. В свою очередь, RI фосфорилирует Smad2 и Smad3 (рецептор-ассоциированные Smads (R-Smads)), и последний образует гетеромерный комплекс со Smad4, который перемещается к ядрам, связывается с ДНК и регулирует транскрипцию (Prud'homme GJ, Lab Invest 87:1077-1091, 2007).
Как используется в данном документе, выражение “ингибирование TGF-бета1 сигналинга” означает, что TGF-β1 не удается связываться с рецептором, к тому же Smad2 и Smad3 не удается подвергнуться фосфорилированию, таким образом, не удается образовать комплекс со Smad4, и в результате, комплексу не удается переместиться к ядрам и регулировать транскрицию.
Соответственно, данное изобретение обеспечивает композицию для лечения и/или предупреждения остеохондроза, содержащую пептид, или его вариант, или его фармацевтически приемлемую соль по данному изобретению.
Кроме того, данное изобретение обеспечивает композицию для лечения фиброза органа тела, содержащую пептид, или его вариант, или его фармацевтически приемлемую соль по данному изобретению.
Кроме того, данное изобретение обеспечивает композицию для лечения рака, содержащую пептид, или его вариант, или его фармацевтически приемлемую соль по данному изобретению.
Кроме того, данное изобретение обеспечивает композицию для лечения гломерулосклероза, содержащую пептид, или его вариант, или его фармацевтически приемлемую соль по данному изобретению.
Пептид данного изобретения можно получить способами, обычно применяемыми в пептидном синтезе. Например, пептид можно получить способами, описанными в Schroder и Lubke, The Peptides, Vol.1, Academic Press, New York, 1965, и подобных, и можно получить, или жидкофазным синтезом, или твердофазным синтезом.
Примеры способов для образования пептидных связей включают азидный способ, хлорангидридный способ, симметрически ангидридный способ, смешанный ангидридный способ, карбодиимидный способ, способ карбодиимид-добавки, способ с активированным сложным эфиром, карбодиимидазольный способ, окислительно-восстановительный способ и способ, применяющий K-реагент Вудворда. В синтезе пептида цистиновую часть можно получить при помощи применения цистинового производного или превращением цистеиновой части пептидной цепи в цистиновую часть после образования пептидной цепи, при помощи традиционного способа.
Перед проведением реакции связывания карбоксильную группу, аминогруппу, гуанидиновую группу, гидроксильную группу и подобные, которые не участвуют в реакции, можно защитить, и карбоксильную группу, и аминогруппу, которые участвуют в реакции связывания, можно активировать способами, известными в данном уровне техники.
Примеры защитных групп для карбоксильной группы могут включать группы, образующие сложный эфир, такие как метил, этил, бензил, p-нитробензил, t-бутил и циклогексил.
Примеры защитных групп для аминогруппы могут включать бензилоксикарбонил, t-бутоксикарбонил, изоборнилоксикарбонил и/или 9-флуоренилметилоксикарбонил.
Примеры защитных групп для гуанидиновой группы могут включать нитро, бензилоксикарбонил, тозил, p-метоксибензолсульфонил и/или 4-метокси-2,3,6-триметилбензолсульфонил.
Примеры защитных групп для гидроксильной группы могут включать t-бутил, бензил, тетрагидропиранил и/или ацетил.
Примеры активированных форм карбоксильной группы могут включать симметричный ангидрид, азид и активный сложный эфир (сложный эфир со спиртом, например, пентахлорфенолом, 2,4-динитрофенолом, цианометиловым спиртом, p-нитрофенолом, N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоксимидом, N-гидроксисукцинимидом, N-гидроксифталимидом и 1-гидроксибензотриазолом).
Примером активированной аминогруппы является амид-фосфат.
Реакцию проводят в растворителе, таком как хлороформ, дихлорметан, этилацетат, N,N-диметилформамид, диметилсульфоксид, пиридин, диоксан, тетрагидрофуран, вода, метанол или их смеси.
Температура реакции может быть в диапазоне приблизительно от -30 до +50°С, которую обычно применяют для реакции.
Реакция для удаления защитной группы пептида данного изобретения может отличаться в зависимости от вида защитной группы, но она должна быть таковой, которая способна освободить защитную группу, не оказывая никакого влияния на пептидное связывание.
Защитную группу можно удалить кислотной обработкой, например, обработкой хлорводородом, бромводородом, фторводородом, метансульфоновой кислотой, трифторометансульфоновой кислотой, трифтороуксусной кислотой или смесью этих кислот. Кроме того, можно применить восстановление металлическим натрием в жидком аммиаке или каталитическое восстановление посредством палладированного угля.
В проведении реакции для удаления защитной группы вышеуказанной кислотной обработкой, можно выбрать добавку, такую как анизол, фенол или тиоанизол.
После того, как реакция завершилась, полученный пептид данного изобретения можно восстановить традиционным способом для очистки пептидов, например, экстракцией, разделением, повторным осаждением, повторной кристаллизацией или колоночной хроматографией.
Кроме того, пептид данного изобретения можно превратить в его вариант или его фармацевтически приемлемую соль, традиционным способом как описано выше.
Пептид по данному изобретению можно синтезировать автоматизированным синтезатором пептидов или можно получить способами генной инженерии. Например, желаемый пептид можно изготовить посредством подготовки слитого гена, кодирующего слитый белок, состоящий из сливающейся клетки и пептида данного изобретения через генное воздействие, преобразуя микроорганизм хозяина со слитым геном, экспрессируя желаемый пептид в форме слитого белка в микроорганизме хозяина, и расщепляя, и отделяя пептид данного изобретения от слитого белка с помощью протеазы или смеси.
Аминокислоты, применяемые в данном изобретении, сокращены в соответствии с номенклатурой IUPAC_IUB, как указано ниже.
| Аминокислота | Сокращение |
| Аланин | A |
| Аргинин | R |
| Аспарагин | N |
| Аспарагиновая кислота | E |
| Цистеин | C |
| Глутаминовая кислота | D |
| Глутамин | Q |
| Глицин | G |
| Гистидин | H |
| Изолейцин | I |
| Лейцин | L |
| Лизин | K |
| Метионин | M |
| Фенилаланин | F |
| Пролин | P |
| Серин | S |
| Треонин | T |
| Триптофан | W |
| Тирозин | Y |
| Валин | V |
Доза пептида, или его варианта, или фармацевтически приемлемой соли находится в диапазоне от 50 мкг/день до 1 мг/день, предпочтительно от 0,5 мг/день до 1 мг/день для парентерального введения. Для перорального введения доза составляет от 1,2 до 1,5 раз больше, чем парентеральная доза. Для ректального введения доза составляет от 2 до 5 раз больше, чем парентеральная доза. Пептид данного изобретения вводят главным образом парентеральными путями, например, локальной инъекцией (внутридисковая инъекция для остеохондроза и локальная вводимая внутрь пораженных тканей инъекция для другого фиброза органа тела и рака), внутривенной/внутримышечной или подкожной инъекцией, интрацеребровентрикулярным или интраспинальным введением или трансназальным введением и внутриректальным введением. Кроме того, можно выбрать пероральное введение при необходимости.
Пептид или композицию данного изобретения в сочетании с фармацевтически приемлемым носителем, можно сформулировать в желаемые лекарственные формы, такие как инъекции, суппозитории, порошки, назальные капли, гранулы, таблетки и т.д.
Фармацевтически приемлемый носитель можно получить согласно ряду факторов, хорошо известных специалистам данной области техники, например, принимая во внимание следующие не ограничивающие факторы: отдельный физиологически активный материал для применения и его концентрация, стабильность и предполагаемая биологическая доступность; заболевание, нарушение или состояние, подвергаемое лечению; субъект, подвергаемый лечению и его возраст, размер и общее состояние; и предполагаемый путь введения композиции, например, назальный, пероральный, глазной, локальный, трансдермальный и внутримышечный. Вообще, примеры фармацевтически приемлемого носителя, используемого для введения физиологически активного материала, в отличие от перорального пути введения, могут включать D5W (5% глюкозы в воде), водный раствор, содержащий 5% по объему или менее декстрозы и физиологический солевой раствор. В случае локальной инъекции, вводимой внутрь поражения, разнообразие инъецируемых гидрогелей можно применять для усиления терапевтических действий и увеличения продолжительности действия лекарственного средства. К тому же фармацевтически доступный носитель может содержать дополнительные ингредиенты, которые могут усиливать стабильность активных ингредиентов, такие как консерванты и антиоксиданты. Пептид или композицию данного изобретения можно предпочтительно сформулировать в желаемую лекарственную форму, в зависимости от болезней, требуемых лечения и ингредиентов, с помощью любого подходящего способа, известного в данном уровне техники, например, как раскрыто в “Remington's Pharmaceutical Sciences,” Mack Publishing Co., Easton, PA (последнее издание).
Пептид данного изобретения можно хранить в физиологическом солевом растворе и можно лиофилизировать в ампуле после добавления маннита или сорбита. Лиофилизированный пептид можно растворить в физиологическом солевом растворе или подобном для восстановления перед применением.
Кроме того, данное изобретение предусматривает пептид, или его вариант, или его фармацевтически приемлемую соль по данному изобретению для использования в качестве лекарственного препарата.
Кроме того, данное изобретение обеспечивает использование пептида, или его варианта, или его фармацевтически приемлемой соли по данному изобретению для изготовления лекарственного препарата для лечения и/или предупреждения остеохондроза, фиброза органа тела, рака и/или гломерулосклероза.
Кроме того, данное изобретение обеспечивает способ для лечения и/или предупреждения остеохондроза, фиброза органа тела, рака и/или гломерулосклероза, при котором вводят пептид, или его вариант, или его фармацевтически приемлемую соль по данному изобретению субъекту (млекопитающему, включая человека).
Лечение фиброза органа тела, рака и/или гломерулосклероза можно осуществлять ингибированием TGF-бета1 сигналинга.
ПОЛЕЗНЫЕ ДЕЙСТВИЯ
Новый пептид данного изобретения, или его вариант, или его фармацевтически приемлемая соль эффективен(а) для лечения и/или предупреждения остеохондрозов, фиброза органа тела, рака и/или гломерулосклероза и эффективен для ингибирования TGF-бета1 сигналинга.
ОПИСАНИЕ ГРАФИЧЕСКИХ МАТЕРИАЛОВ
ФИГ. 1 иллюстрирует снимок, взятый после окрашивания нормальной ткани диска, дегенерированной ткани диска с введенным DMSO и дегенерированной ткани диска с введенным пептидом примера 1.
ФИГ. 2 иллюстрирует диаграмму, показывающую уровни экспрессии гена аггрекана дисковой группы с введенным DMSO и дисковой группы с введенным пептидом примера 1 в модели дегенерации диска, по сравнению с нормальной дисковой группы как эталона.
ФИГ. 3 иллюстрирует результаты Вестерн-блоттинга для подтверждения фосфорилированных Smad2 экспрессированных в не подвергающихся обработке HepG2 клетках, TGF-бета1-обработанных клетках, TGF-бета1/SB431542-обработанных клетках, TGF-бета1/клетках обработанных пептидом примера 1 и TGF-бета1/клетках обработанных DMSO.
СПОСОБ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Далее данное изобретение будет описано детальнее со ссылкой на следующие примеры. Эти примеры представлены только для иллюстрации данного изобретения и не должны быть истолкованы, как ограничивающие объем и понимание данного изобретения.
Пример 1: Получение пептида
Пептид (LQVVYLH: SEQ ID NO: 1), имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1 был получен Peptron Inc. (Республика Корея) на запрос нынешних изобретателей. В частности, аминокислотные единицы были соединены одна за одной с C-конца, посредством Fmoc SPPS (9-флуоренилметилоксикарбонилового твердофазного пептидного синтеза), используя автоматизированный синтезатор пептидов (ASP48S, Peptron Inc.).
Применяли NH2-His(Trt)-2-хлор-тритиловую смолу, в которой первая аминокислота C-конца пептида была прикреплена к смоле. Все аминокислоты, используемые в пептидном синтезе, были защищаемые тритилом (Trt), t-бутилоксикарбонилом (Boc), t-бутилом (t-Bu), и подобными, тем самым N-конец защищен Fmoc, и остатки полностью удалены в кислоте. В качестве связующего реактива был использован 2-(1H-бензотриазол-1-ил)-1,1,3,3-тетраметилуроний гексафторфосфат (HBTU)/гидроксибензотриазол (HOBt)/N-метилморфолин (NMM). (1) Защищенная аминокислота (8 эквивалентов) и связующий регент HBTU (8 эквивалентов)/HOBt (8 эквивалентов)/NMM (16 эквивалентов) были растворены в диметилформамиде (DMF) и добавлены с последующей реакцией при комнатной температура в течение 2 часов. (2) Удаление Fmoc осуществляли посредством добавления 20% пиперидина в DMF, с последующей реакцией при комнатной температуре в течение 5 минут дважды. Реакции (1) и (2) были повторены для получения основного пептидного скелета, и пептид отделяли от смолы с помощью трифтороуксусной кислоты (TFA)/1,2-этандитиол (EDT)/тиоанизол/триизопропилсилан (TIS)/H2O=90/2,5/2,5/2,5/2,5. Пептид был очищен обращенно-фазовой ВЭЖХ с помощью Vydac Everest C18 колонки (250 мм, 22 мм, 10 мкм) и затем отеделен линейным градиентом вода-ацетонитрил (10-75% (объем/объем) ацетонитрила), содержащим 0,1% (объем/объем) трифтороуксусной кислоты. Молекулярный вес очищенного пептида был подтвержден с помощью LC/MS (Agilent HP1100 серий), с последующей лиофилизацией.
Пример 2: Подтверждение действий регенерации диска
2-1. Получение модели дегенерации диска животного и сбор экспериментального диска
30 кроликов (New Zealand white rabbits; Orient Bio Inc.) весом 3-3,5 кг были подготовлены независимо от пола.
Кролики были анестезированы внутримышечной инъекцией 5 мг/кг ксилазина (Rompun, Bayer) и 35 мг/кг кетамина хлоргидрата (Ketalar, Pfizer). Перед процедурой была получена рентгенограмма отчетливого ответвления с помощью рентгеноскопического аппарата (Model VPX-200; Toshiba Co.) для установления высоты исходного уровня предварительной инъекции межпозвоночного диска. Контроль исходного уровня относится к стандарту для измерения дискового пространства. После того, как кролики были размещены в лабораторной таблице, L23, L34, L45 и L56 дисковые уровни были подтверждены вычислительной машиной, и фиброзное кольцо было проколото в заднебоковой стороне диска при L23, L45 и L56 уровнях с помощью 18G иглы. После восстановления после анестезии животных поместили в клетку при следующих производственных условиях: температура 20-25ºС, влажность 10-50% и цикл света/темноты (L/D): (свет с 08:00 до 20:00). Всех животных кормили один раз в день. Снимки рентгенограммы были сняты на 2 и 4 неделях после начального кольцевидного укола. Рентгенограммы были сняты после анестезии. На основе результатов рентгенограммы была измерена высота межпозвоночного диска (IVD высота). Из результатов измерения количественно определяли степень дегенерации диска модификацией способа, раскрытого в Lu et al., Spine. 22:1828-34, 1997.
После этого эксперименты были проведены для двух отдельных групп, контрольной группе с введенным DMSO и экспериментальной группе с введенным пептидом примера 1, и кролики были умерщвлены инъекцией кетамина (25 мг/кг) и пентобарбитал натрия (1,2 г/кг, Nembutal, Ovation) согласно запланированному расписанию, с последующим извлечением диска для гистологического и биохимического анализа, соответственно.
2-2. Измерение действий регенерации диска посредством окрашивания ткани диска
Кролики с дегенерированным диском из раздела 2-1 были поделены на две группы. Каждой группе давали диметилсульфоксид (DMSO) и пептид примера 1 (0,5 ммоль/животное) посредством локальной внутридисковой инъекции дважды. Точка введения для каждой группы составила 4 недели после вызывания дегенерации диска и 2 недели после этого. После второго введения животные выращивались в течение 2, 4 и 8 недель соответственно. На неделях 4, 6 и 10 после первого введения каждого из пептида примера 1 и DMSO, аналогичные соответствующие ткани диска были извлечены и закреплены в формалине. Закрепленные ткани диска были погружены в парафин, и были получены серийные срезы, имеющие толщину 4 мм вдоль сагиттальной плоскости. Из этих срезов два среднесагиттальных среза были окрашены гематоксилином и эозином (H&E). Для сравнения с нормальной тканью диска, диск был извлечен из кроликов, обработан и окрашен без вызывания дегенерации диска согласно такому же способу, описанному выше.
ФИГ. 1 иллюстрирует микрографические результаты отдельных тканей диска, которые были извлечены и окрашены на 10 неделе. A и B: нормальная ткань диска, C и D: дегенерированная ткань диска с введенным DMSO, и E, и F: дегенерированная ткань диска с введенным пептидом примера 1. A, C и E: x40, и B, D и F: x400. На x400 картинках, стрелка показывает ядра клетки диска.
В результате, было отмечено, что студенистое ядро и фиброзное кольцо определенно различимы между собой и внеклеточные матричные компоненты распространены в нормальной ткани диска (панели A и B ФИГ. 1). К тому же характерное окрашивание ядра клетки наблюдалось в студенистом ядре нормальной ткани диска (панель B ФИГ. 1).
С другой стороны, ткань диска с введенным DMSO показала дробление диска, неопределенность между фиброзным кольцом и студенистым ядром, и недостаток внеклеточных матричных компонентов (панели C и D ФИГ. 1). Кроме того, было сложно обнаружить окрашенное ядро клетки в области студенистого ядра (панель D ФИГ. 1). То есть эти результаты свидетельствуют о смерти клеток, которые присутствовали в студенистом ядре. Смерть клетки вследствие дегенерации диска уже известна, и отсутствие клеток привело к отсутствию выработки внеклеточных матричных компонентов, таким образом дополнительно усугубляя дегенерацию диска.
Ткань диска с введенным пептидом примера 1 показала увеличенный размер диска, как по сравнению с тканью диска с введенным DMSO, являющейся видимой между студенистым ядром и фиброзным кольцом, и избыток внеклеточных матричных компонентов (панели E и F ФИГ. 1). К тому же яркое окрашивание ядер клеток наблюдалось в области студенистого ядра (панель F ФИГ. 1).
Из этих результатов было показано, что пептид примера 1 имеет терапевтические действия диска посредством предупреждения уменьшения внеклеточных матричных компонентов и смерть клеток вследствие дегенерации диска.
Пример 3: Подтверждение увеличенной экспрессии гена аггрекана в ткани диска
ПЦР в режиме реального времени был проведен для исследования уровня экспрессии гена аггрекана, который представляет собой характерный внеклеточный матричный компонент в ткани диска.
Таким же образом, как в примере 2-1, животные были подготовлены и поделены на две группы, каждой из которых были введены DMSO и пептид примера 1 (0,5 ммоль/животное) посредством локальной внутридисковой инъекции. Точка введения для каждой группы составила 4 недели после вызывания дегенерации диска и 2 недели после этого. После второго введения животные выращивались в течение 2, 4 и 8 недель, соответственно. На неделях 4, 6 и 10 после первого введения каждого из пептида примера 1 и DMSO, аналогичные соответствующие ткани диска были извлечены, и студенистое ядро, и фиброзное кольцо были отделены и помещены в пробирки, с последующим быстрым замораживанием в жидком азоте и хранением в сверхнизкотемпературной морозильной камере при -70°С.
Общая РНК была выделена из быстрозамароженной и хранящейся ткани диска с помощью реагента-триазола (Invitrogen). кДНК была синтезирована с помощью выделенной общей РНК (2 мкг), олиго dT и MMLV-обратной транскриптазы (Invitrogen).
Количество мРНК GAPDH и аггрекана было исследовано с помощью Prism 7900HT (ABI) с помощью PowerSYBR Green PCR Master Mix (Applied Biosystems Inc.). 25 нг кДНК, 3 мкл 10 мкM праймеров и 2X PowerSYBR Green PCR Master Mix были смешаны для получения общего объема 10 мкл. ПЦР в режиме реального времени осуществлялась при следующих условиях реакции: вызывание энзиматической активности при 50°С в течение 2 минут и при 95°С в течение 10 минут, а затем 45 циклов, каждый состоящий из реакции при 95°С в течение 15 секунд и реакции при 60°С в течение 1 минуты, с последующим измерением каждого значения порогового цикла (CT). GAPDH был выбран в качестве эталонного гена, и была подсчитана CT разница значений (△CT) между эталонным геном и геном аггрекана. К тому же была подсчитана CT разница значений (△△CT) между нормальным диском и диском с введенным пептидом примера 1 (или диском с введенным DMSO). Затем, 2(-△△CT) было подсчитано и выражено в процентном выражении по отношению к значению нормального диска.
Результаты ПЦР в режиме реального времени приведены на ФИГ. 2. ФИГ. 2 представляет собой диаграмму, показывающую период действия уровней экспрессии гена аггрекана дисковой группы с введенным DMSO и дисковой группы с введенным пептидом примера 1 в модели дегенерации диска, по сравнению с нормальной дисковой группой как эталона. Как показано в вышеуказанной диаграмме, видно, что на неделе 4, ткань диска с введенным пептидом примера 1 показала увеличение в экспрессии гена аггрекана по сравнению с тканью диска с введенным DMSO. На неделях 6 и 10, ткань диска с введенным пептидом примера 1 показала уровень экспрессии аггрекана сходный с таковым ткани диска с введенным DMSO. Так как пептид примера 1 был введен только на 0 и 2 неделях, а затем животные остались без дополнительного введения, можно отметить, что увеличение в экспрессии гена аггрекана на 4 неделе было достигнуто действием пептида примера 1, который однако не сохранял экспрессию гена аггрекана на 6 и 10 неделях. Из этих результатов видно, что пептид данного изобретения показывает действия регенерации диска посредством увеличения экспрессии гена аггрекана, характерного внеклеточного матричного компонента, необходимого для регенерации диска в ткани диска, и продолжительности действия усиливающего экспрессию гена аггрекана пептида, не слишком длинной, чтобы таким образом исключить возможные побочные эффекты вследствие избыточного увеличения экспрессии гена аггрекана.
Пример 4: Подтверждение ингибирования TGF-бета1 сигналинга
Ингибирование TGF-бета1 сигналинга пептидом примера 1 было подтверждено в соответствии со следующим экспериментальным способом.
Известно, что лечение HepG2 клеток TGF-бета1 приводит к апоптозу, во время которого Smad2 первым фосфорилируется (Park TJ. et al., Mol Carcinog. 47:784-796, 2008; и Gressner AM. et al., J Hepatol. 26:1079-1092, 1997). С помощью этих свойств эксперимент проводили, как указано далее. 1x106 HepG2 клеток (ATCC; Американская коллекция типовых культур) были высеяны в 60 мм планшет, стабилизированы в течение всей ночи, и затем обеднены питательными веществами посредством бессывороточной среды (SFM) в течение 24 часов. Перед обработкой клеток пептидом примера 1, 5 нг/мл TGF-бета1 (PromoKine, Германия) и вышеуказанным пептидом (1, 5 и 25 мкмоль) были подвергнуты предварительной инкубации при 37°С в течение 1 часа. Кроме того, DMSO (2 мкл/мл) был также предварительно инкубирован с TGF-бета1 (5 нг/мл) при 37°С в течение 1 часа. Затем клетки были обработаны предварительно инкубированными растворами в течение 30 минут с последующим извлечением белков. К тому же клетки были предварительно обработаны только 10 мкмоль SB431542 (TOCRIS, США), ингибитором TGF-бета рецептора с последующей инкубацией в течение 1 часа, и затем обработаны TGF-бета1 (5 нг/мл) в течение 30 минут. Затем клетки были гомогенизированы на льду в радиоиммунопреципитационном (RIPA) лизисном буфере (Millipore) {50 ммоль Трис-HCl (pH 7,4), 150 ммоль NaCl, 0,25% дезоксихолевая кислота, 1% NP-40, 1 ммоль этилендиаминтетрауксусная кислота (EDTA), 1 ммоль фенилметилсульфонил фторид (PMSF), 40 ммоль NaF, 1 ммоль Na3VO4, 1 ммоль дитиотреитол (DTT)}. Гомогенат был разрушен ультразвуком пять раз с помощью BRANSON SONIFIER 450 с выходным контролем 2,56, цикл нагрузки (%) 20 и датчиком времени 6. Клеточный лизат был центрифугирован при 4°С и 12000 об/мин в течение 10 минут, и супернатант использовался для Вестерн-блоттинга. Концентрация белка была оценена с помощью способа Брэдфорда. 30 мкг белка добавили к SDS буферу для образа, содержащему 2-меркаптоэтанол. После выдерживания при 95°С в течение 5 минут фракционирование провели посредством 10% SDS-PAGE, с последующим Вестерн-блоттингом. Для Вестерн-блоттинга франкционированный белок перенесли в нитроцеллюлозную мембрану (Bio-Rad Lab) и заблокировали 5% снятым латексом в PBS-T с последующей реакцией с 1:3000 разведением начального антитела в 5% снятом латексе в PBS-T при 4°С в течение всей ночи. Далее, мембрану промыли три раза PBS-T в течение 5 минут, обработали 1:5000 разведением пероксидазы хрена (HRP)-сопряженным анти-кроличьим вторичным антителом (Bio-Rad Lab, 1706515) в 5% снятом латексе в PBS-T при комнатной температуре в течение 1 часа, и подвергли цветному проявлению с помощью ECL (Amersham Pharmacia). Поскольку Smad2 первый фосфорилируется одновременно со связыванием TGF-бета1 с TGF-бета рецептором, фосфо-Smad2 (серия 465/467) антитело (Cell Signaling, 3101, 8), способное к обнаружению фосфорилированного Smad2, применялося как первичное антитело.
Результаты показаны на ФИГ. 3. ФИГ. 3 иллюстрирует результаты Вестерн-блоттинга (линия 1: необработанные HepG2 клетки, линия 2: TGF-бета1-обработанные клетки, линия 3: TGF-бета1/SB431542-обработанные клетки, линии 4, 5 и 6: клетки, обработанные 1, 5, и 25 мкмоль пептид/TGF-бета1, соответственно и линия 7: TGF-бета1/DMSO-обработанные клетки). На ФИГ. 3, символ '+' показывает, что она была обработана материалом субъекта, и '-' показывает, что она не была обработана материалом субъекта. Нижняя часть ФИГ. 3 иллюстрирует результаты окрашивания мембраны кумасси голубым, применяемым в Вестерн-блоттинге, показывающие, что количество белка одинаковое во всех линиях.
Ссылаясь на ФИГ. 3, было отмечено, что линия 1 проявляет очень незначительное фосфорилирование белка, извлеченного из необработанных HepG2 клеток, где линия 2 показывает значительное фосфорилирование белка посредством TGF-бета1. К тому же было отмечено, что линия 3 показывет полное ингибирование фосфорилирования посредством SB431542. Было подтверждено, что степень фосфорилирования белка была уменьшена дозозависимым способом, когда пептид примера 1 был обработан при концентрации 1 мкмоль, 5 мкмоль и 25 мкмоль, соответственно. DMSO-обработанная линия 7 показала такие же графики как обработка TGF-бета1.
Из этих результатов можно заметить, что поскольку пептид данного изобретения проявляет дозозависимое ингибирование TGF-бета1 сигналинга, болезни, излечимые вышеупомянутым ингибированием TGF-бета1 сигналинга, т.е. фиброз органа тела, рак и/или гломерулосклероз могут быть вылечены (Prud'homme GJ, Lab Invest 87:1077-1091, 2007). Кроме того, можно отметить, что пептид примера 1 полностью не ингибирует TGF-бета1 сигналинг, непохожий на SB431542. Как TGF-бета1 сигналинг является важным регуляторным механизмом в человеческом теле, полное ингибирование TGF-бета1 сигналинга, такое как посредстовм SB431542, может приводить к побочным эффектам. Однако пептид данного изобретения ослабляет TGF-бета1 сигналинг дозозависимым способом, так что концентрация пептида может быть преимущественно доведена до, таким образом, пониженных возможных побочных эффектов при его применении для лечения рассматриваемых болезней.
Промышленная применимость
Новый пептид данного изобретения, или его вариант, или фармацевтически приемлемая соль эффективен(а) для лечения и/или предупреждения остеохондрозов, фиброза органа тела, рака и/или гломерулосклероза, и эффективен(а) для ингибирования TGF-бета1 сигналинга, и является, следовательно, промышленно применимым(ой).
Claims (5)
1. Пептид, имеющий аминокислотную последовательность SEQ ID NO: 1.
2. Пептид по п.1, где пептид находится в форме своей фармацевтически приемлемой соли.
3. Композиция для лечения остеохондроза, содержащая пептид по любому из пп.1 или 2 и фармацевтически приемлемый носитель.
4. Применение пептида по любому из пп.1 и 2 для изготовления лекарственного препарата для лечения остеохондроза.
5. Способ лечения остеохондроза, при котором субъекту вводят пептид по любому из пп.1 и 2.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR10-2009-0075142 | 2009-08-14 | ||
| KR1020090075142A KR100983182B1 (ko) | 2009-08-14 | 2009-08-14 | 신규 펩타이드 및 그 용도 |
| PCT/KR2010/000907 WO2011019123A1 (en) | 2009-08-14 | 2010-02-12 | Novel peptide and use thereof |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2012108179A RU2012108179A (ru) | 2013-09-20 |
| RU2498992C1 true RU2498992C1 (ru) | 2013-11-20 |
Family
ID=43010309
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2012108179/10A RU2498992C1 (ru) | 2009-08-14 | 2010-02-12 | Новый пептид и его применение |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US8691749B2 (ru) |
| EP (1) | EP2464656B1 (ru) |
| JP (1) | JP5475131B2 (ru) |
| KR (1) | KR100983182B1 (ru) |
| CN (1) | CN102482323B (ru) |
| AU (1) | AU2010283169C1 (ru) |
| BR (1) | BRPI1014631B1 (ru) |
| CA (1) | CA2770018C (ru) |
| ES (1) | ES2548527T3 (ru) |
| HK (1) | HK1168363A1 (ru) |
| MX (1) | MX2011013972A (ru) |
| PL (1) | PL2464656T3 (ru) |
| RU (1) | RU2498992C1 (ru) |
| SG (1) | SG178260A1 (ru) |
| WO (1) | WO2011019123A1 (ru) |
Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101434465B1 (ko) | 2012-07-16 | 2014-08-26 | 조선대학교산학협력단 | 바실러스 아밀로리쿼파시엔스 ｅｍｌ－ｃａｐ３으로부터 분리된 신규한 항균 및 항진균 펩타이드 및 이의 용도 |
| KR101995768B1 (ko) * | 2019-03-13 | 2019-07-03 | (주)엔솔바이오사이언스 | 신규 펩타이드 및 그 용도 |
| CN110613837A (zh) * | 2019-10-24 | 2019-12-27 | 内蒙古医科大学第二附属医院 | TGF-β在制备预防或治疗腰椎间盘突出药物中的应用 |
| KR20230167231A (ko) | 2022-05-31 | 2023-12-08 | 주식회사 엔솔바이오사이언스 | 염형태 변형 펩타이드의 제조방법 및 그를 이용하여 제조된 펩타이드 |
| KR20240000395A (ko) * | 2022-06-22 | 2024-01-02 | 주식회사 유씨아이테라퓨틱스 | TGF-β 신호전달을 억제할 수 있는 신규한 펩타이드 및 이의 용도 |
| WO2024101942A1 (ko) * | 2022-11-11 | 2024-05-16 | 주식회사 유씨아이테라퓨틱스 | 유전자 조작된 세포 및 이의 용도 |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2232771C2 (ru) * | 1998-11-24 | 2004-07-20 | Институто Сьентифико И Текнолохико Де Наварра, С.А. | Пептиды, ингибирующие трансформирующий фактор роста tgfбета1 |
Family Cites Families (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5654270A (en) * | 1988-06-28 | 1997-08-05 | La Jolla Cancer Research Foundation | Use of fibromodulin to prevent or reduce dermal scarring |
| US6509314B1 (en) * | 1988-06-28 | 2003-01-21 | The Burnham Institute | Methods of preventing or reducing scarring with decorin or biglycan |
| AU673506B2 (en) * | 1991-11-14 | 1996-11-14 | La Jolla Cancer Research Foundation | Inhibitors of cell regulatory factors and methods for preventing or reducing scarring |
| US20040031072A1 (en) * | 1999-05-06 | 2004-02-12 | La Rosa Thomas J. | Soy nucleic acid molecules and other molecules associated with transcription plants and uses thereof for plant improvement |
| US6864236B1 (en) * | 1999-11-18 | 2005-03-08 | Brown University Research Foundation | Biglycan and related therapeutics and methods of use |
| CA2455884C (en) * | 2001-08-15 | 2015-09-22 | Justin R. Fallon | Treatment of muscular dystrophies and related disorders |
| EP1485116A4 (en) * | 2002-02-27 | 2006-06-07 | Univ Wake Forest | ANGIOTENSIN- (1-7) AND AGONISTS OF ANGIOTENSIN- (1-7) FOR THE INHIBITION OF GROWTH OF CANCER CELLS |
| WO2006017456A2 (en) * | 2004-08-04 | 2006-02-16 | Mcdermott Daniel J | Chymopapain isoenzymes, compositions, and uses thereof |
| US20100143949A1 (en) | 2006-10-31 | 2010-06-10 | George Mason Intellectual Properties, Inc. | Biomarkers for colorectal cancer |
| US20100190686A1 (en) * | 2007-06-22 | 2010-07-29 | The University Of Georgia Research Foundation | Novel secreted proteins of adipocytes for diagnostic purposes |
-
2009
- 2009-08-14 KR KR1020090075142A patent/KR100983182B1/ko active IP Right Grant
-
2010
- 2010-02-12 AU AU2010283169A patent/AU2010283169C1/en active Active
- 2010-02-12 CA CA2770018A patent/CA2770018C/en active Active
- 2010-02-12 BR BRPI1014631-8A patent/BRPI1014631B1/pt active IP Right Grant
- 2010-02-12 ES ES10808272.8T patent/ES2548527T3/es active Active
- 2010-02-12 CN CN201080035995.5A patent/CN102482323B/zh active Active
- 2010-02-12 JP JP2012523550A patent/JP5475131B2/ja active Active
- 2010-02-12 US US13/389,051 patent/US8691749B2/en active Active
- 2010-02-12 RU RU2012108179/10A patent/RU2498992C1/ru active
- 2010-02-12 WO PCT/KR2010/000907 patent/WO2011019123A1/en active Application Filing
- 2010-02-12 EP EP10808272.8A patent/EP2464656B1/en active Active
- 2010-02-12 SG SG2012007910A patent/SG178260A1/en unknown
- 2010-02-12 MX MX2011013972A patent/MX2011013972A/es active IP Right Grant
- 2010-02-12 PL PL10808272T patent/PL2464656T3/pl unknown
-
2012
- 2012-09-17 HK HK12109089.9A patent/HK1168363A1/xx unknown
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2232771C2 (ru) * | 1998-11-24 | 2004-07-20 | Институто Сьентифико И Текнолохико Де Наварра, С.А. | Пептиды, ингибирующие трансформирующий фактор роста tgfбета1 |
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| GenBank BAC66089.1, NCBI `biglican [Equus caballus]`, 20.03.2003, найдено онлайн [11.01.2013] по адресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/29126055?report=genbank&log$=protalign&blast-rank=1&RID=EZ4P91EB015. GenBank AAG4016.1, NCBI `biglican-like protein 2 [Petromyzon marinus]`, 14.12.2000, найдено онлайн [11.01.2013] по адресу http://www.ncbi.nlm.nih.gov/protein/11761733?report=genbank&log$=protalign&blast-rank=74&RID=EZ4P91EB015. * |
| LAPING N.J. et al., `Inhibition of transforming growth factor (TGF)-alfa-1-induced extracellular matrix with a novel inhibitor of the TGF-alfa Type I receptor kinase activity: SB-431542`, 28.11.2001, Molecular Pharmacology, v.62, n.1. GERALD J.P. `Pathobiology of transforming growth factor alfa in cancer, fibrosis and immunologic desease, and therapeutic considerations`, 2007, USCAP, n.87, p.1077-1091. BEGONA S., et al. `Topical application of a peptide inhibitor of transforming growth factor-alfa1 ameliorates Bleomycin-induced Skin Fibrosis`, 2005, Investigative Dermatology, v.125, n.3. p.450-455. KATSUHIKO A. et al. `TGF-alfa alters collagen XII and XIV mRNA levels in cultured equine tenocytes`, 2002, Matrix Biology, v.21, p.243-250. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2012108179A (ru) | 2013-09-20 |
| MX2011013972A (es) | 2012-04-02 |
| KR100983182B1 (ko) | 2010-09-20 |
| WO2011019123A1 (en) | 2011-02-17 |
| ES2548527T3 (es) | 2015-10-19 |
| AU2010283169C1 (en) | 2016-03-03 |
| US20120190625A1 (en) | 2012-07-26 |
| AU2010283169B2 (en) | 2015-11-12 |
| BRPI1014631B1 (pt) | 2022-01-18 |
| SG178260A1 (en) | 2012-03-29 |
| CA2770018A1 (en) | 2011-02-17 |
| EP2464656A1 (en) | 2012-06-20 |
| AU2010283169A1 (en) | 2012-03-29 |
| JP2013501711A (ja) | 2013-01-17 |
| CN102482323A (zh) | 2012-05-30 |
| JP5475131B2 (ja) | 2014-04-16 |
| EP2464656B1 (en) | 2015-07-01 |
| PL2464656T3 (pl) | 2015-12-31 |
| HK1168363A1 (en) | 2012-12-28 |
| US8691749B2 (en) | 2014-04-08 |
| CN102482323B (zh) | 2014-05-14 |
| EP2464656A4 (en) | 2013-06-12 |
| CA2770018C (en) | 2015-11-24 |
| BRPI1014631A2 (pt) | 2019-04-16 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2525913C1 (ru) | Новый пептид и его применение | |
| KR102373603B1 (ko) | 섬유증 억제 활성을 가지는 펩티드 및 이를 포함하는 조성물 | |
| RU2498992C1 (ru) | Новый пептид и его применение | |
| CN105939723B (zh) | 前列腺癌治疗用组合物 | |
| CN108883166B (zh) | 以成为疾病主要原因的生物体内蛋白质为靶标的结合疫苗 | |
| AU2014346051B2 (en) | Use of IL-22 dimers in manufacture of medicaments for treating pancreatitis | |
| US10526385B2 (en) | YAP protein inhibiting polypeptide and application thereof | |
| CN114644687B (zh) | 一种可拮抗rbm25蛋白rna结合活性的多肽rbip-21及其应用 | |
| US12060409B2 (en) | Short cyclic peptides for the treatment of Graves' disease | |
| RU2008125167A (ru) | Терапевтическое средство для ускоренного заживления кожи, содержащее в качестве активного ингредиента дезацил-грелин и его производные | |
| KR102638021B1 (ko) | 섬유질환 예방 또는 치료용 재조합 융합 단백질 | |
| WO2020000063A1 (en) | Rheumatoid arthritis treatment | |
| CZ20032744A3 (en) | Use of the protein uk114 or of fragments thereof for the treatment and prevention of the endotoxic shock |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PD4A | Correction of name of patent owner |