RU2498313C1 - Method for prediction of overall survival in patients with chronic lymphatic leukaemia - Google Patents
Method for prediction of overall survival in patients with chronic lymphatic leukaemia Download PDFInfo
- Publication number
- RU2498313C1 RU2498313C1 RU2012139990/15A RU2012139990A RU2498313C1 RU 2498313 C1 RU2498313 C1 RU 2498313C1 RU 2012139990/15 A RU2012139990/15 A RU 2012139990/15A RU 2012139990 A RU2012139990 A RU 2012139990A RU 2498313 C1 RU2498313 C1 RU 2498313C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- allele
- patients
- gene
- overall survival
- interleukin
- Prior art date
Links
Images
Landscapes
- Measuring Or Testing Involving Enzymes Or Micro-Organisms (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области медицинской диагностики, может быть использовано для прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом.The invention relates to the field of medical diagnostics, can be used to predict the overall survival of patients with chronic lymphocytic leukemia.
Хронический лимфолейкоз (ХЛЛ) - опухолевое заболевание лимфатической ткани, в основе развития которого лежит моноклоновая пролиферация патологических лимфоидных элементов. Болезнь проявляется лимфатическим лейкоцитозом, диффузной лимфоцитарной пролиферацией в костном мозге, увеличением лимфатических узлов, селезенки и печени [1]. Среди всех лейкозов хронический лимфолейкоз занимает особое место. Хронический лимфолейкоз - наиболее распространенный вид лейкоза в странах Европы. На его долю приходится около 30% среди всех лейкозов. Ежегодная заболеваемость ХЛЛ составляет 3-3.5 на 100000 населения, а среди лиц старше 65 лет - до 20 на 100000 [2]. В России ХЛЛ заболевают около 4500 человек в год и 2300 умирают от этой болезни. Не менее 40-50% пациентов имеют короткую выживаемость, свободную от лечения, и требуют неотложного назначения лечебных мероприятий. В данной группе больных болезнь быстро прогрессирует и проходит всего 2-4 года с момента установления диагноза до смерти больного, несмотря на интенсивную терапию. У других больных болезнь характеризуется вялотекущим течением, необходимость в терапии возникает в ближайшие 3-5 лет от момента постановки диагноза [3]. Таким образом, разработка способа прогнозирования общей выживаемости больных ХЛЛ является актуальной для гематологии.Chronic lymphocytic leukemia (CLL) is a tumor of the lymphatic tissue, which is based on the monoclonal proliferation of pathological lymphoid elements. The disease is manifested by lymphatic leukocytosis, diffuse lymphocytic proliferation in the bone marrow, swollen lymph nodes, spleen and liver [1]. Among all leukemia, chronic lymphocytic leukemia occupies a special place. Chronic lymphocytic leukemia is the most common type of leukemia in Europe. It accounts for about 30% of all leukemia. The annual incidence of CLL is 3-3.5 per 100,000 of the population, and among people over 65 it is up to 20 per 100,000 [2]. In Russia, about 4500 people fall ill with CLL every year and 2300 die from this disease. At least 40-50% of patients have short survival, free of treatment, and require urgent treatment. In this group of patients, the disease progresses rapidly and takes only 2-4 years from the moment of diagnosis to the death of the patient, despite intensive care. In other patients, the disease is characterized by a sluggish course, the need for therapy arises in the next 3-5 years from the moment of diagnosis [3]. Thus, the development of a method for predicting the overall survival of patients with CLL is relevant for hematology.
Анализ литературных данных по патогенезу хронического лимфолейкоза позволяет заключить, что до настоящего времени имеются разные взгляды на природу этого заболевания и в основе развития хронического лимфолейкоза лежат сложные многоэтапные иммунопатологические механизмы. Одним из ключевых звеньев в реализации каскада этих механизмов являются процессы взаимодействия цитокинов [4]. При этом центральное место в данных взаимодействиях занимают интерлейкины, в частности, интерлейкин 4 и интерлейкин 6 [5, 6].An analysis of the literature on the pathogenesis of chronic lymphocytic leukemia allows us to conclude that so far there are different views on the nature of this disease and the development of chronic lymphocytic leukemia is based on complex multi-stage immunopathological mechanisms. One of the key links in the implementation of the cascade of these mechanisms is the interaction of cytokines [4]. Moreover, the central place in these interactions is occupied by interleukins, in particular, interleukin 4 and interleukin 6 [5, 6].
Согласно данным литературы, интерлейкин-4 или IL-4 - полипептид, продуцируемый Т-хелперами 2-го класса (Th2), а также тучными клетками. Основными клетками мишенями IL-4 служат В-лимфоциты. IL-4 усиливает пролиферацию В-лимфоцитов и, действуя в синергизме с IL-6, является самым сильным ростовым и дифференцировочным фактором для этих клеток. Ген IL-4 картирован в 5-й хромосоме (5q31.1). Функционально значимым полиморфным вариантом гена IL-4 является полиморфизм 590С/Т в промоторной области, который представляет собой замену С на Т в 590-м положении [7]. Согласно некоторым исследованиям полиморфизм -590С/Т гена IL-4 ассоциирован с повышенной промоторной активностью гена и повышенным уровнем общего IgE в сыворотке крови. Также показана роль полиморфизма -590С/Т гена IL-4 в патогенезе бронхиальной астмы, герпетической инфекции, рака молочной железы и др. [8].According to the literature, interleukin-4 or IL-4 is a polypeptide produced by T-helper class 2 (Th2), as well as mast cells. The main target cells of IL-4 are B-lymphocytes. IL-4 enhances the proliferation of B-lymphocytes and, acting in synergy with IL-6, is the strongest growth and differentiation factor for these cells. The IL-4 gene is mapped on the 5th chromosome (5q31.1). A functionally significant polymorphic variant of the IL-4 gene is the 590C / T polymorphism in the promoter region, which is a substitution of C for T in the 590th position [7]. According to some studies, the -590C / T polymorphism of the IL-4 gene is associated with increased promoter activity of the gene and an increased level of total serum IgE. The role of IL-4 gene -590C / T polymorphism in the pathogenesis of bronchial asthma, herpetic infection, breast cancer, and others has also been shown [8].
Интерлейкин 6 или IL-6 - полипептид, состоящий из 212 аминокислотных остатков с молекулярной массой 19-34 kDa, который является фактором дифференцировки В-клеток, способствуя созреванию В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки. Ген IL-6 локализован на коротком плече 7-й хромосомы и состоит из 5 экзонов и 4 интронов Распространенный G/C полиморфизм в нуклеотидной позиции -174 промотора гена интерлейкина-6 влияет на уровень экспрессии данного гена, определяя таким образом склонность к развитию ряда заболеваний, включая опухолеобразование [9].Interleukin 6 or IL-6 is a polypeptide consisting of 212 amino acid residues with a molecular weight of 19-34 kDa, which is a factor in the differentiation of B cells, contributing to the maturation of B lymphocytes in antibody-producing cells. The IL-6 gene is located on the short arm of the 7th chromosome and consists of 5 exons and 4 introns. A common G / C polymorphism at the -174 nucleotide position of the promoter of the interleukin-6 gene affects the expression level of this gene, thus determining the tendency to develop a number of diseases including tumor formation [9].
При изучении уровня техники и проведении патентного исследования по направлению «Способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом» аналогов не найдено.When studying the prior art and conducting patent research in the direction "Method for predicting the overall survival of patients with chronic lymphocytic leukemia" analogues were not found.
Задачей настоящего технического решения является расширение арсенала способов диагностики, а именно создание способа прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом по данным о генетических полиморфизмах -590С/Т гена интерлейкина 4, -174G/C гена интерлейкина 6 и наличия цитопенических осложнений в течении заболевания.The objective of this technical solution is to expand the arsenal of diagnostic methods, namely, to create a method for predicting the overall survival of patients with chronic lymphocytic leukemia according to genetic polymorphisms of the -590C / T gene of interleukin 4, -174G / C of the gene of interleukin 6 and the presence of cytopenic complications during the disease.
Технический результат использования изобретения - получение критериев оценки выживаемости больных хроническим лимфолейкозом.The technical result of using the invention is to obtain criteria for assessing the survival of patients with chronic lymphocytic leukemia.
В соответствии с поставленной задачей был разработан способ прогнозирования общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом, включающий:In accordance with the task, a method was developed for predicting the overall survival of patients with chronic lymphocytic leukemia, including:
- выделение ДНК из периферической венозной крови;- DNA isolation from peripheral venous blood;
- анализ полиморфизмов -590С/Т гена интерлейкина 4 и -174G/C гена интерлейкина 6;- analysis of polymorphisms of the -590C / T gene of interleukin 4 and -174G / C of the gene of interleukin 6;
- выявление наличия цитопенических осложнений;- detection of cytopenic complications;
- прогнозирование снижения общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом в случае выявления аллеля -590Т гена интерлейкина 4, аллеля -174G гена интерлейкина 6 и наличия цитопенических осложнений в течении заболевания.- predicting a decrease in the overall survival of patients with chronic lymphocytic leukemia in the case of the detection of the -590T allele of the interleukin 4 gene, the -174G allele of the interleukin 6 gene and the presence of cytopenic complications during the disease.
Новизна и изобретательский уровень заключается в том, что из уровня техники не известна возможность прогноза общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом по наличию аллеля -590Т гена интерлейкина 4, аллеля -174G гена интерлейкина 6 и цитопенических осложнений в течении заболевания. Способ осуществляют следующим образом:The novelty and inventive step consists in the fact that the possibility of predicting the overall survival of patients with chronic lymphocytic leukemia by the presence of the -590T allele of the interleukin 4 gene, the -174G allele of the interleukin 6 gene and cytopenic complications during the disease is not known from the prior art. The method is as follows:
ДНК выделяют из образцов периферической венозной крови больных хроническим лимфолейкозом в 2 этапа. На первом этапе к 4 мл крови добавляют 25 мл лизирующего буфера, содержащего 320 мМ сахарозы, 1% тритон Х-100, 5 мМ MgCl2, 10 мМ трис-HCl (рН=7,6). Полученную смесь перемешивают и центрифугируют при 4°С, 4000 об./мин. в течение 20 минут. После центрифугирования надосадочную жидкость сливают, к осадку добавляют 4 мл раствора, содержащего 25 мМ ЭДТА (рН=8,0) и 75 мМ NaCl, ресуспензируют. Затем прибавляют 0,4 мл 10% SDS, 35 мкл протеиназы К (10 мг/мл) и инкубируют образец при 37°С в течение 16 часов.DNA is isolated from samples of peripheral venous blood of patients with chronic lymphocytic leukemia in 2 stages. At the first stage, 25 ml of lysis buffer containing 320 mM sucrose, 1% Triton X-100, 5 mM MgCl2, 10 mM Tris-HCl (pH = 7.6) is added to 4 ml of blood. The resulting mixture was stirred and centrifuged at 4 ° C, 4000 rpm. for 20 minutes. After centrifugation, the supernatant is decanted, 4 ml of a solution containing 25 mM EDTA (pH = 8.0) and 75 mM NaCl are added to the precipitate, and they are resuspended. Then, 0.4 ml of 10% SDS, 35 μl of proteinase K (10 mg / ml) are added and the sample is incubated at 37 ° C for 16 hours.
На втором этапе из полученного лизата последовательно проводят экстракцию ДНК равными объемами фенола, фенол-хлороформа (1:1) и хлороформа с центрифугированием при 4000 об./мин. в течение 10 минут. После каждого центрифугирования производят отбор водной фазы. ДНК осаждают из раствора двумя объемами охлажденного 96% этанола. Сформированную ДНК растворяют в бидистиллированной, деионизованной воде и хранят при -20°С.At the second stage, DNA is sequentially extracted from the obtained lysate in equal volumes of phenol, phenol-chloroform (1: 1) and chloroform with centrifugation at 4000 rpm. for 10 minutes. After each centrifugation, the aqueous phase is selected. DNA is precipitated from solution in two volumes of chilled 96% ethanol. The formed DNA is dissolved in bidistilled, deionized water and stored at -20 ° C.
Выделенную ДНК затем подвергают полимеразной цепной реакции с использованием стандартных олигонуклеотидных праймеров (таблица 1).The isolated DNA is then subjected to polymerase chain reaction using standard oligonucleotide primers (table 1).
Изучение полиморфных локусов интерлейкина 4 (-590С/Т IL-4) и интерлейкина 6 (-174G/C IL-6) проводили методом полимеразной цепной реакции синтеза ДНК на амплификаторе IQ5 (Bio-Rad) с использованием стандартных олигонуклеотидных праймеров и зондов (таблица 1) с последующим анализом полиморфизма методом дискриминации аллелей.The polymorphic loci of interleukin 4 (-590C / T IL-4) and interleukin 6 (-174G / C IL-6) were studied by polymerase chain reaction of DNA synthesis using an IQ5 amplifier (Bio-Rad) using standard oligonucleotide primers and probes (table 1) followed by analysis of polymorphism by allele discrimination.
Реакционная смесь объемом 25 мкл включает: 67 мМ трис-HCl (рН=8,8), 2,5 мМ MgCl2, 0,1 мкг геномной ДНК, по 10 пМ каждого праймера, по 5 пкмоль каждого зонда, по 200 мкМ dATP, dGTP, dCTP, dTTP и 1 единицу активной Taq-полимеразы. После денатурации (4 мин при 95°С) выполняли 40 циклов амплификации по схеме: отжиг праймеров - 1 мин. при 59°С; денатурация - 15 сек при 95°С.A 25 μl reaction mixture includes: 67 mM Tris-HCl (pH = 8.8), 2.5 mM MgCl2, 0.1 μg of genomic DNA, 10 pM of each primer, 5 pcm of each probe, 200 μM of dATP, dGTP, dCTP, dTTP and 1 unit of active Taq polymerase. After denaturation (4 min at 95 ° С), 40 amplification cycles were performed according to the scheme: primer annealing - 1 min. at 59 ° C; denaturation - 15 sec at 95 ° C.
Изобретение характеризуется на фиг.1. и фиг.2.The invention is characterized in figure 1. and figure 2.
На фиг.1 представлена дискриминация аллелей по локусу -590С/Т IL-4 (где • - гомозиготы по аллелю -590С, - гомозиготы по аллелю -590Т, ▲ - гетерозиготы -590СТ, - отрицательный контроль), которая осуществляется методом Tag Man зондов по данным величин RFU, где RFU это уровень относительной флуоресценции (УОФ) каждого зонда. Зонд с флуоресцентным красителем ROX соответствует аллелю Т, зонд с красителем FAM - аллелю С.Figure 1 presents the discrimination of alleles at the locus -590C / T IL-4 (where • are homozygotes for the -590C allele, - homozygotes for the allele -590T, ▲ - heterozygotes -590CT, - negative control), which is carried out by the Tag Man method of probes according to the RFU values, where RFU is the level of relative fluorescence (UOF) of each probe. A probe with a fluorescent dye ROX corresponds to the T allele, a probe with a FAM dye corresponds to the C allele.
На фиг.2 представлена дискриминация аллелей по локусу -174G/C IL-6 (где • - гомозиготы по аллелю -174С, - гомозиготы по аллелю -174G, ▲ - гетерозиготы -174GC, - отрицательный контроль), которая также осуществляется методом Tag Man зондов по данным величин RFU, где RFU это уровень относительной флуоресценции (УОФ) каждого зонда. Зонд с флуоресцентным красителем ROX соответствует аллелю G, зонд с красителем FAM - аллелю С.Figure 2 presents the discrimination of alleles at the locus -174G / C IL-6 (where • are homozygotes for the -174C allele, - homozygotes for the allele -174G, ▲ - heterozygotes -174GC, - negative control), which is also carried out by the Tag Man method of probes according to the RFU values, where RFU is the level of relative fluorescence (UOF) of each probe. A probe with a fluorescent dye ROX corresponds to the G allele, a probe with a FAM dye corresponds to the C allele.
На фиг.1 и 2 две полосы, вертикальная и горизонтальная, делят график на четыре секции: одна для каждого гомозиготного состояния, одна для гетерозиготного состояния и секция без реакции. Присвоение генотипов неизвестным образцам определяется вычерчиванием RFU для одного флуорофора (на оси х) относительно RFU для другого флуорофора (на оси у) на диаграмме дискриминации аллелей.In figures 1 and 2, two bands, vertical and horizontal, divide the graph into four sections: one for each homozygous state, one for the heterozygous state and the section without reaction. Assigning genotypes to unknown samples is determined by plotting the RFU for one fluorophore (on the x axis) relative to the RFU for another fluorophore (on the y axis) in the allele discrimination diagram.
- Если значения RFU неизвестного образца находятся выше горизонтальной полосы и правее вертикальной полосы, генотип гетерозиготен (-590СТ IL-4, -174GC IL-6, соответственно).- If the RFU values of an unknown sample are above the horizontal strip and to the right of the vertical strip, the genotype is heterozygous (-590CT IL-4, -174GC IL-6, respectively).
- Если значения RFU неизвестного образца находятся выше горизонтальной полосы и левее вертикальной полосы, генотип гомозиготен по аллелю -590Т IL-4 и аллелю -174GIL-6, соответственно (RFU для данных аллелей отложены по оси у).- If the RFU values of an unknown sample are above the horizontal strip and to the left of the vertical strip, the genotype is homozygous for the -590T IL-4 allele and the -174GIL-6 allele, respectively (RFUs for these alleles are plotted along the y axis).
- Если значения RFU неизвестного образца находятся ниже горизонтальной полосы и правее вертикальной, генотип гомозиготен по аллелю -590С IL-4 и аллелю -174С IL-6, соответственно (RFU для данных аллелей отложены по оси х).- If the RFU values of an unknown sample are below the horizontal strip and to the right of the vertical one, the genotype is homozygous for the -590C IL-4 allele and the -174C IL-6 allele, respectively (RFUs for these alleles are plotted along the x axis).
- Если значения RFU неизвестного образца находятся ниже горизонтальной полосы и левее вертикальной, определение генотипа невозможно (в данном случае неопределенный образец - отрицательный контроль).- If the RFU values of an unknown sample are below the horizontal strip and to the left of the vertical, determination of the genotype is impossible (in this case, an undefined sample is a negative control).
Формирование базы данных и статистические расчеты осуществлялись с использованием программы «STATISTICA 6.0». Влияние генетических и паратипических факторов на общую выживаемость больных хроническим лимфолейкозом изучали с применением регрессионной модели Кокса [11].The formation of the database and statistical calculations were carried out using the program "STATISTICA 6.0". The influence of genetic and paratypic factors on the overall survival of patients with chronic lymphocytic leukemia was studied using the Cox regression model [11].
Возможность использования предложенного способа для оценки риска снижения общей выживаемости больных хроническим лимфолейкозом подтверждает анализ результатов наблюдений 206 больных хроническим лимфолейкозом и 307 человек популяционного контроля. Пациенты включались в соответствующую группу больных только после установления диагноза заболевания, подтвержденного с помощью клинических и лабораторно-инструментальных методов обследования.The possibility of using the proposed method to assess the risk of reducing the overall survival of patients with chronic lymphocytic leukemia is confirmed by the analysis of the results of observations of 206 patients with chronic lymphocytic leukemia and 307 people of the population control. Patients were included in the appropriate group of patients only after a diagnosis of the disease was confirmed, using clinical and laboratory-instrumental examination methods.
В исследуемую группу включались индивидуумы русской национальности, являющиеся уроженцами Центрального Черноземья России и не имеющие родства между собой.The study group included individuals of Russian nationality, who are natives of the Central Black Earth Region of Russia and have no kinship with each other.
С помощью монофакторного анализа общей выживаемости пациентов с хроническим лимфолейкозом (регрессионная модель Кокса) были выделены факторы, имеющие неблагоприятное прогностическое значение. Установлено, что наличие аллеля -590Т гена IL-4, аллеля -174G гена IL-6 и развитие цитопенических осложнений в течении хронического лимфолейкоза ухудшают общую выживаемость (табл.2).Using a monofactor analysis of the overall survival of patients with chronic lymphocytic leukemia (Cox regression model), factors with unfavorable prognostic value were identified. It was found that the presence of the -590T allele of the IL-4 gene, the -174G allele of the IL-6 gene and the development of cytopenic complications during chronic lymphocytic leukemia worsen overall survival (Table 2).
Предполагая, что возможна взаимосвязь факторов, влияющих на общую выживаемость пациентов с хроническим лимфолейкозом, был проведен многофакторный регрессионный анализ, который показал аналогичные данным монофакторного анализа результаты: неблагоприятными прогностическими факторами являются носительство аллелей -590Т IL-4, -174G IL-6 и наличие цитопенических осложнений в течении ХЛЛ (р=0,05).Assuming that a correlation of factors affecting the overall survival of patients with chronic lymphocytic leukemia is possible, a multivariate regression analysis was performed, which showed results similar to those of the monofactor analysis: adverse prognostic factors are the carriage of the -590T IL-4, -174G IL-6 alleles and the presence of cytopenic complications during CLL (p = 0.05).
Таким образом, полученные результаты свидетельствуют о взаимосвязи двух полиморфизмов генов -590С/Т IL-4 и -174G/C IL-6 с общей выживаемостью больных хроническим лимфолейкозом. С помощью регрессионного анализа выделены факторы, снижающие общую выживаемость: факторами риска являются носительство аллеля -590Т гена IL-4 и аллеля -174G гена IL-6, а также наличие цитопенических осложнений в течении хронического лимфолейкоза.Thus, the results obtained indicate the relationship of two polymorphisms of the -590C / T IL-4 and -174G / C IL-6 genes with the overall survival of patients with chronic lymphocytic leukemia. Using regression analysis, factors that reduce overall survival were identified: risk factors are carriage of the -590T allele of the IL-4 gene and the -174G allele of the IL-6 gene, as well as the presence of cytopenic complications during chronic lymphocytic leukemia.
Применение данного способа позволит спрогнозировать выживаемость пациентов с хроническим лимфолейкозом и подобрать индивидуальную тактику ведения больного хроническим лимфолейкозом.The use of this method will allow to predict the survival of patients with chronic lymphocytic leukemia and to select individual tactics for managing a patient with chronic lymphocytic leukemia.
Литература.Literature.
1. Клиническая онкогематология. / Под ред. М.А. Волковой. - М.: Медицина, 2001 - С.376-394.1. Clinical oncohematology. / Ed. M.A. Volkova. - M .: Medicine, 2001 - S.376-394.
2. Воробьев А.И., Кременецкая А.М., Харазишвили Д.В. Опухоли лимфатической системы. // Гематол. и трансфузиология. - 2000. - №3. - С.3-14.2. Vorobiev A.I., Kremenetskaya A.M., Kharazishvili D.V. Tumors of the lymphatic system. // Hematol. and transfusiology. - 2000. - No. 3. - S.3-14.
3. Волкова М.А. Биологические особенности хронического лимфолейкоза и современные подходы к его терапии. // Материалы V Российской онкологической конференции, Москва - 2001. - 240 с.3. Volkova M.A. Biological features of chronic lymphocytic leukemia and modern approaches to its therapy. // Materials of the V Russian Oncological Conference, Moscow - 2001. - 240 p.
4. Геном человека и гены «предрасположенности»: введ. в предиктив. медицину / В.С. Баранов, Е.В. Баранова, Т.Э. Иващенко [и др.]. - СПб.: Интермедика, 2000. - 271 с.4. The human genome and genes of “predisposition”: introduction. in the predictive. medicine / V.S. Baranov, E.V. Baranova, T.E. Ivashchenko [et al.]. - SPb .: Intermedika, 2000 .-- 271 p.
5. Chronic lymphocytic leukemia cell CD38 expression and inducible nitric oxide synthase expression are associated with serum IL-4 levels / M. C. Levesque, Y. Chen, В. E. Beasley [et al.] // Leuk. Res. - 2006. - Vol.30, №1. - P.24-28.5. Chronic lymphocytic leukemia cell CD38 expression and inducible nitric oxide synthase expression are associated with serum IL-4 levels / M. C. Levesque, Y. Chen, B. E. Beasley [et al.] // Leuk. Res. - 2006. - Vol.30, No. 1. - P.24-28.
6. Калимуллина, Д. X. Полиморфизм промоторной области (-174 G/C) гена IL-6 и выживаемость при множественной миеломе / Д.X. Калимуллина, А.Б. Бакиров, Т.В. Викторова // Российский биотерапевтический журнал. - 2004. - Т.3, №3. - С.32-36.6. Kalimullina, D. X. Polymorphism of the promoter region (-174 G / C) of the IL-6 gene and survival in multiple myeloma / D.X. Kalimullina, A.B. Bakirov, T.V. Viktorova // Russian Biotherapeutic Journal. - 2004. - T.3, No. 3. - S. 32-36.
7. Популяционные особенности полиморфизма генов цитокинов (IL-4, IL-10) у коренных жителей республики Хакасия, больных аллергической бронхиальной астмой / Е.А. Андрейчикова, Ю.А. Сенникова, А.А. Пискунов [и др.] // Цитокины и воспаление. - 2009. - Т.8, №4. - С.37-40.7. Population characteristics of cytokine gene polymorphism (IL-4, IL-10) in indigenous people of the Republic of Khakassia, patients with allergic bronchial asthma / E.A. Andreichikova, Yu.A. Sennikova, A.A. Piskunov [et al.] // Cytokines and inflammation. - 2009. - T.8, No. 4. - S. 37-40.
8. Полиморфизм промоторного региона генов IL-4, IL-6 и IL-10 у пациенток с раком молочной железы / А.В. Шевченко, О.В. Голованова, М.Ю. Коломейчук [и др.] // Медицинская иммунология. - 2009. - Т.11, №1. - С.21-28.8. Polymorphism of the promoter region of the IL-4, IL-6, and IL-10 genes in patients with breast cancer / A.V. Shevchenko, O.V. Golovanova, M.Yu. Kolomeichuk [et al.] // Medical Immunology. - 2009. - T.11, No. 1. - S.21-28.
9. Ассоциация полиморфных маркеров генов цитокинов (IL1B, IL1RN, TNFA, LTA, IL6, IL8, IL10) с развитием хронической обструктивной болезни легких / К.В. Данилко, Г.Ф. Корытина, Л.З. Ахмадишина [и др.] // Молекулярная биология. - 2007. - Т.41, №1. - С.26-36.9. Association of polymorphic markers of cytokine genes (IL1B, IL1RN, TNFA, LTA, IL6, IL8, IL10) with the development of chronic obstructive pulmonary disease / K.V. Danilko, G.F. Korytina, L.Z. Ahmadishina [et al.] // Molecular Biology. - 2007. - T.41, No. 1. - S. 26-36.
10. Analysis of inflammation- and atherosclerosis-related gene polymorphisms in branch retinal vein occlusion / I. Steinbrugger, A. Haas, R. Maier [et al] // Mol. Vis. - 2009. - Vol.15. - P.609-618.10. Analysis of inflammation- and atherosclerosis-related gene polymorphisms in branch retinal vein occlusion / I. Steinbrugger, A. Haas, R. Maier [et al] // Mol. Vis - 2009 .-- Vol.15. - P.609-618.
11. Боровиков, В. Statistica: искусство анализа данных на компьютере / В. Боровиков. - 2-е изд. - СПб.: Питер, 2003. - 688 с.: ил. - (Для профессионалов).11. Borovikov, V. Statistica: the art of data analysis on a computer / V. Borovikov. - 2nd ed. - SPb .: Peter, 2003 .-- 688 p.: Ill. - (For professionals).
Claims (1)
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012139990/15A RU2498313C1 (en) | 2012-09-18 | 2012-09-18 | Method for prediction of overall survival in patients with chronic lymphatic leukaemia |
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
RU2012139990/15A RU2498313C1 (en) | 2012-09-18 | 2012-09-18 | Method for prediction of overall survival in patients with chronic lymphatic leukaemia |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
RU2498313C1 true RU2498313C1 (en) | 2013-11-10 |
Family
ID=49683289
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
RU2012139990/15A RU2498313C1 (en) | 2012-09-18 | 2012-09-18 | Method for prediction of overall survival in patients with chronic lymphatic leukaemia |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
RU (1) | RU2498313C1 (en) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2565453C1 (en) * | 2014-10-22 | 2015-10-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства" | Method of predicting overall survival of patients with chronic lymphocytic leukaemia at stage a |
RU2725877C1 (en) * | 2020-02-11 | 2020-07-07 | Мария Владимировна Марковцева | Method for prediction of overall survival of male patients with chronic lymphatic leukemia in stage a-c |
RU2786963C1 (en) * | 2022-02-18 | 2022-12-26 | Мария Владимировна Марковцева | Method for predicting overall survival of male patients with chronic lymphocytic leukemia in stages a-c |
Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2248574C1 (en) * | 2003-07-22 | 2005-03-20 | Государственное учреждение "Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека Министерства здравоохранения Российской Федерации" | Method for predicting the development and flow of chronic lympholeukosis |
-
2012
- 2012-09-18 RU RU2012139990/15A patent/RU2498313C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2248574C1 (en) * | 2003-07-22 | 2005-03-20 | Государственное учреждение "Уфимский научно-исследовательский институт медицины труда и экологии человека Министерства здравоохранения Российской Федерации" | Method for predicting the development and flow of chronic lympholeukosis |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
FAYAD L. et al. Interleukin-6 and interleukin-10 levels in chronic lymphocytic leukemia: correlation with phenotypic characteristics and outcome. Blood. 2001 Jan 1: 97(1): 256-263 [Найдено 21.03.2013] [он-лайн]. Найдено из Интернет: <URL: http://bloodjournal.hematologylibrary.org/content/97/1/256.long>. СИРОТИНА С.С. и др. Изучение роли полиморфного маркера-590С/Т IL-4 в формировании хронического лимфолейкоза. Геронтологический журнал им. В.Ф. Купревича, 2010, №2, с.15, 16. * |
Cited By (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2565453C1 (en) * | 2014-10-22 | 2015-10-20 | Федеральное государственное бюджетное учреждение науки "Кировский научно-исследовательский институт гематологии и переливания крови Федерального медико-биологического агентства" | Method of predicting overall survival of patients with chronic lymphocytic leukaemia at stage a |
RU2725877C1 (en) * | 2020-02-11 | 2020-07-07 | Мария Владимировна Марковцева | Method for prediction of overall survival of male patients with chronic lymphatic leukemia in stage a-c |
RU2786963C1 (en) * | 2022-02-18 | 2022-12-26 | Мария Владимировна Марковцева | Method for predicting overall survival of male patients with chronic lymphocytic leukemia in stages a-c |
RU2795535C1 (en) * | 2022-07-15 | 2023-05-04 | Федеральное государственное автономное образовательное учреждение высшего образования "Российский национальный исследовательский медицинский университет имени Н.И. Пирогова" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ФГАОУ ВО РНИМУ им. Н.И. Пирогова Минздрава России) | Method for predicting the overall survival of patients with chronic lymphocytic leukemia who are on permanent antitumor therapy with ibrutinib |
RU2821774C1 (en) * | 2023-04-03 | 2024-06-26 | Мария Владимировна Марковцева | Method for prediction of overall survival of patients with chronic lymphocytic leukemia stage a-c in dynamics of disease |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
US20230203573A1 (en) | Methods for detection of donor-derived cell-free dna | |
US20070281300A1 (en) | Thrombomodulin (Thbd) Haplotypes Predict Outcome | |
JP5161091B2 (en) | Markers for predicting anti-cancer drug response in patients with acute myeloid leukemia | |
KR20080006617A (en) | Diagnosis of sepsis | |
US20160258019A1 (en) | Biomarkers for predicting risk of acute ischemic stroke and methods of use thereof | |
KR101598262B1 (en) | Identification of group of hypertension-susceptibility genes | |
RU2498313C1 (en) | Method for prediction of overall survival in patients with chronic lymphatic leukaemia | |
RU2557954C1 (en) | Method of predicting development of risk of combined proliferative reproductive system diseases in women | |
US20100248251A1 (en) | Tissue Rejection | |
KR102063486B1 (en) | Association of RNF213 single nucleotide polymorphism with the risk of Moyamoya disease in a Korean population | |
RU2568891C1 (en) | Method for prediction of risk of preeclampsia by combination of cytokine genes | |
RU2598745C2 (en) | Method for prediction of risk of stage iii hypertensive disease in patients with hypertension with metabolic syndrome | |
KR101497282B1 (en) | Polynucleotide Marker Composition for Diagnosis of Susceptibility to Crohn's Disease | |
CN115605608A (en) | Method for detecting Parkinson's disease | |
RU2431149C2 (en) | Method for assessment of renal survival rate in patients with chronic glomerulonephritis by interleukin gene polymorphism values | |
RU2473912C1 (en) | Method for prediction of blood pressure level in pregnant women depending on genetic endothelin 1 polymorphism | |
RU2616246C1 (en) | Method of predicting risk of development of myomatous nodes of large sizes in patients with myoma | |
RU2507519C1 (en) | Method for prediction of clinical course of acute pancreatitis | |
RU2508543C1 (en) | Method for prediction of risk of thrombocytopenia development accompanying clinical course of chronic lymphatic leukaemia | |
RU2508549C1 (en) | Method for prediction of length of abscess formation accompanying acute pancreatitis | |
AU2002337671A8 (en) | Polymorphisms associated with multiple sclerosis | |
RU2678441C1 (en) | Method for predicting risk of development of hypertensive disease factored in genetic and environmental factors | |
KR101529008B1 (en) | Polynucleotide Marker Composition for Diagnosis of Susceptibility to Crohn's Disease | |
JP6516128B2 (en) | Test method and kit for determining antithyroid drug-induced agranulocytosis risk | |
RU2521202C1 (en) | Method for prediction of risk of developing type two diabetes mellitus in patients with hypertensive diseases |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20140919 |