RU2493843C2 - Aceclofenac-containing control release oral dosage forms and method for preparing them - Google Patents
Aceclofenac-containing control release oral dosage forms and method for preparing them Download PDFInfo
- Publication number
- RU2493843C2 RU2493843C2 RU2011132480/15A RU2011132480A RU2493843C2 RU 2493843 C2 RU2493843 C2 RU 2493843C2 RU 2011132480/15 A RU2011132480/15 A RU 2011132480/15A RU 2011132480 A RU2011132480 A RU 2011132480A RU 2493843 C2 RU2493843 C2 RU 2493843C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- aceclofenac
- tablet
- release
- drug
- water
- Prior art date
Links
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
- A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
- A61K9/2086—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat
- A61K9/209—Layered tablets, e.g. bilayer tablets; Tablets of the type inert core-active coat containing drug in at least two layers or in the core and in at least one outer layer
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/21—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates
- A61K31/215—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids
- A61K31/216—Esters, e.g. nitroglycerine, selenocyanates of carboxylic acids of acids having aromatic rings, e.g. benactizyne, clofibrate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
- A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
Abstract
Description
Область техникиTechnical field
[1] Настоящее изобретении относится к способу изготовления содержащих ацеклофенак однослойных и двухслойных таблеток со свойствами замедленного высвобождения и свойствами немедленного высвобождения, а именно, к способу изготовления таблеток замедленного высвобождения и немедленного высвобождения путем получения гранул с использованием полимерного соединения и маслорастворимого поверхностно-активного вещества в части замедленного высвобождения и образования слоя немедленного высвобождения с использованием порошка ацеклофенака, разрыхлителя и регулятора рН в части немедленного высвобождения. Однослойные и двухслойные таблетки в соответствии с настоящим изобретением высвобождают ацеклофенак контролируемым образом так, чтобы достичь идеальное высвобождение лекарственного средства, близкое к прямой линии, и эти таблетки способствуют абсорбции лекарственного средства в желудке за счет контроля pH, содержат ацеклофенак повышенной устойчивости и имеют как свойства немедленного высвобождения, так и свойства замедленного высвобождения.[1] The present invention relates to a method for manufacturing aceclofenac-containing single and double layer tablets with sustained release properties and immediate release properties, namely, a method for manufacturing sustained release and immediate release tablets by preparing granules using a polymer compound and an oil-soluble surfactant in parts of the sustained release and formation of an immediate release layer using aceclofenac powder, baking powder and pH regulator in terms of immediate release. The single and double layer tablets in accordance with the present invention release aceclofenac in a controlled manner so as to achieve an ideal drug release close to a straight line, and these tablets promote absorption of the drug in the stomach by pH control, contain aceclofenac of increased stability and have immediate properties release as well as sustained release properties.
Уровень техникиState of the art
[2] Ацеклофенак (2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенилацетоксиуксусная кислота), известное соединение, представленное нижеприведенной структурной формулой, является противовоспалительным болеутоляющим лекарственным средством на основе фенилуксусной кислоты, проявляющим превосходную эффективность против хронических заболеваний суставов, включая ревматоидный артрит, остеоартроз и анкилозный спондилит, а также зубной боли, послеоперационной боли или послеродовой боли. Это лекарственное средство проявляет превосходный терапевтический эффект легкого проникания в воспаленные ткани в суставе и т.п., и таким образом, демонстрирует превосходное действие ингибирования выработки простагландина по сравнению с другими противовоспалительными болеутоляющими лекарственными средствами, включая напроксен и дихлорфенак. С другой стороны, это лекарственное средство проявляет слабое ингибирование нормальной выработки простагландина в слизистой оболочке желудка и, таким образом, имеет пониженное воздействие с точки зрения желудочно-кишечных осложнений, так что оно подходит для долговременного применения. Особенно характерно для этого лекарственного средства то, что оно ингибирует выработку интерлейкина-1, вызывающего деструкцию суставного хряща, и способствует выработке гликозаминогликана, обнаруженного в суставном хряще, таким образом, предотвращая ухудшение состояния при ревматоидном артрите, остеоартрозе и т.п.[2] Aceclofenac (2 - [(2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetoxyacetic acid), a known compound represented by the following structural formula, is an anti-inflammatory analgesic drug based on phenylacetic acid, which has excellent efficacy against chronic joint diseases, including rheumatoid arthritis osteoarthritis and ankylosing spondylitis, as well as toothache, postoperative pain, or postpartum pain. This drug exhibits an excellent therapeutic effect of easily penetrating into inflamed tissues in the joint and the like, and thus exhibits an excellent effect of inhibiting prostaglandin production compared to other anti-inflammatory painkillers, including naproxen and dichlorfenac. On the other hand, this drug exhibits weak inhibition of normal prostaglandin production in the gastric mucosa and thus has a reduced effect in terms of gastrointestinal complications, so that it is suitable for long-term use. It is especially characteristic of this drug that it inhibits the production of interleukin-1, which causes destruction of the articular cartilage, and promotes the production of glycosaminoglycan found in the articular cartilage, thus preventing the deterioration of the condition with rheumatoid arthritis, osteoarthritis, etc.
[3][3]
[4] Ацеклофенак (2-[(2,6-дихлорфенил)амино]фенилацетоксиуксусная кислота) характерен тем, что он легко растворим в органическом растворителе и относительно малорастворим в воде. При приеме внутрь ацеклофенак быстро абсорбируется в желудочно-кишечном тракте и распределяется с высокой концентрацией в почках, мочевом пузыре, печени, щитовидной железе и т.п. и с низкой концентрацией в глазах, головном мозге, жировой ткани и т.п. После приема внутрь ацеклофенак показывает время начала действия менее 30 минут, время до максимальной концентрации в крови (Tmax) приблизительно 1,5-2,5 часа и длительность приблизительно 12 часов. После приема внутрь 46-75% принятого лекарственного средства присутствуют как ацеклофенак в течение времени до максимальной концентрации в крови (Tmax) и в значительной степени усваиваются после Tmax. В этом случае основным метаболитом является 4-гидроксиацеклофенак, который также проявляет активность, причем известно, что в качестве других метаболитов наблюдаются также 4-гидроксидихлорфенак и индольные производные. Известно, что после приема внутрь приблизительно 66,8% принятого ацеклофенака выводятся с мочой и приблизительно 18% выводятся с калом, причем ацеклофенак имеет полупериод выведения приблизительно 4 часа.[4] Aceclofenac (2 - [(2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetoxyacetic acid) is characteristic in that it is readily soluble in an organic solvent and relatively poorly soluble in water. When ingested, aceclofenac is rapidly absorbed in the gastrointestinal tract and distributed with a high concentration in the kidneys, bladder, liver, thyroid gland, etc. and with a low concentration in the eyes, brain, adipose tissue, etc. After oral administration, aceclofenac shows an onset of action of less than 30 minutes, a time to a maximum concentration in the blood (T max ) of approximately 1.5-2.5 hours, and a duration of approximately 12 hours. After oral administration, 46-75% of the drug taken is present as aceclofenac over time to a maximum concentration in the blood (T max ) and is largely absorbed after T max . In this case, the main metabolite is 4-hydroxyaceclofenac, which is also active, and it is known that 4-hydroxydichlorophenac and indole derivatives are also observed as other metabolites. It is known that after oral administration, approximately 66.8% of the accepted aceclofenac is excreted in the urine and approximately 18% is excreted in the feces, with aceclofenac having a half-life of approximately 4 hours.
[5] Ацеклофенак имеет следующие клинические характеристики. (1) Ацеклофенак ингибирует выработку интерлейкина-1, вызывающего деструкцию суставного хряща, и способствует выработке гликозаминогликана, обнаруженного в суставном хряще, так что он подходит для предупреждения ревматоидного артрита и остеоартроза. (2) Ацеклофенак имеет пониженное влияние на нормальную выработку простагландина в слизистой оболочке желудка, так что желудочно-кишечные осложнения сводятся к минимуму. (3) Ацеклофенак проникает в место воспаления, такое как сустав, при высокой концентрации, так что он оказывает сильный эффект ингибирования выработки простагландина в очаге.[5] Aceclofenac has the following clinical characteristics. (1) Aceclofenac inhibits the production of interleukin-1, which causes destruction of articular cartilage, and promotes the production of glycosaminoglycan found in articular cartilage, so that it is suitable for the prevention of rheumatoid arthritis and osteoarthritis. (2) Aceclofenac has a reduced effect on the normal production of prostaglandin in the gastric mucosa, so that gastrointestinal complications are minimized. (3) Aceclofenac penetrates the site of inflammation, such as the joint, at high concentration, so that it has a strong effect of inhibiting the production of prostaglandin in the focus.
[6] Чтобы повысить биоусвояемость малорастворимых лекарственных средств, были разработаны различные составы для повышения степени солюбилизации или растворения малорастворимых лекарственных средств. Например, используются различные средства, включающие метод тонкого измельчения, метод мицелл, метод твердодисперсной системы, метод распылительной сушки, метод соединения включения и метод солюбилизации с использованием водорастворимых полимеров или поверхностно-активных веществ, но повышение растворимости лекарственных средств не является одинаковым в зависимости от используемого метода, и коммерческое использование таких средств сильно ограничено методом получения, коммерческой жизнеспособностью и производительностью.[6] In order to increase the bioavailability of poorly soluble drugs, various formulations have been developed to increase the degree of solubilization or dissolution of poorly soluble drugs. For example, various means are used, including the fine grinding method, the micelle method, the solid dispersion system method, the spray drying method, the inclusion compound method and the solubilization method using water-soluble polymers or surfactants, but the increase in drug solubility is not the same depending on the used method, and the commercial use of such funds is severely limited by the method of receipt, commercial viability and productivity.
[7] Кроме того, когда малорастворимое лекарственное средство выполнено в виде таблетки фармацевтического состава, для таблетки необходимо несколько процессов, в которых таблетка сначала должна распадаться при приеме внутрь, и лекарственное средство, смешанное с наполнителями, абсорбируется только после того, как оно растворилось в пищеварительной жидкости или жидкости организма. Более того, если лекарственное средство, такое как ацеклофенак, который малорастворим в воде, выполнено в виде таблетки, то таблетка вообще имеет медленную скорость растворения лекарственного средства, что приводит к низкой степени абсорбции in vivo и низкой биоусвояемости. По этой причине время начала действия таблетки будет обязательно увеличено по сравнению со случаем, в котором принимаются предварительно растворенные лекарственные средства, такие как жидкие составы или мягкие капсулы.[7] In addition, when a sparingly soluble drug is in the form of a tablet of pharmaceutical composition, a tablet needs several processes in which the tablet must first disintegrate when taken orally, and the drug, mixed with excipients, is absorbed only after it has dissolved in digestive or body fluids. Moreover, if a drug, such as aceclofenac, which is slightly soluble in water, is in the form of a tablet, then the tablet generally has a slow dissolution rate of the drug, which leads to a low degree of in vivo absorption and low bioavailability. For this reason, the onset of action of the tablet will necessarily be increased compared to the case in which previously dissolved drugs are taken, such as liquid formulations or soft capsules.
[8] Однако, когда лекарственное средство выполнено в виде мягкой капсулы или жидкой фазы, устойчивость лекарственного средства снижается, а когда лекарственное средство выполнено в виде таблетки, имеется преимущество в том, что устойчивость лекарственного средство может быть повышена.[8] However, when the drug is in the form of a soft capsule or liquid phase, the stability of the drug is reduced, and when the drug is in the form of a tablet, there is an advantage in that the resistance of the drug can be improved.
[9] Ацеклофенак в настоящее время совершенствуется и продается в виде таблеток и солюбилизованных мягких капсул. Однако еще не создан ацеклофенак как состав одноразовой суточной дозы, даже если он должен приниматься в течение длительного периода времени из-за особенностей пациентов со скелетно-мышечными болями. Таким образом, инструкции по лекарственному лечению и его соблюдение пациентами, которые принимают составы с ацеклофенаком в течение длительного периода времени, могут стать неудобными. Соответственно, настоящее изобретение решает проблемы составов с ацеклофенаком в двухразовых суточных дозах и имеет преимущество по лекарственному лечению и результатам терапии для пациентов со скелетно-мышечными болями.[9] Aceclofenac is currently being improved and sold in the form of tablets and solubilized soft capsules. However, aceclofenac has not yet been created as a composition of a single daily dose, even if it should be taken for a long period of time due to the characteristics of patients with musculoskeletal pain. Thus, instructions for drug treatment and its adherence to patients who take formulations with aceclofenac for a long period of time may become uncomfortable. Accordingly, the present invention solves the problems of formulations with aceclofenac in two daily doses and has the advantage of drug treatment and treatment results for patients with musculoskeletal pain.
[10] Кроме того, авторы настоящего изобретения провели исследования на различных составах, способных улучшить свойства растворения и устойчивость против изменений рН для таблеток ацеклофенака, и в результате обнаружили, что при использовании ацеклофенака, являющегося малорастворимым лекарственным средством, маслорастворимое поверхностно-активное вещество и полимер, контролирующий высвобождение, обеспечивают превосходные скорость растворения ацеклофенака и устойчивость продукта, тем самым завершив настоящее изобретение.[10] In addition, the authors of the present invention conducted studies on various formulations capable of improving dissolution properties and pH resistance for aceclofenac tablets, and as a result found that when using aceclofenac, a poorly soluble drug, an oil-soluble surfactant and a polymer controlling release provide excellent dissolution rate of aceclofenac and product stability, thereby completing the present invention.
[11][eleven]
Раскрытие изобретенияDisclosure of invention
Техническая задачаTechnical challenge
[12] Целью настоящего изобретения является обеспечение содержащего ацеклофенак состава с контролируемым высвобождением в форме одноразовой суточной дозы. Состав по настоящему изобретению используется как одноразовая суточная доза с 200 мг активного компонента, высвобождает активный компонент при концентрации, эффективной для облегчения боли на начальной стадии, и затем высвобождает лекарственное средство замедленным образом в течение длительного периода времени, так что воздействие лекарственного средства может поддерживаться в течение 24 часов. Кроме того, состав обеспечивает концентрацию активного лекарственного средства на постоянном уровне для увеличения терапевтического эффекта лекарственного средства и упрощает лекарственную терапию для пациентов со скелетно-мышечными болями, таким образом улучшая соблюдение лекарственного лечения пациентами.[12] An object of the present invention is to provide an aceclofenac-containing controlled release formulation in the form of a single daily dose. The composition of the present invention is used as a single daily dose with 200 mg of the active component, releases the active component at a concentration effective to alleviate pain in the initial stage, and then releases the drug in a delayed manner for a long period of time, so that the effect of the drug can be maintained in within 24 hours. In addition, the composition provides a concentration of the active drug at a constant level to increase the therapeutic effect of the drug and simplifies drug therapy for patients with musculoskeletal pain, thereby improving patient compliance.
[13] Настоящее изобретение обеспечивает однослойные и двухслойные таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака, которые кладут конец такому свойству ацеклофенака как низкая скорость растворения при приготовлении в виде таблетки, имеют превосходные скорость растворения и устойчивость по рН и имеют как свойства немедленного высвобождения, так и свойства замедленного высвобождения.[13] The present invention provides single-layer and two-layer tablets with slow release of aceclofenac, which put an end to such property of aceclofenac as a low dissolution rate when prepared in the form of tablets, have excellent dissolution rate and pH stability and have both immediate release and delayed properties release.
Техническое решениеTechnical solution
[14] В соответствии с подходящим примером осуществления настоящего изобретения обеспечивается таблетка с замедленным высвобождением ацеклофенака, которая состоит из слоя немедленного высвобождения, содержащего ацеклофенак, водорастворимую добавку, регулятор pH, разрыхлитель, наполнитель и смазку, и слоя замедленного высвобождения, содержащего ацеклофенак, полимер, контролирующий высвобождение, маслорастворимое поверхностно-активное вещество, наполнитель и смазку, при этом регулятор рН представляет собой гидрокарбонат натрия, а полимер, контролирующий высвобождение, представляет собой смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера.[14] In accordance with a suitable embodiment of the present invention, an aceclofenac sustained release tablet is provided which consists of an immediate release layer containing aceclofenac, a water soluble additive, a pH adjuster, a disintegrant, a filler and a lubricant, and a delayed release layer containing aceclofenac, a polymer, controlling the release, oil-soluble surfactant, filler and lubricant, while the pH regulator is sodium bicarbonate, and poly The release controlling epomer is a mixture of hydroxypropyl methylcellulose and carbomer.
[15] В соответствии с другим подходящим примером осуществления настоящего изобретения массовое соотношение гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера в смеси составляет предпочтительно от 10:1 до 20:1.[15] According to another suitable embodiment of the present invention, the weight ratio of hydroxypropyl methyl cellulose to carbomer in the mixture is preferably from 10: 1 to 20: 1.
[16] В соответствии с еще одним подходящим примером осуществления настоящего изобретения гидрокарбонат натрия предпочтительно содержится в количестве 0,25-1 мас.% от общей массы таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака.[16] According to another suitable embodiment of the present invention, sodium bicarbonate is preferably contained in an amount of 0.25-1 wt.% Of the total weight of the aceclofenac sustained release tablet.
[17] В соответствии с еще одним примером осуществления настоящего изобретения водорастворимая добавка предпочтительно представляет собой полоксамер.[17] According to another embodiment of the present invention, the water-soluble additive is preferably poloxamer.
[18] В соответствии с еще одним подходящим примером осуществления настоящего изобретения водорастворимая добавки предпочтительно содержится в количестве 0,75-3 мас.% от общей массы таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака.[18] According to another suitable embodiment of the present invention, the water-soluble additive is preferably contained in an amount of 0.75-3 wt.% Of the total weight of the aceclofenac sustained release tablet.
Преимущественные эффектыAdvantage effects
[19] Ацеклофенак является малорастворимым лекарственным средством, и следовательно, его недостаток заключается в том, что его трудно смешать с полимером, контролирующим высвобождение, без добавки. Чтобы устранить этот недостаток, в настоящем изобретении используется маслорастворимое поверхностно-активное вещество для облегчения смешивания ацеклофенака с полимером, контролирующим высвобождение (смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера), и для регулирования скорости растворения данной части таблетки.[19] Aceclofenac is a poorly soluble drug, and therefore its disadvantage is that it is difficult to mix with a release controlling polymer without an additive. To eliminate this drawback, the present invention uses an oil-soluble surfactant to facilitate the mixing of aceclofenac with a release controlling polymer (a mixture of hydroxypropyl methylcellulose and carbomer) and to control the dissolution rate of this portion of the tablet.
Осуществление изобретенияThe implementation of the invention
[20] Состав с контролируемым высвобождением ацеклофенака по настоящему изобретению готовят способом, содержащим следующие операции: изготовление гранул с замедленным высвобождением ацеклофенака путем использования подходящего основания замедленного высвобождения или добавления маслорастворимого поверхностно-активного вещества для придания ацеклофенаку свойств контролируемого высвобождения; и изготовление гранул немедленного высвобождения только ацеклофенака или смеси ацеклофенака, регулятора рН и разрыхлителя, смешивание гранул с другими наполнителями и формирование смеси в однослойную таблетку или двухслойную таблетку.[20] The aceclofenac controlled release composition of the present invention is prepared by a method comprising the following steps: making aceclofenac sustained release granules by using a suitable sustained release base or adding an oil-soluble surfactant to impart controlled release properties to aceclofenac; and the manufacture of granules for the immediate release of only aceclofenac or a mixture of aceclofenac, pH adjuster and disintegrant, mixing the granules with other excipients and forming the mixture into a single-layer tablet or two-layer tablet.
[21] Таблетка с замедленным высвобождением ацеклофенака по настоящему изобретению отличается тем, что она имеет двойную структуру из слоя немедленного высвобождения и слоя замедленного высвобождения и, следовательно, имеет свойства немедленного высвобождения на начальном этапе приема внутрь и свойства замедленного высвобождения после немедленного высвобождения активного лекарственного средства.[21] The aceclofenac sustained release tablet of the present invention is characterized in that it has a double structure of an immediate release layer and a delayed release layer and, therefore, has immediate release properties at the initial stage of oral administration and a delayed release property after immediate release of the active drug .
[22] Слой немедленного высвобождения таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака по настоящему изобретению содержит ацеклофенак, водорастворимую добавку, регулятор рН, разрыхлитель, наполнитель и смазку.[22] The immediate release layer of the aceclofenac sustained release tablet of the present invention contains aceclofenac, a water-soluble additive, a pH adjuster, a disintegrant, a bulking agent, and a lubricant.
[23] Слой немедленного высвобождения ацеклофенака может проявлять эффекты не только увеличения начальной скорости растворения, чтобы повысить начальные эффекты облегчения боли, но также переводить рН в слабощелочной диапазон, чтобы повысить устойчивость лекарственного препарата.[23] The aceclofenac immediate release layer can exhibit effects not only of increasing the initial dissolution rate to increase the initial effects of pain relief, but also translating the pH into a slightly alkaline range to increase drug resistance.
[24] Лекарственное средство в виде ацеклофенака является не устойчивым в кислотном диапазоне рН, в то время как оно с трудом абсорбируется в желудке. Чтобы преодолеть это явление, в настоящем изобретении используют гидрокарбонат натрия в качестве регулятора рН в слое немедленного высвобождения.[24] The drug in the form of aceclofenac is not stable in the acidic pH range, while it is difficult to absorb in the stomach. To overcome this phenomenon, the present invention uses sodium bicarbonate as a pH regulator in the immediate release layer.
[25] Массовая доля гидрокарбоната натрия в качестве регулятора рН в части немедленного высвобождения для изготовления таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака, которую можно принимать в виде одноразовой суточной дозы, составляет 0,25-1 мас.% и предпочтительно 0,5-1 мас.% от общей массы таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака. Если массовая доля гидрокарбонат натрия составляет менее 0,25 мас.%, то эффект стабилизации лекарственного средства в кислотном диапазоне рН будет снижен, а если она превышает 1 мас.%, то будет снижена начальная скорость высвобождения лекарственного средства.[25] The mass fraction of sodium bicarbonate as a pH regulator in terms of immediate release for the manufacture of a sustained release tablet of aceclofenac, which can be taken as a single daily dose, is 0.25-1 wt.% And preferably 0.5-1 wt. % of the total weight of aceclofenac sustained release tablet. If the mass fraction of sodium bicarbonate is less than 0.25 wt.%, Then the effect of drug stabilization in the acid pH range will be reduced, and if it exceeds 1 wt.%, The initial release rate of the drug will be reduced.
[26] Водорастворимая добавка, включенная в слой немедленного высвобождения таблетки ацеклофенака замедленного высвобождения по настоящему изобретению, может быть одной или смесью из двух или более, выбранных из группы, состоящей из NaH2PO4, KH2PO4, поливинилпирролидона, полиэтиленгликоля, желатина, камеди, углеводов, целлюлозы и ее производных, полиэтиленоксида и его производных, поливинилового спирта, полоксамера, полиметилакрилата и неорганических материалов. Предпочтительно может быть использован полоксамер, но объем настоящего изобретения им не ограничивается.[26] The water-soluble additive included in the immediate release layer of the aceclofenac sustained release tablet of the present invention may be one or a mixture of two or more selected from the group consisting of NaH 2 PO 4 , KH 2 PO 4 , polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, gelatin , gum, carbohydrates, cellulose and its derivatives, polyethylene oxide and its derivatives, polyvinyl alcohol, poloxamer, polymethyl acrylate and inorganic materials. Poloxamer may preferably be used, but the scope of the present invention is not limited thereto.
[27] Действие водорастворимой добавки заключается в том, чтобы дополнительно увеличить абсорбцию воды при изготовлении пероральных составов для увеличения начальной скорости высвобождения лекарственного средства и усиления абсорбции лекарственного средства в желудке.[27] The action of the water-soluble additive is to further increase the absorption of water in the manufacture of oral formulations to increase the initial release rate of the drug and enhance the absorption of the drug in the stomach.
[28] Массовая доля водорастворимой добавки составляет 0,75-3 мас.% и предпочтительно 1-2,5 мас.% от общей массы таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака. Если массовая доля водорастворимой добавки составляет менее 0,75 мас.%, то начальная скорость высвобождения лекарственного средства будет снижена, а если она превышает 3 мас.%, то скорость высвобождения лекарственного средства будет значительно увеличена.[28] The mass fraction of the water-soluble additive is 0.75-3 wt.% And preferably 1-2.5 wt.% Of the total weight of the tablet with the slow release of aceclofenac. If the mass fraction of the water-soluble additive is less than 0.75 wt.%, Then the initial release rate of the drug will be reduced, and if it exceeds 3 wt.%, The release rate of the drug will be significantly increased.
[29] Разрыхлитель, включенный в слой немедленного высвобождения таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака, используется для поглощения воды, чтобы способствовать начальному размельчению ацеклофенака и растворению ацеклофенака. Примеры разрыхлителей, могущих присутствовать в составе по настоящему изобретению, включают натрия кроскармеллозу, натрия крахмала гликолат, предварительно желатинированный крахмал (крахмал 1500 или натрия крахмала гликолат Primojel®), микрокристаллическую целлюлозу, кросповидон, сшитый повидон и имеющийся в продаже поливинилпирролидон (PVP, Povidone), низкозамещенную гидроксипропилцеллюлозу, альгиновую кислоту, карбоксиметилцеллюлозу, соли кальция и соли натрия, белую сажу (коллоидный кремнезем), гуаровую камедь, магниево-алюминиевый силикат, метилцеллюлозу, порошковую целлюлозу, крахмал и натрия альгинат.[29] A disintegrant included in the immediate release layer of an aceclofenac sustained release tablet is used to absorb water to aid in the initial grinding of aceclofenac and dissolution of aceclofenac. Examples of disintegrants that may be present in the composition of the present invention include sodium croscarmellose, sodium starch glycolate, pregelatinized starch (starch 1500 or sodium starch glycolate Primojel®), microcrystalline cellulose, crospovidone, crosslinked povidone and commercial Polyvinyl chloride (commercially available) , low-substituted hydroxypropyl cellulose, alginic acid, carboxymethyl cellulose, calcium and sodium salts, carbon black (colloidal silica), guar gum, magnesium-aluminum silicate, etiltsellyulozu, powdered cellulose, starch and sodium alginate.
[30] Предпочтительно разрыхлитель может быть одним или смесью двух или более, выбранных из группы, состоящей из натрия кроскармеллозы, натрия крахмала гликолата, предварительно желатинированного крахмала, микрокристаллической целлюлозы, кросповидона и имеющегося в продаже поливинилпирролидона. Более предпочтительно разрыхлитель может быть кросповидоном, натрия крахмала гликолатом или микрокристаллической целлюлозой. В частности, использование смеси из двух или более разрыхлителей наиболее эффективно.[30] Preferably, the disintegrant may be one or a mixture of two or more selected from the group consisting of croscarmellose sodium, sodium glycolate starch, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, crospovidone and commercially available polyvinylpyrrolidone. More preferably, the disintegrant may be crospovidone, sodium starch glycolate or microcrystalline cellulose. In particular, the use of a mixture of two or more disintegrants is most effective.
[31] Слой немедленного высвобождения таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака по настоящему изобретению содержит наполнитель. Наполнитель, который используется в настоящем изобретении, может быть одним или смесью из двух или более, выбранных из группы, состоящей из микрокристаллической целлюлозы, легкой безводной кремниевой кислоты, предварительно желатинированного крахмала и лактозы.[31] The immediate release layer of the aceclofenac sustained release tablet of the present invention contains an excipient. The filler used in the present invention may be one or a mixture of two or more selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, light anhydrous silicic acid, pregelatinized starch and lactose.
[32] Слой немедленного высвобождения таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака по настоящему изобретению содержит смазку.[32] The immediate release layer of the aceclofenac sustained release tablet of the present invention contains a lubricant.
[33] Смазка используется для улучшения формуемости пероральных составов, а ее примеры включают магния стеарат, оксид кремния (SiO2), коллоидный кремнезем (белая сажа, имеющаяся в продаже под торговым названием аэросил) и тальк, но не ограничиваются ими.[33] Grease is used to improve the formability of oral formulations, and examples thereof include, but are not limited to, magnesium stearate, silicon oxide (SiO 2 ), colloidal silica (white carbon sold under the trade name Aerosil).
[34] Смазка может содержаться в количестве 0,25-2,5% от общей массы таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака. Если смазка используется в количестве менее 0,25%, то может быть проблема, связанная с сыпучестью при изготовлении таблеток, а если она используется в количестве более 2,5%, то может быть проблема, связанная со снижением твердости при изготовлении таблеток. Предпочтительно смазка, которая используется в настоящем изобретении, может быть магния стеаратом или коллоидным кремнеземом.[34] The lubricant may be contained in an amount of 0.25-2.5% of the total weight of the tablet with a slow release of aceclofenac. If the lubricant is used in an amount of less than 0.25%, then there may be a problem associated with flowability in the manufacture of tablets, and if it is used in an amount of more than 2.5%, then there may be a problem associated with a decrease in hardness in the manufacture of tablets. Preferably, the lubricant used in the present invention may be magnesium stearate or colloidal silica.
[35] Слой замедленного высвобождения таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака содержит ацеклофенак, полимер, контролирующий высвобождение, маслорастворимое поверхностно-активное вещество, наполнитель и смазку.[35] The sustained release layer of an aceclofenac sustained release tablet contains aceclofenac, a release controlling polymer, an oil-soluble surfactant, a filler, and a lubricant.
[36] Слой замедленного высвобождения обеспечивает состав с замедленным высвобождением ацеклофенака в виде одноразовой суточной дозы. Состав по настоящему изобретению используется при одноразовой суточной дозе 200 мг активного компонента и высвобождает лекарственное средство замедленным образом в течение длительного периода времени, так что эффект лекарственного средства может поддерживаться в течение 24 часов. Также состав может поддерживать концентрацию лекарственного средства на постоянном уровне для увеличения терапевтического эффекта лекарственного средства и упрощает лекарственную терапию для пациентов со скелетно-мышечными болями, таким образом улучшая соблюдение лекарственного лечения пациентами.[36] The sustained release layer provides a sustained release formulation of aceclofenac as a single daily dose. The composition of the present invention is used at a single daily dose of 200 mg of the active ingredient and releases the drug in a delayed manner over a long period of time, so that the effect of the drug can be maintained for 24 hours. Also, the composition can maintain the concentration of the drug at a constant level to increase the therapeutic effect of the drug and simplifies drug therapy for patients with musculoskeletal pain, thereby improving patient compliance.
[37] Ацеклофенак является малорастворимым лекарственным средством и поэтому имеет недостаток, заключающийся в том, что без добавки его трудно смешивать с полимером, контролирующим высвобождение. Для устранения этого недостатка в настоящем изобретении используется маслорастворимое поверхностно-активное вещество, чтобы облегчить смешивание ацеклофенака с полимером, контролирующим высвобождение (смесью гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера), и чтобы контролировать скорость растворения данной части таблетки.[37] Aceclofenac is a sparingly soluble drug and therefore has the disadvantage of being difficult to mix with the release control polymer without the additive. To eliminate this drawback, the present invention uses an oil-soluble surfactant to facilitate the mixing of aceclofenac with a release controlling polymer (a mixture of hydroxypropyl methylcellulose and carbomer) and to control the dissolution rate of this portion of the tablet.
[38] В качестве полимера, контролирующего высвобождение, можно использовать любой полимер, если он является фармацевтически приемлемым полимером. Он может быть одним или смесью из двух или более, выбранных из группы, состоящей из производных целлюлозы, включая гидроксипропилметилцеллюлозу, метилцеллюлозу, этилцеллюлозу, гидропропилметилцеллюлозу и натрий-карбоксиметилцеллюлозу, пропиленоксида и его производных, поливинилпирролидона (молекулярная масса: 90, имеется в продаже под торговым наименованием Povidone К-90), полиэтиленгликоля, поливинилового спирта, поливинилацетата, поливинилацетата фталата, полиметакрилата, полимера полиметакрилата (имеется в продаже под торговым наименованием Eudragit), полиакриловой кислоты, производных полиметакрилата (обычно карбомера), глицерилмоностеарата и полоксамера. Предпочтительно полимер, контролирующий высвобождение, может быть одним или смесью из двух и более, выбранных из группы, состоящей из гидроксипропилметилцеллюлозы, карбомера, гидроксипропилцеллюлозы, метилцеллюлозы, поливинилпирролидона и поливинилового спирта.[38] As the polymer controlling release, any polymer may be used if it is a pharmaceutically acceptable polymer. It can be one or a mixture of two or more selected from the group consisting of cellulose derivatives, including hydroxypropyl methyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydropropyl methyl cellulose and sodium carboxymethyl cellulose, propylene oxide and its derivatives, polyvinylpyrrolidone (commercially available in molecular weight: Povidone K-90), polyethylene glycol, polyvinyl alcohol, polyvinyl acetate, polyvinyl acetate phthalate, polymethacrylate, polymethacrylate polymer (commercially available under the trade name aniem Eudragit), polyacrylic acid, polymethacrylate derivatives (typically carbomer), glyceryl monostearate and poloxamer. Preferably, the release controlling polymer may be one or a mixture of two or more selected from the group consisting of hydroxypropyl methyl cellulose, carbomer, hydroxypropyl cellulose, methyl cellulose, polyvinyl pyrrolidone and polyvinyl alcohol.
[39] Когда используется обычный полимер, контролирующий высвобождение, скорость растворения лекарственного средства не будет постоянной и, кроме того, наибольшая часть активного компонента будет высвобождена на начальном этапе приема. По этой причине обычный полимер, контролирующий высвобождение, не будет обеспечивать таблетку замедленного высвобождения.[39] When a conventional release control polymer is used, the dissolution rate of the drug will not be constant and, moreover, most of the active component will be released at the initial stage of administration. For this reason, a conventional release controlling polymer will not provide a sustained release tablet.
[40] Для решения этой проблемы в настоящем изобретении была использована гидроксипропилметилцеллюлоза в качестве полимера, контролирующего высвобождение, и был использован карбомер в качестве полимера, контролирующего высвобождение.[40] To solve this problem, in the present invention, hydroxypropyl methyl cellulose was used as a release controlling polymer, and carbomer was used as a release controlling polymer.
[41] В случае гидроксипропилметилцеллюлозы известны продукты, имеющие различную вязкость, и скорость растворения таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака может регулироваться вязкостью гидроксипропилметилцеллюлозы. Гидроксипропилметилцеллюлоза, включенная в таблетку с замедленным высвобождением ацеклофенака по настоящему изобретению, может быть высоковязкой гидроксипропилметилцеллюлозой и имеет вязкость 60000-140000 сП, предпочтительно 80000-120000 сП. Если вязкость составляет менее 60000 сП, то для увеличения размера таблетки будет необходимо большое количество гидроксипропилметилцеллюлозы, а если вязкость превышает 1450000 сП, то будет трудно однородно смешать с лекарственным средством.[41] In the case of hydroxypropyl methylcellulose, products having different viscosities are known, and the dissolution rate of an aceclofenac sustained release tablet can be controlled by the viscosity of hydroxypropyl methylcellulose. The hydroxypropyl methyl cellulose included in the aceclofenac sustained release tablet of the present invention may be a high viscosity hydroxypropyl methyl cellulose and has a viscosity of 60,000-140,000 cP, preferably 80,000-120,000 cP. If the viscosity is less than 60,000 cP, a large amount of hydroxypropyl methylcellulose will be necessary to increase the tablet size, and if the viscosity exceeds 1450000 cP, it will be difficult to mix uniformly with the drug.
[42] Таблетки замедленного высвобождения, содержащие фармакологически активный компонент, разбухают при растворении. В этом случае, если полимерная матрица, контролирующая высвобождение, не является прочной, то часть матрицы может быть разрушена для размельчения таблетки, и это может привести к быстрому высвобождению лекарственного средства, что вызовет у пациента головную боль или экстравазат. Для решения этой проблемы в настоящем изобретении в качестве полимера, контролирующего высвобождение, была использована смесь гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера. Когда карбомер используется как полимер, контролирующий высвобождение лекарственного средства, вместе с гидроксипропилметилцеллюлозой, он усиливает матрицу в таблетке замедленного высвобождения, поддерживает форму таблетки при разбухании и поддерживает матрицу таблетки, чтобы предотвратить разрушение таблетки, поддерживая таким образом постоянную скорость растворения.[42] Sustained release tablets containing a pharmacologically active ingredient swell when dissolved. In this case, if the release control polymer matrix is not strong, then part of the matrix may be destroyed to disintegrate the tablet, and this may lead to the rapid release of the drug, which will cause the patient a headache or extravasation. To solve this problem, a mixture of hydroxypropyl methylcellulose and carbomer was used in the present invention as a release controlling polymer. When carbomer is used as a drug release control polymer together with hydroxypropyl methylcellulose, it strengthens the matrix in the sustained release tablet, maintains the tablet shape when swollen, and supports the tablet matrix to prevent tablet disintegration, thus maintaining a constant dissolution rate.
[43] Массовое соотношение гидроксипропилметилцеллюлозы и карбомера для изготовления таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака, которую можно принимать внутрь в виде одноразовой суточной дозы, предпочтительно составляет от 10:1 до 20:1. Если массовое соотношение менее 10:1, то будет трудно сформировать матрицу в таблетке, что снижает эффект задержки высвобождения лекарственного средства, а если превышает 20:1, то будет снижена скорость растворения лекарственного средства в условиях щелочного рН и будет затруднено однородное смешивание полимеров, контролирующих высвобождение.[43] The weight ratio of hydroxypropyl methylcellulose to carbomer for the manufacture of an aceclofenac sustained release tablet that can be taken orally as a single daily dose is preferably from 10: 1 to 20: 1. If the mass ratio is less than 10: 1, it will be difficult to form a matrix in the tablet, which reduces the effect of delaying the release of the drug, and if it exceeds 20: 1, the dissolution rate of the drug will be reduced under alkaline pH conditions and homogeneous mixing of polymers controlling release.
[44] Маслорастворимое поверхностно-активное вещество, которое содержится в слое замедленного высвобождения таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака по настоящему изобретению, может быть одним или смесью одного или более, выбранных из группы, состоящей из натрия лаурилсульфата и его производных, полоксамера и его производных, среднецепочечного триглицерида, лабразола, транскутола, лабрафила, лабрафака, полоксамера, различных полисорбатов [например полиоксиэтилена сорбитанмонолаурата (далее - 'Tween 20'), полиоксиэтилена сорбитанмонопальмитата (далее - 'Tween 40'), полиоксиэтилена сорбитанмоностеарата (далее - 'Tween 60') и полиоксиэтилена сорбитанмоноолеата (далее - 'Tween 80')], сложных эфиров сорбитана [например сорбитана монолаурата (далее 'Span 20'), сорбитана монопальмитата (далее 'Span 40'), сорбитана моностеарата (далее 'Span 60'), сорбитана моноолеата (далее 'Span 80'), сорбитана трилаурата (далее 'Span 25'), сорбитана триолеата (далее 'Span 85') и сорбитана тристеарата (далее 'Span 65')], кремофора, гидрогенизированного касторового масла PEG-60, гидрогенизированного касторового масла PEG-40, натрия лаурилглутатамата, динатрия кокоамфодиацетата и белой сажи (коллоидного кремнезема). Маслорастворимое поверхностно-активное вещество предпочтительно является коллоидным кремнеземом с учетом согласования с другими компонентами и содержится в количестве 1-3% от общей массы таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака[44] The oil-soluble surfactant that is contained in the sustained release tablet layer of the aceclofenac sustained release tablet of the present invention may be one or a mixture of one or more selected from the group consisting of sodium lauryl sulfate and its derivatives, poloxamer and its derivatives, medium chain triglyceride, labrazole, transcutol, labrafil, labrafac, poloxamer, various polysorbates [for example polyoxyethylene sorbitan monolaurate (hereinafter referred to as 'Tween 20'), polyoxyethylene sorbitan onopalmitate (hereinafter “Tween 40”), polyoxyethylene sorbitan monostearate (hereinafter “Tween 60”) and polyoxyethylene sorbitan monooleate (hereinafter “Tween 80”)], sorbitan esters [eg sorbitan monolaurate (hereinafter “Span 20 '), sorbitan monopalmitate (hereinafter 'Span 40'), sorbitan monostearate (hereinafter 'Span 60'), sorbitan monooleate (hereinafter 'Span 80'), sorbitan trilaurate (hereinafter 'Span 25'), sorbitan trioleate (hereinafter 'Span 85') and sorbitan tristearate (hereinafter 'Span 65')], cremophor, hydrogenated castor oil PEG-60, hydrogenated castor oil PEG-40, sodium laurylglut atamate, disodium cocoamphodiacetate and white soot (colloidal silica). The oil-soluble surfactant is preferably colloidal silica, subject to coordination with other components, and is contained in an amount of 1-3% of the total weight of aceclofenac sustained release tablet
[45] Если маслорастворимое поверхностно-активное вещество используется в количестве, отличном от диапазона 1-3% от общей массы таблетки, то при изготовлении таблеток может произойти слипание и наслоение и возникнет проблема формования таблеток.[45] If the oil-soluble surfactant is used in an amount different from the range of 1-3% of the total weight of the tablet, then in the manufacture of tablets, sticking and lamination may occur and there will be a problem in the formation of tablets.
[46] Слой замедленного высвобождения таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака содержит наполнитель и смазку, которые являются теми же, что и наполнитель и смазка в слое немедленного высвобождения.[46] The sustained release layer of an aceclofenac sustained release tablet contains a filler and a lubricant that are the same as a filler and a lubricant in the immediate release layer.
[47] Пероральный состав контролируемого высвобождения по настоящему изобретению может быть в форме таблеток, сплющенного драже, гранул или капсул, содержащих гранулы. Таблетки для приема внутрь могут быть сформированы с использованием имеющейся в продаже таблетировочной машины, и сплющенное драже также может быть сформировано с использованием обычного пресса. Гранулы могут быть сформированы с использованием обычного гранулятора, а капсулы, содержащие гранулы, также могут быть сформированы путем заполнения гранулами имеющихся в продаже пустых капсул. Такие формы известны, так что специалист легко может воплотить их.[47] The oral controlled release formulation of the present invention may be in the form of tablets, flattened tablets, granules or capsules containing granules. Oral tablets can be formed using a commercially available tablet machine, and flattened tablets can also be formed using a conventional press. Granules can be formed using a conventional granulator, and capsules containing granules can also be formed by filling granules with commercially available empty capsules. Such forms are known, so that one skilled in the art can easily realize them.
[48] Способ изготовления перорального состава по настоящему изобретению содержит следующие операции: (1) смешивание ацеклофенака как фармакологически активного компонента, который должен быть высвобожден замедленно, с полимерной основой как связующим; (2) добавление жидкого растворителя к смеси, полученной на операции (1) для изготовления влажных гранул замедленного высвобождения: (3) измельчение гранул замедленного высвобождения и (4) смешивание ацеклофенака как фармакологически активного компонента, который должен быть высвобожден немедленно, с водорастворимой добавкой и разрыхлителем. Гранулы на операциях (3) и (4) могут быть выполнены в виде таблеток или сплющенного драже или заполнить обычные пустые капсулы для изготовления капсулированных форм. В качестве жидкого растворителя на операции (2) может предпочтительно использоваться жидкий растворитель, выбранный из группы, состоящей из воды, этанола, изопропилового спирта, глицерина, пропиленгликоля, полиэтиленгликоля, полиэтиленгликоля и их смесей из двух и более, но объем настоящего изобретения ими не ограничивается. Использование жидкого растворителя может облегчить преобразование в гранулы. Если растворитель является только водой или смешанным растворителем из воды и этанола, то он используется в количестве 5-40%, предпочтительно 10-20% от общей массы смеси, полученной на операции (1). Если количество используемого жидкого растворителя составляет менее 5%, то раствор связующего не будет достаточно распределен в гранулах, что вызовет проблему, связанную с твердостью при изготовлении таблеток, а если он превышает 40%, то раствор связующего будет использоваться в избытке, что приведет к проблемам увеличения времени сушки гранул и задержки растворения ацеклофенака.[48] A method of manufacturing an oral composition of the present invention comprises the following steps: (1) mixing aceclofenac as a pharmacologically active component that must be released slowly, with a polymer base as a binder; (2) adding a liquid solvent to the mixture obtained in step (1) for the preparation of wet sustained release granules: (3) grinding the sustained release granules; and (4) mixing aceclofenac as a pharmacologically active component that must be released immediately with a water-soluble additive and baking powder. The granules in operations (3) and (4) can be made in the form of tablets or a flattened dragee or fill in ordinary empty capsules for the manufacture of encapsulated forms. As the liquid solvent in step (2), a liquid solvent selected from the group consisting of water, ethanol, isopropyl alcohol, glycerol, propylene glycol, polyethylene glycol, polyethylene glycol and mixtures thereof of two or more may be preferably used, but the scope of the present invention is not limited to them . The use of a liquid solvent can facilitate the conversion to granules. If the solvent is only water or a mixed solvent of water and ethanol, then it is used in an amount of 5-40%, preferably 10-20% of the total weight of the mixture obtained in operation (1). If the amount of liquid solvent used is less than 5%, the binder solution will not be sufficiently distributed in the granules, which will cause a problem with hardness in the manufacture of tablets, and if it exceeds 40%, the binder solution will be used in excess, which will lead to problems increase the drying time of granules and delay the dissolution of aceclofenac.
[49] Также гранулы операции (3) и (4) могут быть спрессованы непосредственно в таблетки с использованием обычной таблетировочной машины. В частности, согласно настоящему изобретению, одинарная смесь может быть сформирована в таблетки простым таблетированием и может быть просто и легко сформирована с использованием машины для двухслойных таблеток вместе с обычными машинами для смешивания, измельчения и таблетирования. Соответственно, не требуются расходы на дополнительное оборудование, и составы могут быть просто изготовлены с высокой производительностью.[49] Also, the granules of operation (3) and (4) can be compressed directly into tablets using a conventional tabletting machine. In particular, according to the present invention, a single mixture can be formed into tablets by simple tabletting and can be simply and easily formed using a machine for two-layer tablets together with conventional machines for mixing, grinding and tabletting. Accordingly, the cost of additional equipment is not required, and the compositions can simply be manufactured with high productivity.
[50] Когда слой немедленного высвобождения и слой замедленного высвобождения таблетируют с гранулами по отдельности, используя двухслойную таблетировочную машину, результаты настоящего изобретения могут быть получены более надежно, но объем настоящего изобретения этим не ограничивается.[50] When the immediate release layer and the sustained release layer are individually pelletized using a two-layer tablet machine, the results of the present invention can be obtained more reliably, but the scope of the present invention is not limited thereto.
[51] Далее настоящее изобретение будет подробно описано со ссылками на примеры и сравнительные примеры. Однако объем настоящего изобретения не ограничивается этими примерами.[51] The present invention will now be described in detail with reference to examples and comparative examples. However, the scope of the present invention is not limited to these examples.
[52] Примеры 1-4[52] Examples 1-4
[53] В слое немедленного высвобождения смешали между собой ацеклофенак, лактозу, микрокристаллическую целлюлозу, натрия гидрокарбонат, полоксамер, кросповидон и магния стеарат в соответствии с компонентами и их содержанием, показанными в нижеприведенной таблице 1, изготовив таким образом гранулы немедленного высвобождения.[53] Aceclofenac, lactose, microcrystalline cellulose, sodium bicarbonate, poloxamer, crospovidone and magnesium stearate were mixed together in the immediate release layer in accordance with the components and their contents shown in Table 1 below, thus producing immediate release granules.
[54] В слое замедленного высвобождения однородно смешали между собой ацеклофенак, лактозу и микрокристаллическую целлюлозу для повышения текучести лекарственного средства. Смесь однородно смешали с гидроксипропилметилцеллюлозой (100000 сП) и карбомером в качестве полимерных оснований в порошковом смесителе и затем распылили с этанолом, изготовив таким образом влажные гранулы. Количество каждого из компонентов показано в таблице 1 ниже. Обычно для изготовления 100 таблеток использовали 10 мл этанола. По необходимости небольшое количество полимерного основания можно растворить в воде или смешанном растворителе из воды и спирта и использовать для гранулирования порошка.[54] Aceclofenac, lactose, and microcrystalline cellulose were uniformly mixed together in the sustained release layer to increase drug flow. The mixture was uniformly mixed with hydroxypropyl methylcellulose (100,000 cP) and carbomer as polymer bases in a powder mixer and then sprayed with ethanol, thereby producing wet granules. The amount of each component is shown in table 1 below. Typically, 10 ml of ethanol was used to make 100 tablets. If necessary, a small amount of the polymer base can be dissolved in water or a mixed solvent of water and alcohol and used to granulate the powder.
[55] Изготовленные гранулы достаточно высушили в печи при температуре 60°C и затем однородно измельчили. Для формирования составов последующим смешиванием к измельченному материалу добавили магния стеарат как смазку. Полученный материал спрессовали в двухслойные таблетки, имеющие свойства немедленного высвобождения и свойства замедленного высвобождения, с использованием ротационной таблетировочной машины.[55] The prepared granules were sufficiently dried in an oven at a temperature of 60 ° C and then uniformly ground. To form the compositions by subsequent mixing, magnesium stearate was added to the crushed material as a lubricant. The resulting material was compressed into two-layer tablets having immediate release properties and sustained release properties using a rotary tabletting machine.
[56] Таблица 1[56] Table 1
ние (г)Containing
ny (g)
ние
(г)Containing
nie
(g)
нии (%)Share in containing
nii (%)
нии (%)Share in containing
nii (%)
ного высвобож
денияLayer immediately
release
denia
ного высвобож
денияLayer slowed down
release
denia
[57] Сравнительные примеры 1-4[57] Comparative Examples 1-4
[58] В сравнительных примерах 1-4 изготовили таблетки, содержащие только слой замедленного высвобождения без слоя немедленного высвобождения. В слое замедленного высвобождения однородно смешали между собой ацеклофенак, лактозу и микрокристаллическую целлюлозу для повышения текучести лекарственного средства. Затем в порошковом смесителе однородно смешали гидроксипропилметилцеллюлозу (100000 сП) и повидон как полимерные основания с вышеупомянутой смесью и полученную смесь распылили с этанолом, изготовив таким образом влажные гранулы. Количество каждого из компонентов показано в таблице 2 ниже.[58] In comparative examples 1-4, tablets were prepared containing only a sustained release layer without an immediate release layer. In the sustained release layer, aceclofenac, lactose and microcrystalline cellulose were uniformly mixed with each other to increase the fluidity of the drug. Then, in a powder mixer, hydroxypropyl methylcellulose (100,000 cP) and povidone as polymer bases with the above mixture were uniformly mixed and the resulting mixture was sprayed with ethanol, thereby producing wet granules. The amount of each component is shown in table 2 below.
[59] Обычно для изготовления 100 таблеток использовали 10 мл этанола. По необходимости небольшое количество полимерного основания можно растворить в воде или смешанном растворителе из воды и спирта и использовать для гранулирования порошка.[59] Typically, 10 ml of ethanol was used to make 100 tablets. If necessary, a small amount of the polymer base can be dissolved in water or a mixed solvent of water and alcohol and used to granulate the powder.
[60] Изготовленные гранулы достаточно высушили в печи при температуре 60°C и затем однородно измельчили. Для формирования составов последующим смешиванием к измельченному материалу добавили магния стеарат как смазку. Полученный материал спрессовали в таблетки, содержащие только слой замедленного высвобождения, с использованием ротационной таблетировочной машины.[60] The produced granules were sufficiently dried in an oven at a temperature of 60 ° C and then uniformly ground. To form the compositions by subsequent mixing, magnesium stearate was added to the crushed material as a lubricant. The resulting material was compressed into tablets containing only a sustained release layer using a rotary tabletting machine.
[61] Таблица 2[61] Table 2
жание (мг)Soder
burning (mg)
жание (мг)Soder
burning (mg)
ние (мг)Containing
nie (mg)
нии (%)Share in containing
nii (%)
ного высвобож
денияLayer slowed down
release
denia
кая целлюлозаMicrocrystalline
cellulose
[62] Сравнительный пример 5[62] Comparative example 5
[63] В сравнительном примере 5 изготовили таблетки, содержащие только слой замедленного высвобождения без слоя немедленного высвобождения. В слое замедленного высвобождения однородно смешали между собой ацеклофенак, лактозу и микрокристаллическую целлюлозу для повышения текучести лекарственного средства. Затем в порошковом смесителе однородно смешали гидроксипропилметилцеллюлозу (100000 сП) как полимерное основание с вышеупомянутой смесью и полученную смесь распылили с этанолом, изготовив таким образом влажные гранулы. Количество каждого из компонентов показано в таблице 3 ниже.[63] In comparative example 5, tablets were prepared containing only a sustained release layer without an immediate release layer. In the sustained release layer, aceclofenac, lactose and microcrystalline cellulose were uniformly mixed with each other to increase the fluidity of the drug. Then, in a powder mixer, hydroxypropyl methyl cellulose (100,000 cP) was uniformly mixed as a polymer base with the above mixture and the resulting mixture was sprayed with ethanol, thereby producing wet granules. The amount of each component is shown in table 3 below.
[64] Обычно для изготовления 100 таблеток использовали 10 мл этанола. По необходимости небольшое количество полимерного основания можно растворить в воде или смешанном растворителе из воды и спирта и использовать для гранулирования порошка.[64] Typically, 10 ml of ethanol was used to make 100 tablets. If necessary, a small amount of the polymer base can be dissolved in water or a mixed solvent of water and alcohol and used to granulate the powder.
[65] Изготовленные гранулы достаточно высушили в печи при температуре 60°C и затем однородно измельчили. Для формирования составов последующим смешиванием к измельченному материалу добавили магния стеарат как смазку.[65] The produced granules were sufficiently dried in an oven at a temperature of 60 ° C and then uniformly ground. To form the compositions by subsequent mixing, magnesium stearate was added to the crushed material as a lubricant.
Полученный материал спрессовали в таблетки, содержащие только слой замедленного высвобождения, с использованием ротационной таблетировочной машины.The resulting material was compressed into tablets containing only a sustained release layer using a rotary tabletting machine.
[66] Таблица 3[66] Table 3
жание (мг)Soder
burning (mg)
жание (мг)Soder
burning (mg)
жание (мг)Soder
burning (mg)
нии (%)Share in containing
nii (%)
ние (мг)Containing
nie (mg)
ного высвобож
денияLayer slowed down
release
denia
чески активный компонентPharmacologists
very active ingredient
щий высвобождениеPolymer control
liberating
метилцеллюлоза (100000 сП)Hydroxypropyl
methyl cellulose (100,000 cP)
ческая целлюлозаMicrocrystals
cellulose
[67] Сравнительный пример 6[67] Comparative example 6
[68] В сравнительном примере 6 изготовили таблетки, содержащие только слой замедленного высвобождения без слоя немедленного высвобождения. В слое замедленного высвобождения однородно смешали между собой ацеклофенак, лактозу и микрокристаллическую целлюлозу для повышения текучести лекарственного средства. Затем в порошковом смесителе однородно смешали карбомер как полимерное основание с вышеупомянутой смесью и полученную смесь распылили с этанолом, изготовив таким образом влажные гранулы. Количество каждого из компонентов показано в таблице 4 ниже. [69] Обычно для изготовления 100 таблеток использовали 10 мл этанола. По необходимости небольшое количество полимерного основания можно растворить в воде или смешанном растворителе из воды и спирта и использовать для гранулирования порошка.[68] In comparative example 6, tablets were prepared containing only a sustained release layer without an immediate release layer. In the sustained release layer, aceclofenac, lactose and microcrystalline cellulose were uniformly mixed with each other to increase the fluidity of the drug. Then, in a powder mixer, carbomer was uniformly mixed as a polymer base with the above mixture and the resulting mixture was sprayed with ethanol, thereby producing wet granules. The amount of each component is shown in table 4 below. [69] Typically, 10 ml of ethanol was used to make 100 tablets. If necessary, a small amount of the polymer base can be dissolved in water or a mixed solvent of water and alcohol and used to granulate the powder.
[70] Изготовленные гранулы достаточно высушили в печи при температуре 60°C и затем однородно измельчили. Для формирования составов последующим смешиванием к измельченному материалу добавили магния стеарат как смазку. Полученный материал спрессовали в двухслойные таблетки, имеющие свойства немедленного высвобождения и свойства замедленного высвобождения, с использованием ротационной таблетировочной машины.[70] The produced granules were sufficiently dried in an oven at a temperature of 60 ° C and then uniformly ground. To form the compositions by subsequent mixing, magnesium stearate was added to the crushed material as a lubricant. The resulting material was compressed into two-layer tablets having immediate release properties and sustained release properties using a rotary tabletting machine.
[71] Таблица 4[71] Table 4
нии (%)Share in containing
nii (%)
жание (мг)Soder
burning (mg)
нии (%)Share in containing
nii (%)
жание (мг)Soder
burning (mg)
нияSlow Release Layer
niya
мое поверхностно-активное веществоOil solutions
my surfactant
[72] Испытание на растворение 1[72] Dissolution Test 1
[73] Изготовленные в примерах и сравнительных примерах таблетки с, замедленным высвобождением ацеклофенака подвергли испытанию на растворение в соответствии методикой испытания на растворение, описанной в Корейской фармакопее. В качестве среды растворения использовали фосфатный буфер (искусственный желудочный сок рН 6,8), а испытание на растворение провели с использованием технологии с лопастной мешалкой в 900 мл среды растворения при скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин., температуре 37 0,5°C. Через 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, 480, 600 и 720 мин. взяли 5 мл образца и добавили то же количество среды растворения. При анализе полученный в испытании на растворение образец профильтровали через мембранный фильтр 0,45 мкм и определили количественное содержание ацеклофенака с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии. Анализ образца провели в следующих условиях. Длина волны: 254 нм, подвижная фаза: 0,16% натрия дигидрофосфат, отрегулированный до рН 2,5 с помощью 0,1% фосфорной кислоты: метанола = 34:66, и колонка: октадецилсилилированная колонка. Результаты испытания на растворение показаны в таблицах 5 и 6 ниже.[73] Aceclofenac sustained release tablets made in the examples and comparative examples were tested for dissolution in accordance with the dissolution test method described in the Korean Pharmacopoeia. Phosphate buffer (artificial gastric juice pH 6.8) was used as the dissolution medium, and the dissolution test was carried out using a technology with a paddle stirrer in 900 ml of dissolution medium at a rotational speed of the paddle stirrer 50 rpm, temperature 37 0.5 ° C. After 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, 480, 600 and 720 minutes. 5 ml of the sample was taken and the same amount of dissolution medium was added. In the analysis, the sample obtained in the dissolution test was filtered through a 0.45 μm membrane filter and the quantitative content of aceclofenac was determined using high performance liquid chromatography. Sample analysis was performed under the following conditions. Wavelength: 254 nm, mobile phase: 0.16% sodium dihydrogen phosphate, adjusted to pH 2.5 with 0.1% phosphoric acid: methanol = 34:66, and column: octadecylated column. The results of the dissolution test are shown in tables 5 and 6 below.
[74] Таблица 5[74] Table 5
[75] Таблица 6[75] Table 6
[76] Испытание на растворение 2[76] Dissolution Test 2
[77] Изготовленные в примерах 1-4 таблетки с замедленным высвобождением ацеклофенака подвергли испытанию на растворение. Кроме того, имеющуюся в продаже таблетку использовали в качестве сравнительного примера 7 и подвергли ее испытанию на растворение. В качестве среды растворения использовали водный раствор искусственного желудочного сока (рН 1,2) и водный раствор искусственного желудочного сока (рН 6,8), описанные в методике испытания на растворение в Корейской фармакопее. Испытание на растворение провели с использованием технологии с лопастной мешалкой в 900 мл среды растворения при скорости вращения лопастной мешалки 50 об/мин., температуре 37 0,5°C. Время взятия образцов было основано на времени удержания каждой таблетки в желудке после приема, и образец, который подвергли испытанию на растворение при рН 1,2 в течение 2 часов, затем подвергли испытанию на растворение при рН 6,8. Взяли 5 мл образца и добавили то же количество среды растворения. Полученный в испытании на растворение образец профильтровали через мембранный фильтр 0,45 мкм и определили количественное содержание ацеклофенака с использованием высокоэффективной жидкостной хроматографии. Анализ образца провели в следующих условиях. Длина волны: 254 нм, подвижная фаза: 0,16% натрия дигидрофосфат, отрегулированный до рН 2,5 с помощью 0,1% фосфорной кислоты: метанола = 34:66, и колонка: октадецилсилилированная колонка. Результаты испытания показаны в таблице 7 ниже.[77] Aceclofenac sustained release tablets prepared in Examples 1-4 were tested for dissolution. In addition, a commercially available tablet was used as comparative example 7 and subjected to its dissolution test. An aqueous solution of artificial gastric juice (pH 1.2) and an aqueous solution of artificial gastric juice (pH 6.8), as described in the dissolution test procedure in the Korean Pharmacopoeia, were used as a dissolution medium. The dissolution test was carried out using technology with a paddle stirrer in 900 ml of dissolution medium at a rotational speed of the paddle stirrer of 50 rpm, temperature 37 0.5 ° C. The sampling time was based on the retention time of each tablet in the stomach after ingestion, and the sample, which was tested for dissolution at pH 1.2 for 2 hours, was then tested for dissolution at pH 6.8. 5 ml of the sample was taken and the same amount of dissolution medium was added. The sample obtained in the dissolution test was filtered through a 0.45 μm membrane filter and the quantitative content of aceclofenac was determined using high performance liquid chromatography. Sample analysis was performed under the following conditions. Wavelength: 254 nm, mobile phase: 0.16% sodium dihydrogen phosphate, adjusted to pH 2.5 with 0.1% phosphoric acid: methanol = 34:66, and column: octadecylated column. The test results are shown in table 7 below.
[78] Таблица 7[78] table 7
Claims (2)
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| KR1020090008830A KR101050076B1 (en) | 2009-02-04 | 2009-02-04 | Compositions of Oral Formulations Containing Controlled Release Aceclofenac and Methods for Making the Same |
| KR10-2009-0008830 | 2009-02-04 | ||
| PCT/KR2009/002251 WO2010090371A1 (en) | 2009-02-04 | 2009-04-29 | Aceclofenac-containing controlled-release oral drug preparations and their manufacturing process |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2011132480A RU2011132480A (en) | 2013-03-10 |
| RU2493843C2 true RU2493843C2 (en) | 2013-09-27 |
Family
ID=42542247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2011132480/15A RU2493843C2 (en) | 2009-02-04 | 2009-04-20 | Aceclofenac-containing control release oral dosage forms and method for preparing them |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP2393486A4 (en) |
| KR (1) | KR101050076B1 (en) |
| CN (1) | CN102307575B (en) |
| RU (1) | RU2493843C2 (en) |
| WO (1) | WO2010090371A1 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2781641C1 (en) * | 2019-04-16 | 2022-10-17 | Корея Юнайтед Фарм. Инк. | Aceclofenac-containing pharmaceutical composition and method for production thereof |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR101234254B1 (en) * | 2010-06-01 | 2013-02-18 | 한국유나이티드제약 주식회사 | Aceclofenac sustained-release formulation for providing pharmaceutical clinical effects with once-a-day dosing |
| KR20120092993A (en) * | 2011-02-14 | 2012-08-22 | 지엘팜텍 주식회사 | An oral sustained-release tablet comprising tianeptine or pharmaceutically acceptable salts thereof |
| KR20130117128A (en) * | 2012-04-17 | 2013-10-25 | 한국유나이티드제약 주식회사 | Sustained release tablets containing levodropropizine and manufacturing method for the same |
| MX348595B (en) * | 2013-08-02 | 2017-06-21 | Laboratorio Raam De Sahuayo S A De C V | Pharmaceutical composition with anti-inflammatory agents and production process thereof. |
| CN107964454B (en) * | 2017-12-21 | 2021-03-26 | 广州合诚三先生物科技有限公司 | Oil-soluble rosemary antioxidant and preparation method thereof |
| KR102126282B1 (en) * | 2018-08-28 | 2020-07-08 | 울산과학기술원 | Room temperature operable gas sensor using hollow nanofibers and fabrication method thereof |
| KR102236650B1 (en) * | 2019-04-16 | 2021-04-07 | 한국유나이티드제약 주식회사 | Pharmaceutical Composition Comprising Aceclofenac and Method of Preparing Thereof |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995001781A1 (en) * | 1993-07-09 | 1995-01-19 | Apr Applied Pharma Research Sa | Multilayered controlled-release oral solid pharmaceutical forms |
| US6372255B1 (en) * | 1997-12-23 | 2002-04-16 | Merck Patent Gesellschaft | Tablet for instant and prolonged release of one or more active substances |
| KR20030003500A (en) * | 2001-07-03 | 2003-01-10 | 이범진 | Compositions and preparation methods for bioavailable oral aceclofenac dosage forms |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN1239162C (en) * | 2004-02-05 | 2006-02-01 | 晏四平 | Pain killing medicine compostion |
| KR100812538B1 (en) * | 2006-10-23 | 2008-03-11 | 한올제약주식회사 | Controlled release complex formulation comprising metformin and glimepiride |
| US8895061B2 (en) * | 2007-03-02 | 2014-11-25 | Meda Pharmaceuticals Inc. | Compositions comprising carisoprodol and methods of use thereof |
| CN100528144C (en) * | 2007-07-13 | 2009-08-19 | 浙江尖峰药业有限公司 | Aceclofenac in extended-released tablets and method of manufacturing the same |
-
2009
- 2009-02-04 KR KR1020090008830A patent/KR101050076B1/en active IP Right Grant
- 2009-04-20 RU RU2011132480/15A patent/RU2493843C2/en active
- 2009-04-29 EP EP09839738A patent/EP2393486A4/en not_active Withdrawn
- 2009-04-29 CN CN2009801560737A patent/CN102307575B/en active Active
- 2009-04-29 WO PCT/KR2009/002251 patent/WO2010090371A1/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1995001781A1 (en) * | 1993-07-09 | 1995-01-19 | Apr Applied Pharma Research Sa | Multilayered controlled-release oral solid pharmaceutical forms |
| US6372255B1 (en) * | 1997-12-23 | 2002-04-16 | Merck Patent Gesellschaft | Tablet for instant and prolonged release of one or more active substances |
| KR20030003500A (en) * | 2001-07-03 | 2003-01-10 | 이범진 | Compositions and preparation methods for bioavailable oral aceclofenac dosage forms |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2781641C1 (en) * | 2019-04-16 | 2022-10-17 | Корея Юнайтед Фарм. Инк. | Aceclofenac-containing pharmaceutical composition and method for production thereof |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2010090371A1 (en) | 2010-08-12 |
| EP2393486A1 (en) | 2011-12-14 |
| RU2011132480A (en) | 2013-03-10 |
| CN102307575B (en) | 2013-02-13 |
| KR20100089532A (en) | 2010-08-12 |
| CN102307575A (en) | 2012-01-04 |
| KR101050076B1 (en) | 2011-07-19 |
| EP2393486A4 (en) | 2012-10-10 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP2955524B2 (en) | Solid drug preparation | |
| CA2798090C (en) | Pharmaceutical compositions of co-crystals of tramadol and coxibs | |
| RU2493843C2 (en) | Aceclofenac-containing control release oral dosage forms and method for preparing them | |
| WO2012043709A1 (en) | Preparation for improving solubility of poorly soluble drug | |
| PL200957B1 (en) | Celecoxib compositions and the use thereof | |
| WO2009034541A2 (en) | Controlled release pharmaceutical dosage forms of trimetazidine | |
| KR101156054B1 (en) | A stable and control-released pharmaceutical composition comprising eperisone | |
| JP2008534586A (en) | Improved formulation of fenofibrate | |
| JP2009534462A (en) | Novel low dose pharmaceutical composition containing nimesulide, its preparation and use | |
| AU2002356421B2 (en) | Dexibuprofen-containing soft gelatin capsules and process for preparing the same | |
| AU2018256998B2 (en) | Pharmaceutical composition for oral administration comprising | |
| HUE026681T2 (en) | Aceclofenac slow-release preparation providing an optimum pharmacological clinical effect when administered once a day | |
| WO2009084041A2 (en) | Pharmaceutical compositions of dexibuprofen | |
| KR101076648B1 (en) | Controlled-release Aceclofenac Containing Oral Drug Preparations and it's Manufacturing Process | |
| US20060182803A1 (en) | Oral sustained-release pharmaceutical composition of indapamide, production and use thereof | |
| WO2012042951A1 (en) | Atorbastatin-containing medicinal tablet | |
| EP2809305B1 (en) | Bilayer tablet formulations of flurbiprofen and glucosamin | |
| DK2277511T3 (en) | Pharmaceutical Compositions of sustained-release Levetiracetam | |
| JP2011046666A (en) | Medicinal composition | |
| EP2682109B1 (en) | Combined immediate release formulations of flurbiprofen and famotidine | |
| KR100911517B1 (en) | A novel composition for sustained release-aceclofenac formulation and a method for preparing the same | |
| US20090264495A1 (en) | Oral sustained-release pharmaceutical composition of indapamide, production and use thereof | |
| JP2022112698A (en) | Apixaban-containing pharmaceutical composition | |
| CA3200729A1 (en) | Pharmaceutical composition comprising meloxicam | |
| KR101037808B1 (en) | Sustained-release tablet containing solubilized niflumic acid |