KR20100089532A - Controlled-release aceclofenac containing oral drug preparations and it's manufacturing process - Google Patents

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Abstract

PURPOSE: An aceclofenac-containing sustained release tablet is provided to control release and to promote absorption and stability of aceclofenac absorption. CONSTITUTION: An aceclofenac sustained release tablet comprises: an immediate release layer containing aceclofenac, water soluble additive, pH adjuster, disintegrant, filler and lubricant; and a sustained release layer containing aceclofenac, release control polymer, fat soluble surfactant, filler, and lubricant. The pH adjuster is sodium hydrogen carbonate. The release control polymer is a mixture of hydroxypropylmethyl cellulose and carbomer in a mixture ratio of 10:1-20:1. The water soluble additive is poloxamer.

Description

제어 방출성 아세클로페낙을 함유하는 경구 제제의 조성물 및 그의 제조방법 {Controlled-release Aceclofenac Containing Oral Drug Preparations and it's Manufacturing Process}Controlled-release Aceclofenac Containing Oral Drug Preparations and it's Manufacturing Process

본 발명은 아세클로페낙을 함유하는 지속성과, 속방성을 갖는 이중정 및 단일정의 제조방법에 관한 것으로서, 구체적으로는 지속성 방출을 기대하는 부분에 고분자 화합물과 지용성 계면활성제를 사용하여 과립물을 제조하고, 속효를 기대하는 부분에 아세클로페낙 분말과 붕해제 및 pH조절제를 포함시켜 속방성(速放性)으로 얻은 지속성 서방정(徐放錠) 및 속방정(速放錠)의 제조 방법에 관한 것이다. 아세클로페낙의 약물의 노출을 제어 방출함으로서 직선에 가까운 이상적인 방출이 이루어지도록 개선한 것이며, 또한 pH를 조절함으로서 위에서의 흡수를 촉진시키고 안정성이 향상된 아세클로페낙을 함유하고 속방성과 서방성을 동시에 갖는 이중정 및 단일정을 제조하는 것이다. The present invention relates to a method of preparing double- and single-coated tablets containing aceclofenac and sustained release. Specifically, a granule is prepared by using a polymer compound and a fat-soluble surfactant in a region in which a sustained release is expected. It relates to a method for producing a sustained-release sustained-release tablet (속 放 및) and rapid release tablet (얻은 放 얻은) obtained by rapid release by containing aceclofenac powder, a disintegrating agent and a pH adjuster in the expectation. Controlled release of aceclofenac drug to improve the ideal release near the straight line, and also by adjusting the pH to promote absorption in the stomach and to improve the stability of double and single tablets containing aceclofenac and improved immediate release and sustained release To prepare.

아세클로페낙(2-[(2,6-디클로로페닐)아미노]페닐아세톡시아세트산)은 하기구조식을 갖는 공지의 화합물로서, 류마티스성 관절염, 골관절증 또는 강직성 척추염의 만성적인 관절질환은 물론, 치통, 수술 후 또는 분만 후 통증 등에 대해서도 탁 월한 효능을 나타내는 페닐아세트산 계열의 소염진통제이다. 이 약제는 나프록센, 디클로페낙 등과 같은 소염진통제에 비하여 관절 등 염증조직에서의 약물 침투가 용이하여 프로스타글란딘(prostaglandin)의 생성차단 작용이 뛰어나 우수한 치료 효과를 나타낸다. 반면, 위 점막에서의 정상적인 프로스타글란딘의 생성차단 작용은 미약하여 위장 장애가 경감되므로 장기 복용에 적합하며, 특히 관절에서 연골을 파괴하는 인터류킨(interleukin)-1의 생성을 억제하여 관절연골성분인 글리코사미노글리칸(Glycosaminoglycan)의 생성을 촉진하므로 류마티스성 관절염이나 골관절염 등의 악화를 방지하는 등의 장점을 가지고 있다. Aceclofenac (2-[(2,6-dichlorophenyl) amino] phenylacetoxyacetic acid) is a known compound having the following structural formula, as well as chronic joint diseases of rheumatoid arthritis, osteoarthritis or ankylosing spondylitis, as well as toothache, postoperative Or phenylacetic acid-based anti-inflammatory analgesic showing excellent efficacy for pain after delivery. Compared to anti-inflammatory drugs such as naproxen and diclofenac, the drug is easier to penetrate drugs in inflammatory tissues such as joints and thus has an excellent therapeutic effect due to its excellent blocking effect on prostaglandin production. On the other hand, normal prostaglandin's production blocking action in the gastric mucosa is weak, which is suitable for long-term use because it reduces gastrointestinal disorders. Especially, glycosamino, which is an articular cartilage component, inhibits the production of interleukin-1, which destroys cartilage in joints. Since it promotes the production of glycans (Glycosaminoglycan) has the advantage of preventing deterioration, such as rheumatoid arthritis and osteoarthritis.

Figure 112009006913518-PAT00001
Figure 112009006913518-PAT00001

아세클로페낙 (2-[(2,6-dichlorphenyl)amino] -phenylacetoxyacetic acid)은 유기용매에는 잘 녹고, 물에는 상대적으로 잘 녹지 않는 특징이 있다. 아세클로페낙은 경구 투여시 위장관에서 신속하게 흡수되며 신장, 방광, 간, 갑상선 등에 고농도로 분포하고, 눈, 뇌, 지방조직 등에는 저농도로 분포하게 된다. 아세클로페낙은 경구 투여시 작용발현시간이 30분 이내이며 최고혈중 농도에 도달하는 시간은 약 1.5-2.5시간, 지속시간은 약 12시간 정도이다. 아세클로페낙은 경구 투여시 최고 혈중농도 도달시간(Tmax)에서 투여약물의 46 내지 75%가 아세클로페낙으로 존재 하며 Tmax 이후 광범위한 대사가 이루어지는데 4-히드록시아세클로페낙이 주된 대사물이다. 이 또한 활성을 나타내는 약물이며, 기타의 대사 산물로 4-히드록시디클로페낙과 인돌(Indole)유도체도 관찰되는 것으로 알려져 있다. 아세클로페낙은 경구투여시 소변으로 약 66.8%, 대변으로 약 18% 정도가 배설(Elimination)되는 것으로 알려져 있으며 배설속도(반감기)는 약 4시간 정도인 것으로 알려져 있다.Aceclofenac (2-[(2,6-dichlorphenyl) amino] -phenylacetoxyacetic acid) is well soluble in organic solvents and relatively insoluble in water. Aceclofenac is rapidly absorbed from the gastrointestinal tract upon oral administration and is distributed at high concentrations in the kidneys, bladder, liver, thyroid gland, and at low concentrations in the eyes, brain, and adipose tissue. Aceclofenac has an oral administration time of less than 30 minutes. The time to reach peak blood concentration is about 1.5-2.5 hours, and the duration is about 12 hours. Aceclofenac is the major metabolite of 46-75% of the drug administered as aceclofenac at oral administration (Tmax) at oral administration, with extensive metabolism following T max . It is also known to be an active drug, and it is known that 4-hydroxydiclofenac and indole derivatives are also observed as other metabolites. Aceclofenac is known to excrete about 66.8% in urine and about 18% in feces during oral administration and the rate of excretion (half life) is about 4 hours.

아세클로페낙의 임상학적 특징은, 1) 관절연골을 파괴하는 인터루킨-1(Interleukin-1)의 생성을 차단하고 관절 연골성분인 글리코사미노클리칸의 생성을 촉진하므로 류마티스성 관절염이나 골관절염에 적합하며, 2) 위점막에서의 정상적인 프로스타글란딘(Prostaglandin)생성에 미치는 영향이 적어 위장장애가 극소화되었으며, 3) 관절 등 염증발생부위로 약물이 고농도 침투하기 때문에 병소부위에서의 프로스타글란딘 생성 차단효과가 강력하다. The clinical features of aceclofenac are 1) suitable for rheumatoid arthritis or osteoarthritis because it blocks the production of interleukin-1, which destroys articular cartilage and promotes the production of glycosaminoglycan, a component of articular cartilage. 2) The gastrointestinal mucosa has minimal effect on the production of normal prostaglandin in gastric mucosa, and 3) the high concentration of drug penetrates into inflammation-prone areas such as joints, which is a strong blocking effect of prostaglandin production.

용성 약물의 용출을 향상시키고 생체 이용율을 증진시키기 위하여 여러 가지 난용성 약물의 가용화 또는 용출속도를 증진시키기 위한 다양한 제제화 수단이 개발되고 있다. 예를 들면, micronization법, micelle법, solid dispersion법, spray drying법, inclusion complex법, 수용성 고분자나 계면활성제를 이용한 solubilization법 등 다양한 수단들이 사용되고 있으나, 사용방법에 따라 약물의 용해도 증가가 일정치 않으며, 이러한 수단들을 상용화하기에는 제조방법, 상업성 및 효율성 측면에서 제한적 요인이 많다.Various formulation means have been developed to enhance the solubilization or dissolution rate of various poorly soluble drugs in order to improve the dissolution of the soluble drug and to enhance the bioavailability. For example, micronization method, micelle method, solid dispersion method, spray drying method, inclusion complex method, and solubilization method using water-soluble polymers or surfactants are used. However, there are many limitations in commercializing these means in terms of manufacturing method, commerciality and efficiency.

또한, 난용성 약물을 약제학적 제형 중 하나인 정제로 제제화 했을 때 경구 투여시 우선적으로 붕해가 이루어져야만 하고 부형제 등과 혼합된 약물이 소화액이나 체액에 용해되어야만 흡수가 되는 여러 단계의 공정이 필요하다. 더욱이 아세클로페낙과 같은 물질에 난용성인 약물을 정제화 했을 때는 일반적으로 용출속도 및 용출율이 우수하지 못하기 때문에 생체 이용율이 낮아지고 약물의 발현을 제대로 나타날 수 없다. In addition, when a poorly soluble drug is formulated into a tablet, which is one of the pharmaceutical formulations, disintegration should be performed preferentially during oral administration, and a multi-step process is required in which a drug mixed with an excipient and the like is dissolved in a digestive or bodily fluid. Moreover, when tablets are poorly soluble in a substance such as aceclofenac, dissolution rate and dissolution rate are generally not good, so the bioavailability is low and the expression of the drug cannot be properly expressed.

그러나 연질캡슐이나 액상으로 조제할 경우 약물의 안정성이 떨어지나 이를 정제로 제조했을 경우에는 약물의 안정성을 높일 수 있는 장점이 있다.However, when formulated in soft capsules or liquid, the stability of the drug is reduced, but when prepared as a tablet has the advantage of increasing the stability of the drug.

아세클로페낙은 현재, 정제 및 가용화된 연질캡슐제의 형태로 개발되어 시판되고 있으나, 근골격계 통증 환자의 특성상 장기 복용을 해야 함에도 불구하고 아직까지 1일 1회 복용 가능한 제형으로의 개발이 이루어지지 않고 있어, 아세클로페낙 제제를 장기 복용하는 환자의 복약 지도 및 복약 순응도에 있어 불편함이 초래될 수 있다.따라서 본 발명은 아세클로페낙 1일 2회 복용제제의 문제점을 개선하여 근골격계 통증 환자의 복용 및 치료 효과의 관점에서 이점이 있다.Aceclofenac is currently being developed and marketed in the form of tablets and solubilized soft capsules, but due to the nature of patients with musculoskeletal pain, it has not been developed into a dosage form that can be taken once daily. Inconvenience in medication guidance and compliance with patients taking long-term aceclofenac preparations may result. The present invention improves the problems of aceclofenac twice daily dosage forms in view of the effects of taking and treating musculoskeletal pain patients. There is an advantage.

또한 아세클로페낙의 정제에 대하여 용출특성 및 pH 변화에 대한 안정성을 증가시킬 수 있는 다양한 조성에 대해서 연구한 결과 난용성 약물인 아세클로페낙, 지용성 계면활성제 및 계면활성제 방출 제어용 고분자를 사용하여 아세클로페낙의 용출율과 제품의 안정성이 우수함을 발견하고, 본 발명을 완성하게 되었다. In addition, as a result of studying various compositions that can increase the dissolution characteristics and stability against pH change for the purification of aceclofenac, the dissolution rate of aceclofenac and the product of the product using the poorly soluble drugs aceclofenac, a fat-soluble surfactant, and a polymer for controlling the release of a surfactant It was found that the stability was excellent, and the present invention was completed.

본 발명의 목적은 아세클로페낙을 1일 1회 용법의 제어 방출성 제제화하는 것이다. 상기와 같은 방법으로 제조된 본 발명에 따른 제제는 유효 약물의 방출에 있어, 1일 1회 200mg 복용법으로, 초기에는 진통에 유효한 농도를 방출하고, 이후 장시간 약물이 지속적으로 방출되게 함으로써 24시간 약효가 지속될 수 있고, 유효 약물 농도를 일정하게 유지하게 하여 치료효과를 상승시키며 근골격계 통증 환자의 제약 제제 요법을 단순화하여 환자의 복약 편의성 및 복용 순응도를 향상시키는 이점을 가진다.It is an object of the present invention to formulate controlled release of aceclofenac once daily use. The preparation according to the present invention prepared by the method as described above is effective for 24 hours by releasing the effective concentration for analgesic, and then releasing the drug continuously for a long time in 200 mg once a day for the release of the effective drug. Can be sustained, and the effective drug concentration is kept constant, thereby increasing the therapeutic effect and simplifying pharmaceutical formulation therapy in patients with musculoskeletal pain, thereby improving patient convenience and dose compliance.

본 발명은 정제로 가공시 용출율이 낮은 아세클로페낙의 특성을 해결하고, 용출율과 pH에 대한 안정성이 우수한 속방성과 서방성을 동시에 갖는 아세클로페낙의 서방정 단일정 및 이중정을 제공한다. The present invention solves the properties of aceclofenac having a low dissolution rate during processing into a tablet, and provides a sustained-release tablet of aceclofenac and a double tablet having both rapid release and sustained release with excellent dissolution rate and stability to pH.

본 발명의 적절한 실시형태에 따르면, 아세클로페낙, 수가용성 첨가제, pH 조절제, 붕해제, 충진제 및 활택제를 포함하는 속방층과 아세클로페낙, 방출제어용 고분자, 지용성계면활성제, 충진제 및 활택제를 포함하는 서방층으로 구성된 아세클로페낙 서방정에 있어서, 상기 pH 조절제가 탄산수소나트륨이고, 상기 방출제어용 고분자는 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 카보머의 혼합물인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 서방정을 제공한다.According to a preferred embodiment of the invention, an immediate release layer comprising aceclofenac, a water-soluble additive, a pH adjusting agent, a disintegrant, a filler and a lubricant, and a sustained release layer comprising aceclofenac, a release controlling polymer, a fat-soluble surfactant, a filler and a lubricant In the aceclofenac sustained-release tablet consisting of, wherein the pH adjuster is sodium hydrogen carbonate, the release control polymer provides aceclofenac sustained-release tablet characterized in that the mixture of hydroxypropyl methyl cellulose and carbomer.

본 발명의 다른 적절한 실시형태에 따르면, 상기 히드록시프로필메칠 셀룰로 오스와 카보머의 중량 혼합비가 10:1 내지 20:1인 것이 바람직하다.According to another suitable embodiment of the present invention, it is preferable that the weight mixing ratio of the hydroxypropylmethyl cellulose and the carbomer is 10: 1 to 20: 1.

본 발명의 다른 적절한 실시형태에 따르면, 상기 탄산수소나트륨이 아세클로페낙 서방정 전체 중량 대비 0.25 중량% 내지 1 중량% 인 것이 바람직하다.According to another suitable embodiment of the present invention, it is preferred that the sodium bicarbonate is 0.25% by weight to 1% by weight relative to the total weight of the aceclofenac sustained-release tablet.

본 발명의 다른 적절한 실시형태에 따르면, 상기 수가용성 첨가제가 폴록사머인 것이 바람직하다.According to another suitable embodiment of the present invention, it is preferred that the water-soluble additive is a poloxamer.

본 발명의 다른 적절한 실시형태에 따르면, 상기 수가용성 첨가제가 아세클로페낙 서방정 전체 중량 대비 0.75 중량% 내지 3 중량% 인 것이 바람직하다.According to another suitable embodiment of the present invention, the water-soluble additive is preferably 0.75% to 3% by weight relative to the total weight of the aceclofenac sustained-release tablet.

아세클로페낙은 난용성 약물이므로 첨가제 없이는 방출제어용 폴리머와의 혼합이 어려운 단점이 있다. 이를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 서방층 부분에 지용성 계면활성제를 사용하여 아세클로페낙과 방출제어용 폴리머(히드록시프로필메칠셀룰로오스와 카보머의 혼합물)의 혼합을 용이하게 하였고 또한 일정 부분의 용출률을 조절 할 수 있었다.Aceclofenac is a poorly soluble drug, so it is difficult to mix with a release controlling polymer without an additive. In order to solve this problem, the present invention facilitates mixing of aceclofenac and a release controlling polymer (a mixture of hydroxypropylmethylcellulose and carbomer) by using a fat-soluble surfactant in the sustained-release layer portion, and can also control the dissolution rate of a certain portion. there was.

본 발명의 제어 방출성 아세클로페낙 제제는, 먼저 아세클로페낙을 적절한 서방기제를 이용하여 서방과립을 제조하거나 또는 지용성계면활성제를 혼합함으로서 아세클로페낙에 제어방출성을 부여하는 과정과 속방 과립으로서 아세클로페낙 단독 또는 아세클로페낙과 pH조절제, 붕해제를 혼합한 다음 다른 부형제 들과 혼합하여 단일정 또는 이중정으로 정제화하는 과정을 포함한다.In the controlled release aceclofenac formulation of the present invention, aceclofenac alone or aceclofenac alone or aceclofenac as an immediate release granule is prepared by first preparing aceclofenac by using a suitable sustained release agent or by mixing a fat-soluble surfactant with aceclofenac alone or aceclofenac as a immediate release granule. Mixing the regulator and disintegrant followed by mixing with other excipients to tablet tablets into single or double tablets.

본 발명에 따른 아세클로페낙 서방정은 속방층과 서방층의 이중구조를 가짐 으로써 경구 투여 초기에 속방성을 가지며, 유효 약물의 속방 단계가 지나면 서방성을 갖는 특징이 있다.Aceclofenac sustained-release tablet according to the present invention has a dual structure of the immediate release layer and the sustained release layer to have rapid release at the beginning of oral administration, and has a sustained release property after the immediate release step of the effective drug.

본 발명에 따른 아세클로페낙 서방정의 속방층에는 아세클로페낙, 수가용성첨가제, pH 조절제, 붕해제, 충진제 및 활택제를 포함한다.The immediate release layer of aceclofenac sustained-release tablet according to the present invention includes aceclofenac, a water-soluble additive, a pH adjuster, a disintegrant, a filler and a lubricant.

아세클로페낙의 속방층이 초기의 용출률을 높임으로서 초기 진통효과를 높일 수 있을 뿐만 아니라 pH를 약 알칼리로 전환함으로서 약물의 안정성을 증가 시키는 효과를 가져올 수 있다The immediate release layer of aceclofenac not only increases the initial analgesic effect by increasing the initial dissolution rate but also increases the stability of the drug by converting the pH to a weak alkali.

아세클로페낙 약물이 산성에서 불안정한 약물이면서 위에서 흡수가 잘되지 않는 현상을 보인다. 이러한 점을 극복하기 위해 본 발명에서는 속방층 내에 pH 조절제로서 탄산나트륨을 사용한다. 1일 1회 투여가 가능한 아세클로페낙 서방정을 제조하기 위한 속방정 부분에 pH 조절제인 탄산나트륨의 중량비는 아세클로페낙 서방정 전체 중량 대비 0.25중량% 내지 1중량%이며, 바람직하게는 0.5중량% 내지 1중량%이다. 탄산나트륨의 중량비가 0.25중량% 미만이면 산성에서의 안정화 효과가 떨어지며, 1중량%가 초과되면 초기방출율이 떨어진다.Aceclofenac drug is an acid labile drug with poor absorption from the stomach. In order to overcome this point, the present invention uses sodium carbonate as a pH regulator in the immediate release layer. The weight ratio of sodium carbonate, which is a pH adjusting agent, to the rapid-release portion for preparing aceclofenac sustained-release tablet that can be administered once daily is 0.25% to 1% by weight, preferably 0.5% to 1% by weight, based on the total weight of the aceclofenac sustained-release tablet. If the weight ratio of sodium carbonate is less than 0.25% by weight, the stabilization effect in acidity is lowered, and when 1% by weight is exceeded, the initial release rate is lowered.

본 발명에 따른 아세클로페낙 서방정의 속방층에 포함되는 수가용성첨가제는 NaH2PO4, KH2PO4 , 폴리비닐피롤리돈(polyvinyl pyrrolidone), 폴리에틸렌글라이콜(polyethylene glycol), 젤라틴(gelatin), 검(gum)류, 탄화수소(carbohydrate)류, 셀룰로오스 및 그 유도체, 폴리에칠렌 옥사이드 및 그 유도체, 폴리비닐 알코올, , 폴록사머(poloxamer) 및 폴리메틸아크릴레이트 및 무기질로 이루어지는 그룹 으로부터 선택되는 1종 이상의 혼합물이 될 수 있다. 바람직하게는 폴록사머가 사용될 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다. Water-soluble additives included in the immediate release layer of aceclofenac sustained-release tablet according to the present invention NaH 2 PO 4, KH 2 PO 4, polyvinylpyrrolidone, polyethylene glycol, gelatin (gelatin), At least one mixture selected from the group consisting of gums, hydrocarbons, celluloses and derivatives thereof, polyethylene oxide and derivatives thereof, polyvinyl alcohol, poloxamer and polymethylacrylate and minerals This can be Preferably poloxamer may be used, but is not limited thereto.

상기 수가용성 첨가제는 경구용 제제의 제조시에 부가적으로 수분 흡수성을 향상시켜 약물의 초기 방출률을 높이는 기능을 하려. 위에서의 약물 흡수를 증대시킨다.The water-soluble additive is intended to increase the initial release rate of the drug by additionally improving the water absorption in the manufacture of oral preparations. Increase drug absorption in the stomach

수가용성 첨가제의 중량비는 아세클로페낙 서방정 전체 중량 대비 0.75중량% 내지 3 중량%이며, 바람직하게는 1중량% 내지 2.5중량%이다. 수가용성 첨가제의 중량비가 0.75중량% 미만이면 초기 방출율이 떨어지며, 3 중량%가 초과되면 지나치게 높은 방출율을 보인다.The weight ratio of the water-soluble additive is 0.75% to 3% by weight based on the total weight of the aceclofenac sustained-release tablet, and preferably 1% to 2.5% by weight. If the weight ratio of the water-soluble additive is less than 0.75% by weight, the initial release rate is lowered, and if it exceeds 3% by weight, the release rate is excessively high.

아세클로페낙 서방정의 속방층에 포함되는 붕해제는 수분을 흡수하여 제제의 초기 붕해를 촉진하고, 아세클로페낙의 용출을 촉진하기 위하여 사용되며, 본 발명의 제제에 사용될 수 있는 붕해제의 예들로는 크로스카멜로오스 소듐(Croscamellose Sodium), 소듐 스타치 글리콜레이트(Sodium Starch Glycolate), 프리젤라틴화스타치(Pregelatinized Starch)(Starch 1500 또는 Premojel), 미세결정성 셀룰로오스(microcrystalline cellulose), 크로스포비돈(Crospovidone, cross-linked povidone)과 기타 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, PVP, Povidone), 저치환 히드록시프로필셀룰로오즈(hydroxypropylcellulose, Low substituted), 알긴산(alginic acid), 카르복시메틸셀룰로오즈(Carboxymethylcellulose), 칼슘염 및 나트륨염, 콜로이드성 이산화규소(fumed silica, colloidal silica), 구아 검(guar gum), 마그네슘 알루미늄 실 리케이트(Magnesium aluminum silicate), 메틸셀룰로오스(methylcellulose), 분말성 셀룰로오스, 전분(starch) 및 알긴산 나트륨(sodium alginate) 로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 혼합물을 포함한다. Disintegrants contained in the immediate release layer of aceclofenac sustained-release tablets are used to absorb water to promote initial disintegration of the formulation, and to promote dissolution of aceclofenac, and examples of disintegrants that may be used in the formulation of the present invention are croscarmellose sodium. (Croscamellose Sodium), Sodium Starch Glycolate, Pregelatinized Starch (Starch 1500 or Premojel), microcrystalline cellulose, Crospovidone, cross-linked povidone ) And other commercially available polyvinylpyrrolidone (PVP, Povidone), low substituted hydroxypropylcellulose (Low substituted), alginic acid, Carboxymethylcellulose, calcium salt and sodium salt , Colloidal silica, colloidal silica, guar gum, magnesium aluminium At least one mixture selected from the group consisting of magnesium aluminum silicate, methylcellulose, powdered cellulose, starch, and sodium alginate.

바람직하게는, 상기 붕해제로는 크로스카멜로스 소듐, 소듐 스타치 글리콜레이트, 프리젤라틴화 스타치, 미결정 셀룰로오스, 크로스포비돈 및 상업적으로 유용한 폴리비닐피롤리돈로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 1종 이상의 혼합물을 포함한다. 더욱 바람직하게는 상기 붕해제로는 크로스포비돈, 소듐스타치 글리콜레이트 또는 미세결정성 셀룰로오즈가 사용될 수 있으며, 특히 2가지 이상의 붕해제를 혼합하여 사용할 때 가장 효과적이다.Preferably, the disintegrant includes at least one mixture selected from the group consisting of croscarmellose sodium, sodium starch glycolate, pregelatinized starch, microcrystalline cellulose, crospovidone and commercially available polyvinylpyrrolidone. It includes. More preferably, as the disintegrant, crospovidone, sodium starch glycolate, or microcrystalline cellulose may be used, and is most effective when a mixture of two or more disintegrants is used.

본 발명에 따른 아세클로페낙 서방정의 속방층에는 충진제가 포함된다. 사용되는 충진제는 미결정셀룰로오스, 경질무수규산, 전겔화전분 및 유당로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 혼합물을 포함한다.The immediate release layer of aceclofenac sustained-release tablet according to the present invention includes a filler. Fillers used include one or more mixtures selected from the group consisting of microcrystalline cellulose, hard silicic anhydride, pregelatinized starch and lactose.

본 발명에 따른 아세클로페낙 서방정의 속방층에는 활택제가 포함된다. The immediate release layer of the aceclofenac sustained-release tablet according to the present invention includes a lubricant.

활택제는 경구용 제제의 성형성을 향상시켜 주기 위하여 사용되는 것으로, 그 예들로는 스테아린산 마그네슘(magnesium stearate), 산화실리카(SiO2), 콜로이드성 이산화규소(흄드 실리카(fumed silica)로서 상품명 Aerosil) 및 탈크(talc)로 이루어지는 그룹으로부터 선택된 1종 이상의 혼합물을 포함하며, 다만 이에 한정되지는 않는다. Glidants are used to improve the moldability of oral formulations, such as magnesium stearate, silica oxide (SiO 2 ), and colloidal silicon dioxide (trade name Aerosil as fumed silica). And one or more mixtures selected from the group consisting of talc.

상기 활택제는 아세클로페낙 서방정 전체 중량 대비 0.25중량% 내지 2.5중 량% 포함될 수 있다. 활택제가 0.25중량% 미만으로 사용되는 경우, 타정시 유동성에 문제점이 있을 수 있고, 반대로 2.5중량% 초과하는 경우, 타정시 경도저하의 문제점이 있을 수 있다. 특히, 상기 활택제로는 바람직하게는 스테아린산마그네슘 또는 콜로이드성 이산화규소가 사용될 수 있다.The lubricant may be included in an amount of 0.25% to 2.5% by weight relative to the total weight of the aceclofenac sustained-release tablet. When the lubricant is used in less than 0.25% by weight, there may be a problem in the fluidity during tableting, and if it exceeds 2.5% by weight, there may be a problem in the hardness decrease during tableting. In particular, as the lubricant, magnesium stearate or colloidal silicon dioxide may be preferably used.

본 발명에 따른 아세클로페낙 서방정의 서방층에는 아세클로페낙, 방출제어용고분자, 지용성계면활성제, 충진제 및 활택제를 포함한다.The sustained release layer of aceclofenac sustained-release tablet according to the present invention includes aceclofenac, a release controlling polymer, a fat-soluble surfactant, a filler and a lubricant.

상기 서방층은 아세클로페낙을 1일 1회 용법의 제어 방출성 제제화하는 것이다. 상기와 같은 방법으로 제조된 본 발명에 따른 제제는 유효 약물의 방출에 있어, 1일 1회 200mg 복용법으로 장시간 약물이 지속적으로 방출되게 함으로써 24시간 약효가 지속될 수 있고, 유효 약물 농도를 일정하게 유지하게 하여 치료효과를 상승시키며 근골격계 통증 환자의 제약 제제 요법을 단순화하여 환자의 복약 편의성 및 복용 순응도를 향상시키는 이점을 가진다.The sustained release layer is a controlled release formulation of aceclofenac once daily use. The preparation according to the present invention prepared by the method as described above, the drug can be sustained for 24 hours by continuously releasing the drug for a long time by 200mg once a day for the release of the effective drug, the effective drug concentration is kept constant It has the advantage of increasing the therapeutic effect and simplifying the pharmaceutical formulation therapy of patients with musculoskeletal pain to improve patient convenience and dosage compliance.

아세클로페낙은 난용성 약물이므로 첨가제 없이는 방출제어용 폴리머와의 혼합이 어려운 단점이 있다. 이를 해결하기 위하여, 본 발명에서는 서방층 부분에 지용성 계면활성제를 사용하여 아세클로페낙과 방출제어용 폴리머의 혼합을 용이하게 하였고 또한 일정 부분의 용출률을 조절 할 수 있었다.Aceclofenac is a poorly soluble drug, so it is difficult to mix with a release controlling polymer without an additive. In order to solve this problem, in the present invention, the fat-soluble surfactant was used in the sustained release layer to facilitate the mixing of the aceclofenac and the release controlling polymer and to control the dissolution rate of a certain portion.

방출제어용 고분자로는 약제학적으로 허용이 가능한 고분자라면 모두 사용할 수 있으며, 하이드로프로필메틸셀룰로오스(Hydroxypropymethylcellulose), 메틸셀룰로오스(Methylcellulose), 에틸셀룰로오스(Ethylcellulose), 하이드로프로필셀룰로오스(Hydropropylmethylcellulose), 소듐 카르복실메틸셀룰로오스(Sodium carboxymethylcellulose)로 구성된 셀룰로오스 유도체, 프로필렌옥사이드(propylene oxide) 및 그의 유도체, 폴리비닐피롤리돈(Polyvinylpyrrolidone, 분자량 90, 상품명 포비돈 K-90), 폴리에틸렌 글라이콜(Polyethylene glycol), 폴리비닐알코올(Polyvinyl alcohol)류, 폴리비닐아세테이트(Polyvinylacetate), 폴리비닐아세테이트 프탈레이트(polyvinylacetate phthalate), 폴리메타크릴레이트(Polymethacrylate), 폴리메타크릴레이트의 중합체(상업적으로 Eudragit®, 폴리아크릴산(Polyacrylic acid), 폴리메타크릴레이트의 유도체(대표적으로 카보머), 글리세롤모노스테아레이트 및 폴록사머로 구성된 그룹에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물일 수 있다. 바람직하게는 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 카보머, 히드록시프로필셀룰로오스, 메틸셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈 및 폴리비닐알콜로 구성된 그룹으로부터 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물을 사용할 수 있다. Any pharmaceutically acceptable polymer can be used as a release controlling polymer, and hydropropylmethyl cellulose, methyl cellulose, ethyl cellulose, hydropropyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose Cellulose derivative composed of sodium carboxymethylcellulose, propylene oxide and its derivatives, polyvinylpyrrolidone (molecular weight 90, trade name Povidone K-90), polyethylene glycol, polyvinyl alcohol ( Polyvinyl alcohols, polyvinylacetate, polyvinylacetate phthalate, polymethacrylate, polymers of polymethacrylate (commercially known as Eudragit ® , It may be one or a mixture of two or more selected from the group consisting of polyacrylic acid, a derivative of polymethacrylate (typically carbomer), glycerol monostearate and poloxamer. Preferably, one or a mixture of two or more selected from the group consisting of hydroxypropylmethylcellulose, carbomer, hydroxypropylcellulose, methylcellulose, polyvinylpyrrolidone and polyvinyl alcohol can be used.

일반적인 방출제어용 고분자를 사용하면, 약물의 용출율이 일정하지 못할 뿐 아니라, 복용 초기에 대부분의 유효성분이 방출되어 서방정으로는 적합하지 않다. When the general release control polymer is used, the dissolution rate of the drug is not constant, and most of the active ingredient is released at the beginning of the administration, which is not suitable for sustained-release tablets.

이러한 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명에서는 히드록시프로필메칠셀룰로오스를 방출제어용 고분자로 사용하였고 카보머를 방출 제어 보조용 고분자로 사용 하였다. In order to solve this problem, in the present invention, hydroxypropyl methyl cellulose was used as the release control polymer and carbomer was used as the release control aid polymer.

히드록시프로필메칠셀룰로오스의 경우 여러 점도의 제품들이 공지되어 있으며, 히드록시프로필메칠셀룰로오스의 점도를 조절함으로써, 아세클로페낙 서방정의 용출율을 조절할 수 있다. 본 발명에 따른 아세클로페낙 서방정에 포함되는 히드록 시프로필메틸셀룰로오스는 고점도의 히드록시프로메칠셀룰로오스가 사용될 수 있으며, 점는 60,000cps 내지 140,000cps이고, 바람직하게는 80,000cps 내지 120,000cps이다. 점도가 60,000cps 미만이면 많은 양의 히드록시프로필메틸셀룰로오스가 필요해 정제의 크기가 커지며, 점도가 140,000cps 초과되면 약물과의 균일한 혼합이 어려워진다.In the case of hydroxypropylmethylcellulose, products of various viscosities are known, and by adjusting the viscosity of hydroxypropylmethylcellulose, the dissolution rate of aceclofenac sustained-release tablets can be controlled. Hydroxypropylmethylcellulose included in the aceclofenac sustained-release tablet according to the present invention may be a high viscosity hydroxypromethyl cellulose, the point is 60,000cps to 140,000cps, preferably 80,000cps to 120,000cps. If the viscosity is less than 60,000 cps, a large amount of hydroxypropylmethylcellulose is required, which increases the size of the tablet. If the viscosity is more than 140,000 cps, uniform mixing with the drug becomes difficult.

약리학적 유효성분을 함유한 서방정의 경우 용출시 정제의 팽창현상(swelling)을 보인다. 이 경우 방출제어용 고분자의 매트릭스가 견고하지 않는다면 매트릭스가 일부 손상(erosion)되어 정제가 붕해되는 현상이 발생할 수 있으며, 이는 급속한 약물 방출로 이어져 환자에게 두통이나 홍조를 유발시킬 수 있다. 이런 문제점을 해결하기 위하여, 본 발명에서는 방출제어용 고분자로 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 카보머의 혼합물을 사용하였다. 카보머는 히드록시프로필메틸셀룰로오스와 함께 약물 방출제어용 고분자로 사용 시, 서방정 내의 매트릭스를 견고하게 하는 효과가 있으며 정제 팽창이 형태를 유지하고, 정제의 매트릭스를 유지함으로써 정제가 떨어져 나가는 것(erosion)을 방지하여 일정한 용출률을 유지하게 해준다. Sustained-release tablets containing pharmacologically active ingredients show swelling of the tablet during elution. In this case, if the matrix of the release controlling polymer is not strong, the matrix may be partially damaged (erosion) and the tablet may disintegrate, which may lead to rapid drug release, which may cause headache or flushing in the patient. In order to solve this problem, in the present invention, a mixture of hydroxypropylmethylcellulose and carbomer was used as a release controlling polymer. When carbomer is used as a drug release controlling polymer together with hydroxypropylmethylcellulose, it has the effect of strengthening the matrix in sustained-release tablets, tablet swelling, and tablet erosion by maintaining the matrix of the tablet. To maintain a constant dissolution rate.

1일 1회 투여가 가능한 아세클로페낙 서방정을 제조하기 위한 히도록시프로필메칠셀룰로오스와 카보머의 중량비는 10:1 내지 20:1이 바람직하다. 10:1 미만이면 정제 내 매트릭스 형성이 어려워 약물 방출의 지연 효과가 떨어지며, 20:1 초과이면 알카리조건에서 약물의 용출률이 저하되며 방출제어용 고분자간의 균일한 혼합이 어렵다. It is preferable that the weight ratio of the higecipropyl methyl cellulose and the carbomer to prepare aceclofenac sustained-release tablet which can be administered once daily is 10: 1 to 20: 1. If the ratio is less than 10: 1, it is difficult to form a matrix in the tablet, and the delay of drug release is lowered. If it is more than 20: 1, the dissolution rate of the drug is lowered under alkaline conditions, and it is difficult to uniformly mix the release controlling polymer.

본 발명에 따른 아세클로페낙 서방정의 서방층에 포함되는 지용성 계면활성제로는 소듐 라우릴 설페이트(sodium lauryl sulfate) 및 그 유도체, 폴록사머(poloxamer) 및 그 유도체, 중간사슬트리글리세라이드(MCT), 라브라솔 (labrasol), 트랜스큐톨(transcutol), 라브라필(labrafil), 라브라팍(labrafac), 폴록사머(poloxamer), 각종의 폴리소르베이트(polysorbate)[예를 들면, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노라우레이트(이하, 'Tween 20'), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노팔미테이트(이하 'Tween 40'), 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노스테아레이트(이하 'Tween 60') 및 폴리옥시에틸렌 소르비탄 모노올레이트(이하, 'Tween 80')], 소르 비탄에스테르(Sorbitan Esters) [예를 들면, 소르비탄 모노라우레이트(이하, 'Span 20'), 소르비탄 모노팔미테이트(이하 'Span 40'), 소르비탄 모노스테아레이트(이하 'Span 60'), 소르비탄 모노올레이트(이하, 'Span 80'), 소르비탄 트리라우레이트(이하, 'Span 25') 소르비탄 트리올레이트(이하, 'Span 85') 소르비탄트리스테아레이트(이하, 'Span 65')], 크레모퍼(cremophor), PEG-60 수소화 카스터 오일(PEG-60 hydrogenated castor oil), PEG-40 수소화 카스터 오일(PEG-40 hydrogenated castor oil), 소듐 라우릴 글루타메이트(sodium lauryl glutamate), 디소듐코코암포디아세테이트(disodium cocoamphodiacetate), 콜로이달실리콘디옥사이드(fumed silica, colloidal silica)로 구성된 그룹으로부터 선택된 적어도 1종 또는 2종 이상의 혼합물이 될 수 있으며, 다른 성분들과의 조화를 고려하면 콜로이달실리콘디옥사이드가 바람직하며, 아세클로페낙 서방정 전체 중량대비 1중량% 내지 3중량%가 포함된다.Fat-soluble surfactants included in the sustained-release layer of aceclofenac sustained-release tablet according to the present invention include sodium lauryl sulfate and its derivatives, poloxamer and its derivatives, intermediate chain triglycerides (MCT), labrasol labrasol, transcutol, labrafil, labrafac, poloxamer, various polysorbates [e.g., polyoxyethylene sorbitan monolau Latex ('Tween 20'), polyoxyethylene sorbitan monopalmitate (hereinafter 'Tween 40'), polyoxyethylene sorbitan monostearate (hereinafter 'Tween 60') and polyoxyethylene sorbitan monooleate ('Tween 80')], Sorbitan Esters [for example, sorbitan monolaurate ('Span 20'), sorbitan monopalmitate ('Span 40'), sorb Non-mastic monostearate ('Span 60'), small Non-elastic monooleate ('Span 80'), sorbitan trilaurate ('Span 25') sorbitan trioleate ('Span 85') sorbitan tristearate ('Span 65') ')], Cremophor, PEG-60 hydrogenated castor oil, PEG-40 hydrogenated castor oil, sodium lauryl glutamate ), At least one or a mixture of two or more selected from the group consisting of disodium cocoamphodiacetate and fumed silica and colloidal silica, and considering harmony with other components When colloidal silicon dioxide is preferable, 1 wt% to 3 wt% of the total weight of aceclofenac sustained-release tablet is included.

지용성 계면활성제를 중량 대비 1중량% 내지 3중량%의 범의를 벗어 날 경우 타정시 스티킹(sticking) 현상과 및 라미네이팅(Laminating) 현상이 발생할 수 있으면 정제 성형에 문제점이 발생할 수 있다.If the fat-soluble surfactant is out of the range of 1% by weight to 3% by weight, sticking and laminating may occur during tableting, which may cause problems in tablet molding.

본 발명에 따른 아세클로페낙 서방정의 서방층에는 충진제와 활택제가 포함되며, 속방층에 함유되는 충진제 및 활택제와 같다.The sustained-release layer of aceclofenac sustained-release tablet according to the present invention includes a filler and a lubricant, and is the same as the filler and the lubricant contained in the immediate release layer.

본 발명에 따른 제어 방출성의 경구용 제제는 정제, 압축괴, 과립 또는 상기 과립을 함유하는 캡슐의 형태로 제형화될 수 있다. 상기한 경구용 제제의 정제로의 제형화는 통상적으로 구입하여 사용할 수 있을 정도로 상용화된 타정기 등을 사용하여 제형화될 수 있으며, 압축괴 역시 통상의 프레스 설비에 의해 제형화될 수 있고, 과립 역시 통상의 과립기에 의해 제형화될 수 있으며, 이러한 과립을 포함하는 캡슐 역시 상용화된 공캡슐 등을 사용하여 그 내부에 충진시키는 것으로 제형화될 수 있으며, 이러한 제형화들은 모두 당업자에게는 용이하게 실시할 수 있을 정도로 공지된 것으로 이해될 수 있는 것임은 자명한 것이다.Controlled release oral formulations according to the invention may be formulated in the form of tablets, compressed masses, granules or capsules containing said granules. Formulation of the oral preparations into tablets may be formulated using a tableting machine commercially available to the extent that it is commonly available for purchase and use. Compression ingots may also be formulated by conventional press equipment, and granules may also be formulated. It may be formulated by a conventional granulator, and capsules containing such granules may also be formulated to be filled therein using commercially available blank capsules and the like, and all of these formulations may be easily performed by those skilled in the art. It is obvious that it can be understood as well known.

본 발명에 따른 제어 방출성의 경구용 제제의 제조방법은, 경구용 제제의 제조에 있어서, (1) 유효약리성분으로서 서방출성을 기대하는 아세클로페낙을 결합제로서의 고분자 기제와 혼합하는 혼합단계; (2) 상기 혼합단계에서 수득된 혼합물에 액상 용매를 첨가하여 습식의 서방과립을 제조하는 과립화단계; (3) 상기 서방과립을 분쇄하는 밀링단계; (4) 유효약리성분으로서 속방출성을 기대하는 아세클로페낙을 수가용성첨가제와 붕해제 혼합하는 혼합단계로 이우어진다.In the preparation of the controlled release oral preparation according to the present invention, in the preparation of the oral preparation, (1) a mixing step of mixing aceclofenac, which expects sustained release as an effective pharmacological ingredient, with a polymer base as a binder; (2) a granulation step of preparing wet sustained-release granules by adding a liquid solvent to the mixture obtained in the mixing step; (3) milling the ground granules; (4) As an active pharmacological component, aceclofenac, which is expected to release quickly, is mixed with a water-soluble additive and a disintegrant.

상기 (3),(4) 의 과립물을 가지고 이를 정제, 압축괴 등으로 성형하거나 또는 과립화한 것을 통상의 공캡슐에 충진시켜 캡슐제형 등으로 제형화할 수 있다. 상기 (2)의 과립화단계에서의 액상 용매로서는 바람직하게는 물, 에탄올, 이소프로필알코올, 글리세린, 프로필렌글리콜, 폴리에틸렌글리콜 또는 이들 중 2이상의 혼합물로 이루어지는 그룹으로부터 선택되는 액상 용매가 사용될 수 있으나, 본 발명이 이들에 제한되는 것은 아니다. 상기 액상 용매의 사용으로 과립으로의 성형을 용이하게 할 수 있다. 이 때 상기 용매가 물 단독 또는 물과 에탄올의 혼합 용매일 경우, 상기 (1)의 혼합단계에서 수득되는 혼합물 총 중량을 기준으로 5 내지 40%를 사용하고, 더욱 바람직하게는 10 내지 20%를 사용할 수 있다. 상기 액상 용매의 사용량이 5% 미만인 경우, 결합액이 과립물에 충분히 분포되지 못하여 타정시정제 경도 문제점이 있을 수 있고, 반대로 40%를 초과하는 경우, 결합액이 과도하게 사용되어 과립물의 건조시간이 오래 걸리고 아세클로페낙의 용출을 지연 시키는 문제점이 있을 수 있다.The granules of (3) and (4) above may be molded into tablets, compressed ingots, or the like, or granulated, and filled into ordinary empty capsules to form a capsule or the like. As the liquid solvent in the granulation step (2), preferably, a liquid solvent selected from the group consisting of water, ethanol, isopropyl alcohol, glycerin, propylene glycol, polyethylene glycol or a mixture of two or more thereof may be used. The present invention is not limited to these. The use of the liquid solvent can facilitate molding into granules. In this case, when the solvent is water alone or a mixed solvent of water and ethanol, 5 to 40% is used based on the total weight of the mixture obtained in the mixing step of (1), more preferably 10 to 20% Can be used. When the amount of the liquid solvent is less than 5%, the binder solution may not be sufficiently distributed in the granules, there may be a tablet tablet hardness problem, on the contrary, when the amount exceeds 40%, the binder solution is excessively used to dry the granules. This may take a long time and may have the problem of delaying the dissolution of aceclofenac.

또한, 상기 과립물 (3),(4)의 성형단계는 일반 정제기를 이용하여 직접 타정하여 정제로 성형할 수 있다. 특히, 본 발명에 따르면 하나의 단일 혼합물을 단순한 타정에 의해 정제 등으로 성형할 수 있고, 또한 이중정타정기를 이용하여 기존의 혼합기, 분쇄기 및 타정기 등의 설비를 사용하여 간단하고, 용이하게 제형화할 수 있기 때문에 추가적인 설비 비용이 요구되지 않고, 높은 생산성으로 간단하게 제제로 제형화할 수 있다는 장점을 가지게 된다. In addition, the molding step of the granules (3), (4) can be molded into tablets by tableting directly using a general tablet machine. In particular, according to the present invention, one single mixture can be molded into tablets or the like by simple tableting, and can also be formulated simply and easily using equipment such as a conventional mixer, grinder, and tableting machine using a double tableting machine. There is no need for additional equipment cost, and has the advantage of being easily formulated into a formulation with high productivity.

상기의 과립물들을 가지고 이중정 타정기를 이용하여 속방층과 서방층을 분리 하여 타정할 경우 더욱더 확실한 발명의 효과를 가져올 수 있으나 이들에 발명 이 한정되는 것은 아니다.With the above granules, when the tablets are tableted by separating the immediate release layer and the sustained release layer using a double tableting tablet machine, the effect of the invention can be more reliably obtained, but the invention is not limited thereto.

이하 실시예 및 비교예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이러한 실시예들로 본 발명의 범위를 제한하는 것은 아니다.Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to Examples and Comparative Examples. However, these examples do not limit the scope of the present invention.

<실시예 1 내지 4><Examples 1 to 4>

속방층에는 아세클로페낙, 유당, 미결정셀룰로오스, 탄산수소나트륨, 폴록사머, 크로스포비돈 및 스테아린산마그네슘을 <표1>과 같이 혼합하여 속방성 과립을 제조하였다.In the immediate release layer, aceclofenac, lactose, microcrystalline cellulose, sodium bicarbonate, poloxamer, crospovidone, and magnesium stearate were mixed as shown in Table 1 to prepare immediate release granules.

서방층에는 아세클로페낙, 유당, 미결정셀룰로오스을 골고루 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 고분자 기제로, 히드록시프로필메틸세룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose, HPMC 100,000 cps)와 카보머를 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다. 각 성분의 성분량은 표 1과 같다.In the western layer, aceclofenac, lactose and microcrystalline cellulose were mixed evenly to increase the fluidity of the drug. As the polymer base, hydroxypropylmethylcellulose (hydroxypropylmethylcellulose, HPMC 100,000 cps) and a carbomer were uniformly mixed in a powder mixer, and then sprayed with ethanol to prepare wet granules. The component amounts of each component are shown in Table 1.

통상 정제 100정을 제조하기위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.Typically 10 ml of ethanol was used to prepare 100 tablets. If necessary, a small amount of the polymer base in the formulation can be dissolved in a mixed solvent of water or alcohol and used to granulate the powder.

제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후, 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 활택제, 스테아린산마그네슘을 추가로 혼합하고 로타리정제기를 사용하여 속방성과 서방성을 함유하는 이층정제를 타정하여 제조하였다.The granules thus prepared are sufficiently dried in an oven at 60 ° C., milled evenly, and further mixed with a lubricant, magnesium stearate for molding of the formulation by post-mixing, and a bilayer tablet containing rapid release and sustained release using a rotary tablet machine. It was prepared by tableting.

Figure 112009006913518-PAT00002
Figure 112009006913518-PAT00002

<비교예 1 내지 4><Comparative Examples 1 to 4>

비교예 1 내지 4는 속방층을 제외하고 서방층으로만 정제를 제조한다. 서방층에는 아세클로페낙, 유당, 미결정셀룰로오스을 골고루 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 고분자 기제로, 히드록시프로필메틸세룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose, HPMC 100,000 cps) 과 포비돈을 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다. 각 성분의 성분량은 표 2과 같다.Comparative Examples 1 to 4 produce tablets only in the sustained release layer except for the immediate release layer. In the western layer, aceclofenac, lactose and microcrystalline cellulose were mixed evenly to increase the fluidity of the drug. As the polymer base, hydroxypropylmethylcellulose (hydroxypropylmethylcellulose, HPMC 100,000 cps) and povidone were put into a powder mixer, mixed uniformly, and then sprayed with ethanol to prepare wet granules. The component amounts of each component are shown in Table 2.

통상 정제 100정을 제조하기위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.Typically 10 ml of ethanol was used to prepare 100 tablets. If necessary, a small amount of the polymer base in the formulation can be dissolved in a mixed solvent of water or alcohol and used to granulate the powder.

제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후, 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 활택제, 스테아린산마그네슘 을 추가로 혼합하고 로타리정제기를 사용하여 서방층만을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.The granules thus prepared are sufficiently dried in an oven at 60 ° C., milled evenly, and further mixed with a lubricant, magnesium stearate for molding of the formulation by post-mixing, and then compressed into tablets containing only a sustained release layer using a rotary tablet machine. Prepared.

Figure 112009006913518-PAT00003
Figure 112009006913518-PAT00003

<비교예 5 >Comparative Example 5

비교예 5는 속방층을 제외하고 서방층으로만 정제를 제조한다. 서방층에는 아세클로페낙, 유당, 미결정셀룰로오스을 골고루 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 고분자 기제로, 히드록시프로필메틸세룰로오스(hydroxypropylmethylcellulose, HPMC 100,000 cps)를 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다. 각 성분의 성분량은 표 3과 같다.In Comparative Example 5, except for the immediate release layer, the tablet was prepared only in the sustained release layer. In the western layer, aceclofenac, lactose and microcrystalline cellulose were mixed evenly to increase the fluidity of the drug. As a polymer base, hydroxypropylmethylcellulose (hydroxypropylmethylcellulose, HPMC 100,000 cps) was put into a powder mixer, uniformly mixed, and then sprayed with ethanol to prepare wet granules. The component amounts of each component are shown in Table 3.

통상 정제 100정을 제조하기위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.Typically 10 ml of ethanol was used to prepare 100 tablets. If necessary, a small amount of the polymer base in the formulation can be dissolved in a mixed solvent of water or alcohol and used to granulate the powder.

제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후, 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 활택제, 스테아린산마그네슘 을 추가로 혼합하고 로타리정제기를 사용하여 서방층만을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.The granules thus prepared are sufficiently dried in an oven at 60 ° C., milled evenly, and further mixed with a lubricant, magnesium stearate for molding of the formulation by post-mixing, and then compressed into tablets containing only a sustained release layer using a rotary tablet machine. Prepared.

Figure 112009006913518-PAT00004
Figure 112009006913518-PAT00004

<비교예 6 >Comparative Example 6

비교예 6은 속방층을 제외하고 서방층으로만 정제를 제조한다. 서방층에는 아세클로페낙, 유당, 미결정셀룰로오스을 골고루 혼합하여 약물의 유동성을 증가시켰다. 상기에 고분자 기제로, 카보머를 분말 혼합기에 넣어 균일하게 혼합한 후 에탄올로 분무하여 습식과립을 제조하였다. 각 성분의 성분량은 표 4와 같다.In Comparative Example 6, except for the immediate release layer, the tablet was prepared only in the sustained release layer. In the western layer, aceclofenac, lactose and microcrystalline cellulose were mixed evenly to increase the fluidity of the drug. As a polymer base, the carbomer was put in a powder mixer, mixed uniformly, and then sprayed with ethanol to prepare wet granules. The component amounts of each component are shown in Table 4.

통상 정제 100정을 제조하기위해 에탄올 10㎖를 사용하였다. 필요에 따라 처방 중 소량의 고분자 기제를 물 또는 알코올의 혼합 용매에 녹여 분말을 과립화하는데 사용할 수 있다.Typically 10 ml of ethanol was used to prepare 100 tablets. If necessary, a small amount of the polymer base in the formulation can be dissolved in a mixed solvent of water or alcohol and used to granulate the powder.

제조된 과립은 60℃ 온도의 오븐에서 충분히 건조한 후, 고르게 밀링하고, 후 혼합으로 제제의 성형을 위해 활택제, 스테아린산마그네슘 을 추가로 혼합하고 로타리정제기를 사용하여 서방층만을 함유하는 정제를 타정하여 제조하였다.The granules thus prepared are sufficiently dried in an oven at 60 ° C., milled evenly, and further mixed with a lubricant, magnesium stearate for molding of the formulation by post-mixing, and then compressed into tablets containing only a sustained release layer using a rotary tablet machine. Prepared.

Figure 112009006913518-PAT00005
Figure 112009006913518-PAT00005

<용출율 시험1>Dissolution Rate Test 1

상기 실시예 및 비교예에서 제조된 일정함량의 아세클로페낙 서방정을 대한약전 용출시험법에 의하여 용출 시험 하였다. 용출액으로는 인공위액 pH6.8 인산염완충액을 사용하였으며 용출법은 패들법, 용출액은 900ml, 교반속도는 50rpm, 용출온도는 37±0.5℃에서 수행하였다. 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, 480, 600, 720분에 시료 5ml을 취하고 동량의 용출액을 가했다. 분석조건은 위의 용출시험에서 얻은 액을 0.45㎛ 멤브레인필터로 여과한 액을 HPLC를 이용하여 아세클로페낙을 정량하였다. 분석파장은 254nm 이동상은 0.16% 인산이수소나트륨을 0.1% 인산으로 pH2.5로 조절한 액 : 메탄올 = (34:66) 혼합액이며 옥타데실실릴화한 컬럼을 사용하였다. 용출율 시험의 결과를 표 5과 표 6에 기재하였다.A certain amount of aceclofenac sustained-release tablet prepared in Examples and Comparative Examples was tested for dissolution by the pharmacopeias dissolution test method. PH 6.8 phosphate buffer solution was used as the eluent. The elution was performed at paddle method, eluent at 900ml, stirring speed was 50rpm, and elution temperature was 37 ± 0.5 ℃. 5 ml of samples were taken at 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360, 480, 600, and 720 minutes, and the same amount of eluate was added. Assay conditions, the solution obtained in the above dissolution test was filtered with a 0.45㎛ membrane filter to quantify aceclofenac using HPLC. The wavelength of 254nm mobile phase was 0.16% sodium dihydrogen phosphate adjusted to pH2.5 with 0.1% phosphoric acid. The solution: methanol = (34:66) was mixed and octadecylsilylated column was used. The results of the dissolution rate test are shown in Tables 5 and 6.

Figure 112009006913518-PAT00006
Figure 112009006913518-PAT00006

Figure 112009006913518-PAT00007
Figure 112009006913518-PAT00007

<용출율 시험2>Dissolution Rate Test 2

실시예 1 내지 4에서 제조된 아세크로페낙 서방정을 사용하여, pH에 따른 용출시험을 실시하였다 또한 비교예로서 시중에 판매되고 있는 일반정제를 비교예 7로 시험을 실시하였다 . 용출액으로는 각각 대한약전 용출시험법에 기재된 pH 1.2(인공위액)와 pH 6.8(인공장액)의 수용액을 사용하였으며, 용출법은 패들법을 사용하였다. 용출액량은 900ml, 교반속도는 50rpm, 용출온도는 37±0.5℃에서 수행하였다. 검액 채취시간은 정제 복용 시 정제가 일반적으로 위에서 체류하는 시간을 기준으로 하였으며, pH 1.2에서 2시간 용출 시험한 검체를 pH 6.8에서 연이어서 용출시험을 실시하였다. 검액 채취는 시료 5ml을 취하고 동량의 용출액을 가했다. 분석조건은 위의 용출시험에서 얻은 액을 0.45㎛ 멤브레인필터로 여과한 액을 HPLC를 이용하여 아세클로페낙을 정량하였다. 분석파장은 254nm 이동상은 0.16% 인산이수소나트륨을 0.1% 인산으로 pH2.5로 조절한 액 : 메탄올 = (34:66) 혼합액 혼합액이며 옥타데실실릴화한 컬럼을 사용하였다. 실험 결과는 표 7에 기재하였다.The dissolution test according to pH was carried out using the acecrofenac sustained-release tablet prepared in Examples 1 to 4. Also, as a comparative example, a general tablet sold on the market was tested in Comparative Example 7. As the eluate, aqueous solutions of pH 1.2 (artificial gas solution) and pH 6.8 (phosphate solution) described in the Korean Pharmacopoeia Dissolution Test Method were used, respectively. The elution method was a paddle method. Elution amount was 900ml, stirring speed was 50rpm, elution temperature was performed at 37 ± 0.5 ℃. The sample collection time was based on the time that tablets generally stayed in the stomach at the time of taking the tablets, and the dissolution test was performed by successively dissolving the specimens tested at pH 1.2 for 2 hours at pH 6.8. For sample collection, 5 ml of sample was taken and the same amount of eluent was added. Assay conditions, the solution obtained in the above dissolution test was filtered with a 0.45㎛ membrane filter to quantify aceclofenac using HPLC. The wavelength of 254 nm mobile phase was 0.16% sodium dihydrogen phosphate adjusted to pH2.5 with 0.1% phosphoric acid. The mixture was methanol: (34:66) mixture and octadecylated column was used. The experimental results are shown in Table 7.

Figure 112009006913518-PAT00008
Figure 112009006913518-PAT00008

Claims (5)

아세클로페낙, 수가용성 첨가제, pH 조절제, 붕해제, 충진제 및 활택제를 포함하는 속방층과 아세클로페낙, 방출제어용 고분자, 지용성계면활성제, 충진제 및 활택제를 포함하는 서방층으로 구성된 아세클로페낙 서방정에 있어서,In aceclofenac sustained-release tablet consisting of an immediate release layer containing aceclofenac, a water-soluble additive, a pH adjusting agent, a disintegrating agent, a filler and a lubricant, and a sustained release layer containing aceclofenac, a release controlling polymer, a fat-soluble surfactant, a filler and a lubricant, 상기 pH 조절제가 탄산수소나트륨이고,The pH adjusting agent is sodium bicarbonate, 상기 방출제어용 고분자는 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 카보머의 혼합물인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 서방정.The release control polymer is aceclofenac sustained-release tablet, characterized in that the mixture of hydroxypropyl methyl cellulose and carbomer. 청구항 1에 있어서, 상기 히드록시프로필메칠셀룰로오스와 카보머의 중량 혼합비가 10:1 내지 20:1인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 서방정.The aceclofenac sustained-release tablet according to claim 1, wherein the hydroxypropylmethylcellulose and carbomer have a weight mixing ratio of 10: 1 to 20: 1. 청구항 1에 있어서, 상기 탄산수소나트륨이 아세클로페낙 서방정 전체 중량 대비 0.25 중량% 내지 1 중량% 인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 서방정.The aceclofenac sustained-release tablet according to claim 1, wherein the sodium bicarbonate is 0.25 wt% to 1 wt% based on the total weight of the aceclofenac sustained-release tablet. 청구항 1에 있어서, 상기 수가용성 첨가제가 폴록사머인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 서방정. The aceclofenac sustained-release tablet according to claim 1, wherein the water-soluble additive is poloxamer. 청구항 1에 있어서, 상기 수가용성 첨가제가 아세클로페낙 서방정 전체 중량 대비 0.75 중량% 내지 3 중량% 인 것을 특징으로 하는 아세클로페낙 서방정.The aceclofenac sustained-release tablet according to claim 1, wherein the water-soluble additive is 0.75% to 3% by weight based on the total weight of the aceclofenac sustained-release tablet.
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Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012111961A2 (en) * 2011-02-14 2012-08-23 지엘팜텍주식회사 Orally administrated sustained-release tablet containing tianeptine or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2013157841A1 (en) * 2012-04-17 2013-10-24 한국유나이티드제약 주식회사 Sustained release tablet containing levodropropizine and method for preparing same
KR20200024504A (en) * 2018-08-28 2020-03-09 울산과학기술원 Room temperature operable gas sensor using hollow nanofibers and fabrication method thereof
WO2020213837A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 한국유나이티드제약 주식회사 Pharmaceutical composition comprising aceclofenac and method for preparing same

Families Citing this family (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101234254B1 (en) * 2010-06-01 2013-02-18 한국유나이티드제약 주식회사 Aceclofenac sustained-release formulation for providing pharmaceutical clinical effects with once-a-day dosing
MX348595B (en) * 2013-08-02 2017-06-21 Laboratorio Raam De Sahuayo S A De C V Pharmaceutical composition with anti-inflammatory agents and production process thereof.
CN107964454B (en) * 2017-12-21 2021-03-26 广州合诚三先生物科技有限公司 Oil-soluble rosemary antioxidant and preparation method thereof

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IT1264696B1 (en) * 1993-07-09 1996-10-04 Applied Pharma Res PHARMACEUTICAL FORMS INTENDED FOR ORAL ADMINISTRATION ABLE TO RELEASE ACTIVE SUBSTANCES AT A CONTROLLED AND DIFFERENTIATED SPEED
FR2772615B1 (en) * 1997-12-23 2002-06-14 Lipha MULTILAYER TABLET FOR INSTANT RELEASE THEN PROLONGED ACTIVE SUBSTANCES
KR100425226B1 (en) * 2001-07-03 2004-03-30 주식회사 팜트리 Compositions and preparation methods for bioavailable oral aceclofenac dosage forms
CN1239162C (en) * 2004-02-05 2006-02-01 晏四平 Pain killing medicine compostion
KR100812538B1 (en) * 2006-10-23 2008-03-11 한올제약주식회사 Controlled release complex formulation comprising metformin and glimepiride
WO2008109018A1 (en) * 2007-03-02 2008-09-12 Meda Pharmaceuticals Inc. Compositions comprising carisoprodol and methods of use thereof
CN100528144C (en) * 2007-07-13 2009-08-19 浙江尖峰药业有限公司 Aceclofenac in extended-released tablets and method of manufacturing the same

Cited By (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2012111961A2 (en) * 2011-02-14 2012-08-23 지엘팜텍주식회사 Orally administrated sustained-release tablet containing tianeptine or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2012111961A3 (en) * 2011-02-14 2012-10-26 지엘팜텍주식회사 Orally administrated sustained-release tablet containing tianeptine or pharmaceutically acceptable salt thereof
WO2013157841A1 (en) * 2012-04-17 2013-10-24 한국유나이티드제약 주식회사 Sustained release tablet containing levodropropizine and method for preparing same
KR20200024504A (en) * 2018-08-28 2020-03-09 울산과학기술원 Room temperature operable gas sensor using hollow nanofibers and fabrication method thereof
WO2020213837A1 (en) * 2019-04-16 2020-10-22 한국유나이티드제약 주식회사 Pharmaceutical composition comprising aceclofenac and method for preparing same
KR20200121591A (en) * 2019-04-16 2020-10-26 한국유나이티드제약 주식회사 Pharmaceutical Composition Comprising Aceclofenac and Method of Preparing Thereof

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