JP2022112698A - Apixaban-containing pharmaceutical composition - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、薬効成分としてアピキサバンを含有するものであり、胃におけるアピキサバンの溶出性に優れた医薬組成物、その製法、及び薬効成分としてアピキサバンを含む医薬組成物からのアピキサバンの胃中溶出性を改善する方法に関するものである。 The present invention provides a pharmaceutical composition containing apixaban as a medicinal ingredient and having excellent dissolution of apixaban in the stomach, a method for producing the same, and a pharmaceutical composition containing apixaban as a medicinal ingredient. It is about how to improve.
アピキサバン（化学名：１－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６－［４－（２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミド）は、外因性および内因性の血液凝固経路の収束点である第Ｘａ因子を阻害することにより、その下流のプロトロンビンからトロンビンへの変換を抑制し、直接的な抗血液凝固作用および間接的な抗血小板作用を示す薬剤である（非特許文献１）。 Apixaban (chemical name: 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [ 3,4-c]pyridine-3-carboxamide) inhibits factor Xa, the convergence point of the extrinsic and intrinsic blood coagulation pathways, thereby suppressing its downstream conversion of prothrombin to thrombin; It is a drug that exhibits a direct anticoagulant effect and an indirect antiplatelet effect (Non-Patent Document 1).
アピキサバンは、水にほとんど溶けないため（非特許文献１）、その溶出性を制御するための技術が種々開発されている。例えば特許文献１には、非晶質のアピキサバンと、酢酸コハク酸ヒドロキシプロピルメチルセルロースまたはヒドロキシプロピルメチルセルロースから選択されるポリマーを含む固体非晶質分散物である製剤形であって、投与後２時間以上かけて７０重量％のアピキサバンを放出するものが開示されている。特許文献２～５には、Ｄ90が８９μｍ以下である結晶形アピキサバン粒子を含み、一貫したインビボ溶解などにより治療効果に一貫性がもたらされた錠剤またはカプセル剤と、良好かつ安定したバイオアベイラビリティを示す医薬組成物、及び医薬組成物の製造方法が開示されている。 Since apixaban is almost insoluble in water (Non-Patent Document 1), various techniques have been developed to control its dissolution. For example, Patent Document 1 discloses a dosage form that is a solid amorphous dispersion containing amorphous apixaban and a polymer selected from hydroxypropylmethylcellulose acetate succinate or hydroxypropylmethylcellulose, wherein the dosage form is 2 hours or more after administration. It is disclosed to release 70% by weight of apixaban over time. Patent Documents 2 to 5 disclose tablets or capsules containing crystalline apixaban particles having a D 90 of 89 μm or less, which provide consistent therapeutic effects such as consistent in vivo dissolution, and good and stable bioavailability. Disclosed are pharmaceutical compositions that exhibit
上述したように、薬効成分としてアピキサバンを含有する製剤は種々開発されているが、その結晶性や粒子径を制御するものが多い。
また、製剤の経口投与後において、胃での薬効成分の溶出性が高いとその効率的な吸収が可能になるところ、アピキサバンは低ｐＨで比較的高い安定性を示す化学構造を有するため、胃などにおける低ｐＨ環境下での薬効成分溶出性に優れるアピキサバン含有医薬組成物が求められている。
そこで本発明は、薬効成分としてアピキサバンを含有するものであるが、粒子径を制御しなくても、胃におけるアピキサバンの溶出性に優れた医薬組成物、その製法、及び薬効成分としてアピキサバンを含む医薬組成物からのアピキサバンの胃中溶出性を改善する方法を提供することを目的とする。
As described above, various formulations containing apixaban as a medicinal ingredient have been developed, and many of them control the crystallinity and particle size.
In addition, after oral administration of the formulation, high dissolution of the medicinal ingredients in the stomach enables efficient absorption. There is a demand for an apixaban-containing pharmaceutical composition that exhibits excellent dissolution of active ingredients in a low pH environment such as in the environment.
Therefore, the present invention contains apixaban as a medicinal ingredient, and provides a pharmaceutical composition that exhibits excellent dissolution of apixaban in the stomach without controlling the particle size, a method for producing the same, and a medicament containing apixaban as a medicinal ingredient. It is an object of the present invention to provide a method for improving the gastric dissolution of apixaban from a composition.
本発明者らは、前記課題を解決するために鋭意研究を重ねた。その結果、特定の高分子化合物で薬効成分であるアピキサバンを被覆して製剤化すれば、低ｐＨ環境下におけるアピキサバンの溶出性が改善されることを見出して、本発明を完成した。
以下、本発明を示す。
The present inventors have made intensive studies in order to solve the above problems. As a result, the present inventors have found that the dissolution of apixaban in a low pH environment can be improved by coating the active ingredient apixaban with a specific polymer compound to form a formulation, thereby completing the present invention.
The present invention is shown below.
［１］ アミノアルキルメタクリレートコポリマーで被覆されたアピキサバンを含有することを特徴とするアピキサバン含有医薬組成物。
［２］ 前記アミノアルキルメタクリレートコポリマーが、アミノアルキルメタクリレート単位に加えて、アルキル（メタ）アクリレート単位を含む前記［１］に記載のアピキサバン含有医薬組成物。
［３］ 前記アルキル（メタ）アクリレート単位に含まれるアルキル基がＣ1-6アルキル基である前記［２］に記載のアピキサバン含有医薬組成物。
［４］ 前記アミノアルキルメタクリレートコポリマーにおける前記アミノアルキルメタクリレート単位に対する前記アルキル（メタ）アクリレート単位のモル比が０．５以上、１．５以下である前記［２］または［３］に記載のアピキサバン含有医薬組成物。
［５］ 前記アミノアルキルメタクリレートコポリマーで被覆されたアピキサバンを含む顆粒、迅速崩壊性顆粒、及び滑沢剤含有混合物を含有する圧縮成形体である前記［１］～［４］のいずれかに記載のアピキサバン含有医薬組成物。
[1] An apixaban-containing pharmaceutical composition comprising apixaban coated with an aminoalkyl methacrylate copolymer.
[2] The apixaban-containing pharmaceutical composition according to [1] above, wherein the aminoalkyl methacrylate copolymer contains alkyl (meth)acrylate units in addition to aminoalkyl methacrylate units.
[3] The apixaban-containing pharmaceutical composition according to [2] above, wherein the alkyl group contained in the alkyl (meth)acrylate unit is a C 1-6 alkyl group.
[4] Apixaban-containing according to [2] or [3], wherein the molar ratio of the alkyl (meth)acrylate units to the aminoalkyl methacrylate units in the aminoalkyl methacrylate copolymer is 0.5 or more and 1.5 or less pharmaceutical composition.
[5] The compression-molded product according to any one of [1] to [4], which is a granule containing apixaban coated with the aminoalkyl methacrylate copolymer, a rapidly disintegrating granule, and a lubricant-containing mixture. Apixaban-containing pharmaceutical composition.
［６］ 薬効成分としてアピキサバンを含有する医薬組成物を製造するための方法であって、
アミノアルキルメタクリレートコポリマー溶液中にアピキサバンを分散させた後、乾燥することにより、アミノアルキルメタクリレートコポリマーでアピキサバンを被覆する工程を含むことを特徴とする方法。
[6] A method for producing a pharmaceutical composition containing apixaban as a medicinal ingredient, comprising:
A method comprising coating apixaban with an aminoalkyl methacrylate copolymer by dispersing the apixaban in an aminoalkyl methacrylate copolymer solution and then drying.
［７］ 薬効成分としてアピキサバンを含有する医薬組成物からアピキサバンの胃中溶出性を改善する方法であって、
前記アピキサバンをアミノアルキルメタクリレートコポリマーで被覆する工程を含むことを特徴とする方法。
[7] A method for improving gastric dissolution of apixaban from a pharmaceutical composition containing apixaban as a medicinal ingredient, comprising:
A method comprising coating said apixaban with an aminoalkyl methacrylate copolymer.
本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物は、胃内などの低ｐＨ環境下での薬効成分アピキサバンの溶出性に優れているため、消化管からのアピキサバンの有効な吸収が可能になる。よって本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物は、有効成分としてアピキサバンを含有する製剤の一つの形態として、産業上非常に優れている。 The apixaban-containing pharmaceutical composition according to the present invention is excellent in dissolution of the active ingredient apixaban in a low pH environment such as in the stomach, and thus enables effective absorption of apixaban from the gastrointestinal tract. Therefore, the apixaban-containing pharmaceutical composition according to the present invention is industrially very excellent as one form of preparations containing apixaban as an active ingredient.
本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物は、アピキサバンを薬効成分として含有する。アピキサバンの化学名は１－（４－メトキシフェニル）－７－オキソ－６－［４－（２－オキソピペリジン－１－イル）フェニル］－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－ピラゾロ［３，４－ｃ］ピリジン－３－カルボキサミドであり、アピキサバンは以下の化学構造を有し、外因性および内因性の血液凝固経路の収束点である第Ｘａ因子を阻害することにより、その下流のプロトロンビンからトロンビンへの変換を抑制し、直接的な抗血液凝固作用および間接的な抗血小板作用を示す。 The apixaban-containing pharmaceutical composition according to the present invention contains apixaban as a medicinal ingredient. The chemical name of apixaban is 1-(4-methoxyphenyl)-7-oxo-6-[4-(2-oxopiperidin-1-yl)phenyl]-4,5,6,7-tetrahydro-1H-pyrazolo [ A 3,4-c]pyridine-3-carboxamide, apixaban has the following chemical structure and inhibits factor Xa, the convergence point of the extrinsic and intrinsic blood coagulation pathways, thereby inhibiting its downstream It inhibits the conversion of prothrombin to thrombin and exhibits direct anticoagulant and indirect antiplatelet effects.
原料であるアピキサバンの大きさは、適宜調整すればよい。例えば、体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ50）を１μｍ以上、３００μｍ以下とすることができ、３μｍ以上、１００μｍ以下が好ましい。また、体積基準の累積９０％粒子径（Ｄ90）は、５０μｍ以上、５００μｍ以下とすることができ、９０μｍ以上、２００μｍ以下が好ましい。アピキサバンの粒子径が小さいほど体内吸収が促進されるといえるが、原料としてのアピキサバンの過剰な粉砕は生産性を損なうおそれがある。しかしながら、本発明では胃内などの低ｐＨ環境下でのアピキサバンの溶出性が改善されているため、比較的大きいアピキサバン粒子を原料として用いることが可能になる。なお、本開示において体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ50）や体積基準の累積９０％粒子径（Ｄ90）は、レーザー回折式粒度分布測定装置により体積基準で測定するものとする。 The size of the raw material apixaban may be adjusted as appropriate. For example, the volume-based cumulative 50% particle diameter (D 50 ) can be 1 μm or more and 300 μm or less, preferably 3 μm or more and 100 μm or less. The volume-based cumulative 90% particle diameter (D 90 ) can be 50 μm or more and 500 μm or less, preferably 90 μm or more and 200 μm or less. Although it can be said that the smaller the particle size of apixaban, the more it is absorbed into the body, excessive pulverization of apixaban as a raw material may impair productivity. However, in the present invention, the dissolution of apixaban in a low pH environment such as in the stomach is improved, so relatively large apixaban particles can be used as a raw material. In the present disclosure, the volume-based cumulative 50% particle diameter (D 50 ) and the volume-based cumulative 90% particle diameter (D 90 ) are measured on a volume basis using a laser diffraction particle size distribution analyzer.
本発明に係る口腔内崩壊錠におけるアピキサバンの量や割合は、アピキサバンがその作用効果を発揮可能な範囲で適宜調整すればよい。例えば、１錠など１製剤あたりのアピキサバンの量としては、１ｍｇ以上、１００ｍｇ以下とすることができ、２ｍｇ以上が好ましく、５ｍｇ以上がより好ましく、また、５０ｍｇ以下が好ましく、２０ｍｇ以下がより好ましく、１５ｍｇ以下または１０ｍｇ以下がより更に好ましい。また、１製剤あたりのアピキサバンの割合は、０．５質量％以上、２０質量％以下とすることができ、１質量％以上が好ましく、２質量％以上がより好ましく、また、１５質量％以下が好ましく、１０質量％以下がより好ましく、５質量％以下がより更に好ましい。 The amount and ratio of apixaban in the orally disintegrating tablet according to the present invention may be appropriately adjusted within a range in which apixaban can exert its effect. For example, the amount of apixaban per formulation such as one tablet can be 1 mg or more and 100 mg or less, preferably 2 mg or more, more preferably 5 mg or more, and preferably 50 mg or less, more preferably 20 mg or less. Even more preferably 15 mg or less or 10 mg or less. In addition, the ratio of apixaban per formulation can be 0.5% by mass or more and 20% by mass or less, preferably 1% by mass or more, more preferably 2% by mass or more, and 15% by mass or less. Preferably, it is 10% by mass or less, and even more preferably 5% by mass or less.
本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物において、薬効成分であるアピキサバンは、アミノアルキルメタクリレートコポリマーで被覆されている。 In the apixaban-containing pharmaceutical composition according to the present invention, the active ingredient, apixaban, is coated with an aminoalkyl methacrylate copolymer.
アミノアルキルメタクリレートコポリマーは、以下のアミノアルキルメタクリレート単位（Ｉ）と、その他のアルキル（メタ）アクリレート単位（ＩＩ）を含む共重合体である。アルキル（メタ）アクリレート単位（ＩＩ）としては、アルキルメタクリレート単位が好ましい。 Aminoalkyl methacrylate copolymers are copolymers containing the following aminoalkyl methacrylate units (I) and other alkyl (meth)acrylate units (II). Alkyl methacrylate units are preferred as the alkyl (meth)acrylate units (II).
Ｒ1はＣ1-6アルカンジイル基を示し、
Ｒ2とＲ3は、独立して、ＨまたはＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ4は、ＨまたはＣ1-6アルキル基を示し、
Ｒ5はＣ1-6アルキル基を示す。］
R 1 represents a C 1-6 alkanediyl group,
R 2 and R 3 independently represent H or a C 1-6 alkyl group,
R 4 represents H or a C 1-6 alkyl group,
R 5 represents a C 1-6 alkyl group. ]
「Ｃ1-6アルカンジイル基」は、炭素数１以上、６以下の直鎖状または分枝鎖状の二価飽和脂肪族炭化水素基をいう。例えば、メタンジイル、エタンジイル、メチルメタンジイル、ｎ－プロパンジイル、メチルエタンジイル、ｎ－ブタンジイル、メチルプロパンジイル、ジメチルエタンジイル、ｎ－ペンタンジイル、ｎ－ヘキサンジイル等である。好ましくはＣ1-4アルカンジイル基であり、より好ましくはＣ1-2アルカンジイル基であり、最も好ましくはエタンジイルである。 A “C 1-6 alkanediyl group” refers to a linear or branched divalent saturated aliphatic hydrocarbon group having 1 to 6 carbon atoms. Examples include methanediyl, ethanediyl, methylmethanediyl, n-propanediyl, methylethanediyl, n-butanediyl, methylpropanediyl, dimethylethanediyl, n-pentanediyl, n-hexanediyl and the like. It is preferably a C 1-4 alkanediyl group, more preferably a C 1-2 alkanediyl group, most preferably ethanediyl.
「Ｃ1-6アルキル基」は、炭素数１以上、６以下の直鎖状または分枝鎖状の一価飽和脂肪族炭化水素基をいう。例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、イソプロピル、ｎ－ブチル、イソブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、ｎ－ヘキシル等である。Ｒ2～Ｒ4として好ましくはＣ1-4アルキル基であり、より好ましくはＣ1-2アルキル基であり、最も好ましくはメチルである。 A "C 1-6 alkyl group" refers to a linear or branched monovalent saturated aliphatic hydrocarbon group having 1 or more and 6 or less carbon atoms. Examples include methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, s-butyl, t-butyl, n-pentyl, n-hexyl and the like. R 2 to R 4 are preferably C 1-4 alkyl groups, more preferably C 1-2 alkyl groups, most preferably methyl.
アミノアルキルメタクリレートコポリマーは、アルキル（メタ）アクリレート単位（ＩＩ）を１種のみ含んでいてもよいし、２種以上含んでいてもよい。当該数としては、５種以下が好ましく、３種以下がより好ましく、２種がより更に好ましい。 The aminoalkyl methacrylate copolymer may contain only one type of alkyl (meth)acrylate unit (II), or may contain two or more types. The number is preferably 5 or less, more preferably 3 or less, and even more preferably 2.
アミノアルキルメタクリレートコポリマーは、Ｒ1～Ｒ5の炭素数の違いや組み合わせにより、ｐＨ依存的な溶解性を調整することが可能である。例えば、アルキル（メタ）アクリレート単位（ＩＩ）として、Ｒ5がＣ1-2アルキル基などの短鎖アルキル基である短鎖アルキル（メタ）アクリレート単位（ＩＩ）と、Ｒ5がＣ3-6アルキル基などの中鎖アルキル基である中鎖アルキル（メタ）アクリレート単位（ＩＩ）との組み合わせを用いてもよい。 Aminoalkyl methacrylate copolymers can be adjusted in pH-dependent solubility by adjusting the number of carbon atoms of R 1 to R 5 or their combination. For example, as alkyl (meth)acrylate units (II), short-chain alkyl (meth)acrylate units (II) in which R 5 is a short-chain alkyl group such as a C 1-2 alkyl group, and R 5 is C 3-6 A combination with a medium-chain alkyl (meth)acrylate unit (II), which is a medium-chain alkyl group such as an alkyl group, may also be used.
アミノアルキルメタクリレート単位（Ｉ）とアルキル（メタ）アクリレート単位（ＩＩ）との比は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーが低ｐＨ環境下で良好に溶解するよう適宜調整すればよいが、例えば、アミノアルキルメタクリレート単位（Ｉ）に対するアルキル（メタ）アクリレート単位（ＩＩ）のモル比を０．５以上、１．５以下に調整することが好ましい。また、２種以上のアルキル（メタ）アクリレート単位（ＩＩ）を用いる場合における各アルキル（メタ）アクリレート単位（ＩＩ）の割合も、アミノアルキルメタクリレートコポリマーが低ｐＨ環境下で良好に溶解するよう適宜調整すればよい。例えば、２種のアルキル（メタ）アクリレート単位（ＩＩ）を用いる場合、一方のアルキル（メタ）アクリレート単位（ＩＩ）に対する他方のアルキル（メタ）アクリレート単位（ＩＩ）のモル比を０．５以上、１．５以下に調整することが好ましい。なお、各単位のモル比は、全てのアミノアルキルメタクリレートコポリマー分子で同一である可能性は低いため、アミノアルキルメタクリレートコポリマー試料を1Ｈ ＮＭＲやマススペクトルで分析し、Ｒ2、Ｒ3、Ｒ5のピーク強度比から決定すればよい。 The ratio of the aminoalkyl methacrylate unit (I) to the alkyl (meth)acrylate unit (II) may be adjusted appropriately so that the aminoalkyl methacrylate copolymer dissolves well in a low pH environment. It is preferable to adjust the molar ratio of alkyl (meth)acrylate units (II) to (I) to 0.5 or more and 1.5 or less. In addition, when two or more alkyl (meth)acrylate units (II) are used, the ratio of each alkyl (meth)acrylate unit (II) is also appropriately adjusted so that the aminoalkyl methacrylate copolymer can be well dissolved in a low pH environment. do it. For example, when using two types of alkyl (meth)acrylate units (II), the molar ratio of one alkyl (meth)acrylate unit (II) to the other alkyl (meth)acrylate unit (II) is 0.5 or more, It is preferable to adjust to 1.5 or less. Since the molar ratio of each unit is unlikely to be the same for all aminoalkyl methacrylate copolymer molecules, the aminoalkyl methacrylate copolymer sample was analyzed by 1 H NMR and mass spectroscopy, and R 2 , R 3 , R 5 can be determined from the peak intensity ratio of
アミノアルキルメタクリレートコポリマーは、ブロックコポリマーであってもよいし、ランダムコポリマーであってもよい。 Aminoalkyl methacrylate copolymers may be block copolymers or random copolymers.
アミノアルキルメタクリレートコポリマーの分子量も、低ｐＨ環境下で良好に溶解するよう適宜調整すればよいが、例えば、平均モル質量を１００００ｇ／モル以上、１０００００ｇ／モル以下に調整することができる。当該平均モル質量としては、２００００ｇ／モル以上が好ましく、４００００ｇ／モル以上がより好ましく、また、８００００ｇ／モル以下が好ましく、６００００ｇ／モル以下がより好ましい。なお、アミノアルキルメタクリレートコポリマーのモル質量は、使用するアミノアルキルメタクリレートコポリマー製品のカタログ値があればそれを参照すればよいし、カタログ値が無い場合には、サイズ排除クロマトグラフィーで測定すればよい。 The molecular weight of the aminoalkyl methacrylate copolymer may also be appropriately adjusted so that it dissolves well in a low pH environment. The average molar mass is preferably 20000 g/mol or more, more preferably 40000 g/mol or more, and preferably 80000 g/mol or less and more preferably 60000 g/mol or less. For the molar mass of the aminoalkyl methacrylate copolymer, if there is a catalog value for the aminoalkyl methacrylate copolymer product to be used, it may be referred to, or if there is no catalog value, it may be measured by size exclusion chromatography.
アミノアルキルメタクリレートコポリマーの使用量は、低ｐＨ環境下でアピキサバンを良好に放出できるよう適宜調整すればよいが、例えば、アピキサバンに対して０．５質量倍以上、１０質量倍以下とすることができる。当該割合としては、１質量倍以上が好ましく、また、５質量倍以下が好ましい。 The amount of the aminoalkyl methacrylate copolymer to be used may be appropriately adjusted so that apixaban can be released well in a low pH environment. . The ratio is preferably 1-fold or more by mass, and preferably 5-fold or less by mass.
アミノアルキルメタクリレートコポリマーによるアピキサバンの被覆方法としては、常法を用いればよい。例えば、アピキサバンはエタノールに極めて溶け難く、水にほとんど溶けないため、溶媒として９９．５％エタノール水などの高濃度エタノール水を用い、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを溶解し、得られた溶液にアピキサバンを分散させて得られた分散液を乾燥すればよい。 As a method for coating apixaban with an aminoalkyl methacrylate copolymer, a conventional method may be used. For example, since apixaban is extremely insoluble in ethanol and almost insoluble in water, an aminoalkyl methacrylate copolymer is dissolved in highly concentrated ethanol water such as 99.5% ethanol water as a solvent, and apixaban is dispersed in the resulting solution. The resulting dispersion may be dried.
本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物は、医薬製剤に配合される一般的な添加剤を含んでいてもよい。添加剤としては、例えば、賦形剤、崩壊剤、結合剤、滑沢剤、流動化剤、界面活性剤、甘味料、香料などが挙げられる。 The apixaban-containing pharmaceutical composition according to the present invention may contain general additives blended in pharmaceutical preparations. Examples of additives include excipients, disintegrants, binders, lubricants, fluidizing agents, surfactants, sweeteners, flavors and the like.
賦形剤は、製剤の成形性や服用し易さの向上のために薬効成分を希釈したり製剤を増量したりするために配合される添加剤である。賦形剤としては、例えば、乳糖、結晶セルロース、エチルセルロース、デンプン、ヒドロキシプロピルセルロース、マンニトール、デキストリン、白糖などが挙げられる。賦形剤の量は適宜調整すればよいが、例えば、製剤全体に対して６０質量％以上、９５質量％以下とすることができ、７０質量％以上が好ましく、また、９０質量％以下が好ましい。 An excipient is an additive compounded to dilute a medicinal ingredient or increase the volume of a formulation in order to improve the formability and ease of administration of the formulation. Excipients include, for example, lactose, crystalline cellulose, ethyl cellulose, starch, hydroxypropyl cellulose, mannitol, dextrin, sucrose and the like. The amount of excipients may be adjusted as appropriate, but for example, it can be 60% by mass or more and 95% by mass or less, preferably 70% by mass or more, and preferably 90% by mass or less, relative to the entire formulation. .
崩壊剤は、水分を取り込んで錠剤の崩壊を促進させ、薬効成分が放出され易くするために配合される成分である。崩壊剤としては、特に制限されないが、例えばクロスカルメロースナトリウム、デンプン、デンプングリコール酸ナトリウム、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、カルメロース（カルボキシメチルセルロース）、カルボキシメチルセルロースカルシウム、軽質無水ケイ酸、クロスポビドン（架橋ポリビニルピロリドン）等が挙げられる。崩壊剤の量は、製剤が服用後に良好に崩壊して薬効成分を放出できる範囲で適宜調整すればよい。例えば、製剤全体に対して１質量％以上、３０質量％以下とすることができ、２質量％以上が好ましく、３質量％以上がより好ましく、また、２５質量％以下が好ましく、２０質量％以下がより好ましい。 A disintegrant is a component that is blended to facilitate the disintegration of a tablet by taking in water and facilitating the release of active ingredients. The disintegrant is not particularly limited, but examples include croscarmellose sodium, starch, sodium starch glycolate, low-substituted hydroxypropyl cellulose, carmellose (carboxymethyl cellulose), carboxymethyl cellulose calcium, light anhydrous silicic acid, crospovidone (crosslinked polyvinyl pyrrolidone) and the like. The amount of the disintegrant may be appropriately adjusted within a range in which the formulation can be well disintegrated after administration and the active ingredient can be released. For example, it can be 1% by mass or more and 30% by mass or less with respect to the entire formulation, preferably 2% by mass or more, more preferably 3% by mass or more, and preferably 25% by mass or less, and 20% by mass or less. is more preferred.
結合剤は、各成分を結合し、顆粒や錠剤の強度を増すために加えられる成分である。結合剤としては、特に制限されないが、例えば、ヒプロメロース（ヒドロキシプロピルメチルセルロース）、ヒドロキシプロピルセルロースポリビニルピロリドン、ポリビニルアルコール、エチルセルロース等を用いることができる。製剤における結合剤の量や割合は、所望の製剤強度や顆粒強度などに応じて適宜調整すればよい。例えば、製剤全体に対して０．１質量％以上、１０質量％以下とすることができる。当該割合としては、０．５質量％以上が好ましく、１質量％以上がより好ましく、２質量％以上がより更に好ましく、また、５質量％以下が好ましい。 Binders are ingredients added to bind the ingredients together and increase the strength of the granules and tablets. The binder is not particularly limited, but for example, hypromellose (hydroxypropylmethylcellulose), hydroxypropylcellulose polyvinylpyrrolidone, polyvinyl alcohol, ethylcellulose, etc. can be used. The amount and ratio of the binder in the preparation may be appropriately adjusted according to the desired preparation strength, granule strength, and the like. For example, it can be 0.1% by mass or more and 10% by mass or less with respect to the entire formulation. The ratio is preferably 0.5% by mass or more, more preferably 1% by mass or more, still more preferably 2% by mass or more, and preferably 5% by mass or less.
滑沢剤は、各成分の表面に付着してその流動性を高めたり、各成分の装置への付着を抑制したりするために加えられる成分である。滑沢剤としては、特に制限されないが、例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク、水素添加植物油、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ショ糖脂肪酸エステル等を用いることができ、ステアリン酸マグネシウムが好ましい。滑沢剤の量や割合は、例えば各成分の混合や打錠が良好に行える範囲で適宜調整すればよい。例えば、製剤全体に対して０．０５質量％以上、５質量％以下とすることができる。当該割合としては、０．１質量％以上が好ましく、０．５質量％以上がより好ましく、また、４質量％以下が好ましく、２質量％以下がより好ましい。 A lubricant is a component that is added to adhere to the surface of each component to increase its fluidity or to suppress the adhesion of each component to the device. Although the lubricant is not particularly limited, for example, magnesium stearate, talc, hydrogenated vegetable oil, polyglycerin fatty acid ester, sucrose fatty acid ester, etc. can be used, and magnesium stearate is preferred. The amount and ratio of the lubricant may be appropriately adjusted, for example, within a range in which each component can be well mixed and tableted. For example, it can be 0.05% by mass or more and 5% by mass or less with respect to the entire formulation. The ratio is preferably 0.1% by mass or more, more preferably 0.5% by mass or more, and preferably 4% by mass or less, and more preferably 2% by mass or less.
流動化剤は、各成分の流動性を高めて各成分の均一な混合を促進する成分であり、軽質無水ケイ酸などが挙げられる。流動化剤の量や割合は、例えば各成分の混合や打錠が良好に行える範囲で適宜調整すればよく、例えば製剤全体に対して０．０５質量％以上、５質量％以下とすることができる。当該割合としては、０．１質量％以上が好ましく、０．５質量％以上がより好ましく、また、４質量％以下が好ましく、２質量％以下がより好ましい。 The fluidizing agent is a component that enhances the fluidity of each component to promote uniform mixing of the components, and examples thereof include light silicic anhydride. The amount and ratio of the glidant may be appropriately adjusted within a range in which, for example, each component can be well mixed and tableted. can. The ratio is preferably 0.1% by mass or more, more preferably 0.5% by mass or more, and preferably 4% by mass or less, and more preferably 2% by mass or less.
界面活性剤は、例えばアミノアルキルメタクリレートコポリマーでアピキサバンを被覆する際に、難溶性のアピキサバンの溶媒に対する親和性を改善するために用いられる。界面活性剤としては、陰イオン界面活性剤、陽イオン界面活性剤、非イオン界面活性剤、両性界面活性剤が挙げられ、ラウリル硫酸ナトリウム等の陰イオン界面活性剤が好ましい。製剤における界面活性剤の量や割合は、製剤の製造条件などに応じて適宜調整すればよいが、例えば、薬効成分含有顆粒全体に対して０．０１質量％以上、５質量％以下とすることができる。当該割合としては、０．１質量％以上が好ましく、０．５質量％以上がより好ましく、また、２質量％以下が好ましく、１．５質量％以下がより好ましい。 Surfactants are used to improve the solvent affinity of sparingly soluble apixaban, for example, when coating apixaban with aminoalkyl methacrylate copolymers. Surfactants include anionic surfactants, cationic surfactants, nonionic surfactants and amphoteric surfactants, with anionic surfactants such as sodium lauryl sulfate being preferred. The amount and ratio of the surfactant in the formulation may be appropriately adjusted according to the manufacturing conditions of the formulation, but for example, it should be 0.01% by mass or more and 5% by mass or less based on the entire granules containing the medicinal ingredient. can be done. The ratio is preferably 0.1% by mass or more, more preferably 0.5% by mass or more, and preferably 2% by mass or less, and more preferably 1.5% by mass or less.
甘味料や香料は、各成分、特に薬効成分であるアピキサバンの作用効果が阻害されない範囲で、それぞれの作用効果が発揮される範囲で微量配合すればよい。 Sweeteners and flavoring agents may be added in small amounts within a range in which the effects of each component, particularly apixaban, which is a medicinal ingredient, are not inhibited and the respective effects are exhibited.
本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物の剤形は特に制限されないが、例えば錠剤、細粒剤、ドライシロップ剤が挙げられる。錠剤としては、薬効成分であるアピキサバンを含む顆粒と、滑沢剤などの他の成分を混合して打錠することにより製造される一般的な錠剤の他、薬効成分含有顆粒、迅速崩壊性顆粒、及び滑沢剤含有混合物を含有する圧縮成形体である口腔内崩壊錠が挙げられる。細粒剤は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーで被覆されたアピキサバンを含む顆粒を主成分とする。なお、ドライシロップは、水に分散して服用されるものであるが、アミノアルキルメタクリレートコポリマーで被覆されたアピキサバンは水には溶解せず、アミノアルキルメタクリレートコポリマーは胃内などの低ｐＨ環境下で溶解され、アピキサバンが放出されると考えられる。 Although the dosage form of the apixaban-containing pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited, examples thereof include tablets, fine granules, and dry syrup. Tablets include granules containing the medicinal ingredient apixaban and other ingredients such as lubricants, which are mixed and compressed into tablets, as well as granules containing medicinal ingredients and rapidly disintegrating granules. , and an orally disintegrating tablet which is a compression molded body containing a lubricant-containing mixture. Fine granules are based on granules containing apixaban coated with an aminoalkyl methacrylate copolymer. Dry syrup is to be taken by dispersing it in water, but apixaban coated with aminoalkyl methacrylate copolymer does not dissolve in water, and aminoalkyl methacrylate copolymer dissolves in a low pH environment such as in the stomach. is thought to release apixaban.
本発明に係る口腔内崩壊錠に含まれる薬効成分含有顆粒は、薬効成分であるアピキサバンの他、賦形剤、崩壊剤、結合剤、界面活性剤などを含んでもよい。薬効成分含有顆粒の大きさは、適宜調整すればよい。例えば体積基準の累積５０％粒子径（Ｄ50）を３０μｍ以上、３００μｍ以下とすることができ、５０μｍ以上、２００μｍ以下が好ましい。 The active ingredient-containing granules contained in the orally disintegrating tablet according to the present invention may contain excipients, disintegrants, binders, surfactants and the like in addition to the active ingredient apixaban. The size of the active ingredient-containing granules may be adjusted as appropriate. For example, the volume-based cumulative 50% particle diameter (D 50 ) can be 30 μm or more and 300 μm or less, preferably 50 μm or more and 200 μm or less.
本発明に係る口腔内崩壊錠に含まれる迅速崩壊性顆粒は、口腔内で水分を吸収して本発明に係る口腔内崩壊錠の崩壊を迅速に促進し、薬効成分であるアピキサバンの放出を速めるための顆粒である。迅速崩壊性顆粒は、少なくとも賦形剤と崩壊剤を含む。 The rapidly disintegrating granules contained in the orally disintegrating tablet according to the present invention absorb moisture in the oral cavity to rapidly promote the disintegration of the orally disintegrating tablet according to the present invention, thereby accelerating the release of the active ingredient apixaban. granules for Rapidly disintegrating granules contain at least an excipient and a disintegrant.
本発明に係る口腔内崩壊錠に含まれる滑沢剤含有混合物は、滑沢剤を含み、薬効成分含有顆粒と迅速崩壊性顆粒との良好な混合を促進し、これらの混合物の打錠を容易にするものである。滑沢剤含有混合物は少なくとも滑沢剤を含み、その他、賦形剤、流動化剤、甘味料、香料などを含んでもよい。 The lubricant-containing mixture contained in the orally disintegrating tablet according to the present invention contains a lubricant, promotes good mixing of the active ingredient-containing granules and the rapidly disintegrating granules, and facilitates tableting of these mixtures. It is intended to be The lubricant-containing mixture contains at least a lubricant, and may also contain excipients, fluidizing agents, sweeteners, flavors, and the like.
本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物の水分量は特に制限されないが、例えば、２質量％以下であることが好ましく、１質量％以下であることがより好ましい。当該水分含量の下限は特に制限されず、０質量％でもよいが、当該水分含量は例えば０．２質量％以上とすることができる。当該水分含量は、例えばカールフィッシャー法により測定することができる。 Although the water content of the apixaban-containing pharmaceutical composition according to the present invention is not particularly limited, it is preferably, for example, 2% by mass or less, more preferably 1% by mass or less. The lower limit of the water content is not particularly limited, and may be 0% by mass, but the water content may be, for example, 0.2% by mass or more. The water content can be measured, for example, by the Karl Fischer method.
本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物が、口腔内崩壊錠などの錠剤である場合、その硬度は特に制限されないが、例えば、当該硬度としては４０Ｎ以上、２００Ｎ以下が好ましく、４５Ｎ以上、１５０Ｎ以下が好ましい。当該硬度は、例えば、打錠圧により調整することができる。 When the apixaban-containing pharmaceutical composition according to the present invention is a tablet such as an orally disintegrating tablet, its hardness is not particularly limited. preferable. The hardness can be adjusted, for example, by tableting pressure.
本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物が口腔内崩壊錠である場合、その崩壊時間は特に制限されないが、例えば、９０秒以下であることが好ましく、６０秒以下であることがより好ましい。 When the apixaban-containing pharmaceutical composition according to the present invention is an orally disintegrating tablet, the disintegration time is not particularly limited, but is preferably 90 seconds or less, more preferably 60 seconds or less.
本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物は、その剤形に応じて一般的な方法により製造することができる。例えば、アミノアルキルメタクリレートコポリマー溶液中にアピキサバンを分散させた後、乾燥することにより、アミノアルキルメタクリレートコポリマーでアピキサバンを被覆する工程を含む製法により製造することができる。 The apixaban-containing pharmaceutical composition according to the present invention can be produced by a general method depending on its dosage form. For example, it can be produced by a manufacturing method including a step of coating apixaban with an aminoalkyl methacrylate copolymer by dispersing apixaban in an aminoalkyl methacrylate copolymer solution and then drying.
アミノアルキルメタクリレートコポリマーを溶解するための溶媒としては、例えば、９９．５％エタノール水など、エタノール濃度が９０質量％以上の高濃度エタノール水を用いる。アピキサバンはエタノールに極めて溶け難く、水にほとんど溶けないため、高濃度エタノールはアピキサバンを溶解せず良好に分散させ得る一方で、アミノアルキルメタクリレートを良好に溶解することができる。 As a solvent for dissolving the aminoalkyl methacrylate copolymer, for example, high-concentration ethanol water with an ethanol concentration of 90% by mass or more, such as 99.5% ethanol water, is used. Since apixaban is extremely sparingly soluble in ethanol and almost insoluble in water, high-concentration ethanol can well disperse apixaban without dissolving it, while it can dissolve aminoalkyl methacrylates well.
アピキサバンの分散液には、アミノアルキルメタクリレートコポリマー、溶媒、アピキサバンの他、界面活性剤や賦形剤を配合してもよい。 The apixaban dispersion may contain an aminoalkyl methacrylate copolymer, a solvent, apixaban, a surfactant, and an excipient.
アピキサバン分散液を乾燥することにより、アミノアルキルメタクリレートコポリマーに被覆されたアピキサバン顆粒が得られる。アピキサバン顆粒は、２０メッシュ以上、４０メッシュ以下程度の篩を用い、４２５μｍ以上、８５０μｍ以下に整粒してもよい。 Apixaban granules coated with aminoalkyl methacrylate copolymer are obtained by drying the apixaban dispersion. Apixaban granules may be sieved to a size of 425 μm or more and 850 μm or less using a sieve of about 20 mesh or more and 40 mesh or less.
口腔内崩壊錠などの錠剤の場合、錠剤の大きさは適宜調整すればよい。例えば錠剤の形状は経口で服用し易い円盤形やレンズ形などとし、その直径を４ｍｍ以上、１０ｍｍ以下、厚さを２ｍｍ以上、５ｍｍ以下、１錠あたりの重さを５０ｍｇ以上、３００ｍｇ以下程度とすることができる。 In the case of tablets such as orally disintegrating tablets, the size of the tablet may be appropriately adjusted. For example, the shape of the tablet should be disc-shaped or lens-shaped for easy oral administration, and the diameter should be 4 mm or more and 10 mm or less, the thickness should be 2 mm or more and 5 mm or less, and the weight per tablet should be about 50 mg or more and 300 mg or less. can do.
本発明に係るアピキサバン含有医薬組成物の投与量は、患者の症状、重篤度、年齢、性別などに応じて適宜調整すればよいが、例えば、アピキサバンの投与量に換算して、１日あたり１ｍｇ以上、２０ｍｇ以下を１回以上、３回以下、５日間以上、１０日間以下にわたって投与すればよい。特に、８０歳以上の患者、体重が６０ｋｇ以下の患者、血清クレアチニン値が１．５ｍｇ／ｄＬ以上の患者には、投与量を比較的低くし、例えば一日あたりアピキサバン２．５ｍｇを１日２回投与することが好ましい。 The dosage of the apixaban-containing pharmaceutical composition according to the present invention may be appropriately adjusted according to the symptoms, severity, age, sex, etc. of the patient. 1 mg or more and 20 mg or less may be administered once or more, three times or less, or for 5 days or more and 10 days or less. In particular, for patients aged 80 years or older, patients weighing 60 kg or less, and patients with serum creatinine levels of 1.5 mg/dL or more, the dosage should be relatively low, for example, apixaban 2.5 mg twice a day. A single dose is preferred.
前述したように、従来のアピキサバン含有医薬組成物では、溶出性の改善のためにアピキサバンの粒径が調整されていた。それに対して本発明では、アピキサバンの粒径を調整しなくても、アミノアルキルメタクリレートコポリマーで被覆することにより、アピキサバンの胃中溶出性を改善することが可能である。 As described above, in conventional apixaban-containing pharmaceutical compositions, the particle size of apixaban is adjusted to improve dissolution. In contrast, in the present invention, the gastric dissolution of apixaban can be improved by coating with an aminoalkyl methacrylate copolymer without adjusting the particle size of apixaban.
以下、実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はもとより下記実施例によって制限を受けるものではなく、前・後記の趣旨に適合し得る範囲で適当に変更を加えて実施することも勿論可能であり、それらはいずれも本発明の技術的範囲に包含される。 Hereinafter, the present invention will be described in more detail with reference to examples, but the present invention is not limited by the following examples, and can be modified appropriately within the scope that can conform to the gist of the above and later descriptions. It is of course possible to implement them, and all of them are included in the technical scope of the present invention.
比較例１： 単純混合錠
表１に示す各成分を混合し、打錠することにより、単純混合アピキサバン錠剤を製造した。
Comparative Example 1: Simple Mixed Tablet A simple mixed apixaban tablet was produced by mixing each component shown in Table 1 and tableting.
比較例２： 単純混合錠
表１に示す各成分を混合し、打錠することにより、単純混合アピキサバン錠剤を製造した。なお、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（「オイドラギット(R)Ｅ１００」Ｅｖｏｎｉｋ社製）は配合されているが、溶媒を用いていないため、アミノアルキルメタクリレートコポリマーは単純混合されているのみであり、アピキサバンを被覆していない。
Comparative Example 2: Simple Mixed Tablet A simple mixed apixaban tablet was produced by mixing each component shown in Table 1 and compressing the mixture. Although an aminoalkyl methacrylate copolymer (“Eudragit (R) E100” manufactured by Evonik) is included, since no solvent is used, the aminoalkyl methacrylate copolymer is simply mixed and does not coat apixaban. not
実施例１： アピキサバン素錠
表１に示す処方で、アミノアルキルメタクリレートコポリマーに被覆されているアピキサバンを含む素錠を製造した。
詳しくは、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（「オイドラギット(R)Ｅ１００」Ｅｖｏｎｉｋ社製）を９９．５％エタノール水に溶解し、得られた溶液にアピキサバン粉末（Ｄ50：３６．９μｍ，Ｄ90：１０６μｍ）を投入し、分散させた。続いて無水乳糖とラウリル硫酸ナトリウムを投入し、練合した後に乾燥し、更に３０Ｍ篩を使って整粒することにより、アピキサバン含有顆粒を得た。
別途、無水乳糖、結晶セルロース、及びクロスカルメロースナトリウムを混合し、更にステアリン酸マグネシウムを混合することにより、滑沢剤含有混合物を得た。
アピキサバン含有顆粒と滑沢剤含有混合物をそれぞれ処方分量量り取り、打錠することにより、アピキサバン素錠を製造した。
Example 1: Apixaban Uncoated Tablets According to the formulation shown in Table 1, uncoated tablets containing apixaban coated with an aminoalkyl methacrylate copolymer were produced.
Specifically, an aminoalkyl methacrylate copolymer ("Eudragit (R) E100" manufactured by Evonik) was dissolved in 99.5% ethanol water, and apixaban powder ( D50 : 36.9 µm, D90 : 106 µm) was added to the resulting solution. was added and dispersed. Subsequently, anhydrous lactose and sodium lauryl sulfate were added, kneaded, dried, and sieved using a 30M sieve to obtain apixaban-containing granules.
Separately, anhydrous lactose, crystalline cellulose, and croscarmellose sodium were mixed, and magnesium stearate was further mixed to obtain a lubricant-containing mixture.
The apixaban-containing granules and the lubricant-containing mixture were each weighed and tableted to produce uncoated apixaban tablets.
実施例２： アピキサバン素錠
表１に示す組成の通り、アピキサバン含有顆粒中の無水乳糖の割合を低減し、その代わりアミノアルキルメタクリレートコポリマーを増量した以外は実施例１と同様にして、アピキサバン素錠を製造した。
Example 2: Apixaban Uncoated Tablets As shown in Table 1, apixaban uncoated tablets were prepared in the same manner as in Example 1, except that the ratio of anhydrous lactose in the apixaban-containing granules was reduced and the amount of aminoalkyl methacrylate copolymer was increased instead. manufactured.
実施例３： アピキサバン口腔内崩壊錠
表１に示す処方で、アミノアルキルメタクリレートコポリマーに被覆されているアピキサバンを含む口腔内崩壊錠を製造した。
詳しくは、アミノアルキルメタクリレートコポリマー（「オイドラギット(R)Ｅ１００」Ｅｖｏｎｉｋ社製）を９９．５％エタノール水に溶解し、得られた溶液にアピキサバン粉末（Ｄ50：３６．９μｍ，Ｄ90：１０６μｍ）を投入し、分散させた。続いて無水乳糖とラウリル硫酸ナトリウムを投入し、練合した後に乾燥し、更に３０Ｍ篩を使って整粒することにより、アピキサバン含有顆粒を得た。
別途、流動層造粒乾燥機に、乳糖水和物、エチルセルロース、軽質無水ケイ酸、及びデンプングリコール酸ナトリウムを投入し、混合した。また、トウモロコシデンプンを精製水に分散させることにより、造粒液を得た。流動層造粒乾燥機中、前記混合物に前記造粒液を噴霧して乾燥することにより、迅速崩壊性顆粒を得た。
得られた迅速崩壊性顆粒と軽質無水ケイ酸を混合し、更にステアリン酸マグネシウムを混合した後、処方分量アピキサバン含有顆粒を量り取って混合し打錠することにより、アピキサバン口腔内崩壊錠を製造した。
Example 3: Apixaban Orally Disintegrating Tablets According to the formulation shown in Table 1, orally disintegrating tablets containing apixaban coated with an aminoalkyl methacrylate copolymer were produced.
Specifically, an aminoalkyl methacrylate copolymer ("Eudragit (R) E100" manufactured by Evonik) was dissolved in 99.5% ethanol water, and apixaban powder ( D50 : 36.9 µm, D90 : 106 µm) was added to the resulting solution. was added and dispersed. Subsequently, anhydrous lactose and sodium lauryl sulfate were added, kneaded, dried, and sieved using a 30M sieve to obtain apixaban-containing granules.
Separately, lactose hydrate, ethyl cellulose, light anhydrous silicic acid, and sodium starch glycolate were put into a fluid bed granulator dryer and mixed. A granulation liquid was obtained by dispersing corn starch in purified water. Rapidly disintegrating granules were obtained by spraying the granulation liquid onto the mixture in a fluid bed granulator and drying.
The obtained rapidly disintegrating granules and light anhydrous silicic acid were mixed, and magnesium stearate was further mixed. Then, the prescribed amount of apixaban-containing granules was weighed, mixed and tableted to produce an orally disintegrating tablet of apixaban. .
試験例１： 溶出試験
パドル法により、比較例１，２及び実施例１～３の薬剤溶出性を試験した。
具体的には、溶出試験機に溶出試験第１液（ｐＨ１．２，関東化学社製）の１０倍希釈液（９００ｍＬ）を入れ、試験液の温度を３７±０．５℃に調整し、５０ｒｐｍで撹拌しつつ、各錠剤１錠を加えた。錠剤の添加から、５，１５，３０，６０，及び１２０分後に溶出液２０ｍＬを採取し、口径０．４５μｍ以下のメンブランフィルターで濾過した。濾液のうち最初の１０ｍＬは除き、次の濾液を試料溶液とした。
別途、定量用アピキサバン約２０ｍｇを正確に量り、試験液を加えて正確に２００ｍＬとし、標準溶液とした。試料溶液と標準溶液を３０μＬずつ正確に量りとり、以下の条件の液体クロマトグラフィーで各液のアピキサバンピーク面積ＡTとＡsを測定し、下記式により溶出率を算出した。測定は各錠剤につき６回ずつ行い、平均を算出した。結果を図１～３に示す。
［液体クロマトグラフィーの条件］
カラム： 内径４．６ｍｍ×長さ１０ｃｍのステンレス管に３μｍの液体クロマトグラフィー用オクタデシルシリル化シリカゲルを充填したもの
カラム温度： ４０℃付近の一定温度
移動相： リン酸水素二ナトリウム３．６ｇを水１０００ｍＬに溶解し、リン酸を加えてｐＨを７．０に調整し、得られた溶液６５０ｍＬにアセトニトリル３５０ｍＬを混和したもの
流量： アピキサバンの保持時間が約４．５分になるよう調整
Test Example 1: Dissolution Test The drug dissolution properties of Comparative Examples 1 and 2 and Examples 1 to 3 were tested by the paddle method.
Specifically, a 10-fold diluted solution (900 mL) of the first solution for dissolution test (pH 1.2, manufactured by Kanto Kagaku Co., Ltd.) was placed in the dissolution tester, and the temperature of the test solution was adjusted to 37 ± 0.5 ° C. One tablet of each tablet was added while stirring at 50 rpm. After 5, 15, 30, 60, and 120 minutes from the addition of the tablet, 20 mL of the eluate was collected and filtered through a membrane filter with a diameter of 0.45 µm or less. The first 10 mL of the filtrate was removed, and the next filtrate was used as the sample solution.
Separately, about 20 mg of apixaban for quantitative determination was accurately weighed, and the test solution was added to make exactly 200 mL, which was used as a standard solution. 30 μL of the sample solution and the standard solution were accurately weighed, the apixaban peak areas A T and A s of each solution were measured by liquid chromatography under the following conditions, and the elution rate was calculated by the following formula. The measurement was performed 6 times for each tablet, and the average was calculated. The results are shown in Figures 1-3.
[Liquid chromatography conditions]
Column: A stainless steel tube with an inner diameter of 4.6 mm and a length of 10 cm filled with 3 μm octadecylsilylated silica gel for liquid chromatography Column temperature: Constant temperature around 40° C. Mobile phase: 3.6 g of disodium hydrogen phosphate in water Dissolve in 1000 mL, add phosphoric acid to adjust pH to 7.0, mix 650 mL of the resulting solution with 350 mL of acetonitrile Flow rate: Adjust retention time of apixaban to about 4.5 minutes
図１は、比較例１、比較例２、及び実施例１のアピキサバン錠剤の溶出性を比較した結果を示すグラフである。アミノアルキルメタクリレートコポリマーを単純に混合したのみの比較例２の錠剤の溶出性は、アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含まない比較例１と変わらないが、アミノアルキルメタクリレートコポリマーで被覆されたアピキサバンを含む実施例１の錠剤の溶出性は、明らかに改善されていることが分かる。
図２は、比較例１、実施例１、及び実施例２のアピキサバン錠剤の溶出性を比較した結果を示すグラフである。アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含まない比較例１の錠剤に比べて、アミノアルキルメタクリレートコポリマーで被覆されたアピキサバンを含む実施例１と実施例２の錠剤の溶出性は明らかに改善されており、アミノアルキルメタクリレートコポリマーの含量の多い実施例２の錠剤の方が溶出性により優れていることが分かる。
図３は、比較例１、実施例１、及び実施例３のアピキサバン錠剤の溶出性を比較した結果を示すグラフである。アミノアルキルメタクリレートコポリマーを含まない比較例１の錠剤に比べて、アミノアルキルメタクリレートコポリマーで被覆されたアピキサバンを含む実施例１と実施例３の錠剤の溶出性は明らかに改善されており、口腔内崩壊錠である実施例３の錠剤は、その優れた崩壊性から速やかに崩壊し、特に初期においてアピキサバンを良好に溶出できることが分かる。
1 is a graph showing the results of comparing the dissolution properties of the apixaban tablets of Comparative Example 1, Comparative Example 2, and Example 1. FIG. The dissolution properties of the tablets of Comparative Example 2, which were simply mixed with the aminoalkyl methacrylate copolymer, were the same as those of Comparative Example 1, which did not contain the aminoalkyl methacrylate copolymer, but which contained apixaban coated with the aminoalkyl methacrylate copolymer. It can be seen that the dissolution properties of the tablets of are clearly improved.
2 is a graph showing the results of comparing the dissolution properties of the apixaban tablets of Comparative Example 1, Example 1, and Example 2. FIG. The dissolution properties of the tablets of Examples 1 and 2 containing apixaban coated with the aminoalkyl methacrylate copolymer were clearly improved compared to the tablet of Comparative Example 1 which did not contain the aminoalkyl methacrylate copolymer. It can be seen that the tablet of Example 2, which has a higher copolymer content, has better dissolution properties.
3 is a graph showing the results of comparing the dissolution properties of the apixaban tablets of Comparative Example 1, Example 1, and Example 3. FIG. The dissolution properties of the tablets of Examples 1 and 3 containing apixaban coated with the aminoalkyl methacrylate copolymer were clearly improved compared to the tablets of Comparative Example 1 which did not contain the aminoalkyl methacrylate copolymer, and the tablets were disintegrated in the oral cavity. It can be seen that the tablet of Example 3, which is a tablet, quickly disintegrates due to its excellent disintegration properties, and can dissolve apixaban well especially in the initial stage.
Claims (7)
アミノアルキルメタクリレートコポリマー溶液中にアピキサバンを分散させた後、乾燥することにより、アミノアルキルメタクリレートコポリマーでアピキサバンを被覆する工程を含むことを特徴とする方法。 A method for producing a pharmaceutical composition containing apixaban as a medicinal ingredient, comprising:
A method comprising coating apixaban with an aminoalkyl methacrylate copolymer by dispersing the apixaban in an aminoalkyl methacrylate copolymer solution and then drying.
前記アピキサバンをアミノアルキルメタクリレートコポリマーで被覆する工程を含むことを特徴とする方法。 A method for improving gastric dissolution of apixaban from a pharmaceutical composition containing apixaban as a medicinal ingredient, comprising:
A method comprising coating said apixaban with an aminoalkyl methacrylate copolymer.
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