RU2485118C1 - 6-methyl-1-(thietanyl-3)uracil stimulating protective activity of phagocytes - Google Patents

6-methyl-1-(thietanyl-3)uracil stimulating protective activity of phagocytes Download PDF

Info

Publication number
RU2485118C1
RU2485118C1 RU2012118408/04A RU2012118408A RU2485118C1 RU 2485118 C1 RU2485118 C1 RU 2485118C1 RU 2012118408/04 A RU2012118408/04 A RU 2012118408/04A RU 2012118408 A RU2012118408 A RU 2012118408A RU 2485118 C1 RU2485118 C1 RU 2485118C1
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phagocytes
methyl
thietanyl
uracil
protective activity
Prior art date
Application number
RU2012118408/04A
Other languages
Russian (ru)
Inventor
Валерий Алексеевич Катаев
Светлана Алексеевна Мещерякова
Диана Айдаровна Мунасипова
Ксения Владимировна Николаева
Елена Александровна Нургалеева
Рафагат Равильевич Фархутдинов
Ирина Владимировна Петрова
Фанис Хамидуллович Кильдияров
Original Assignee
Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации filed Critical Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации
Priority to RU2012118408/04A priority Critical patent/RU2485118C1/en
Application granted granted Critical
Publication of RU2485118C1 publication Critical patent/RU2485118C1/en

Links

Images

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

FIELD: chemistry.
SUBSTANCE: present invention relates to a novel compound - 6-methyl-1-(thietanyl-3)uracil of formula 1
Figure 00000002
, which stimulates the protective activity of phagocytes.
EFFECT: obtaining compounds which stimulate the protective activity of phagocytes.
2 cl, 1 dwg, 1 tbl, 2 ex

Description

Предлагаемое изобретение относится к органической химии и медицине, а именно к новому соединению - 6-метил-1-(тиетанил-3)урацилу, стимулирующему защитную активность фагоцитов.The present invention relates to organic chemistry and medicine, namely to a new compound - 6-methyl-1- (thietanyl-3) uracil, which stimulates the protective activity of phagocytes.

В качестве прототипа и препарата сравнения взят метилурацил (бета-форма 2,4-диоксо-6-метил-1,2,3,4-тетрагидропиримидина), применяемый в медицине [Машковский М.Д. Лекарственные средства. // М., ООО «Новая волна», 2004, т.2, с.160-161], известный в качестве средства для активации альвеолярных макрофагов [патент RU 2063226, 1996 г.].Methyluracil (beta form of 2,4-dioxo-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine) used in medicine [Mashkovsky MD Medicines // M., New Wave LLC, 2004, v.2, p.160-161], known as a means for activating alveolar macrophages [patent RU 2063226, 1996].

Задачей изобретения является расширение арсенала биологически активных веществ, в том числе обладающих фагоцитарной активностью.The objective of the invention is to expand the arsenal of biologically active substances, including those with phagocytic activity.

Технический результат - получение биологически активного вещества, стимулирующего защитную активность фагоцитов.EFFECT: obtaining a biologically active substance stimulating the protective activity of phagocytes.

Сущность изобретения: 6-метил-1-(тиетанил-3)урацил формулы (I):The inventive 6-methyl-1- (thietanyl-3) uracil of the formula (I):

Figure 00000001
Figure 00000001

стимулирующий защитную активность фагоцитов.stimulating the protective activity of phagocytes.

Указанное соединение и его свойства в литературе не описаны.The specified compound and its properties are not described in the literature.

Заявляемое соединение синтезируют взаимодействием 6-метилурацила с 2-хлорметилтиираном в присутствии гидроксида калия в водной среде в результате тииран-тиетановой перегруппировки.The inventive compound is synthesized by the interaction of 6-methyluracil with 2-chloromethylthiran in the presence of potassium hydroxide in an aqueous medium as a result of thirant-thietane rearrangement.

Пример 1. Синтез заявляемого соединенияExample 1. Synthesis of the claimed compound

К раствору 4,02 г (72 ммоль) гидроксида калия в 60 мл воды добавляют 7,56 г (60 ммоль) 6-метилурацила и нагревают до 50°С. Затем добавляют 6,9 г (66 ммоль) 2-хлорметилтиирана и перемешивают 2 часа при 50-55°С. Осадок отфильтровывают из горячей реакционной смеси, обрабатывают этилацетатом, горячей водой, сушат при 60°С. Тпл.=231-233°С. Получают 3,03 г (29%) 6-метил-1-(тиетанил-3)урацила, очищают кристаллизацией из смеси этанол-вода (объемное соотношение 1:1). Непрореагированный 6-метилурацил количественно возвращают в синтез.To a solution of 4.02 g (72 mmol) of potassium hydroxide in 60 ml of water, 7.56 g (60 mmol) of 6-methyluracil was added and heated to 50 ° C. Then 6.9 g (66 mmol) of 2-chloromethylthirane are added and stirred for 2 hours at 50-55 ° C. The precipitate is filtered off from the hot reaction mixture, treated with ethyl acetate, hot water, dried at 60 ° C. Mp = 231-233 ° C. Obtain 3.03 g (29%) of 6-methyl-1- (thietanyl-3) uracil, purified by crystallization from a mixture of ethanol-water (volume ratio 1: 1). Unreacted 6-methyluracil is quantitatively returned to the synthesis.

ИК спектр, ν, см-1: 710 (S(CH2)2), 1348 (C-N), 1741 (C2=O), 1640 (C4=O), 1607 (C=C), 2953 (N-H).IR spectrum, ν, cm -1 : 710 (S (CH 2 ) 2 ), 1348 (CN), 1741 (C 2 = O), 1640 (C 4 = O), 1607 (C = C), 2953 (NH )

Спектр ЯМР 1H (DMFA-d7), δ, м.д.: 1,66 (3Н, с, 6-СН3); 2,20-2,32 (2Н, м, S(CH)2); 3,34-3,40 (2Н, м, S(CH)2); 4,60 (1Н, с, 5-H); 5,15-5,21 (1Н, м, NCH); 10,30 (1Н, уш. с, 3-NH). 1 H NMR Spectrum (DMFA-d 7 ), δ, ppm: 1.66 (3H, s, 6-CH 3 ); 2.20-2.32 (2H, m, S (CH) 2 ); 3.34-3.40 (2H, m, S (CH) 2 ); 4.60 (1H, s, 5-H); 5.15-5.21 (1H, m, NCH); 10.30 (1H, br s, 3-NH).

Спектр ЯМР 13С (DMFA-d7), δ, м.д.: 17,99 (6-СН3); 32,07 (S(CH2)2); 47,05 (NCH); 151,95 (С5); 152,45 (С6); 162,39 (С2); 162,59 (С4). 13 C NMR Spectrum (DMFA-d 7 ), δ, ppm: 17.99 (6-CH 3 ); 32.07 (S (CH 2 ) 2 ); 47.05 (NCH); 151.95 (C 5 ); 152.45 (C 6 ); 162.39 (C 2 ); 162.59 (C 4 ).

Масс-спектр (ЭУ, 70 эВ), m/z (Iотн, %): 198 [M]+ (28), 151 [M-SMe]+ (17), 127 [M-CHS(CH2)2]+ (100).Mass spectrum (EU, 70 eV), m / z ( Irel, %): 198 [M] + (28), 151 [M-SMe] + (17), 127 [M-CHS (CH 2 ) 2 ] + (100).

Элементный анализ.Elemental analysis.

Найдено, %: С 48,51; Н 5,15; N 14,58 - C8H10O2N2S.Found,%: C 48.51; H 5.15; N, 14.58 - C 8 H 10 O 2 N 2 S.

Вычислено, %: С 48,55; Н 5,21; N 14,37.Calculated,%: C 48.55; H, 5.21; N, 14.37.

Заявляемое соединение представляет собой белый или белый с желтоватым оттенком кристаллический порошок, нерастворимый в воде, этаноле, хлороформе, растворимый в диметилформамиде, диметилсульфоксиде, растворах щелочей.The inventive compound is a white or white with a yellowish tinge crystalline powder, insoluble in water, ethanol, chloroform, soluble in dimethylformamide, dimethyl sulfoxide, alkali solutions.

Пример 2. Фагоцитарная активностьExample 2. Phagocytic activity

Влияние заявляемого соединения и препарата сравнения на процессы свободнорадикального окисления (СРО) в модельных системах in vitro изучали с использованием экспресс-метода, основанного на регистрации хемилюминесценции (ХЛ) - свечения, возникающего при взаимодействии свободных радикалов (Байматов В.Н., Фархутдинов P.P., Багаутдинов A.M. // Хемилюминесцентные методы исследования свободнорадикального окисления в сельском хозяйстве, ветеринарной медицине и животноводстве. - Уфа, изд-во «Здравоохранение Башкортостана», 2009. - 104 с.).The influence of the claimed compound and the reference drug on the processes of free radical oxidation (SRO) in in vitro model systems was studied using the express method based on the registration of chemiluminescence (CL) - the glow that occurs when free radicals interact (Baimatov V.N., Farkhutdinov PP, Bagautdinov AM // Chemiluminescent research methods for free radical oxidation in agriculture, veterinary medicine and animal husbandry. - Ufa, Bashkortostan Public Health Publishing House, 2009. - 104 p.).

Хемилюминесценцию регистрировали на установке ХЛМ-003 (Россия). ХЛ модельных систем характеризовалась спонтанным свечением, быстрой вспышкой и развивающейся затем медленной вспышкой. Основными наиболее информативными характеристиками ХЛ служили светосумма свечения, определяющаяся по интенсивности излучения, и амплитуда максимального свечения.Chemiluminescence was recorded on a HLM-003 device (Russia). CL of model systems was characterized by spontaneous luminescence, fast flash, and then a slow flash. The main most informative characteristics of CL were the light sum of the glow, determined by the radiation intensity, and the amplitude of the maximum glow.

Для оценки влияния исследуемых соединений на процессы СРО in vitro исследования были проведены на модельных системах, генерирующих активные формы кислорода (АФК) в клетках крови (модель фагоцитоза).To assess the influence of the studied compounds on the SRO processes in vitro, studies were conducted on model systems that generate reactive oxygen species (ROS) in blood cells (phagocytosis model).

Характер влияния на процессы генерации свободных радикалов фагоцитами изучали по схеме: гепаринизированную венозную кровь в объеме 0,1 мл инкубировали с исследуемым препаратом в течение 5 мин, затем смешивали с 2,0 мл подогретого до 37°С раствора люминола (5×10-5 М) и измеряли ХЛ в течение 5 мин.The nature of the effect on the processes of free radical generation by phagocytes was studied according to the scheme: heparinized venous blood in a volume of 0.1 ml was incubated with the test drug for 5 min, then mixed with 2.0 ml of a luminol solution heated to 37 ° C (5 × 10 -5 M) and CL measured for 5 minutes

Препараты добавляли в модельные системы в концентрациях, соответствующих терапевтической дозе назначаемого препарата, - метилурацил. В качестве контроля использовали модельные системы, в которых вместо исследуемых препаратов добавляли 0,9% физиологический раствор в том же объеме.The drugs were added to the model systems in concentrations corresponding to the therapeutic dose of the prescribed drug, methyluracil. As control, model systems were used in which, instead of the studied drugs, 0.9% saline was added in the same volume.

Изобретение иллюстрируется чертежом, на котором представлено влияние заявляемого соединения и метилурацила на процессы СРО в модельной системе фагоцитоза (венозная кровь), где К - контроль, I - заявляемое соединение, II - препарат сравнения метилурацил.The invention is illustrated in the drawing, which shows the effect of the claimed compound and methyluracil on the SRO processes in the model phagocytosis system (venous blood), where K is the control, I is the claimed compound, II is the comparison drug methyluracil.

В крови образование АФК сопровождалось ХЛ, усиливающейся в присутствии люминола. Интенсивность ХЛ коррелирует с потреблением клетками кислорода и степенью завершенности фагоцитоза. Добавление заявляемого соединения вызывало увеличение светосуммы и максимальной светимости люминолзависимой хемилюминесценции по сравнению с уровнем обозначенных параметров интактных клеток крови (см. чертеж). Это свидетельствует о том, что данное соединение стимулирует фагоцитарную активность клеток крови.In the blood, the formation of ROS was accompanied by CL, intensifying in the presence of luminol. The intensity of CL correlates with the consumption of oxygen by the cells and the degree of completion of phagocytosis. The addition of the claimed compound caused an increase in the light sum and maximum luminosity of the luminol-dependent chemiluminescence compared with the level of the indicated parameters of intact blood cells (see drawing). This suggests that this compound stimulates the phagocytic activity of blood cells.

Влияние заявляемого соединения на процессы СРО в модельной системе фагоцитоза представлено в таблице.The effect of the claimed compounds on the processes of SRO in the model system of phagocytosis is presented in the table.

Заявляемое химическое соединение стимулирует фагоцитарную активность клеток крови, превосходя метилурацил в 2 раза.The inventive chemical compound stimulates the phagocytic activity of blood cells, superior to methyluracil by 2 times.

ТаблицаTable Влияние заявляемого соединения на процессы СРО в модельной системе фагоцитозаThe influence of the claimed compounds on the processes of SRO in the model system of phagocytosis СоединениеCompound Клетки крови (светосумма, у.е.) 0,01 мг/млBlood cells (light sum, c.u.) 0.01 mg / ml КонтрольThe control 43,643.6 II 65,865.8 IIII 131,0131.0

Claims (2)

1. 6-Метил-1-(тиетанил-3)урацил формулы:
Figure 00000001
1. 6-Methyl-1- (thietanyl-3) uracil of the formula:
Figure 00000001
 2. Вещество по п.1, стимулирующее защитную активность фагоцитов. 2. The substance according to claim 1, stimulating the protective activity of phagocytes.
RU2012118408/04A 2012-05-03 2012-05-03 6-methyl-1-(thietanyl-3)uracil stimulating protective activity of phagocytes RU2485118C1 (en)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012118408/04A RU2485118C1 (en) 2012-05-03 2012-05-03 6-methyl-1-(thietanyl-3)uracil stimulating protective activity of phagocytes

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
RU2012118408/04A RU2485118C1 (en) 2012-05-03 2012-05-03 6-methyl-1-(thietanyl-3)uracil stimulating protective activity of phagocytes

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RU2485118C1 true RU2485118C1 (en) 2013-06-20

Family

ID=48786272

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012118408/04A RU2485118C1 (en) 2012-05-03 2012-05-03 6-methyl-1-(thietanyl-3)uracil stimulating protective activity of phagocytes

Country Status (1)

Country Link
RU (1) RU2485118C1 (en)

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2536683C1 (en) * 2013-09-24 2014-12-27 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации 6-methyl-1-(1-oxothietan-3-yl)uracil, having hypotensive activity
RU2539302C1 (en) * 2013-11-18 2015-01-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации 6-methyl-5-morpholynomethyl-1-(thiethan-3-yl)pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione, demonstrating antioxidant activity
RU2539301C1 (en) * 2013-11-06 2015-01-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Ethylidene hydrazide of 2-[6-methyl-1-(thiethan-3-yl)uracyl-3-yl]acetic acid, demonstrating hypotensive activity
RU2626651C1 (en) * 2016-10-31 2017-07-31 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации 2-[6-methyl-4-(tietane-3-yloxy)pyrimidine-2-ylthio] acetic acid methylidenhydrazide with antioxidant activity
RU2705392C1 (en) * 2019-07-19 2019-11-07 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Eye ointment based on 6-methyl-3-(thietan-3-yl)uracil with wound-healing effect

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2225401C1 (en) * 2002-09-16 2004-03-10 Катаев Валерий Алексеевич 5(6)-nitro-1-(1,1-dioxothietanyl-3)-2-chlorobenzimidazole eliciting biological activity
EP2230230A1 (en) * 2007-12-07 2010-09-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted dihydroazole compound and pest control agent

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2225401C1 (en) * 2002-09-16 2004-03-10 Катаев Валерий Алексеевич 5(6)-nitro-1-(1,1-dioxothietanyl-3)-2-chlorobenzimidazole eliciting biological activity
EP2230230A1 (en) * 2007-12-07 2010-09-22 Nissan Chemical Industries, Ltd. Substituted dihydroazole compound and pest control agent

Non-Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
JEFFERY В.PRESS et al. Synthesis of N-Thietane-3-yl-alpha-oxo Nitrogen Heterocyclices from Imino Thioesthes. A Novel Tansformation, J.Org.Chem., 1992 57, 6335-6338. *
JEFFERY В.PRESS et al. Synthesis of N-Thietane-3-yl-α-oxo Nitrogen Heterocyclices from Imino Thioesthes. A Novel Tansformation, J.Org.Chem., 1992 57, 6335-6338. *

Cited By (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2536683C1 (en) * 2013-09-24 2014-12-27 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации 6-methyl-1-(1-oxothietan-3-yl)uracil, having hypotensive activity
RU2539301C1 (en) * 2013-11-06 2015-01-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Ethylidene hydrazide of 2-[6-methyl-1-(thiethan-3-yl)uracyl-3-yl]acetic acid, demonstrating hypotensive activity
RU2539302C1 (en) * 2013-11-18 2015-01-20 Государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации 6-methyl-5-morpholynomethyl-1-(thiethan-3-yl)pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione, demonstrating antioxidant activity
RU2626651C1 (en) * 2016-10-31 2017-07-31 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации 2-[6-methyl-4-(tietane-3-yloxy)pyrimidine-2-ylthio] acetic acid methylidenhydrazide with antioxidant activity
RU2705392C1 (en) * 2019-07-19 2019-11-07 федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Башкирский государственный медицинский университет" Министерства здравоохранения Российской Федерации Eye ointment based on 6-methyl-3-(thietan-3-yl)uracil with wound-healing effect

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2485118C1 (en) 6-methyl-1-(thietanyl-3)uracil stimulating protective activity of phagocytes
JP6910551B2 (en) Photosensitizers, their derivatives and applications
JP2018526424A (en) Acetamidhienotriazolodiazepines and their use
JP2018526421A (en) Cyanothienotriazolodiazepines and their use
CN110256313B (en) Photosensitizer prodrug compound and preparation method and application thereof
Xie et al. An efficient method for the synthesis of substituted 5-aminotetrazoles from selenoureas using PhI (OAc) 2
RU2453553C1 (en) 5-o-succinoyl avermectin, synthesis method thereof and antiparasitic agent based thereon
JP2022513846A (en) Pyrazolopyridine inhibitors of C-JUN-N terminal kinases and their use
CN114746095A (en) HCK as therapeutic target of MYD88 mutant disease
CN102690270B (en) Pyrimidine compound and purpose thereof
CN102146080A (en) Beta-carboline alkali derivative compounds and application thereof
RU2487129C1 (en) 5-hydroxy-6-methyl-1-(thietanyl-3)pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione, inhibiting generation of active forms of oxygen
RU2626651C1 (en) 2-[6-methyl-4-(tietane-3-yloxy)pyrimidine-2-ylthio] acetic acid methylidenhydrazide with antioxidant activity
RU2485117C1 (en) Lipid peroxidation inhibiting 6-(thietanyl-3)aminopyrimidine-2,4(1h, 3h)-dione
RU2539302C1 (en) 6-methyl-5-morpholynomethyl-1-(thiethan-3-yl)pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione, demonstrating antioxidant activity
RU2632682C1 (en) Complex of zinc acetate with 1-propargylimidazol with anti-hypoxic activity
RU2501795C1 (en) N-R-AMIDES OF (Z)-2[(3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO [b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-PHENYL-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY
CN103936770B (en) Adamantyl picolinamide title complex, intermediate and its preparation method and application
RU2667906C1 (en) DERIVATIVE OF THE CLASS OF N-GLYCOSIDES INDOLO[2,3-A]PYRROLO[3,4-C]CARBAZOLE-5,7-DIONE - N-{12-(β-D-XYLOPYRANOSYL)-5,7-DIOXO-INDOLO[2,3-A]PYRROLO[3,4-C]CARBAZOL-6-YL} PYRIDINE-2-CARBOXAMIDE, WHICH HAS CYTOTOXIC AND ANTITUMOR ACTIVITY
RU2631496C1 (en) Zinc acetate complex with 3-hydroxypyridine with anti-hypoxic activity under conditions of acute exogenous hypoxia
RU2740926C1 (en) Derivatives of thiaetane-containing 1-butyl-3-methylxanthines exhibiting antioxidant activity
RU2634731C1 (en) Complex compound of 5-hydroxy-1,3,6-trimethyluracyl with ambient acid, antidite activity and method of its production
Cresswell et al. Displacement of the 2-Methylmercapto Group in Pyrimidines Bearing a 5-Nitroso Substituent1
RU2446150C2 (en) Methyl 4-hydroxy-4-methyl-6-phenyl-2-cyanoacetylhydrazonocyclohexane-1-carboxylate exhibiting analgesic activity
RU2707754C1 (en) Fluorinated porphyrin derivatives exhibiting anti-tumor activity

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A The patent is invalid due to non-payment of fees

Effective date: 20150504